CN106083820A - 一种4‑[(4‑氯苯基）（2‑吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑[(4‑氯苯基）（2‑吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，该方法以α‑(4‑氯苯环)‑2‑吡啶甲醇、N‑乙氧羰基‑4‑哌啶醇为起始原料，首先α‑(4‑氯苯环)‑2‑吡啶甲醇与N‑乙氧羰基‑4‑哌啶醇在浓硫酸催化下发生醚化反应生成4‑[(4‑氯苯基）（2‑吡啶基）甲氧基]哌啶‑1‑甲酸乙酯，然后与氢氧化钠发生水解反应生成4‑[(4‑氯苯基）（2‑吡啶基）甲氧基]哌啶粗品，再与富马酸成盐得到4‑[(4‑氯苯基）（2‑吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐纯品，再用氢氧化钠游离最终得到高纯度的4‑[(4‑氯苯基）（2‑吡啶基）甲氧基]哌啶。本发明的方法操作简单，成本较低，产物收率高，有利于进行工业化转化。

Description

一种4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种苯磺酸贝托斯汀关键中间体4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法。
背景技术
苯磺酸贝托斯汀是日本田边制药公司和宇部工业公司联合开发药物，主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、瘙痒等，于1998年在日本申请上市，商品名为Talion，其作用迅速、选择性强，而且无其它抗过敏药所具有的镇静副作用，具有很好的疗效。
4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶是合成贝托斯汀的关键中间体，4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶再经过拆分，与溴丁酸乙酯反应，水解三步既得终产物贝托斯汀。4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶结构式如下：。
目前文献中报道的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的合成方法主要有下面几种：
专利CN201210152495公开了以α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇为起始原料，先与三氯乙腈反应生成中间体（4-氯苯基）-（吡啶-2-基）-甲基三氯乙酰亚胺酯，再在酸性催化剂下与4-（4-羟基哌啶-1-基）丁酸乙酯进行缩合，最后再经过水解反应得到4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶。在α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与三氯乙腈反应制备中间体（4-氯苯基）-（吡啶-2-基）-甲基三氯乙酰亚胺酯时，需要用钠氢做拔氢试剂，反应过程中有大量的氢气生成，而且钠氢在空气中不稳定，极易潮解生成氢气，极易发生冲料或爆炸事故，在（4-氯苯基）-（吡啶-2-基）-甲基三氯乙酰亚胺酯与4-（4-羟基哌啶-1-基）丁酸乙酯进行缩合时需要用到价格较高的三氟甲磺酸或三氟甲磺酸三甲基硅烷酯做催化剂，这些因素直接导致该方法操作难度较大，成本较高，并不利于工业化转化。
专利US20140046068公开了以2-（氯（4-氯苯基）甲基）吡啶，N-乙酰基-4-哌啶醇为原料，在130℃下反应，生成N-乙酰基-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶，然后再用盐酸脱乙酰基，生成4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶。该方法中，N-乙酰基-4-哌啶醇制备困难，目前市场上供应的制备N-乙酰基-4-哌啶醇的原料只有4-哌啶酮盐酸盐一水合物，该化合物在水或强极性有机溶剂如DMF或DMSO溶解，其他极性相对较弱的有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶解性均很差，但是制备N-乙酰基-4-哌啶醇所用到的试剂乙酰氯或乙酸酐又都与水或DMF、DMSO反应，在二氯甲烷等极性较弱的有机试剂中4-哌啶酮盐酸盐一水合物不溶，又不与乙酰氯或乙酸酐发生反应，这直接造成制备N-乙酰基-4-哌啶醇比较困难；另一方面，原料2-（氯（4-氯苯基）甲基）吡啶在空气中不稳定，长时间存放产品颜色变深逐渐变为深红色，产生杂质，因此必须使用新鲜制备的2-（氯（4-氯苯基）甲基）吡啶原料，增加了4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的生产成本。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种简单、有效、低成本合成4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法。经过工艺筛选，得到了一种简易的合成4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的方法，得到的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶总质量收率50%，产品纯度大于99%，产品含量大于96%。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，包含以下步骤：
（1）将α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇、N-乙氧羰基-4-哌啶醇溶于甲苯中，加入催化量的浓硫酸，然后加热反应体系至回流制备得到4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯；
（2）取步骤（1）制得的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯溶于异丙醇中，加入氢氧化钠，加热回流反应后浓缩反应液，向剩余物中加入乙酸乙酯，有机相用水洗涤后浓缩得到4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品；
（3）取步骤（2）制得的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶粗品溶于乙醇中，加入富马酸，加热反应体系至溶清，然后再冷却析晶，得到4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐粗品；
（4）取步骤（3）中制得的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐粗品，加入二氯甲烷，再加入氢氧化水溶液游离产品，浓缩有机相得到4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶纯品。
上述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法中，所述步骤（1）中α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与N-乙氧羰基-4-哌啶醇的摩尔比为1:1～1.4，优选为1:1.27。α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与甲苯的质量体积比为1:5，单位g：mL。增加N-乙氧羰基-4-哌啶醇的用量对产品的收率影响不大，降低N-乙氧羰基-4-哌啶醇的用量会降低产品的收率。所述步骤（1）中α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与N-乙氧羰基-4-哌啶醇反应在甲苯回流温度下进行，反应时间为7小时。
上述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法中，所述步骤（1）中浓硫酸为质量百分比浓度等于或大于98%的浓硫酸；α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与98%浓硫酸的质量比为1:0.02～0.1，优选为1:0.05。增加或降低98%浓硫酸的用量对产品收率影响不大，但降低98%浓硫酸的用量会延长反应时间。
上述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法中，所述步骤（2）中4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品与氢氧化钠的摩尔比为1:5～15，优选为1:10。降低氢氧化钠的用量导致产品的产率降低，增加其用量对产品的收率影响不大，但相对会增加产品的生产成本。
步骤（2）中反应所用的溶剂为异丙醇；加热回流反应，反应时间为6小时，降低反应温度或减少反应时间均会降低产品的收率。
上述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法中，所述步骤（3）中4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品与富马酸的摩尔比为1:1～1.7，优选为1:1.5。降低富马酸的用量会直接造成产品的收率降低，增加富马酸的用量对产品的收率没影响，但会增加析出固体产品中富马酸的量及增加生产成本。
步骤（3）中4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品与乙醇的质量体积比为1:6.5，单位g：mL。
上述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法中，所述步骤（4）中4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐游离所用的溶剂为二氯甲烷，4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐与二氯甲烷的质量体积比为1:6.6，单位g：mL。4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐游离所用的无机碱为氢氧化钠，4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐与氢氧化钠的摩尔比为1:2.5；4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐与水的质量体积比为1:6.6，单位g：mL；二氯甲烷与水的体积比为1:1。
上述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，详细步骤为：
（1）将N-乙氧羰基-4-哌啶醇加入至四口瓶中，加入甲苯、98%浓硫酸，再加入α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇，加热反应体系至回流，并在回流温度下反应7小时，降至室温，有机相用水洗涤，有机相减压浓缩，所得4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯不经过纯化，直接用于下一步；
（2）将步骤（1）制备得到的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯溶于异丙醇中，将该溶液置于反应瓶中搅拌，加入氢氧化钠固体，加热至回流并在回流条件下反应6小时,TLC检测反应完毕后停止加热，冷却反应体系，减压蒸馏，移除并回收溶剂,回收完毕后，向剩余物中加入乙酸乙酯溶解，有机相先后用水、饱和食盐水洗涤，有机相干燥后常温浓缩并回收乙酸乙酯，浓缩完毕得4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品，不经过进一步处理，直接用于下一步；
（3）向4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品中加入乙醇，富马酸，加热反应体系至55-60℃，在该温度下搅拌1小时，然后冷却至室温继续搅拌过夜，当有固体析出后，将体系置于冰水浴下再继续搅拌5小时，过滤，滤饼冷乙醇泡洗，干燥后得4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐粗品；
（4）将4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐加入二氯甲烷中，加入水和氢氧化钠固体，搅拌至固体全部溶解形成澄清两相溶液，分液取有机相，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相浓缩回收二氯甲烷，浓缩完毕后得褐色油状物即为4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶精品。
本发明的方法反应路线如下：
本发明中，整个工艺生产过程中所用到的有机溶剂均可以简单回收并重复利用，并不会对最终产品的纯度及收率产生任何影响。
术语解释：
本发明所述室温具有本领域公认的含义，一般是指25±5℃。
本发明所述浓硫酸具有本领域通用含义，是指质量分数大于或等于98%的硫酸。
本发明的有益效果为：
（1）反应步骤短，反应成本低、收率高、纯化等后处理简单；
（2）各步反应安全环保，未涉及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，无污染较大的废气、废液、废渣产生；
（3）各步反应条件温和，无高温、低温、以及严格的忌水忌氧反应；
（4）所用的原料除N-乙氧羰基-4-哌啶醇自制外，其他所用均可从市场上直接买到，所制备4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶成本低。
附图说明
图1为实施例6中所合成的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
本发明的实施例中所用的α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇纯度为98%。所用N-乙氧羰基-4-哌啶醇为自制，纯度为99.5%。所用的浓硫酸为市售质量分数98%的硫酸。
实施例1 4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯的合成
将N-乙氧羰基-4-哌啶醇（根据N-乙氧羰基-4-哌啶醇的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表1）N-乙氧羰基-4-哌啶醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯，3克98%浓硫酸，再加入60克(0.273mol)α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇，加热反应体系至回流（温度112℃），继续在该温度下反应7小时,TLC监测反应完毕后然后停止加热，有机相用100毫升*2水洗，有机相减压浓缩得4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯油状物，不经过进一步纯化，直接用于下一步。
表1. N-乙氧羰基-4-哌啶醇的投料量对4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯收率的影响
第1组 第2组 第3组 第4组 第5组
加入量（mol） 0.273 0.3 0.346 0.35 0.382
加入量（g） 47.3g 51.9g 60g 61.5g 66.2g
粗收率 60% 74.3% 79.4% 78.9% 80.1%
由表1的结果可见，降低N-乙氧羰基-4-哌啶醇的用量会降低产品的收率。
实施例2 4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯的合成
将60克（0.346mol）N-乙氧羰基-4-哌啶醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯，98%浓硫酸（根据98%浓硫酸的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表2），再加入60克(0.273mol)α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇，加热反应体系至回流（温度112℃），继续在该温度下反应7小时,TLC监测反应完毕后然后停止加热，有机相用100毫升*2水洗，有机相减压浓缩得4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯油状物，不经过进一步纯化，直接用于下一步。
表2 98%浓硫酸投料量对反应时间的影响
第1组 第2组 第3组 第4组 第5组
加入量（g） 0.5g 1.8g 3g 4.5g 6g
时间（小时） 18小时（反应未完全） 10小时 7小时 6.5小时 6.5小时
所得产品质量 未反应完全 80.4 81.3克 82克 81.9克
由表2的结果可见，降低98%浓硫酸的用量会延长反应时间。
实施例3 4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的合成
将81.3克（0.217mol）4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品溶于1.07L异丙醇中，将该溶液置于2L反应瓶中搅拌，加入氢氧化钠固体（根据氢氧化钠的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表3），加热至回流（回流时体系内温度为88℃），回流条件下反应6小时,TLC检测反应完毕后停止加热，冷却反应体系，减压蒸馏，移除并回收溶剂（回收得800ml),回收完毕后，向剩余物中加入500ml水，用500mlx3乙酸乙酯萃取，有机相合并后，分别用500ml水，500ml饱和食盐水各洗一遍，有机相干燥后常温浓缩并回收乙酸乙酯（回收得到1L乙酸乙酯），浓缩完毕得4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品，不经过进一步处理，直接用于下一步。
表3 氢氧化钠的加入量对4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶收率的影响
第1组 第2组 第3组 第4组 第5组
加入量（mol） 0.4 1.08 2.17 2.5 3.2
加入量（g） 16g 43.4g 86.7g 100g 128g
粗收率 50.1% 85% 91.8% 91.5% 90.5%
由表3的结果可见，降低氢氧化钠的用量导致产品的产率降低。
实施例4 4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐粗品的合成
向61.3（0.202mol）克4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品中加入400ml乙醇，富马酸（根据富马酸的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表4），加热反应体系至55-60℃，在该温度下加热搅拌1hrs，然后冷却至室温继续搅拌过夜，当有固体析出后，将体系置于冰水浴下再继续搅拌5hrs,过滤，滤饼用50mlx3冷乙醇泡洗，干燥后得4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐粗品黄色固体。
表4. 富马酸的加入量对4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐收率的影响
第1组 第2组 第3组 第4组 第5组
加入量（mol） 0.2 0.25 0.3 0.32 0.35
加入量（g） 23.2g 29g 35g 37.1g 40.8g
粗收率 45.3% 65.2% 71.4% 72.5% 73.3%
由表4的结果可见，降低富马酸的用量会直接造成产品的收率降低。
实施例5 4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶精品的制备
将43.7克4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐加入至290ml二氯甲烷中，加入290ml水和10.35克氢氧化钠固体，搅拌至固体全部溶液形成澄清两相溶液，分液取有机相，水相再用150ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用290ml水，290ml饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相浓缩回收得300ml二氯甲烷，浓缩完毕后得褐色油状物27.4克，得到4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶精品。（该步摩尔收率86.6%，纯度>99%,含量>98%)
实施例6 4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备
将60克（0.346mol）N-乙氧羰基-4-哌啶醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯，3克98%浓硫酸，再加入60克(0.273mol)α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇，加热反应体系至回流（温度112℃），继续在该温度下反应7小时,TLC监测反应完毕后然后停止加热，有机相用100毫升*2水洗，有机相减压浓缩得81.3克油状物（粗收率为79.4%），不经过进一步纯化，直接用于下一步。
将81.3克（0.217mol）4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品溶于1.07L异丙醇中，将该溶液置于2L反应瓶中搅拌，加入86.8克氢氧化钠固体，加热至回流（回流时体系内温度为88℃），回流条件下反应6小时,TLC检测反应完毕后停止加热，冷却反应体系，减压蒸馏，移除并回收溶剂（回收得800ml),回收完毕后，向剩余物中加入500ml水，用500mlx3乙酸乙酯萃取，有机相合并后，分别用500ml水，500ml饱和食盐水各洗一遍，有机相干燥后常温浓缩并回收乙酸乙酯（回收得到1L乙酸乙酯），浓缩完毕得粗品60.3克粗品（收率91.8%），不经过进一步处理，直接用于下一步。
向60.3（0.202mol）克4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品中加入400ml乙醇，35(0.3mol)克富马酸，加热反应体系至55-60℃，在该温度下加热搅拌1hrs，然后冷却至室温继续搅拌过夜，当有固体析出后，将体系置于冰水浴下再继续搅拌5hrs,过滤，滤饼用50mlx3冷乙醇泡洗，干燥后得60.4克黄色固体(收率71.4%)。
将43.7克4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐加入至290ml二氯甲烷中，加入290ml水和10.35克氢氧化钠固体，搅拌至固体全部溶液形成澄清两相溶液，分液取有机相，水相再用150ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用290ml水，290ml饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相浓缩回收得300ml二氯甲烷，浓缩完毕后得褐色油状物27.4克，即为4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶产品。（四步反应总质量收率63.2%，产品纯度99.12%,产品含量99.5%)
对比例1
（1）（1）4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯的合成 (调整α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与N-乙氧羰基-4-哌啶醇的摩尔比为1:1)
将60克（0.346mol）N-乙氧羰基-4-哌啶醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯，3克98%浓硫酸，再加入60克(0.273mol)α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇，加热反应体系至回流（温度112℃），继续在该温度下反应7小时, TLC监测反应完毕后然后停止加热，有机相用100毫升*2水洗，有机相减压浓缩得61.4克油状物（粗收率为60%）。
结论：降低N-乙氧羰基-4-哌啶醇的用量会降低产品的收率
（2）（2）4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的合成（调整4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品与氢氧化钠的摩尔比为1:5）
将81.3克（0.217mol）4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品溶于1.07L异丙醇中，将该溶液置于2L反应瓶中搅拌，加入43.4克氢氧化钠固体，加热至回流（回流时体系内温度为88℃），回流条件下反应6小时,TLC检测反应完毕后停止加热，冷却反应体系，减压蒸馏，移除并回收溶剂（回收得800ml),回收完毕后，向剩余物中加入500ml水，用500mlx3乙酸乙酯萃取，有机相合并后，分别用500ml水，500ml饱和食盐水各洗一遍，有机相干燥后常温浓缩并回收乙酸乙酯（回收得到1L乙酸乙酯），浓缩完毕得粗品55.8克粗品（收率85%）。
结论：降低氢氧化钠的用量导致产品的产率降低。
（3）4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐的合成（调整4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品与富马酸的摩尔比为1:1）
向61.3（0.202mol）克4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品中加入400ml乙醇，23.2(0.2mol)克富马酸，加热反应体系至55-60℃，在该温度下加热搅拌1hrs，然后冷却至室温继续搅拌过夜，当有固体析出后，将体系置于冰水浴下再继续搅拌5hrs,过滤，滤饼用50mlx3冷乙醇泡洗，干燥后得38.4克黄色固体(收率45.3%)。
结论：降低富马酸的用量会直接造成产品的收率降低。
对比例2
（1）4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯的合成(调整α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与98%浓硫酸的质量比为1:0.03)
将60克（0.346mol）N-乙氧羰基-4-哌啶醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯，1.8克98%浓硫酸，再加入60克(0.273mol)α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇，加热反应体系至回流（温度112℃），继续在该温度下反应10小时, TLC监测反应完毕后然后停止加热，有机相用100毫升*2水洗，有机相减压浓缩得79.2克油状物（粗收率为77.4%）。
结论：降低98%浓硫酸的用量会延长反应时间。
尽管通过对本发明实施方案以及非限定性实施例的讨论描述了本发明，但是根据本发明和权利要求书，本领域技术人员可想到其他的实施方案和变通方案，它们也包含在本发明的预期范围内，所以本发明的范围应该只能由权利要求来解释和定义。

Claims (10)

1.一种4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，包含以下步骤：
（1）将α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇、N-乙氧羰基-4-哌啶醇溶于甲苯中，加入催化量的浓硫酸，然后加热反应体系至回流制备得到4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯；
（2）取步骤（1）制得的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯溶于异丙醇中，加入氢氧化钠，加热回流反应后浓缩反应液，向剩余物中加入乙酸乙酯，有机相用水洗涤后浓缩得到4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品；
（3）取步骤（2）制得的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶粗品溶于乙醇中，加入富马酸，加热反应体系至溶清，然后再冷却析晶，得到4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐粗品；
（4）取步骤（3）中制得的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶富马酸盐粗品，加入二氯甲烷，再加入氢氧化水溶液游离产品，浓缩有机相得到4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶纯品。
2.根据权利要求1所述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与N-乙氧羰基-4-哌啶醇的摩尔比为1:1～1.4。
3.根据权利要求2所述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与N-乙氧羰基-4-哌啶醇的摩尔比为1:1.27。
4.根据权利要求1所述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中浓硫酸为质量百分比浓度等于或大于98%的浓硫酸；α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与浓硫酸的质量比为1:0.02～0.1。
5.根据权利要求4所述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇与浓硫酸的质量比为1:0.05。
6.根据权利要求1所述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品与氢氧化钠的摩尔比为1:5～15。
7.根据权利要求6所述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品与氢氧化钠的摩尔比为1:10。
8.根据权利要求6所述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中加热回流反应反应时间为6小时。
9.根据权利要求1所述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品与富马酸的摩尔比为1:1～1.7。
10.根据权利要求8所述的4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品与富马酸的摩尔比为1:1.5。
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