CN114736165A - 一种丙硫菌唑的合成方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种丙硫菌唑的合成方法，其包括以下步骤：1）在溶剂中加入化合物3（2‑(1‑氯环丙烷)‑3‑氯‑1‑(2‑氯苯基)‑2‑丙醇）和水合肼，在搅拌条件下升温至反应温度进行回流反应，反应完毕后，反应液用水洗涤，得到含化合物4的反应液；2）向含化合物4的反应液中滴加甲醛，滴加完毕后，继续进行搅拌反应，加入硫氰酸钠、硫酸氢钠和柠檬酸，进行关环反应，反应完毕后，加水进行洗涤，洗涤完毕后，得到含化合物5的反应液；3）向含化合物5的反应液加入氯化铁，进行氧化反应，并在反应0.5h后，每隔0.5h向其中加入双氧水溶液，反应完毕后，得到丙硫菌唑。本申请中通过改变关环反应中的催化剂可以有效的提高催化剂的催化效率，从而提高中间产物的收率。

Description

一种丙硫菌唑的合成方法

技术领域

本申请涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种丙硫菌唑的合成方法。

背景技术

丙硫菌唑(2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇)是拜耳公司研制的一种新型广谱三唑硫酮类杀菌剂，主要用于防治谷类、麦类和豆类作物等众多病害，丙硫菌唑毒性低，无致畸、致突变性，对胚胎无毒性，对人和环境安全。

目前丙硫菌唑的合成方法主要包括有：(1)锌格氏试剂法；(2)三氮唑法；(3)镁格式试剂法；(4)水合肼法。其中，水合肼法是以中间体1-乙酰基-1-氯环丙烷中间体为原料经过氯化、格式、亲核加成、亲核取代、关环、氧化反应制得丙硫菌唑；该合成路线各中间体的收率比较高，因而在工业生产中应用比较广泛。在水合肼法关环反应过程中，目前常采用无机酸或者有机酸作为催化剂，在小试中往往体现出较高的收率，但是在中试和产业化过程中，其效果往往很不理想。在水合肼法的氧化过程中，通常是采用氯化铁作为氧化剂进行氧化反应，由于反应过程需要2摩尔当量或更多摩尔当量的氯化铁水溶液，反应结束后会生成相应摩尔当量的氯化亚铁水溶液，不处理将对环境造成很大的污染，因而无害化后处理的成本较高。

针对上述相关技术，发明人认为存在丙硫菌唑的合成过程中存在关环反应中存在着催化效果不佳；氧化反应中存在原料消耗大，且废弃物量大的缺陷。

发明内容

为了进一步提高丙硫菌唑的产率，降低生产成本，本申请提供一种丙硫菌唑的合成方法。

本申请提供的一种丙硫菌唑的合成方法，包括以下步骤：

1)取代反应：在溶剂中加入化合物3(2-(1-氯环丙烷)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇)和水合肼，在搅拌条件下升温至反应温度进行回流反应，反应完毕后，反应液用水洗涤，得到含化合物4的反应液；

2)关环反应：向步骤1)中含化合物4的反应液中滴加甲醛，滴加完毕后，继续进行搅拌反应，反应完毕后，加入硫氰酸钠、硫酸氢钠和柠檬酸，进行关环反应，反应完毕后，加水进行洗涤，洗涤完毕后，得到含化合物5的反应液；

3)氧化反应：向步骤2)中含化合物5的反应液加入氯化铁，进行氧化反应，并在反应0.5h后，每隔0.5h向其中加入双氧水溶液，反应完毕后，进行洗涤、蒸馏、重结晶和烘干后，得到丙硫菌唑；

合成路线如下：

通过采用以上技术方案，本申请在关环反应过程中，采用了柠檬酸和硫酸氢钠作为共同的催化剂，通过采用两种催化剂的复合，可以通过协同作用，提高催化效果，因而提高在中试和产业化生产中产物的收率和纯度。本申请在氧化反应发生0.5h后，滴加双氧水溶液，可以将生成的亚铁离子进行氧化成铁离子，从而减少铁盐的加入。由于双氧水的氧化性较强，一次加入过多会与反应底物发生反应，生成脱硫杂质，具体反应过程如下：

因而本申请中在反应发生半小时后，每隔半小时加入双氧水，这样处理方式可以使双氧水主要与生成的Fe²⁺进行反应，因而可以在降低氯化铁的用量同时，尽量避免脱硫杂质的产生。

作为优选，所述步骤1)中，化合物3与水合肼的摩尔比为(1.4～1.6):(1.8～2.5)，溶剂为甲苯，化合物3与溶剂的质量比为(4～5):(9～11)；反应温度为90～100℃，回流反应时间为5～6h。

作为优选，所述步骤2)中，甲醛是以含量为30～40％的甲醛溶液加入的；甲醛、硫氰酸钠的加入量与含化合物4的反应液中化合物4的量相关，化合物4、甲醛和硫氰酸钠的摩尔比为(1.3～1.5):(1.3～1.5):(1.3～1.5)，硫氰酸钠与硫酸氢钠和柠檬酸的摩尔比为(1.3～1.5):(0.6～0.8):(0.2～0.5)；闭环反应时在室温下进行，继续进行搅拌反应时间为0.5～1.5h，关环反应时间为3～4h。

作为优选，所述步骤3)中，化合物5与三氯化铁的摩尔比为(1.1～1.2):(1.7～1.8)；双氧水是以双氧水溶液的形式加入，双氧水溶液的质量浓度为20～30％；三氯化铁与加入的双氧水溶液总量的质量比为(200～260):(170～270)；氧化反应的时间为3～4h，双氧水溶液总量按照加入的总批次(一般为5～7批次)进行均分，然后按照每隔0.5h的工艺流程加入到反应液中。

作为优选，所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：

S1:中间体α-乙酰-α氯-γ-丁内酯的合成：将乙酰基丁内酯加入到反应釜中，升温至反应温度，接着向其中滴加磺酰氯，滴加完毕后，继续保温反应，反应完毕后，得到含α-乙酰-α氯-γ-丁内酯的反应液；

S2:3,5-二氯-2-戊酮的合成：将步骤S1中含α-乙酰-α氯-γ-丁内酯的反应液中加入盐酸和水，升温至反应温度，进行回流反应，反应完毕后，反应液进行水蒸汽蒸馏，收集馏分，静置分层，得到有机相，即为3,5-二氯-2-戊酮；

S3:化合物1(1-乙酰基-1-氯环丙烷)的合成：向反应釜中加入水，然后其中加入氢氧化钠，搅拌溶解后，真空条件下，向其中抽入步骤S2中的3,5-二氯-2-戊酮，并加入催化剂，接着升温至反应温度，进行回流反应，反应完毕后，进行水蒸汽蒸馏，收集馏分，静置分层后，得到有机相即为化合物1；

S4:化合物2(2-氯-1(1-氯环丙基)乙酮)的合成：将化合物1(1-乙酰基-1-氯环丙烷)加入氯仿中，搅拌溶解后，冷却至设定温度，接着滴加磺酰氯，滴加完毕后，继续进行反应，反应完毕后，用水洗涤，然后转料至脱溶釜，先常压后减压蒸馏至恒重，得到化合物2；

S5:格氏式试剂配置：向四氢呋喃中加入镁粉，接着加入已存的格氏试剂，引发反应，再接着在惰性气氛和反应温度下，向滴加向邻氯氯苄，滴加完毕后，继续保温反应，反应完毕后，得到格氏式试剂；

S6:化合物3的合成：将步骤S5中的格氏试剂降温至设定温度，滴加步骤S4中的化合物2进行加成反应，滴加完毕后，继续进行加成反应，反应完毕后，将反应液进行蒸馏除溶剂，然后加入硫酸溶液进行酸化，产物进行过滤洗涤，得到化合物3；

合成路线如下：

通过采用上述技术方案，本申请中中间体化合物3的合成是采用乙酰基丁内酯为原料，其价格相便宜且本身为液态，因而在合成方法中步骤S1～S3中的反应中都无需加入有机溶剂，在相对更环保的同时，可以节约成本。在步骤S5中配置格氏试剂过程中，是采用存储格氏试剂作为催化引发剂，可以减少杂质和副产物的产生。

作为优选，所述S1步骤中，乙酰丁内酯与磺酰氯的摩尔比为(1～2):(1～2)，反应温度为40～45℃，继续保温反应时间为0.5～1.5h；反应过程产生的氯化氢和二氧化硫气体可以通过降膜吸收塔进行吸收。

通过采用上述技术方案，在产量化制备过程中，采用上述比例和反应温度可以在保证反应效率的同时，可以使产物有较高的收率。

作为优选，所述步骤S2中，盐酸的质量浓度为25～35％；含α-乙酰-α氯-γ-丁内酯的反应液中的α-乙酰-α氯-γ-丁内酯与盐酸和水的质量比(300～350):(300～350):(600～700)；反应温度为90～110℃，反应时间为3～5h。

作为优选，所述步骤S3中，催化剂为四丁基溴化铵；3,5-二氯-2-戊酮与氢氧化钠的摩尔比为(1～3):(1～3)，3,5-二氯-2-戊酮与水的质量比为(300～350):(280～320)，3,5-二氯-2-戊酮与催化剂的质量比为(300～350):(15～25)；反应温度为85～95℃，回流反应时间为2～4h。

作为优选，所述步骤S4中，化合物1与氯仿的质量比为(200～250):(900～100)，化合物1与磺酰氯的摩尔比为(1～2):(1～2)；设定温度0～5℃，继续进行反应时间为1.5～2.5h；本步骤中会生成氯化氢和二氧化硫气体，生成的气体通过降膜吸收塔吸收。

作为优选，所述步骤S5中，镁粉与四氢呋喃的质量比为(40～50):(700～900)，镁粉与已存的格氏试剂的质量比为(40～50):(0.5～1.5)；镁粉与邻氯氯苄的摩尔比为(1～2):(1～2)，惰性气氛为氮气气氛，反应温度为25～30℃，继续保温反应时间为0.5～1.5h。

作为优选，所述步骤S6中，格氏试剂与化合物2的质量比为(300～400):(200～300)；设定温度为0～5℃，继续加成反应时间为1.5～2.5h，硫酸溶液的质量浓度为25～30％；化合物2与硫酸溶液的质量比为(200～300):(350～450)。

综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：

1.本申请中通过改变关环反应中的催化剂可以有效的提高催化剂的催化效率，从而提高中间产物的收率；在氧化过程中，以特定的方式加入了双氧水，实现了氧化剂氯化铁的循环使用，可以减少氯化铁的用量。

2.本申请中化合物3的合成采用乙酰基丁内酯为原料，其合成过程的产率较高，且多个步骤无需加入有机溶剂，可以节约成本。

3.本申请中格氏试剂的配制采用已存的格式试剂作为引发剂可以减少杂质和副产物的产生。

附图说明

图1制备例1中的合成路线图。

图2实施例1中的合成路线图。

具体实施方式

本申请中制备丙硫菌唑是产业化的制备流程。

制备例1

本制备例中制备化合物3的合成路线图，如图1所示，具体步骤如下：

第一步：氯化反应

在1000L反应釜中投入乙酰基丁内酯258kg，升温至45℃，然后向其中滴加磺酰氯277kg，滴加时间约为4h，滴完后，继续保温反应1h，取样中控，当乙酰基丁内酯转化率≥99.0％，转化合格，反应液用水洗涤后，得到氯化反应液327Kg，氯化反应液中主要为α-乙酰-α氯-γ-丁内酯，经测得本步骤中反应收率为99.2％，纯度为99.3％。

其中：乙酰基丁内酯通过真空直接抽入反应釜，磺酰氯通过高位槽滴加，反应过程中有氯化氢和二氧化硫气体生成，生成的气体通过降膜吸收塔吸收。

第二步：开环脱羧反应

在1500L反应釜中投入第一步中氯化反应液327Kg(折纯325Kg)、盐酸304kg(质量浓度为30％)和水608Kg，升温至100℃，回流保温反应4h，取样中控，转化率≥99.0％，转化合格，反应液进行水蒸汽蒸馏，收集馏分，静置，分层，得到的有机层即为开环脱羧物(3,5-二氯-2-戊酮)总重为320.9Kg；经测试，本步骤中，反应收率99％，纯度95.6％。

其中：氯化反应液，盐酸通过管道真空抽入反应釜，反应在常压微回流状态下下进行。

第三步：环合反应

在1000L反应釜中真空抽入水300Kg，冷却，搅拌，从人孔处分批投入氢氧化钠83.2Kg和催化剂四丁基溴化铵20Kg，加完，搅拌20min，再真空抽入320.9Kg(折纯306.9Kg)开环脱羧物，并加入缓慢升温至90℃，并在该温度下回流反应3h，取样中控，当转化率≥99.0％，转化合格，水蒸汽蒸馏，收集馏分，静置分层，得到有机层即为环合物(1-乙酰基-1-氯环丙烷)234.7Kg，经测试，本步骤反应收率94％，纯度94％。

第四步：氯代反应

在2000L反应釜中抽入氯仿1000Kg，环合物234.7Kg(折纯220.7Kg)，搅拌，冷却至0-3℃左右，滴加磺酰氯254Kg，滴加时间约为3.5h，滴加完，继续于0-3℃保温反应2h，取样中控，当转化率≥99.0％后，转化合格，向反应液中加水300Kg，搅拌，洗涤三次，转料至脱溶釜，先常压后减压蒸馏至恒重，然后降温至20-25℃，得到化合物2(2-氯-1-(1-氯环丙基)乙酮)266.4Kg，经测试，本步骤中，反应收率92.1％，纯度98.5％。

其中：磺酰氯通过高位槽滴加，反应过程中有氯化氢和二氧化硫气体生成，生成的气体通过降膜吸收塔吸收。

第五步：格氏试剂

在1500L反应釜中抽入四氢呋喃800kg，投入镁粉45.8kg，搅拌，降温至25-30℃，加入1Kg存量格氏试剂，引发反应，反应引发后，缓慢滴加邻氯氯苄309.9Kg，控制温度在25-30℃，滴加时间约为5h，滴完继续保温反应1h，取样中控，当转化率≥99.0％后，转化合格，得到格氏试剂，经测得本步骤，反应收率99％，纯度95.1％。

其中：四氢呋喃通过真空抽入反应釜，镁粉从人孔处加入，密闭反应釜，氮气置换，邻氯氯苄从高位槽加入，反应结束通过管道转料至下一步反应。

第六步：加成反应

在2000L反应釜中抽入格氏试剂(第五步中全部)，搅拌冷却至0-5℃，滴加化合物2266.4Kg(折纯262.4Kg)，控制温度在0-3℃，大约3.5h滴加完，接着继续于0-3℃保温反应2h，取样中控，当转化率≥99.5％后，转化合格，转入酸化釜，蒸馏，回收溶剂四氢呋喃，再接着向其中滴加至浓度为28.3％硫酸溶液385Kg，至其pH＝3-4，合格后，搅拌酸化2h，然后用每次300Kg水，洗涤三次，得到的有机液产物即为化合物3(2-(1-氯环丙烷)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇)440.5Kg；经测试，本步骤反应收率90.5％，纯度98.5％。

其中：格氏试剂通过真空直接抽入反应釜，氯代物通过高位槽滴加，硫酸通过高位槽滴加，水直接加入反应釜。

采用本申请中的制备例制备化合物3，每个步骤的产率都较高(基本都在90％以上)，而且产物的纯度相对也比较高。而且在第一步到第三步中，无需加入有机溶剂，其成本是相对比较低的。在格氏试剂制备的过程中，也是采用已存的格式试剂引发反应，可以减少杂质的引入。

实施例1

本实施例中的合成路线图如图2所示，具体步骤如下：

步骤一：取代反应

在2000L反应釜中真空抽入甲苯1000Kg，制备例1中的化合物3 440.5Kg(折纯433.9Kg)和水合肼116.4Kg(含量80％)，搅拌条件下，升温至95～100℃，回流反应5.5h，取样中控，当转化率≥99.0％后，转化合格，加水300Kg，搅拌，洗涤三次，得到的有机液体即为化合物4 404.7Kg，经测试，本步骤的反应收率89.1％，纯度94％。

步骤二：关环反应

在2000L反应釜中抽入上化合物4 404.7Kg(折纯380.4Kg)，滴加甲醛112.2Kg(含量37％)，室温反应1h，从人孔处加入硫氰酸钠112Kg、硫酸氢钠84Kg和柠檬酸76.8Kg，搅拌，室温反应3.5h，取样中空，当转化率≥99.0％后，转化合格，加水300Kg，搅拌，洗涤三次，得到的有机相即为化合物5 441.1Kg，经测试，本步骤中，反应收率89.4％，纯度97％。

步骤三：氧化反应

在2000L反应釜中抽入化合物5 441.1Kg(折纯427.8Kg)，投入氯化铁310Kg，在室温下进行反应3.5h，反应0.5h后，向其中加入25％的双氧水溶液19kg，并每隔0.5h，向其中加入25％的双氧水溶液19kg(总共加入25％的双氧水溶液114kg，分6次加入)；反应结束前，取样中控，当转化率≥99.0％后，转化合格，向反应液中加水300Kg，搅拌，洗涤三次，然后转料至脱溶釜，蒸馏至有固体析出，缓慢冷却至0-3℃，搅拌结晶2小时，压滤，甲苯洗涤，烘干得成品丙硫菌唑412.4Kg(折纯404.1Kg)；经测试，本步骤中，反应收率95％，纯度98％；用HPLC测试丙硫菌唑中脱硫产物杂质的量，结果显示产物中脱硫杂质的含量为0.45％。

对比例1

首先按照实施例1中的步骤1)合成化合物4，获得的化合物4的405.7Kg，纯度为94.3％。

参照实施例1中的步骤2)，步骤2)中只加入硫酸氢钠167Kg，37％甲醛112.7Kg，硫氰酸钠112.6Kg，不加柠檬酸，其余反应条件基本不变，制备得到化合物5 415.2Kg纯度为97％，经计算产品的收率为83.7％。

对比例2

首先按照实施例1中的步骤1)合成化合物4，获得的化合物4的403.9g，纯度为94.7％。

参照实施例1中的步骤2)，步骤2)中只加入柠檬酸132Kg，37％甲醛111.7Kg，硫氰酸钠111.6Kg，不加硫酸氢钠，其余反应条件基本不变，制备得到化合物5 421Kg纯度为97.3％，经计算产品的收率为86％。

对比例3

首先参照实施例1的步骤1)和步骤2)合成化合物5，获得的化合物5 440.5Kg纯度为97.1％。

参照实施例1中的步骤3)，区别在于不加入双氧水，加入氯化铁402Kg，其余反应条件基本不变，制备得到丙硫菌唑；经测试，本步骤中，反应收率90.1％，纯度95.2％，用HPLC测试丙硫菌唑中脱硫产物杂质的量，结果显示产物中脱硫杂质的含量为0.35％。

对比例4

首先参照实施例1的步骤1)和步骤2)合成化合物5，获得的化合物5 442.3Kg纯度为96.8％。

参照实施例1中的步骤3)，区别在于整个过程滴加114Kg双氧水，氯化铁402Kg，其余反应条件基本不变，制备得到丙硫菌唑；经测试，本步骤中，反应收率95％，纯度96.5％，用HPLC测试丙硫菌唑中脱硫产物杂质的量，结果显示产物中脱硫杂质的含量为1.05％。

从实施例1与对比例1和2的数据进行比较，可以看出，对比例1只采用硫酸氢钠，其催化效率时比较低的，收率只有83.7％；对比例2中只采用柠檬酸作为催化剂，其催化效果相对于硫酸氢钠较好，收率可以达到86％；在实施例1中采用硫酸氢钠和柠檬酸作为混合催化剂，收率可以达到89％，说明两种催化剂结合可以提高产品的收率。

从实施例2与对比例3和4的数据进行比较，可以看出，对比例3中采用了2倍当量的氯化铁作为催化剂，产品的收率在90.1％，但是其中的脱硫杂质含量非常低，仅有0.35％；在对比例4中，产品的收率较好，达到了95％，但是其脱硫杂质相对较高；在实施例1中，产品收率较好，且脱硫杂质相对于对比例1也没有明显的升高。对比例4中持续滴加的方法，在反应中开始产生的氯化亚铁相对较少，因而双氧水与反应底物的反应概率增加，因而副反应增加，从而使得产品中脱硫杂质出现明显的提升；在本申请中，是反应进行了0.5h后加入双氧水，后续是每隔半小时加入双氧水，此时反应体系中亚铁离子的含量相对是比较高的，因而双氧水主要是与亚铁离子反应，因而脱硫杂质只是轻微的提升。

以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种丙硫菌唑的合成方法，包括以下步骤：

1)取代反应：在溶剂中加入化合物3(2-(1-氯环丙烷)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇)和水合肼，在搅拌条件下升温至反应温度进行回流反应，反应完毕后，反应液用水洗涤，得到含化合物4的反应液；

2)关环反应：向步骤1)中含化合物4的反应液中滴加甲醛，滴加完毕后，继续进行搅拌反应，反应完毕后，加入硫氰酸钠、硫酸氢钠和柠檬酸，进行关环反应，反应完毕后，加水进行洗涤，洗涤完毕后，得到含化合物5的反应液；

3)氧化反应：向步骤2)中含化合物5的反应液加入氯化铁，进行氧化反应，并在反应0.5h后，每隔0.5h向其中加入双氧水溶液，反应完毕后，进行洗涤、蒸馏、重结晶和烘干后，得到丙硫菌唑；

合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的丙硫菌唑的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，化合物3与水合肼的摩尔比为(1.4～1.6):(1.8～2.5)，溶剂为甲苯，化合物3与溶剂的质量比为(4～5):(9～11)；反应温度为90～100℃，回流反应时间为5～6h。

3.根据权利要求1所述的丙硫菌唑的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，甲醛是以含量为30～40％的甲醛溶液加入的；甲醛、硫氰酸钠的加入量与含化合物4的反应液中化合物4的量相关，化合物4、甲醛和硫氰酸钠的摩尔比为(1.3～1.5):(1.3～1.5):(1.3～1.5)，硫氰酸钠与硫酸氢钠和柠檬酸的摩尔比为(1.3～1.5):(0.6～0.8):(0.2～0.5)；闭环反应时在室温下进行，继续进行搅拌反应时间为0.5～1.5h，关环反应时间为3～4h。

4.根据权利要求1所述的丙硫菌唑的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中，化合物5与三氯化铁的摩尔比为(1.1～1.2):(1.7～1.8)；双氧水是以双氧水溶液的形式加入，双氧水溶液的质量浓度为20～30％；三氯化铁与加入的双氧水溶液总量的质量比为(200～260):(170～270)；氧化反应的时间为3～4h，双氧水溶液总量按照加入的总批次进行均分，然后按照每隔0.5h的工艺流程加入到反应液中。

5.根据权利要求1所述的丙硫菌唑的合成方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：

S1:中间体α-乙酰-α氯-γ-丁内酯的合成：将乙酰基丁内酯加入到反应釜中，升温至反应温度，接着向其中滴加磺酰氯，滴加完毕后，继续保温反应，反应完毕后，得到含α-乙酰-α氯-γ-丁内酯的反应液；

S2:3,5-二氯-2-戊酮的合成：将步骤S1中含α-乙酰-α氯-γ-丁内酯的反应液中加入盐酸和水，升温至反应温度，进行回流反应，反应完毕后，反应液进行水蒸汽蒸馏，收集馏分，静置分层，得到有机相，即为3,5-二氯-2-戊酮；

S3:化合物1(1-乙酰基-1-氯环丙烷)的合成：向反应釜中加入水，然后其中加入氢氧化钠，搅拌溶解后，真空条件下，向其中抽入步骤S2中的3,5-二氯-2-戊酮，并加入催化剂，接着升温至反应温度，进行回流反应，反应完毕后，进行水蒸汽蒸馏，收集馏分，静置分层后，得到有机相即为化合物1；

S4:化合物2(2-氯-1(1-氯环丙基)乙酮)的合成：将化合物1(1-乙酰基-1-氯环丙烷)加入氯仿中，搅拌溶解后，冷却至设定温度，接着滴加磺酰氯，滴加完毕后，继续进行反应，反应完毕后，用水洗涤，然后转料至脱溶釜，先常压后减压蒸馏至恒重，得到化合物2；

S5:格氏式试剂配置：向四氢呋喃中加入镁粉，接着加入已存的格氏试剂，引发反应，再接着在惰性气氛和反应温度下，向滴加向邻氯氯苄，滴加完毕后，继续保温反应，反应完毕后，得到格氏式试剂；

S6:化合物3的合成：将步骤S5中的格氏试剂降温至设定温度，滴加步骤S4中的化合物2进行加成反应，滴加完毕后，继续进行加成反应，反应完毕后，将反应液进行蒸馏除溶剂，然后加入硫酸溶液进行酸化，产物进行过滤洗涤，得到化合物3；

合成路线如下：

6.根据权利要求5所述的丙硫菌唑的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，乙酰丁内酯与磺酰氯的摩尔比为(1～2):(1～2)，反应温度为40～45℃，继续保温反应时间为0.5～1.5h；反应过程产生的氯化氢和二氧化硫气体可以通过降膜吸收塔进行吸收。

7.根据权利要求5所述的丙硫菌唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，盐酸的质量浓度为25～35％；含α-乙酰-α氯-γ-丁内酯的反应液中的α-乙酰-α氯-γ-丁内酯与盐酸和水的质量比(300～350):(300～350):(600～700)；反应温度为90～110℃，反应时间为3～5h。

8.根据权利要求5所述的丙硫菌唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，催化剂为四丁基溴化铵；3,5-二氯-2-戊酮与氢氧化钠的摩尔比为(1～3):(1～3)，3,5-二氯-2-戊酮与水的质量比为(300～350):(280～320)，3,5-二氯-2-戊酮与催化剂的质量比为(300～350):(15～25)；反应温度为85～95℃，回流反应时间为2～4h；所述步骤S4中，化合物1与氯仿的质量比为(200～250):(900～100)，化合物1与磺酰氯的摩尔比为(1～2):(1～2)；设定温度0～5℃，继续进行反应时间为1.5～2.5h；本步骤中会生成氯化氢和二氧化硫气体，生成的气体通过降膜吸收塔吸收。

9.根据权利要求5所述的丙硫菌唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S5中，镁粉与四氢呋喃的质量比为(40～50):(700～900)，镁粉与已存的格氏试剂的质量比为(40～50):(0.5～1.5)；镁粉与邻氯氯苄的摩尔比为(1～2):(1～2)，惰性气氛为氮气气氛，反应温度为25～30℃，继续保温反应时间为0.5～1.5h。

10.根据权利要求1所述的丙硫菌唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S6中，格氏试剂与化合物2的质量比为(300～400):(200～300)；设定温度为0～5℃，继续加成反应时间为1.5～2.5h，硫酸溶液的质量浓度为25～30％；化合物2与硫酸溶液的质量比为(200～300):(350～450)。

Images