CN1146990A - 氨磺酰衍生物和它的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种类新颖的式[I]的氨磺酰衍生物，或它的药学上可接受的盐：其中，环A和环B是取代或未取代的环烃基或杂环基，Q是单键或是式-O-等的基团，Y是式-NH-等基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基，R1是氢原子、三氟甲基等。它们可用来防止或治疗与内皮素活性有关的障碍。
Description
本发明涉及具有内皮素(endothelin)拮抗活性的新颖的氨磺酰衍生物和它的制备方法。
内皮素是由21个氨基酸构成的多肽，它首先从猪主动脉内皮细胞培养物的上清液中分离得到。目前已知它是强大的血管收缩剂、支气管收缩剂和促细胞分裂剂。也已报道在患有原发性高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏(Raynaud)病、糖尿病、动脉粥样硬化的病人的血中和哮喘病人气道冲洗液中内皮素的水平与正常人的水平相比均有明显增加。因此，内皮素是直接或非直接地持续刺激血管或非血管平滑肌的内源性生物活性物质。过度产生或过度分泌内皮素似乎是高血压、肺动脉高血压、肾性高血压、雷诺氏病、支气管哮喘、胃溃疡、炎症性肠病(克罗恩氏病)、休克、癌变、血管成形术后再狭窄、移植后器官功能障碍、糖尿病、血栓形成、动脉粥样硬化、心力衰竭、急性肾功能衰竭、肾小球性肾炎、环孢菌素(cyclosporin)诱发的肾毒性、心肌梗塞、心绞痛、心律失常、青光眼、偏头痛、脑血管痉挛和脑梗塞的一个起因。因此，人们认为具有强大的内皮素拮抗活性的化合物在治疗上述各种病症时是有用的。
另一方面，日本专利第一次公开号155864/1993、222003/1993、211810/1994和17972/1995揭示了有内皮素拮抗活性的苯磺酰胺衍生物：N-{[5-取代苯基(或取代苯氧基)]-6-羟基烷氧基嘧啶-4-基}取代的苯磺酰胺等。
本发明的一个目的是提供有优良的内皮素拮抗活性的新颖的氨磺酰衍生物。本发明的另一个目的是提供制备该化合物的方法。
本发明涉及下式[I]的氨磺酰衍生物，或它的药学上可接受的盐：
其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，
Q是单键或是式：-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，
Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，
Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，
Z是式-O-或-NH-的基团，
R是取代或未取代的芳杂环或芳基。
R1是氢原子、三氟甲基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基，
环A和环B的烃基包括部分饱和或完全饱和的有3-15个碳原子的单环、二环或三环烃基。单环烃基较好的有5-8个碳原子，更好的是苯基。合适的其它单环烃基的例子有下列各式：
二环烃基较好的有9-11个碳原子，更好的是萘基、茚基、奥基或下列各式的基团：
三环烃基较好的有12-15个碳原子，更好的是芴基、菲基、蒽基、苊基、联苯基或下列各式的基团：
环A和环B的杂环基包括单环、二环或三环、脂族、芳族或部分饱和的芳杂环基。
芳杂环基较好的是有1-4个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的单环或二环芳杂环基，例如，吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，或为这些基团部分饱和的基团。
芳杂环基部分饱和的基团是，例如，下列各式的基团：
脂族杂环基较好的是有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或二环脂族杂环，例如，哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、硫代吗啉基或吗啉基。
R的芳杂环基包括有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或二环芳杂环基，例如，比咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基等。
R1的杂环基包括，例如，单环、二环或三环的脂族、芳族或部分饱和的芳杂环基。
芳杂环基较好的是含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或二环芳杂环基，例如，吡咯基、咪唑基、呋南基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基或这些基团部分饱和的基团。
脂杂环基较好的是有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或双二脂族杂环基，例如，哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、硫代吗啉基或吗啉基。
环A和/或环B上的取代基包括，例如，卤原子；保护或未保护的羟基；低级烷基；低级烷氧基；低级链烯基；低级链炔基；低级烷硫基；环烷基；三氟甲基；羧基；氰基；四唑基；甲酰基；氨基甲酰基；单或二低级烷基氨基羰基；低级烷氧基羰基；低级烷氧基羰基-低级烷氧基；低级烷氧基羰基-低级烷基；低级烷氧基羰基-低级链烯基；二低级烷氧基取代的低级烷基；氨基取代的低级烷基；羟基取代的低级烷基；羧基取代的低级烷基；羧基取代的低级链烯基；羧基取代的低级烷氧基；溴嘧啶基氧基低级烷基；低级亚烷基二氧基；芳基低级烷氧基；单或二低级烷基氨基；低级烷基亚硫酰基；低级烷基磺酰基；吡啶基；硝基；咪唑基；噁唑基；噻唑基；三唑基；呋喃基；可任意被1-5个选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基和低级烷氧基羰基氧基取代的苯基；芳基羰基氨基；羧基取代的低级链烷酰氧基-低级烷基；或芳基氨基羰基之类。
环A和/或环B苯基上的取代基较好的是低级烷基或低级烷氧基。
环A和/或环B(1)为单环时，可任意地有相同或不同的1-3个上述取代基，或(2)为二环或三环时，可任意地有1-4个相同或不同的1-4个上述取代基。
R的芳杂环基或芳基的取代基包括，例如，卤原子；保护或未保护的羟基；硝基；氰基；氨基；甲酰基；羧基；氨基甲酰基；N-低级烷基氨基甲酰氧基；N-羟基亚氨基甲基；N-低级烷氧基亚氨基甲基；低级烷基；羟基取代的低级烷基；环烷基；低级烷氧基低级烷基；低级烷氧基羰基-低级链烯基；三氟甲基；羟基和芳基取代的低级烷基；低级烷硫基；单或二低级烷基氨基；低级链烷酰基氨基；低级烷氧基；被已保护的或未保护的羧基取代的低级烷氧基；芳基氧基；低级烷氧基羰基；低级烷氧基-低级链烯基；低级链酰基；芳基羰基；低级链烯基氧基；羟基取代的低级链炔基；任意被三甲基甲硅烷基保护的低级链炔基；氰基低级烷氧基；环烷基低级烷氧基；低级烷基亚硫酰基；低级烷基磺酰基；芳基(如，苯基等)；苯基低级烷基；芳杂环基取代的低级烷基；芳杂环基取代的低级烷氧基；苯基低级链烯基；苯基低级烷氧基；芳基羰基氨基；任意有1-3个选自卤原子和低级烷基的取代基的芳杂环基取代的羟基；或任意地有低级烷基取代基的芳杂环基(如噻吩基、吡啶基等)之类。
R的芳杂环基或芳基可任意地有1-4个相同或不同的上述取代基。
R1的氨基的取代基包括，例如，单或二羟基低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，氨基低级烷基，单或二低级烷基氨基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基或羧基低级烷基等。低级烷基的取代基包括，例如，卤原子，羟基，羧基，低级烷氧基羰基，芳杂环基或芳基等。低级链烯基的取代基包括，例如，低级烷基、氨基、羟基、羧基等。低级炔基的取代基包括，例如，羧基等。低级烷硫基的取代基包括，例如羟基、羧基、低级烷氧基羰基，氨基或单或二低级烷基氨基等。低级烷氧基的取代基包括，例如，羟基、羟基低级烷氧基，羧基，羟基低级烷基，羧基低级烷基，氨基低级烷基，单或二低级烷基氨基等。杂环基的取代基包括，例如，低级烷基，氨基，单或二低级烷基氨基，羟基，羧基等。
R1的氨基、低级烷基、低级链烯基、链炔基、烷硫基、低级烷氧基和/或杂环基可有1-4个相同或不同的上述取代基。
羟基和/或羧基的保护基可为常规使用的羟基和/或羧基的保护基，羟基的保护基包括，例如，苯甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基等，羧基的保护基包括，例如，甲基、乙基、叔丁基、苯甲基等。
芳基和芳基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基氧基和芳基羰基的芳基部分可为苯基、低级烷氧基苯基或萘基等。
在本发明的氨磺酰衍生物[I]中，环A和环B较好的是：(1)环A是取代的单环烃基，环B是取代或未取代的二环烃基；(2)环A是取代的单环烃基，环B是取代或未取代的杂环基；(3)环A是取代或未取代的二环烃基，环B是取代的单环、二环或三环烃基；(4)环A是取代或未取代的二环烃基，环B是取代的杂环基；(5)环A是取代的杂环基，环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基；(6)环A是取代的杂环基，环B是取代或未取代的杂环基；(7)环A是取代或未取代的杂环基，环B是取代的单环、二环或三环烃基；(8)环A是取代或未取代的杂环基，环B是取代的杂环基；和(9)环A是取代或未取代的单环烃基，环B是取代或未取代的单环烃基。在环A和环B的这些组合中，较好的是(1)环A是取代的单环烃基，环B是取代或未取代的二环烃基，(2)环A是取代的单环烃基，环B是取代或未取代的杂环基，(3)环A是取代或未取代的二环烃基，环B是取代的单环、二环或三环烃基，和(4)环A是取代或未取代的单环烃基，环B是取代或未取代的单环烃基；更好的是(1)环A是取代的单环烃基，环B是未取代的杂环基，或(2)环A是取代或未取代的单环烃基，环B是取代或未取代的单环烃基。
在本发明所需的化合物[I]中，药学上较好的化合物是式[I]的化合物，其中环A是取代或未取代的单环、二环或三环烃基或取代或未取代的杂环基；环B1)当环A是取代或未取代单环烃基时，是取代或未取代的二环或三环烃基或为取代或未取代的杂环基，或2)当环A是取代或未取代的二环或三环烃基或取代或未取代杂环基时，是取代或未取代的单环、二环或三环烃基或为取代或未取代的杂环基；Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团；Y是式-O-、-S-或-NH-的基团；Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基；Z是式-O-或-NH-的基团；R是取代或未取代的芳杂环基或芳基；R1是氢原子、三氟甲基、取代或未取代的单或二低级烷基氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的低级链炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基；或为式[I]的化合物，其中环A和环B是取代或未取代的苯基；Q是单键或式-O-的基团；Y是式-O-基团；Alk是亚乙基；Z是式-O-的基团；R是取代或未取代的芳杂环基；R1是取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基或为取代或未取代的杂环基。
药学上更好的化合物是式[I]的化合物，其中环A是被低级烷基或低级亚烷基二氧基取代的苯基；环B是萘基、吡啶基、呋南基、任意被低级烷基取代的噻吩基，或苯并噻吩基。或环A是任意被二低级烷基氨基取代的萘基、茚基、蒽基、任意被吡啶基或低级烷基取代的噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，环B是任意被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、任意被低级烷基取代的噻吩基或为苯并噻吩基；Q是单键或式-O-的基团；Y是式-O-的基团；Alk是低级亚烷基；Z是式-O-的基团；R是被选自卤原子、噻吩基和低级烷硫基的基团取代的嘧啶基；R1是氢原子、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷基、羧基取代的低级烷硫基、羟基取代的低级烷氧基、嘧啶基、羟基取代的哌啶基、低级烷基取代的哌嗪基，或吗啉基，或为式[I]的化合物中，环A是被低级烷基取代的苯基；环B是被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基；Q是单键或是式-O-的基团；Y是式-O-的基团；Alk是低级亚烷基；Z是式-O-的基团；R是被选自卤原子、低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基所取代的嘧啶基；R1是可被1-2个选自单或二羟基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、氨基低级烷基、单或二低级烷基氨基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基和羧基低级烷基的基团任意取代的氨基；可被羧基或羟基取代的低级烷基；可任意被选自羟基、羧基、羟基低级烷基、羧基低级烷基、氨基低级烷基和单或二低级烷基氨基的基团取代的低级烷氧基；可任意被选自羟基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基和单或二低级烷基氨基的基团所取代的低级烷硫基；任意被选自羟基、羧基、氨基和单或二低级烷基氨基的基团所取代的哌啶基；或四唑基。
药学上更好的化合物是式[I]的化合物中，环A是被低级烷基或低级亚烷基二氧基取代的苯基，环B是萘基、吡啶基、呋喃基、任意被低级烷基所取代的噻吩基，或为苯并噻吩基。或环A是被二低级烷基氨基任意取代的萘基、茚基、蒽基、任意被哌啶基或低级烷基取代的噻吩基、苯并呋南基，或苯并噻吩基，环B是被低级烷基，或低级烷氧基取代的苯基，或被低级烷基取代的噻吩基，Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团；Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基；Z是式-O-或-NH-的基团；R是取代或未取代的芳杂环或芳基；R1是氢原子、三氟甲基、取代或未取代的单或二低级烷基氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基；或为式[I]的化合物中，环A是被低级烷基取代的苯基；环B是被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基；Q是单键或式-O-的基团；Y是式-O-的基团；Alk是亚乙基；Z是式-O-的基团；R是被卤原子或低级烷氧基取代的嘧啶基；R1是未取代的氨基或被1-2个选自单或二羟基低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基和低级烷氧基-低级烷基的基团所取代的氨基。
药学上更好的化合物是式[I]的化合物中，环A是被低级烷基取代的苯基；环B是任意被低级烷基取代的噻吩基、萘基、吡啶基、呋喃基或苯并噻吩基；或环A是任意被二低级烷基氨基取代的萘基，或任意被吡啶基取代的噻吩基，环B是被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基；Q是单键；R是被卤原子或低级烷硫基取代的嘧啶基；R1是氢原子、嘧啶基、吗啉基；或为式[I]的化合物中，R1是被羟基低级烷基取代的氨基。
药学上进一步更好的化合物是式[I]的化合物中，环A是被低级烷基取代的苯基，环B是任意被低级烷基取代的噻吩基、萘基或苯并噻吩基；或环A是萘基，环B是被低级烷基取代的苯基。
在所需的本发明的化合物[I]中，其它较好的化合物是式[I]中，环A是被低级烷基取代的苯基，环B是噻吩基；或环A是萘基或噻吩基，环B是被低级烷氧基取代的苯基；Q是单键或式-O-的基团；Y是式-O-的基团；Alk是低级亚烷基；Z是式-O-的基团；R是任意被卤原子取代的嘧啶基或噻吩基；R1是低级烷基、吗啉基、低级烷基取代的哌嗪基或嘧啶基，或为式[I]的化合物中，环A是被低级烷基取代的苯基，环B是被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，Y是式-O-的基团，Alk是亚乙基，Z是式-O-基团，R是任意被卤原子或低级烷氧基取代的嘧啶基，R1是可被1-2个选自单或二羟基低级烷基、低级烷基、氨基低级烷基、单或二烷基氨基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基和羧基低级烷基的基团任意取代的氨基；被羧基或羟基取代的低级烷基；任意被选自羟基、羧基和单或二低级烷基氨基的基团取代的低级烷氧基；被选自羟基、羧基、低级烷氧基羰基和单或二低级烷基氨基的基团取代的低级烷硫基；被羟基取代的哌啶基；或为四唑基。
在这些所需的化合物[I]中，较好的化合物是式[I]的化合物中，R是被卤原子取代的嘧啶基，R1是嘧啶基，或为式[I]的化合物中，R1是任意被选自羟基低级烷基、单或二低级烷基氨基-低级烷基和低级烷氧基-低级烷基的基团取代的氨基；被羟基低级烷基或低级烷基所取代的氨基；被羟基或羧基任意取代的低级烷基；被羧基或羟基的基团取代的低级烷氧基；被选自羟基、羧基和低级烷氧基羰基的基团取代的低级烷硫基；被羟基取代的哌啶基；或为四唑基。
根据本发明，所需的化合物[I]可用下列方法A、B、C、D、E、F或G制得。方法A
本发明所需的化合物[I]可通过使式[II]的化合物：
其中X1是反应残基，其它的符号定义同上，与式[III]的化合物或它的盐：
H-Y-Alk-Z-R〔III〕，其中的符号定义同上，进行反应来制备。方法B
化合物[I]也可通过使式[IV]的化合物或它的盐：其中各符号的定义同上，与式[V]的化合物其中X2是反应性残基，环A的定义同上，进行反应制得。方法C
化合物[I]也可通过使式[VI]的化合物或它的盐：
其中各符号的定义同上，与式[VII]的化合物：
X3-R (VII)其中X3是反应性残基，其它符号的定义同上，进行反应制得。方法D
在所需的本发明的化合物[I]中，Q是单键的式[I]的化合物，即式[I-a]的化合物：其中各符号的定义同上，可这样制得：使式[VIII]的化合物或它的盐：其中X4是反应性残基，其它符号的定义同上，与式[IX]的化合物反应：
其中W是低级烷基，环B的定义同上。方法E
化合物[I]也可通过使式[II-A]的化合物或它的盐：其中X6是低级烷基磺酰基或苯磺酰基，其它符号同上，与式[III-A]的化合物：
R1-H (III-A)反应，其中R1的定义同上。方法F
在所需的本发明化合物[I]中，R1是氨基的式[I]的化合物，即式[I-c]的化合物：
其中R1c是氨基，其它符号定义同上，可通过使下式[I-b]的化合物或它的盐：
其中R1b是叠氮基还原而制得。方法G
在所需的本发明的化合物[I]中，R1是取代或未取代的四唑基的式[I]化合物，即式[I-e]的化合物：
其中R1e是取代或未取代的四唑基，其它符号的定义同上，可通过使下式[I-d]的化合物或它的盐：
其中R1d是氰基，与叠氮化三丁基锡(tributyltin azide)反应而制得。
化合物[I-b]，[I-d]，[II]，[II-A]，[IV]，[VI]或[VII]的盐是，例如，与无机酸所成的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)和与无机碱所成的盐(如碱金属盐、碱土金属盐等)。
X1、X2、X3和X4的反应性残基较好的是卤原子、低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，但卤原子更好。
上述方法较好地如下进行。方法A
化合物[II]和化合物[III]或它的盐的反应在酸接受体的存在下，在合适的溶剂或无溶剂时进行。酸接受体较好的是碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、氨基碱金属、碱金属醇盐、烷基碱金属、碱金属、碱土金属、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、有机碱(如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等)之类。溶剂包括，如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、环丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、二噁烷、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚等。反应较好地是在室温到150℃，更好地是在室温到120℃进行。方法B
化合物[IV]或它的盐和化合物[V]的反应在酸接受体的存在下，在合适的溶剂或无溶剂时进行。酸接受体和溶剂可与上述方法A中的相同。反应较好地是在0℃到150℃，更好地是在室温至100℃进行。反应较好地是在催化量的相转移催化剂，如硫酸基四丁基铵、氯化三甲基苯甲基铵、18-冠醚-6等存在下进行。方法C
化合物[VI]或它的盐和化合物[VII]的反应在酸接受体的存在下，在合适的溶剂或无溶剂时进行。酸接受体可与上述方法A中的相同。溶剂包括，例如，二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙二醇二甲醚、六甲基磷酰胺、环丁砜、二噁烷、四氢呋喃、甲苯或它们的混合物。反应较好地是在室温到150℃，更好地是在室温到100℃下进行。方法D
化合物[VIII]或它的盐和化合物[IX]的反应在催化剂的存在下，在合适的溶剂中进行。催化剂包括，例如，诸如氯化双(三苯基膦)钯(II)、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)之类钯催化剂。根据Journalof Organic Chemistry第58卷，1963页(1993)所揭示的方法，反应较好地是在诸如氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜的亚铜盐(I)存在下进行。溶剂包括，例如，二噁烷、乙二醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、苯、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、低级醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙醚、二甲氧基乙烷、水或它们的混合物。反应较好地是在50至100℃进行。方法E
化合物[II-A]或它的盐和化合物[III-A]或它的盐的反应在有或无酸接受体的存在下，在合适的溶剂或无溶剂时进行。酸接受体较好的是碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属醇盐、烷基碱金属、碱金属、碱土金属、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、有机碱(如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等)之类。溶剂包括，如甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲氧基甲烷等。反应较好地是在室温到150℃，更好地是在室温到120℃进行。方法F
化合物[I-b]或它的盐的还原反应在还原剂的存在下，在有合适的溶剂或无溶剂时进行。还原剂较好地是诸如三苯基膦等的膦化合物。溶剂包括，例如，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、水等，或它们的混合物。反应在0至100℃，较好地是在室温至60℃进行。
较好地是以常规方法使化合物[II-A]与叠氮化钠反应制备〔I-b〕。方法G
化合物[I-d]或它的盐与叠氮化三丁基锡的反应在合适的溶剂中或无溶剂时进行。溶剂包括，例如，甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等，或它们的混合物。反应在室温到150℃，较好地是在50到120℃进行。
使化合物[II-A]与氰化钾用常规的方法反应可制得化合物[I-d]。
所需的本发明的化合物[I]可相互转化为其它所需的化合物[I]。这类本化合物[I]向其它化合物[I]的转化可根据取代基的种类以不同的方法进行，转化可根据下列步骤(a)到(zz)来进行。步骤(a)：
通过使R是卤代芳杂环基或芳基的化合物[I]与带有所需取代基的三烷基锡配合物在催化剂的存在下进行反应可制得R是取代芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。催化剂可为用于上述方法D中的任一种。反应较好地是在室温到100℃进行。步骤(b)：
通过对R是低级烷氧基-低级链烯基(如1-乙氧基乙烯基等)取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]进行酸处理可制得R是低级链烷酰基(如乙酰基等)取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。酸包括，例如，盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸等。反应较好地是在0℃到室温进行。步骤(c)：
通过用还原剂处理R是低级链烷酰基或甲酰基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]，可制得R是羟基取代的低级烷基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。还原剂包括，例如，硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、氢化二异丁基铝等。反应较好地是在0℃到室温进行。步骤(d)：
通过使R是羟基取代的低级烷基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]进行卤化反应，然后还原该产物，可制得R是低级烷基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。使化合物[I]与诸如亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、三溴化磷等的卤化剂进行反应来进行卤化作用。还原通过使用诸如钯-碳、钯-硫酸钡、钯-氧化铝、钯黑等钯催化剂，较好地是在酸接受体存在下，在氢气氛下进行。酸接受体较好的是三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠等。反应较好地是在室温到60℃进行。步骤(e)：
通过还原R是卤代芳杂环基或芳基的化合物[I]，可制得R是未取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。还原反应的条件与上述步骤(d)的还原条件相同。步骤(f)：
通过对R是低级烷硫基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]进行脱硫，可制得R是未取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。脱硫反应较好地是在诸如Raney镍、钯-碳等催化剂的存在下，于氢气氛中，在室温到50℃进行。步骤(g)：
通过对R是卤代的芳杂环基或芳基的化合物[I]进行锂化，然后使所得的产物与相应的羰基化合物(如，二甲基甲酰胺、丙酮、苯甲醛等)反应，可制得R是被甲酰基、羟基取代的低级烷基或羟基和芳基取代的低级烷基所取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。锂化反应较好地是使用诸如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等锂化剂进行，反应在-100℃到25℃进行。步骤(h)：
通过还原R是硝基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]，可制得R是氨基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。还原反应在过渡金属催化剂的存在下，于氢气氛中进行，或通过与还原剂反应来进行。过渡金属催化剂包括，例如，钯-碳、钯-氧化铝、钯黑、胶态钯、氧化铂、Raney镍等，还原剂包括，例如，氢化铝锂、锡、氯化亚锡、锌、铁等。反应较好地是在-20℃到80℃下进行。步骤(i)：
通过对R是氨基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]进行酰化反应，可制得R是低级链酰烷基氨基取代的或芳基羰基氨基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。酰化剂包括，例如，羧酸或它们的反应性衍生物(如酰氯、酰溴、酸酐、混合酸酐等)。当使用游离酸时，反应较好地是在诸如N，N’-二环己基碳化二亚胺、N-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳化二亚胺、二乙基磷酰氰、二苯基磷酰叠氮等缩合剂的存在下进行。使用羧酸的反应性衍生物时，反应较好地是在诸如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、有机碱(如三乙胺、吡啶等)等酸接受剂的存在下进行。反应较好地是在-20℃到100℃进行。步骤(j)：
通过使R是氨基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]进行烷基化，可制得R是单或二烷基氨基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。通过(i)在酸接受体的存在下与低级烷基卤化物(如低级烷基氯、低级烷基溴等)或低级烷基磺酸酯(如甲磺酸低级烷基酯、甲苯磺酸低级烷基酯等)等进行反应，或(ii)用与低级烷基醛的反应产物在还原剂的存在下进行还原反应来进行烷基化反应。酸接受体包括，例如，碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、有机碱(如三乙胺、吡啶等)等。还原剂包括，例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、甲酸等。反应较好地是在0℃到100℃下进行。步骤(k)：
通过使R是氰基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]与叠氮化三丁基锡反应，可制得R是四唑基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。反应较好地是在50℃到120℃进行。步骤(1)：
通过使R是羟基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]与保护的或未保护的羧基取代的低级卤烷或与保护的或未保护的羧基取代的低级烷基磺酸酯等反应，可制得R是保护的或未保护的羧基取代的低级烷氧基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。反应较好地是在诸如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、有机碱(如三乙胺、吡啶等)的酸接受体的存在下进行。反应较好地是在0℃到100℃进行。羧基的保护基团可为任何常规的羧基保护基，可根据保护基团的种类，用常规的方法除去。步骤(m)：
通过卤化R是羟基取代的低级烷基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]，然后使产物烷氧基化，可制得R是低级烷氧基-低级烷基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。卤化剂与步骤(d)中使用的相同。反应较好地是在-20℃到100℃进行。烷氧基化反应通过使产物与诸如甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇进行反应来进行。烷氧基化反应较好地是在酸接受体的存在下进行，酸接受体包括，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、有机碱(如三乙胺、吡啶等)。反应较好地是在-20℃到100℃进行。步骤(n)：
通过使R是低级烷硫基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]用氧化剂进行氧化，可制得R是低级烷基亚硫酰基和/或低级烷基磺酰基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。氧化剂较好的是3-氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢、过三氟乙酸、高碘酸钠、次氯酸钠、高锰酸钾之类。反应较好地是在0℃到50℃进行。步骤(o)：
通过使R是低级烷基亚硫酰基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]与酸酐进行反应，使产物进行水解或醇解得到硫醇化合物，然后在碱的存在下用低级烷基卤对硫醇化合物进行烷基化，可制得R是低级烷硫基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。酸酐较好的是三氟乙酸酐、乙酸酐等。碱较好的是碳酸钾、碳酸钠、低级烷醇钠(如甲醇钠、乙醇钠等)等。反应较好地是在0℃到50℃进行。步骤(p)：
通过使R是卤代的芳杂环基或芳基的化合物[I]与氰化锌在催化剂的存在下进行反应，可制得R是氰基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。催化剂较好地是与上述方法D中的催化剂相同。反应较好地是在60℃到100℃进行。步骤(q)：
通过使R是卤代的芳杂环基或芳基的化合物[I]进行三甲基甲硅烷基取代的低级炔基化反应，或进行羟基取代的低级炔基化反应，可制得R是三甲基甲硅烷基取代的低级炔基-或羟基取代的低级炔基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。三甲基甲硅烷基取代的低级炔基化，或羟基取代的低级炔基化，可在催化剂或有机碱的存在下进行。催化剂较好地是与上述方法D中的催化剂相同，有机碱较好地是与上述步骤(j)中的有机碱相同。反应较好地是在如上述步骤D中所述的铜(I)盐存在下进行。反应在室温到100℃进行。步骤(r)：
通过使R是三甲基甲硅烷基取代的低级炔基取代的芳杂环基或芳基的化合物[I]在酸或无机碱的存在下进行水解可制得R是低级炔基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。酸包括，例如，盐酸、硫酸、氢溴酸等，碱包括，例如，碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等。反应较好地是在0℃到室温进行。步骤(s)：
通过使R是苯基烯基取代的的芳杂环基或芳基的化合物[I]于氢气氛中，在催化剂的存在下进行还原，可制得R是苯基低级烷基取代的芳杂环基或芳基的所需化合物[I]。催化剂可与上述步骤(d)中的催化剂相同。反应较好地是在室温到60℃进行。步骤(t)：
通过使环A和/或环B是被二低级烷氧基取代的低级烷基所取代的烃基或杂环基的化合物[I]在酸存在下进行水解，可制得环A和/或环B是被甲酰基取代的烃基或杂环基的所需化合物[I]。酸包括，例如，诸如对甲苯磺酸、草酸等的有机酸，和诸如盐酸、硫酸、氢溴酸等的无机酸。反应较好地是在0℃到50℃进行。步骤(u)：
通过使环A和/或环B是被甲酰基取代的烃基或杂环基的化合物[I]与带有所需取代基的三苯基正膦配合物进行反应，可制得环A和/或环B是被低级烷氧基羰基低级链烯基取代的烃基或杂环基的所需化合物[I]。反应较好地是在室温到60℃进行。步骤(v)：
通过使环A和/或环B是被低级烷氧基羰基低级链烯基取代的烃基或杂环基的化合物[I]在无机碱的存在下进行水解，可制得环A和/或环B是被羧基取代的低级链烯基所取代的烃基或杂环基的所需化合物[I]。无机碱包括，例如，氢氧化钠等。反应较好地是在0℃到室温进行。步骤(w)：
通过用氧化剂使Q是-S-基团的化合物[I]氧化，可制得Q是式-SO-或-SO2-的基团的所需化合物[I]。氧化剂包括，例如，3-氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢、过三氟乙酸、高碘酸钠、次氯酸钠、高锰酸钾等。反应较好地是在0℃到50℃进行。步骤(x)
通过使R1为低级烷氧基羰基低级烷硫基的化合物[I]在氧化的三丁基锡的存在下水解，可制得R1为羧基低级烷硫基的所需化合物[I]。反应较好地是在60℃到120℃进行。步骤(y)
通过使R1为保护的羟基(如2-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基等)取代的低级烷氧基的化合物[I]在脱保护剂的存在下反应，可制得R1为羟基取代的低级烷氧基的所需化合物[I]。脱保护剂较好的是氟化四丁基铵、氟化氢-吡啶等。反应较好地是在0℃到室温进行。步骤(z)
通过用酸处理R1为保护的羟基(如甲氧基甲氧基等)取代的低级烷基的化合物[I]，可制得R1为羟基取代的低级烷基的所需化合物[I]。酸较好的是三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸等。反应较好地是在0℃到室温进行。步骤(zz)
通过用酸处理R1为保护的羟基低级烷基(如四氢吡喃基氧基-低级烷基等)取代的氨基的化合物[I]，可制得R1为羟基低级烷基取代的氨基的所需化合物[I]。酸较好的是盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等。反应较好地是在0℃到室温进行。
用于步骤(a)到(zz)中的溶剂可为任何不干扰反应的溶剂，例如，二噁烷、乙二醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、苯、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、低级醇类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、水或它们的混合物。
本发明的化合物[II]和[VI]可根据日本专利第一次公开155864/1993或222003/1993揭示的方法来制备。即如下可制得Q为单键的化合物[II]：用卤化剂(如亚硫酰氯等)处理式[X]的化合物其中环B的定义同上，用乙醇处理所得的酰卤，然后在碱(如氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下，使所得的酯与碳酸二乙酯反应得到式[XI]的化合物：
其中环B的定义同上。进一步的是，用氨处理化合物[XI]得到下式的酰胺：
其中环B的定义同上，然后使该酰胺与式R1-COOC2H5的化合物在碱(如乙醇钠等)的存在下反应，其中R1的定义同上，得到式[XII]的化合物：
其中各符号的定义同上，或使化合物[XI]与式[XIII]的脒在碱(如甲醇钠等)的存在下反应：其中R1的定义同上，得到化合物[XII]。进一步的是，通过用卤化剂(如磷酰氯等)处理可将化合物[XII]的羟基转化为反应性残基，得到式[XIV]的化合物：其中R5是反应性残基，其它的符号同上，或化合物[XI]在碱(如甲醇钠等)的存在下与脲反应得到下式的化合物
其中环B的定义同上，通过用卤化剂(如磷酰氯等)处理可将化合物的羟基转化为反应性残基，得到式[XV]的化合物：其中各符号的定义同上。进一步的是，使式[XV]的化合物与式[XVI]的化合物：
R1-W1 (XVII)反应，其中W1是离去基团，R1的定义同上，得到式[XIV]的化合物，〔XIV〕再与下式[XVII]的化合物在酸接受体(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠等)的存在下反应：其中环A的定义同上，得到Q是单键的化合物[II]。
另一方面，Q是式-O-的基团的化合物[II]可如下制得。使式[XVIII]的化合物其中环B的定义同上，与溴代丙二酸二乙酯在酸接受体(如碳酸钾等)的存在下反应得到式[XIX]的化合物：
其中环B的定义同上，然后使化合物[XIX]与脒在碱(如甲醇钠等)的存在下反应得到下式[XX]的化合物：
其中各符号的定义同上。进一步的是，按照的化合物[XII]的羟基转化为Q是单键的反应性残基相同的方法来处理化合物[XX]，得到下式[XXI]的化合物：其中各符号的定义同上，或使化合物[XIX]与脲在碱(如甲醇钠等)的存在下反应得到下式的化合物：
其中环B的定义同上，通过用卤化剂(如磷酰氯等)处理将上述化合物的羟基转化为反应性残基，使所得的下式[XXII]的化合物：
其中各符号的定义同上，与化合物[XVI]反应，然后在与化合物[XIV]和化合物[XVII]反应的相同条件下处理所得的化合物[XXI]，得到Q是式-O-的基团的化合物[II]。
此外，通过使相应的化合物[II]与式[XXIII]的化合物：
H-Y-Alk-Z-H (XXIII)(其中Y、Alk和Z的定义同上)在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应可制得化合物[VI]。
本发明的起始化合物[IV]可如下制备，例如，通过(i)在酸接受体(如氢化钠等)的存在下使化合物[XIV]或化合物[XXI]与化合物[III]反应得到化合物[XXIV]：
其中各符号的定义同上，使产物与叠氮化钠反应得到下式[XXV]的化合物：
其中各符号的定义同上，然后使产物进行催化氢化，或者(ii)使化合物[XIV]或化合物[XXI]与氨反应得到下式[XXVI]的化合物：
其中各符号的定义同上，然后使产物与化合物[III]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应。
化合物[IV]也可这样制备：通过(i)使化合物[XIV]或化合物[XXI]与化合物[XXIII]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应得到化合物[XXVII]：
其中各符号的定义同上，使产物与叠氮化钠反应得到下式[XXVIII]化合物：
其中各符号的定义同上，使产物进行催化氢化得到化合物[XXIX]：
其中各符号的定义同上，然后在酸接受体(如氢化钠等)的存在下使产物与化合物[VII]反应，或者通过(ii)使化合物[XXVI]与化合物[XXIII]反应得到化合物[XXIX]，然后使产物与化合物[VII]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应。
此外，化合物[VIII]可这样制得：(i)使下式[XXX]的化合物
其中R1的定义同上，与化合物[XVII]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应得到下式[XXXI]的化合物：其中各符号的定义同上，使产物与化合物[III]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应得到式[XXXII]的化合物：其中各符号的定义同上，然后用卤化剂处理化合物[XXXII]引入反应性残基X4得到化合物[VII]，或者(ii)使化合物[XXX]与化合物[III]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应得到下式[XXXIII]的化合物：
其中各符号的定义同上，使化合物[XXXIII]与叠氮化钠反应得到下式[XXXIV]的化合物：
其中各符号的定义同上，使化合物[XXXIV]进行催化氢化反应得到化合物[XXXV]：
其中各符号的定义同上，使化合物[XXXV]与化合物[V]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应得到化合物[XXXII]，然后用卤化剂处理来引入反应性残基，得到化合物[VII]。
化合物[VIII]可这样制得：(i)使化合物[XXXI]与化合物[XXIII]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应得到下式[XXXVI]的化合物：其中各符号的定义同上，然后用卤化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺、溴等)处理化合物[XXXVI]引入反应性残基X4，得到下式[XXXVII]的化合物：其中各符号的定义同上，然后使化合物[XXXVII]与化合物[VII]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应，或者(ii)使化合物[XXX]与化合物[XXIII]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应得到下式[XXXVIII]的化合物：其中各符号的定义同上，使化合物[XXXVIII]与叠氮化钠反应得到下式[XXXIX]的化合物：
其中各符号的定义同上，使化合物〔XXXIX〕进行催化氢化可得式〔XXXX〕的化合物：其中各符号的定义同上，使化合物[XXXIX]与化合物[V]反应得到式[XXXVI]的化合物：
用卤化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺、溴等)处理化合物[XXXVI]引入反应性残基得到化合物[XXXVII]，然后使化合物[XXXVII]与化合物[VII]在酸接受体(如氢化钠等)的存在下反应。
化合物[II-A]可通过例如日本专利第二次公开号7054/1977所揭示的方法来制得。即，X6是甲磺酰基的化合物[II-A]可这样制得：使下式[VI-A]的化合物：
其中环B和Q的定义同上，与硫脲在碱金属醇盐(如甲醇钠等)、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐等的存在下反应，并使产物与碘甲烷反应得到下式[VII-A]的化合物：其中环B和Q的定义同上，然后通过用卤化剂(如磷酰氯等)处理化合物〔VII-A〕将化合物[VII-A]的羟基转化为反应性残基得到下式[VIII-A]的化合物：其中X7是反应性残基，其它符号的定义同上，它再进一步与下式[IX-A]的化合物：
其中环A的定义同上，在酸接受体(如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)的存在下反应，得到下式[X-A]的化合物：
其中各符号的定义同上，使化合物[X-A]与化合物[XXIII]在酸接受体(如氢化钠、碱金属醇盐、碱金属等)的存在下反应得到下式[XI-A]的化合物：其中各符号的定义同上，使化合物[XI-A]与化合物[VII]在酸接受体(如氢化钠、碱金属醇盐、碱金属等)的存在下反应得到下式[XII-A]的化合物：其中各符号的定义同上，然后用氧化剂(如间氯过苯甲酸等)处理化合物[XII-A]。
另一方面，R1是甲磺酰基的化合物[VI]可这样制得：用氧化剂(如间-氯过苯甲酸等)处理化合物[XI-A]得到下式[XIII-A]的化合物：其中各符号的定义同上，用诸如四氢吡喃基等的保护基团保护化合物[XIII-A]的羟基，-Z-H，在有或无酸接受体(如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)的存在下使产物与化合物[III-A]反应，然后从产物中除去保护基团。
本发明所需的化合物[I]可由于手性碳原子或手性硫原子而以光学异构体的形式存在，本发明也包括这些光学异构体和它们的混合物。
本发明所需的化合物[I]可以以游离形式或它们的药学上可接受的盐的形式进行临床使用。药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，与无机碱、有机碱或氨基酸所成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、碱金属(如钠、钾等)盐、碱土金属(如镁、钙等)盐、三乙胺的盐、与赖氨酸的盐之类。
本发明所需的化合物[I]或它们的药学上可接受的盐可以用诸如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、注射剂、吸入剂等的常规药剂形式口服或非胃肠道给药，这些药剂都可用常规的方法制得。
本发明化合物[I]和它的药学上可接受的盐的剂量可根据给药途径、年龄、体重和病人的状况而改变，但一般的范围约为0.001-100mg/kg/天。
在本说明书和权利要求书中，低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基、低级亚链烯基二氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基亚硫酰基和低级烷基磺酰基各自表示有1-6个，特别是1-4个碳原子的基团。低级链烯基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基、低级炔基、低级链烯基氧基、低级亚链烯基、N-低级烷基氨基甲酰氧基、N-低级烷氧基亚氨基甲基和N-低级烷基氨基羰基各表示有2-7个，特别是2-5个碳原子的基团。环烷基表示有3-8个，特别是有3-6个碳原子的基团。卤原子是氯、溴、氟或碘。
本发明用下列实施例和参照实施例作更详尽的阐述，但不为它们所限制。实施例一
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-噻吩基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4基}-4-叔丁基苯磺酰胺：
在室温下向4-叔丁基-N-{6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-噻吩基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4基}苯磺酰胺(1790mg)在四氢呋喃(20ml)中的溶液加入氢化钠(60％悬浮液，413mg)，再向该溶液加入二甲基乙酰胺(4ml)，并把该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物中加入5-溴-2-氯嘧啶(952mg)，并在室温下搅拌46小时。该混合物中加入10％盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。对乙酸乙酯层进行洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝4∶1)进行纯化，得到上面题头的化合物晶体(617mg)。
M.p.：222.5-223.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1640，1610
MS(m/z)：670(MH+)实施例二
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(4-甲苯基)嘧啶基-4}萘磺酰胺：
4-氨基-6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(4-甲苯基)嘧啶(150mg)、2-萘磺酰氯(170mg)、96％氢氧化钾(粉末，300mg)、硫酸氢四丁基铵(34mg)和甲苯(10ml)的混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用氯化铵的饱和水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，并在己烷-四氢呋喃中重结晶得到题头的化合物(187mg)。
M.P.：204.0-204.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1570
MS(m/z)：594(MH+)实施例三-六
4-氨基-6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(4-甲苯基)嘧啶以及相应的初始化合物用实施例二相同的方法进行处理，得到的化合物列于表1。
表1实施例七
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4-基}-2-噻吩磺酰胺：
4-氨基-6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶(100mg)、氢化钠(60％悬浮液，53.5mg)和四氢呋喃(3ml)的混合物在室温下搅拌20分钟。向该混合物中加入噻吩磺酰氯(23.4mg)并搅拌22小时。反应溶液用氯化铵的饱和水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用制备薄层色谱进行纯化(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到题头的化合物(49.1mg)。
M.P.：＞300℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1560
MS(m/z)：658(MH+)实施例八
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4-基}-2-萘磺酰胺：
4-氨基-6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶和相应的初始化合物用与实施例七相同的方法进行处理，得到题头化合物。
M.P.：163.0-165.0℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1560
MS(m/z)：704(MH+)实施例九
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉代嘧啶-4-基}-2-噻吩磺酰胺：
4-氨基-6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉代嘧啶(200mg)、氢化钠(60％悬浮液，46.2mg)和四氢呋喃(6ml)的混合物在室温下搅拌20分钟。向该混合物中加入2-噻吩磺酰氯(211mg)并搅拌20小时。反应溶液用氯化铵的饱和水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用乙醚-己烷进行重结晶，得到题头的化合物(46mg)。
M.P.：186-188℃实施例十
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉代嘧啶-4-基}-2-萘磺酰胺：
4-氨基-6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉代嘧啶和相应的初始化合物用与实施例九相同的方法进行处理，得到题头化合物。
M.P.：178.0-181.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1560、1460、1380、1320
MS(m/z)：709(MH+)实施例十一
4-叔丁基-N-{5-(2-苯并噻吩基)-6-〔2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}苯磺酰胺：
N-{5-溴-6-〔2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(200mg)、2-苯并噻吩基三丁基锡(460mg)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(51mg)、三苯基膦(28mg)、溴化铜(I)(21mg)、微量2，6-二叔丁基甲酚晶体和二噁烷(6ml)一起回流二小时。冷却后，反应溶液用乙酸乙酯和氟化钾水溶液稀释，并在室温下搅拌60分钟。过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)纯化，并在乙酸乙酯中重结晶，得到题头化合物(182mg)。
M.P.：198.5-199.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1610、1570
MS(m/z)：608(MH+)实施例十二-十六
N-{5-溴-6-〔2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺和相应的初始化合物用与实施例十一相同的方法进行处理，给出的化合物列于表2。
表2实施例十七
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基}萘磺酰胺：
N-{6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基}萘磺酰胺用与实施例一相同的方法进行处理，得到题头化合物。
M.p.：162.5-164.5℃
上面详细列举了本发明的化合物，同时，本发明还包括下述化合物，列于表3和表4。
表3
表4
实施例十八
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-2-(2-羟基乙基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺：
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(500mg)、乙醇胺(172mg)和二甲基乙酰胺(4ml)在110-120℃的温度加热搅拌20小时。冷却后加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用水进行洗涤、干燥、并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化得到粉末状的题头化合物(57mg)。
ESI-MS(m/z)：691(MH+)
IR(液体石蜡，cm-1)：3400，3190实施例十九-三十二
用与实施例十八相同的方法处理相应的初始化合物，得到的化合物列于表5和表6。
表5
表6
实施例三十三
3-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-4-(4-叔丁基苯磺酰胺基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基硫基}丙酸：
实施例二十得到的化合物(239mg)、氧化双三丁基锡(570mg)和甲苯(4ml)的混合物在90℃下反应二天。冷却后，反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥并在减压下蒸发。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，并用正己烷进一步处理，得到粉末状题头的化合物(125mg)。
ESI-MS(m/z)：734，732(MH+)
IR(液体石蜡，cm-1)：3390、1730、1710、1590、1560、1495实施例三十四
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-2-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺：
(1)由参照例10-(2)制得的4-叔丁基-N-{5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰-6-〔2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}苯磺酰胺(200mg)、二甲基氨基乙胺(138.8mg)和二甲基亚砜(1ml)的混合物在100℃反应15小时，然后在120℃再反应5小时。反应混合物用氯化铵处理并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行洗涤、干燥并在减压下蒸发。残留物用制备硅胶薄层色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)进行纯化，得到晶状的4-叔丁基-N-{2-〔2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-6-〔2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}苯磺酰胺(99.7mg)。
M.p.：82-86℃(2)向上述产物(70.6mg)在甲醇(1ml)中的溶液加入对甲苯磺酸(12.6mg)，并使混合物在室温下反应5小时。向混合物中加入碳酸氢钠(5.5mg)，并用氯仿萃取混合物。萃取液经洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用制备硅胶薄层色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到晶状的4-叔丁基-N-{2-〔2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基〕-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}苯磺酰胺(46.3g)。
M.p.：102.5-106℃(3)向上述产物(37.3mg)在四氢呋喃(2ml)中的溶液加入氢化钠(60％悬浮液，4mg)，再加入5-溴-2-氯嘧啶(52mg)，混合物在室温搅拌1小时。反应溶液用氯化铵进行中和，并用乙酸乙酯萃取。对乙酸乙酯层进行洗涤、干燥、并在减压下进行蒸发。残留物用制备硅胶薄层色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到晶状的题头化合物(24.6mg)。
M.P.：129-132.5℃实施例三十五-四十二
用与实施例三十四相同的方法处理相应的初始化合物，得到的化合物列于表7。
表7
实施例四十三
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-2-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺：
(1)向乙二醇(2ml)中加入氢化钠(60％悬浮液，125.8mg)，再加入由参照例10-(2)制得的4-叔丁基-N-{5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰-6-〔2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}苯磺酰胺(500mg)，该混合物在室温下搅拌18小时。向反应溶液中加入氯化铵的水溶液，然后混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到无色焦糖状的4-叔丁基-N-{2-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-6-〔2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}苯磺酰胺(440.5mg)。
ESI-MS(m/z)：618(MH+)
IR(液体石蜡，cm-1)：3600-3050、1570、1460、1340(2)把上述产物(425mg)、叔丁基二苯基氯甲硅烷(208mg)、4-二甲基氨基吡啶(3.42mg)和三乙胺(83.6mg)在二氯甲烷(3ml)中的溶液在室温搅拌18小时。该混合物用氯仿稀释并用水洗涤、干燥，在减压下蒸去溶剂。残留物溶解于甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)的混合溶液中，向该混合溶液中加入对甲苯磺酸(100mg)后在室温下搅拌1小时。该混合溶液用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)纯化得到无色油状的4-叔丁基-N-〔2-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(548mg)。
ESI-MS(m/z)：772(MH+)
IR(纯，cm-1)：3600-3100、1580、1460、1430、1350(3)向上述产物(240.7mg)在四氢呋喃(5ml)中的溶液加入氢化钠(60％悬浮液，37.4mg)，混合物在室温下搅拌15分钟。再加入5-溴-2-氯嘧啶(90.4mg)后再在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入氯化铵的水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯层经洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用制备的硅胶薄层色谱(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，得到无色油状的N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-2-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(132.4mg)。
ESI-MS(m/z)：929(MH+)(4)向上述产物(82.9mg)在四氢呋喃(3ml)中的溶液加入浓度为1.0M的氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(0.09ml)，混合物在室温下搅拌1小时后在减压下蒸去溶剂，并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯层经洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用正己烷处理，得到晶状的题头化合物(49mg)。
M.p.：73.5-77℃实施例四十四
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-2-羟基甲基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺：
(1)在-78℃向甲氧基甲基氧基甲基三丁基锡(655mg)在四氢呋喃(6m1)中的溶液中滴加浓度为1.63M的正丁基锂的正己烷溶液(1.09ml)，混合物在相同的温度下搅拌4分钟后，加入由参照例10-(1)制得的4-叔丁基-N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(200mg)在四氢呋喃(2ml)中的溶液，混合物搅拌40分钟后，加入氯化铵的水溶液，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶1-50∶1)纯化，得到无色焦糖状4-叔丁基-N-〔6-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基甲基氧基甲基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(111mg)。
ESI-MS(m/z)：546(MH+)
IR(纯，cm-1)：3550-3400、3200、1580、1500、1480、1430(2)向上述产物(80mg)在四氢呋喃(2ml)和二甲基甲酰胺(0.4ml)混合物的溶液中加入氢化钠(60％悬浮液，18mg)，再加入5-溴-2-氯嘧啶(42mg)后在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入氯化铵的水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯层经洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用制备硅胶薄层色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到起泡的N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-2-甲氧基甲基氧基甲基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(91mg)。
ESI-MS(m/z)：706、704(MH+)(3)向上述产物(85mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液加入三氟乙酸(11ml)，混合物在室温下搅拌过夜，在减压下蒸发除去溶剂，残留物用制备硅胶薄层色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，并用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到晶状的题头化合物(26mg)。
M.p.：161-162℃实施例四十五
N-{2-氨基-6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺：
(1)由参照例9-(6)制得的N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(300mg)、叠氮化钠(92mg)和二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在80℃加热搅拌1小时。冷却后加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用制备硅胶薄层色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到发泡的N-{2-叠氮基-6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(323.3mg)。
ESI-MS(m/z)：673(MH+)
IR(液体石蜡，cm-1)：3400-2800、2140、1680、1600-1560、1500、1460(2)上述产物(293.3mg)、三苯基膦(127.1mg)和四氢呋喃(2ml)的混合物在室温搅拌15分钟。用氯仿萃取混合物。萃取液用水洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到三苯基膦的加成化合物(317.5mg)。向该产物(275mg)在四氢呋喃(2ml)中的溶液加入对甲苯磺酸(17mg)后在室温搅拌12小时。混合物用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用制备硅胶薄层色谱(溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)纯化，得到晶状的题头化合物(121.6mg)。
M.p.：197-198.5℃实施例四十六
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-2-(2-羟基乙基氨基)-5-(4-甲苯基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺：(1)由参照例11-(6)制得的N-〔6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(4-甲苯基)-2-甲磺酰嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(300mg)在2-氨基乙醇(4ml)中的溶液在120℃加热搅拌3小时。冷却后加入氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，并在异丙醚-正己烷中重结晶，得到晶状N-〔6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(2-羟基乙基氨基)-5-(4-甲苯基)嘧啶-4-基〕-4-叔丁基苯磺酰胺(260mg)。
M.p.：124-126℃(2)向上述产物(245mg)和3，4-二氢-2H-吡喃(0.1ml)在二氯甲烷(4ml)中的溶液加入10-樟脑磺酸(4mg)，混合物在室温搅拌6小时。反应溶液用稀的碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10-1∶3)纯化，得到焦糖状的N-{6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(4-甲苯基)-2-〔2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基氨基〕嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(234mg)。
ESI-MS(m/z)：675(MH+)
IR(液体石蜡，cm-1)：1460、1380、1080(3)上述产物(220mg)、钯碳(150mg)、甲醇(4ml)和四氢呋喃(2ml)的混合物在氢气氛中催化氢化1.5小时。滤去催化剂，滤液在减压下浓缩。残留物在正己烷中重结晶，得到4-叔丁基-N-{6-(2-羟基乙氧基)-5-(4-甲苯基)-2-〔2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基氨基〕嘧啶-4-基}苯磺酰胺(167mg)。
M.p.：113-116℃(4)向上述产物(154mg)、四氢呋喃(5ml)和二甲基乙酰胺(3ml)的混合物中加入氢化钠(60％悬浮液，63mg)，混合物搅拌5分钟后，再加入5-溴-2-氯嘧啶(142mg)并在室温搅拌19小时。反应物用氯化铵的水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝40∶1)纯化，并在正己烷中进行重结晶，得到N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(4-甲苯基)-2-〔2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基氨基嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(141mg)。
M.p.：65-69℃(5)向上述产物(124mg)在甲醇(5ml)中的溶液加入10％的盐酸水溶液，混合物在室温反应2小时。用碳酸氢钠进行中和，并用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用水进行洗涤、干燥、并在减压下蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)进行纯化，并在二氯甲烷-异丙醚中重结晶，得到晶状的题头化合物(91mg)。
M.P.：163-164℃实施例四十七
N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(5-四唑基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺：(1)由参照例10-(2)制得的4-叔丁基-N-{5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰-6-〔2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}苯磺酰胺(500mg)、氰化钾(153mg)和二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在120℃加热搅拌3小时。冷却后加入氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。得到晶状的4-叔丁基-N-{2-氰基-5-(2-甲氧基苯氧基)-6-〔2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}苯磺酰胺(425mg)。(2)向上述产物(392mg)在甲醇(5ml)中的溶液加入对甲苯磺酸(13mg)，混合物在室温反应2小时。反应溶液用水进行处理并用乙酸乙酯进行萃取。乙酸乙酯层用水进行洗涤、干燥、并在减压下蒸去溶剂。得到4-叔丁基-N-〔2-氰基-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(294mg)发泡产物。(3)向上述产物(266mg)、四氢呋喃(3ml)和二甲基乙酰胺(0.5ml)的混合物中加入氢化钠(60％悬浮液，54mg)，混合物搅拌10分钟后，再加入5-溴-2-氯嘧啶(131mg)并在室温下搅拌1小时。混合物用氯化铵的水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，在乙酸乙酯-正己烷中进行重结晶，得到粉末状的N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-2-氰基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(206mg)。(4)把上述产物(188mg)、叠氮化三丁基锡(182mg)和甲苯(3ml)的混合物回流23小时。混合物在减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝40∶1-10∶1)纯化，得到粉末状的题头化合物(68mg)。
ESI-MS(m/z)：698、696(NH+)
IR(液体石蜡，cm-1)：3350、3190、1570、1460参照例一(1)在冰冷却和搅拌下向四氢呋喃(400ml)和乙二醇(60ml)的混合物加入氢化钠(60％悬浮液，3.38g)，再加入4，6-二氯-5-(4-甲苯基)嘧啶(20.0g)。混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。用乙酸使混〕合物微弱酸化并在减压下浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中、洗涤、干燥，并在减压下浓缩至干。残留物在己烷中重结晶，得到2-〔6-氯-5-(4-甲苯基)嘧啶-4-基氧基〕乙醇(21.85g)。
M.p.：62-64℃(2)上述产物(21.85g)、叠氮化钠(10.7g)和二甲基甲酰胺(260ml)的混合物在75-80℃加热搅拌过夜。冷却后，混合物用水进行处理，并用乙酸乙酯进行萃取。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物在己烷中重结晶，得到2-〔6-叠氮基-5-(4-甲苯基)嘧啶-4-基氧基〕乙醇(19.6g)。
M.p.：83.5-85℃
MS(m/z)：271(M+)(3)上述产物(19.6g)、10％的钯碳(含水50％，4.0g)和乙醇(240ml)的混合物在氢气氛(1个大气压)中、室温催化还原1小时。滤去催化剂，在减压下使滤液浓缩。残留物在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到2-〔6-氨基-5-(4-甲苯基)嘧啶-4-基氧基〕乙醇(15.9g)。
M.p.：104-105℃参照例二(1)向4，6-二氯-5-(4-甲苯基)嘧啶(4.14g)在乙醚(20ml)中的溶液加入27％氨的甲醇溶液(30ml)，混合物在封管中于室温下反应3天。然后在减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-纯乙酸乙酯)纯化，得到4-氨基-6-氯-5-(4-甲苯基)嘧啶(1.89g)。
M.p.：168-171℃(2)4-氨基-6-氯-5-(4-甲苯基)嘧啶(500mg)、乙二醇(10ml)和氢化钠(60％悬浮液，0.46g)的混合物在70℃反应2小时，然后在90℃反应5小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行洗涤、干燥，并在负压下蒸去溶剂。残留物在己烷-乙酸乙酯中进行重结晶，得到2-〔6-氨基-5-(4-甲苯基)嘧啶-4-基氧基〕乙醇(422mg)。
M.p.：91.5-93.5℃参照例三
向2-〔6-氨基-5-(4-甲苯基)嘧啶-4-基氧基〕乙醇(7.54g)在四氢呋喃(150ml)中的溶液加入氢化钠(60％悬浮液，1.47g)，再加入5-溴-2-氯嘧啶(7.73g)并在室温搅拌过夜。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液，混合物在减压下蒸去溶剂。过滤收集沉淀的晶体，并对其进行洗涤、干燥。粗晶体用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶1-80∶1)进行纯化，并在四氢呋喃-二乙醚中进行重结晶，得到4-氨基-6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(4-甲苯基)嘧啶(11.27g)。
M.p.：178.5-179.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3400、3300、3130、1640、1580
MS(m/z)：401、403(M+)参照例四(1)向4，6-二氯嘧啶(1.33g)和4-叔丁基苯磺酰胺(1.96g)在二甲基亚砜(20ml)中的溶液加入氢化钠(60％悬浮液，714mg)，混合物在室温搅拌2小时。反应溶液用10％的盐酸和水稀释，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物在乙酸乙酯中进行重结晶，得到4-叔丁基-N-(6-氯嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(2.02g)。
M.p.：225-226.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3035、1630、1595、1575
MS(m/z)：325(M+)(2)向乙二醇(20ml)中加入氢化钠(60％的悬浮液，1.03g)，然后加入上述产物(1.66g)，混合物在60℃搅拌20小时。冷却后，混合物用10％盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物在乙酸乙酯中进行结晶，得到4-叔丁基-N-〔6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺(1.58g)。
M.p.：169-170.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3440、1600、1570
MS(m/z)：352(MH+)(3)向上述产物(210mg)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(116mg)，混合物在室温下搅拌1小时后，用亚硫酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化，并在己烷-乙酸乙酯中进行重结晶，得到N-〔5-溴-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)-4-叔丁基苯磺酰胺(169mg)。
M.p.：146-147.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3360、3200、1620、1575
MS(m/z)：432、430(MH+)(4)向上述产物(3.10g)在二甲基乙酰胺(30ml)中的溶液加入氢化钠(60％悬浮液，720mg)，混合物在室温搅拌30分钟。向该混合物中加入2-氯-5-甲硫基嘧啶(1.51g)并于室温搅拌过夜。反应溶液用10％盐酸和饱和氯化铵水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，并在己烷-乙酸乙酯中进行重结晶，得到N-{5-溴-6-〔2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(3.34g)。
M.p.：120-121℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1585、1575、1550
MS(m/z)：556、554(MH+)参照例五(1)在冰冷却下向4，6-二氯嘧啶(5.0g)、乙二醇(100ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物中加入氢化钠(60％悬浮液，1.34g)，混合物在相同温度下搅拌2小时后，在减压下蒸去溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥，并在减压下浓缩。得到的残留物经硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)纯化，得到油状的2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)乙醇(5.67g)产物。
IR(液体石蜡，cm-1)：3300、1575、1545
MS(m/z)：175(MH+)(2)向上述产物(5.61g)在二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液加入叠氮化钠(4.18g)，混合物在70℃下加热搅拌20小时。冷却后，反应溶液用水处理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到2-(6-叠氮基嘧啶-4-基氧基)乙醇(1.68g)。
M.p.：49-50℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3280、2070、1600、1550
MS(m/z)：181(MH+)(3)上述产物(1.64g)、10％钯碳(0.25g)和乙醇(20ml)的混合物在氢气氛(1个大气压)中、在室温催化还原1小时。滤去催化剂，并浓缩滤液。残留物在乙醇-二乙醚中重结晶，得到2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)乙醇(1.11g)。
M.p.：133-137℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3360、3200、1660、1610、1550
MS(m/z)：156(MH+)(4)向上述产物(400mg)在甲醇(4ml)中的悬浮液滴加溴(437mg)在甲醇(2ml)中的溶液。混合物在减压下蒸去溶剂，得到的残留物溶于乙酸乙酯中。所产生的混合物用碳酸氢钠饱和水溶液处理，并用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。有机相经洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂，得到2-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氧基)乙醇(632mg)。
IR(液体石蜡，cm-1)：3480、3420、3390、3290、1640、1580
MS(m/z)：235、233(M+)(5)向上述产物(611mg)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液加入氢化钠(60％悬浮液，125mg)，混合物搅拌20分钟。向该混合物中加入2-氯-5-甲硫基嘧啶(461mg)并在室温搅拌3小时。向混合物加入冰水，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，并在乙酸乙酯-二异丙醚中进行重结晶，得到4-氨基-5-溴-6-〔2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶(501mg)。
M.p.：126-129℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3450、3270、1635、1585、1570、1540
MS(m/z)：359、357(MH+)(6)向上述产物(102mg)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入氢化钠(60％悬浮液，34mg)，然后加入4-叔丁基苯磺酰氯(198mg)，在室温搅拌20分钟。然后向混合物中加入一滴吡啶和水，混合物在室温搅拌30分钟后，用饱和氯化铵水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用制备硅胶薄层色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，并在己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到N-{5-溴-6-〔2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(135mg)。该化合物的物理性能与从参照例4-(4)得到的化合物的物理性能相似。参照例六(1)在冰冷却下向(2-噻吩基)丙二酸二乙酯(18.0g)和盐酸2-嘧啶基脒(10.02g)的甲醇溶液加入28％甲醇钠(36.58g)在甲醇(30ml)中的溶液。混合物在室温搅拌16小时。当反应完成后，浓缩反应溶液，并用10％盐酸酸化。混合物搅拌30分钟，过滤收集沉淀的晶体，并对其进行洗涤，干燥后得到晶体粉末状的5-(2-噻吩基)-4，6-二羟基-2-(2-嘧啶基)嘧啶(5.15g)。
M.p.：244-246℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1635、1600
MS(m/z)：272(M+)(2)上述产物(5.00g)、N-二乙基苯胺(15ml)和三氯氧化磷(50ml)的混合物在80℃加热搅拌2小时。然后再在90℃下加热搅拌3.5小时。反应完成后，混合物在减压下蒸去三氯氧化磷，残留物慢慢地倒入水(300ml)中。在室温搅拌该混合物，并用乙酸乙酯萃取。对萃取物进行洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到晶状的5-(2-噻吩基)-4，6-二氯-2-(2-嘧啶基)嘧啶(2.77g)。
M.p.：159-160℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1560
MS(m/z)：308(M+)(3)向上述产物(2.77g)在二甲基亚砜(30ml)中的悬浮液加入4-叔丁基苯磺酰胺(2.30g)和碳酸钾(6.19g)，混合物在80℃加热搅拌8小时。冷却后，该反应混合物用以冰冷却的10％盐酸酸化，并用减酸乙酯萃取。萃取液进行洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用闪式硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，并在正己烷-乙酸乙酯中进行结晶，得到粉末状的4-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-噻吩基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(1.67g)。
M.p.：129.5-131.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1640、1560
MS(m/z)：486(M+)(4)向乙二醇(20ml)加入氢化钠(60％悬浮液，688mg)，然后加入上述产物(1672mg)，混合物在室温搅拌20分钟，并在140℃反应3.5小时。冷却后，反应溶液用10％盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层进行洗涤、干燥，并在减压下浓缩至干。残留物在正己烷-乙酸乙酯中进行结晶，得到晶状的4-叔丁基-N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-噻吩基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4-基〕-苯磺酰胺(1790mg)。
M.p.：236-237℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3450-3380、1620
MS(m/z)：512(M+)参照例七(1)5-(2-甲氧基苯氧基)-4，6，-二氯-2-(2-嘧啶基)嘧啶和乙二醇用与参照例1-(1)相同的方法处理，得到粉末状的2-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4-基氧基〕乙醇(5.37g)。
M.p.：133-137℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3600-3300、1650
MS(m/z)：474(M+)(2)上述产物(5.37g)用与参照例1-(2)相同的方法处理，得到粉末状的2-〔6-叠氮基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4-基氧基〕乙醇(1.29g)。
M.p.：133-134.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3430-3350、2180、2170、1580
MS(m/z)：381(M+)(3)上述产物(1.29g)用与参照例1-(3)相同的方法处理，得到粉末状的2-〔6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4-基氧基〕乙醇(788mg)。
M.p.：183.5-185℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3590、3450、1620
MS(m/z)：355(M+)(4)上述产物(778mmg)用与参照例3相同的方法处理，得到粉末状的4-氨基-6-〔2-(5溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶(733mg)。
M.p.：124.5-128.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3480、3280、1630
MS(m/z)：512(M+)参照例八(1)在加热的同时向(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(10.0g)和28％甲醇钠(3.83g)在甲醇(100ml)中的溶液加入尿素(2.33g)。混合物在80℃回流16小时。当反应完成后，浓缩反应溶液，并用10％盐酸酸化。过滤收集沉淀的晶体，并对其进行洗涤，干燥后得到晶体粉末状的5-(2-甲氧基苯氧基)-2，4，6-三羟基嘧啶(7.10g)。
M.p.：202-204℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3500、3180-2800、1710
MS(m/z)：251(M+)(2)上述产物(1.00g)、N-二乙基苯胺(1.28ml)和三氯氧化磷(5ml)的混合物回流3小时后，在减压下蒸去三氯氧化磷，把混合物慢慢地倒入水中。在室温下搅拌该混合物，并用乙醚萃取。萃取液进行洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化，得到晶状的5-(2-甲氧基苯氧基)-2，4，6-三氯嘧啶(351mg)。
M.p.：150.5-152℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1660
MS(m/z)：304(M+)(3)在100℃下向N-甲基吗啉(113.5mg)在甲苯(5ml)中的溶液加入上述产物(300mg)在甲苯(5ml)中的溶液。混合物在90℃加热搅拌2小时。冷却后，向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取，萃取液进行洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物在正己烷中结晶得到粉末状的2-(4-吗啉基)-4，b-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶(344mg)。
M.p.：179.5-180℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1600、1540
MS(m/z)：355(M+)(4)在室温向四氢呋喃(20ml)和2-苄氧基乙醇(3.66g)的混合物中加入氢化钠(60％悬浮液，917mg)，搅拌20分钟后，向该混合物中滴加上述产物(7.78g)在四氢呋喃-二甲基亚砜(30ml)中的溶液，混合物在室温搅拌1小时，然后在50℃搅拌2小时。把残留物溶解于乙酸乙酯中。得到的混合物进行洗涤、干燥，并在减压下浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝40∶1)纯化，得到6-(2-苄氧基乙氧基)-4-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉基)嘧啶(6.61g)。
M.p.：133-134.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：1600、1540-1520
MS(m/z)：472(M+)(5)用与参照例1-(2)相同的方法处理上述产物(8.26g)，得到粉末状的4-叠氮基-6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉基)嘧啶(5.83g)。
M.p.：146-147.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：2150、1600
MS(m/z)：479(M+)(6)用与参照例1-(3)相同的方法处理上述产物(5.83g)，得到粉末状的2-〔6-氨基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉基)嘧啶-4-基氧基〕乙醇(3.40g)。
M.p.：136-138.5℃
IR(液体石蜡，cm-1)：3600-3200、1630、1600
MS(m/z)：363(M+)(7)用与参照例3相同的方法处理上述产物(200mg)，得到焦糖状的4-氨基-6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉基)嘧啶(290mg)。
IR(液体石蜡，cm-1)：3460-3100、1600
MS(m/z)：519(M+)参照例九(1)在冰冷却和搅拌下，在30分钟内向(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(10.0g)和硫脲(4.04g)在甲醇(100ml)中的溶液滴加28％甲醇钠的甲醇溶液(17.07g)。混合物在室温搅拌过夜。当反应完成后，混合物在减压下蒸去溶剂，然后向残留物加水(200ml)。再加入碘甲烷(3.30ml)，混合物在室温反应3小时。反应溶液用10％盐酸水溶液酸化，过滤收集沉淀的晶体，并用水进行洗涤，干燥后得到4，6-二羟基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶(8.90g)。
M.p.：206-210℃(2)上述产物(3.00g)、二乙基苯胺(5ml)和三氯氧化磷(15ml)的混合物回流2小时，反应完成后，混合物在减压下蒸去三氯氧化磷，产物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液进行洗涤、干燥，并在减压下浓缩至干。残留物在正己烷中结晶得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶(2.67g)。
M.p.：148-149.5℃(3)向上述产物(1.0g)在二甲基亚砜(10ml)中的溶液加入4-叔丁基苯磺酰胺(705mg)和碳酸钾(1.31g)，混合物在70℃加热搅拌2小时。冷却后，该反应混合物用冰水处理，然后用10％盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液进行洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，并在正己烷-乙酸乙酯中进行重结晶，得到晶状的4-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(1.14g)。
M.p.：123-124℃(4)向乙二醇(11ml)中加入氢化钠(60％悬浮液，441mg)，然后加入上述产物(1.09g)。混合物于80℃加热1小时，然后在100℃加热3小时。冷却后，反应混合物在冷却下用稀盐酸稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液进行洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)纯化，并在乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到4-叔丁基-N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(866mg)。
M.p.：139-140.5℃(5)向上述产物(15.0g)在四氢呋喃(150ml)和二甲基乙酰胺(15ml)中的溶液分批加入氢化钠(60％悬浮液，3.46g)，然后搅拌10分钟。再向混合物中加入5-溴-2-氯嘧啶(8.36g)，混合物在室温搅拌1小时。把反应溶液倒入冰水中，然后用氯化铵中和混合物，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物在正己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(16.42g)。
M.p.：117-121℃(6)在冰冷却下向上述产物(16.24g)在氯仿(160ml)中的悬浮液加入间氯过苯甲酸(纯度85.4％，10.67g)，该混合物在0℃反应1小时，然后在室温反应2小时。向反应混合物中加入亚硫酸氢钠水溶液，分离得到的氯仿层用水洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1-3∶1)纯化，得到焦糖状N-{6-〔2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基〕-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺(13.45g)。
FAB-MS(m/z)：710、708(NH+)
IR(液体石蜡，cm-1)：3170参照例十(1)由参照例9-(4)得到的4-叔丁基-N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(12.46g)用间氯过苯甲酸(10.66g)以参照例9-(6)相同的方法进行氧化。得到无色焦糖状的4-叔丁基-N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(11.10g)。
FAB-MS(m/z)：552(NH+)(2)向上述产物(1.00g)和3，4-二氢-2H-吡喃(350.8mg)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加入10-樟脑磺酸(21mg)，混合物在室温搅拌2小时。该反应溶液用稀碳酸氢钠水溶液处理，并用氯仿萃取。氯仿层用水洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物在二氯甲烷-乙酸乙酯中重结晶，得到晶状的4-叔丁基-N-{5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲磺酰-6-〔2-(四氢吡喃-2-氧基)乙氧基〕嘧啶-4-基}苯磺酰胺(790mg)。
M.p.：225-227.5℃参照例十一(1)在60℃向硫脲(13.69g)在甲醇(150ml)中的溶液加入28％甲醇钠的甲醇溶液(34.70g)。在同样温度下再加入(4-甲苯基)丙二酸二乙酯(32.62g)。反应溶液回流8小时，冷却后，向反应溶液中加入水，并在冰冷却下用盐酸将溶液调至pH＝1。过滤收集沉淀的晶体，并对其进行洗涤，干燥后得到晶体状的4，6-二羟基-2-巯基-5-(4-甲苯基)嘧啶(12.53g)。
M.p.：290-292℃(2)在室温于10分钟内向上述产物(12.5g)和碳酸钾(7.37g)在二甲基亚砜(65ml)中的溶液加入碘甲烷(3.32ml)。反应在室温进行2小时。向反应混合物中加入水，并在冰冷却下用盐酸将混合物酸化，过滤收集沉淀的晶体，并对其进行洗涤和干燥，得到晶状的4，6-二羟基-5-(4-甲苯基)-2-甲硫基嘧啶(10.56g)。
M.p.：226℃(分解)(3)用与参照例9-(2)相同的方法处理上述产物(10.56g)得到晶状的4，6-二氯-5-(4-甲苯基)-2-甲硫基嘧啶(6.45g)。
M.p.：74.0-78.0℃(4)用与参照例9-(3)相同的方法处理上述产物(6.45g)和4-叔丁基苯磺酰胺，得到晶状的4-叔丁基-N-〔6-氯-5-(4-甲苯基)-2-甲硫基嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(7.31g)。
M.p.：178-182℃(5)在10分钟内向氢化钠(60％悬浮液，1.21g)在四氢呋喃(60ml)中的悬浮液滴加入2-苄氧基乙醇(2.58ml)，混合物在室温搅拌10分钟。向反应溶液中加入上述产物(15.2g)，该混合物在50℃加热搅拌4小时。冷却后，将反应溶液倒入冰冷却的盐酸水溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1-10∶1)纯化，并在正己烷中重结晶，得到N-〔6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(4-甲苯基)-2-甲硫基嘧啶-4-基〕-4-叔丁基苯磺酰胺(2.12g)。M.p.：115-116℃(6)用间氯过苯甲酸(1.84g)以与参照例9-(6)相同的方法氧化上述产物(2.10g)得到晶状N-〔6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(4-甲苯基)-2-甲磺酰嘧啶-4-基〕-4-叔丁基苯磺酰胺(2.15g)。M.p.：129-130℃
本发明的效果
本发明所要求的化合物(I)和药学上可接受的盐显示出很高的水溶性和良好的内皮素拮抗活性，使之能用于预防和治疗与内皮素活性有关的疾病，如高血压、肺动脉高血压、肾性高血压、雷诺氏病、支气管哮喘、胃溃疡、炎症性肠病(克罗恩氏病)、休克、癌变、血管成型术后的再狭窄、器官移植后的功能障碍、糖尿病、血栓形成、动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性心力衰竭、急性肾功能衰竭、肾小球性肾炎、环孢菌素引发的肾毒性、心肌梗塞、心绞痛、心律失常，青光眼、偏头痛、脑血管痉挛和脑梗塞等。此外，本发明的化合物(I)和药学上可接受的盐具有低的毒性，作为药物，它们显示出很高的安全性。
Claims (14)
1.一种式[I]的氨磺酰衍生物，或它的药学上可接受的盐：
其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，
Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，
Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，
Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，
Z是式-O-或-NH-的基团，
R是取代或未取代的芳杂环或芳基，
R1是氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的烷炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中(1)当环A是取代或未取代的单环烃基时，环B是取代或未取代的二环或三环烷基，或为取代或未取代的杂环基，或(2)当环A是取代的或未取代的二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基时，环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基；
Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团；Y是式-O-、-S-或-NH-的基团；Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基；Z是式-O-或-NH-的基团；R是取代或未取代的芳杂环或芳基；R1是氢原子、取代或未取代的单或二低级烷基氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代低级链炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中环A是被低级烷基或低级亚烷基二氧基取代的苯基；环B是萘基、吡啶基、呋喃基、任意被低级烷基取代的噻吩基，或苯并噻吩基，或环A是任意被二低级烷基氨基取代的萘基、茚基、蒽基、任意被吡啶基或低级烷基取代的噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，环B是任意被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、任意被低级烷基取代的噻吩基或为苯并噻吩基；Q是单键或式-O-的基团；Y是式-O-的基团；Alk是低级亚烷基；Z是式-O-的基团；R是被选自卤原子、噻吩基和低级烷硫基的基团取代的嘧啶基；R1是氢原子、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷基、羧基取代的低级烷硫基、羟基取代的低级烷氧基、嘧啶基、羟基取代的哌啶基、低级烷基取代的哌嗪基或吗啉基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中环A是被低级烷基或低级亚烷基二氧基取代的苯基，环B是萘基、吡啶基、呋喃基、任意被低级烷基所取代的噻吩基或为苯并噻吩基。或环A是被二低级烷基氨基任意取代的萘基、茚基、蒽基、任意被吡啶基或低级烷基取代的噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，环B是被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，或被低级烷基取代的噻吩基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中环A和环B是取代或未取代的苯基，Q是单键或式-O-的基团；Y是式-O-的基团；Alk是亚乙基；Z是式-O-的基团；R是取代或未取代的芳杂环基；R1是取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基或为取代或未取代的杂环基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中环A是被低级烷基取代的苯基，环B是被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，R是被选自卤原子、低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基的基团取代的嘧啶基；R1是可任意被1-2个选自单或二羟基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、氨基低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基低级烷基和羧基低级烷基的基团任意取代的氨基；被羧基或羟基取代的低级烷基；任意被选自羟基、羧基、羟基低级烷基、羧基低级烷基、氨基低级烷基和单或二低级烷基氨基的基团取代的低级烷氧基；被选自羟基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基和单或二低级烷基氨基的基团任意取代的低级烷硫基；任意被选自羟基、羧基、氨基和单或二低级烷基氨的基团取代的哌啶基；或为四唑基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R是被卤原子或低级烷氧基取代的嘧啶基；R1是未取代的氨基或被1-2个选自单或二羟基低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基和低级烷氧基低级烷基的基团所取代的氨基。
8.一种制备下式[I]的氨磺酰衍生物或它的药学上可接受的盐的方法：
其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基，R1是氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基，该方法包括使式[II]的化合物：
其中X1是反应残基，其它的符号同上，与式[III]的化合物或它的盐：
H-Y-Alk-Z-R (III)其中的符号同上，进行反应，需要时，再将产物转化为药学上可接受的盐。
9.一种制备下式[I]的氨磺酰衍生物或它的药学上可接受的盐的方法：
其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Q是单键或是式：-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基，R1是氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基，该方法包括使式[IV]的化合物或它的盐：其中各符号的定义同上，与式[V]的化合物
其中X2是反应性残基，环A的定义同上，进行反应，需要时，再将产物转化为药学上可接受的盐。
10.一种制备下式[I]的氨磺酰衍生物或它的药学上可接受的盐的方法：其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基，R1是氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的低级链炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基，该方法包括使式[VI]的化合物或它的盐：
其中各符号的定义同上，与式[VII]的化合物：X3-R (VII)其中X3是反应性残基，其它符号的定义同上，进行反应，需要时，再将产物转化为药学上可接受的盐。
11.一种制备下式[I-a]的氨磺酰衍生物或它的药学上可接受的盐的方法：其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基，R1是氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的低级链炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基，该方法包括使式[VIII]的化合物或它的盐：其中X4是反应性残基，其它符号同上，与式[IX]的化合物反应：其中W是低级烷基，环B的定义同上，需要时，再将产物转化为药学上可接受的盐。
12.一种制备下式[I]的氨磺酰衍生物或它的药学上可接受的盐的方法：
其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基，R1是氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的低级链炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基，该方法包括使式[II-A]的化合物或它的盐：
其中X6是低级烷基磺酰基或苯磺酰基，其它符号同上，与式[III-A]的化合物：
R1-H (III-A)反应，其中R1的定义同上，需要时，再将产物转化为药学上可接受的盐。
13.一种制备下式[I-c]的氨磺酰衍生物或它的药学上可接受的盐的方法：其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基，R1c是氨基，该方法包括使下式[I-b]的化合物或它的盐：其中R1b是叠氮基，其它符号定义同上，还原，需要时，再将产物转化为药学上可接受的盐。
14.一种制备下式[I-e]的氨磺酰衍生物或它的药学上可接受的盐的方法：
其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基，R1e是取代或未取代的四唑基，该方法包括使下式[I-d]的化合物或它的盐：其中R1d是氰基，其它符号定义同上，与叠氮化三丁基锡反应，需要时，再将产物转化为药学上可接受的盐。
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