PT743307E - Derivadosulfonamida e processo para a preparacao do mesmo - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO “DERIVADO SULFONAMIDA E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO» O presente invento refere-se a um derivado sulfonamida tendo actividade antagonista da endotelina e a um processo para a preparação do mesmo.
Arte Anterior A endotelina é um polipéptido que consiste em 21 aminoácidos e que foi primeiramente isolado a partir do sobrenadante de cultura de células endoteliais da aorta de porcino. Sabe-se agora ser um potente vasoconstritor, broncoconstritor e mitogénio. Foi também descrito que o nível da endotelina está significativamente aumentado no sangue de doentes com hipertensão essencial, enfarte agudo do miocárdio, hipertensão pulmonar, doença de Raynaud, diabetes, aterosclerose, e no sangue e lavagens das vias aéreas de doentes com asma, quando comparados com os de seres humanos normais. Assim, a endotelina é uma substância bioactiva endógena que estimula prolongada e directa ou indirectamente o músculo liso vascular ou não vascular. O excesso de produção ou o excesso de secreção de endotelina parece ser uma das causas para hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão renal, doença de Raynaud, asma brônquica, úlcera gástrica, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn), choque, carcinogénese, restenose após angioplastia, disfunção dos orgãos após transplante, diabetes, trombose, arteriosclerose, insuficiência cardíaca, insuficiência renal aguda, glomerulonefrite, nefrotoxicidade induzida por ciclosporina, enfarte do miocárdio, angina pectoris, arritmia, glaucoma, enxaqueca, espasmo cerebrovascular e enfarte cerebral. Assim, um composto que antagonize fortemente a endotelina tem sido considerado útil no tratamento das várias doenças acima.
Por outro lado, as Patentes Japonesas Primeira Publicação (Kokai)
-2-
Nos. 155864/1993 (correspondente à EP-A-0 510 526), 222003/1993, 211810/1994 (correspondente à EP-A-0 601 386) e 17972/1995 (correspondente à EP-A-0 633 259) descrevem, como derivado benzenosulfona-mida tendo actividade antagonista da endotelina, benzenossulfonamidas substituídas por N-{[5-fenil substituído (ou fenoxi substituído)]-6-hidro-xialcoxipirimidina-4-ilo} e semelhante. A EP-A-0 526 708 descreve derivados sulfonamida, processos para a sua preparação assim como sua utilização no fabrico de medicamentos úteis para o tratamento de doenças da circulação. A EP-A-0 658 548 publicada em 21.06.95 refere-se a derivados benzenossulfonamida e processos para a sua preparação, exibindo os referidos derivados uma actividade antagonista da endotelina.
Breve Descrição do Invento
Um objectivo do presente invento é o de proporcionar um derivado sulfonamida tendo uma excelente actividade antagonista da endotelina. Um outro objectivo do presente invento é o de proporcionar processos para a preparação do mesmo.
Descrição Detalhada do Invento O presente invento refere-se a um derivado sulfonamida da fórmula [I]: r 0
(Â^— S02NH
0-Cn2-Cn2-0-R m R1 na qual o Anel A, o Anel B, Q, R e R1 são como definido na reivindica-
-3- Ção 1, ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável. O substituinte no grupo fenilo para o Anel A é um grupo alquilo (C|-C6) e o Anel B é substituído com um grupo alquilo(CrC6) ou um grupo alcoxi(C]-C6). 0 Anel A e/ou o Anel B podem ter opcionalmente 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes, dos substituintes acima mencionados. O substituinte do grupo heterocíclico aromático para R inclui, por exemplo, um átomo de halogénio; um grupo alquilo(CrC6); um grupo hidroxialquilo(CrC6); um grupo alcoxi(Ci-C6); um grupo fenilo, um grupo furilo, um grupo tienilo ou um grupo piridilo. O grupo heterocíclico aromático para R pode ter opcionalmente 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes, dos substituintes acima mencionados. O substituinte do grupo amino para R1 inclui, por exemplo, um grupo mono- ou di-hidroxialquiIo(C]-C6), um grupo alquilo(CrC6), um grupo alcoxi(CrC6), um grupo aminoalquilo(C\-C6), um grupo mono- ou di-alquil(Cj-C6)aminoalquilo(Ci-C6), um grupo alcoxi(C|-C6)alquilo(Ci-C6) ou um grupo carboxialquilo(CrC6). O substituinte do grupo alquilo(Ci-C6) inclui, por exemplo, um grupo hidroxilo e um grupo carboxilo. O substituinte do grupo alquil(CrC6)tio inclui, por exemplo, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi(Ci-C6)carbonilo, um grupo amino ou um grupo mono- ou di-alquil(Ci-C6)amino; O substituinte do grupo alcoxi(CrC6) inclui, por exemplo, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo hidroxialquilo(CrC6), um grupo carboxialquilo(CrC6), um grupo aminoalquilo(Ci-C6), um grupo mono-ou di-alquil(Ci-C6)amino. O substituinte do grupo piperidilo inclui, por exemplo, um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquil(Ci-C6)amino, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo. O grupo amino, o grupo alquilo(Ci-Cô), o grupo alquiltio, o grupo alcoxi(Ci-C6) e/ou o grupo piperidilo para R1 podem ter 1 a 4 substituintes iguais ou diferentes, dos substituintes acima mencionados.
-4- O grupo protector para o grupo hidroxilo e/ou grupo carboxilo pode ser um qualquer convencional que possa ser um grupo protector para grupo hidroxilo e/ou grupo carboxilo, respectivamente, incluindo o grupo protector para grupo hidroxilo, por exemplo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, um grupo tetra-hidropiranilo, etc. e incluindo o grupo protector para grupo carboxilo, por exemplo, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo terc-butilo, um grupo benzilo, etc. O grupo arilo e a porção arilo do grupo arilcarbonilamino, o grupo arilaminocarbonilo, o grupo ariloxi e o grupo arilcarbonilo podem ser um grupo fenilo, um grupo (alcoxi inferior)fenilo ou um grupo naftilo, etc.
Os compostos farmaceuticamente mais preferíveis são compostos da fórmula [I] na qual o Anel A é um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo(CrQ); o Anel B é um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo(CrQ) ou um grupo alcoxi(CrC6); Q é uma ligação simples ou um grupo da fórmula: -0-; R é um grupo pirimidinilo substituído por um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogénio, um grupo alquilo(C rC6), um grupo hidroxialquilo(Ci-C6), um grupo alcoxi(Ci-Cô), um grupo fenilo, um grupo furilo, um grupo tienilo e um grupo piridilo; R1 é um grupo amino que pode ser opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos seleccionados a partir de um grupo mono- ou di-hidroxialquilo(CrC6), um grupo alquilo(CrC6), um grupo alcoxi(C]-C6), um grupo aminoalquilo(CrC6), um grupo mono-ou di-aIquil(CrC6)aminoalquilo(Ci-C6), um grupo alcoxi(Ci-C6)alquilo (Ci-Q) e um grupo carboxialquilo(CrC6); um grupo alquilo(Ci-C6) substituído por um grupo carboxilo ou um grupo hidroxilo; um grupo alcoxi(Ci-C6) que pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo hidroxialquilo(C|-C6), um grupo carboxialquilo(Ci-C6), um grupo aminoalquilo(C|-C6) e um grupo mono- ou di-alquil(CrC6)amino; um grupo alquil(CrC6)tio que pode ser opcionalmente substituído por um
-5- grupo seleccionado a partir de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi(CrCó)carbonilo, um grupo amino e um grupo mono-ou di~alquil(CrC6)amino; um grupo piperidilo sendo opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo amino e um grupo mono- ou dialquil (CrC6)amino; ou um grupo tetrazolilo.
Os compostos farmaceuticamente mais preferíveis são compostos da fórmula [I] na qual o Anel A é um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo(Ci-C6); o Anel B é um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo(Ci-Câ) ou um grupo alcoxi(CrC6); Q é uma ligação simples ou um grupo da fórmula: -0-; R é um grupo pirimidinilo substituído por um átomo de halogénio ou um grupo alcoxi(CrC6), R1 é um grupo amino não substituído ou um grupo amino substituído por 1 a 2 grupos seleccionados a partir de um grupo mono- ou di-hidroxialquilo(C]-C6), um grupo mono-ou di-alquil(CrC6)aminoalquiIo(CrC6) e um grupo alcoxi(Ci-C6)alquilo.
Os compostos farmaceuticamente muito mais preferíveis são compostos da fórmula [I] na qual R1 é um grupo amino substituído por um grupo hidroxialquilo(CrC6).
Entre os compostos [I] desejados, do presente invento, os outros compostos preferíveis são compostos da fórmula [1] na qual o Anel A é um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo(CrC6), o Anel B é um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo(Ci-C6) ou um grupo alcoxi(CrC6), R é um grupo pirimidinilo opcionalmente substituído por um átomo de halogénio ou um grupo alcoxi(Ci-C6), R1 é um grupo amino opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos seleccionados a partir de um grupo mono- ou di-hidroxialquilo(CrC6), um grupo alquilo(CrC6), um grupo aminoalqui-lo(Ct-C6), um grupo mono- ou di-alquil(Ci-C6)aminoalquilo(CrC6), um grupo alcoxi(CrC6)alquilo(Cj-C6) e um grupo carbo-xialquilo(Ci-C6); um grupo alquilo(C|-C6) substituído por um grupo carboxilo ou um grupo hidroxilo; um grupo alcoxi(CrC6) opcionalmente substituído por um grupo -6- seleccionado a partir de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo mono- ou di-alquil(CrC6)amino; um grupo alquil(Ci-C6)tio substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi(CrC6)carbonilo e um grupo mono-ou di-alquil(Ci-C6)amino; um grupo piperidilo substituído por um grupo hidroxilo; ou um grupo tetrazolilo.
Entre estes compostos [I] desejados, os compostos preferíveis são compostos da fórmula [I] na qual R1 é um grupo amino opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo hidroxial-quilo(C]-C<5), um grupo mono- ou di-alquil(Ci-C6)aminoalquilo(Ci-C6) e um grupo alcoxi(Ci-C6)alquilo(CrC6); um grupo amino substituído por um grupo hidroxialquilo(CrC6) ou um grupo alquilo(CrC6); um grupo alquilo(Ci-C6) opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo; um grupo alcoxi(CrC6) opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou um grupo carboxilo; um grupo alquil(CrC6)tio substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e um grupo alcoxi(Ci-C6)carbonilo; um grupo piperidilo substituído por um grupo hidroxilo; ou um grupo tetrazolilo.
De acordo com o presente invento, os compostos [I] desejados podem ser preparados pelos Processos A, B, C, D, E, F ou G seguintes.
Processo A
Os compostos [I] desejados do presente invento podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula [II]: φ
Q
-7- na qual X1 é um resíduo reactivo e os outros símbolos são como acima definido, com um composto da fórmula pll]: HOCH2-CH2-OR [III]
na qual os símbolos são como acima definido, ou um seu sal. Processo B
Os compostos [I] podem também ser preparados por reacção de um composto da fórmula [IV]:
( B
[IV] na qual os símbolos são como acima definido, ou um seu sal, com um composto da fórmula [V]:
A so2x2 [V]
na qual X2 é um resíduo reactivo e 0 Anel A é como acima definido. Processo C
Os compostos [I] podem também ser preparados por reacção de um composto da fórmula [VI]:
[VI] - 8 - Τ
Q
0— S°2NH -O-CHjCVljO-H ΝγίΝ R' na qual os símbolos são como acima definido, ou um seu sal, com um composto da fórmula [VII]: X3-R [VII]
•j
na qual X é um resíduo reactivo e o outro símbolo é como acima definido. Processo D
Entre os compostos [I] desejados do presente invento, o composto da fórmula [I] na qual Q é uma ligação simples, i.e. o composto da fórmula [I-a]:
so2nh -o-ch2ch2o-r
N
[i-a] na qual os símbolos são como acima definido, pode ser preparado por reacção de um composto da fórmula [VIII]: Θ-
,och2ch2o-r [VIII]
-9- na qual X4 é um resíduo reactivo e os outros símbolos são como acima definido, ou um seu sal, com um composto da fórmula [IX]:
Sn(W)3 [ ix ]
na qual W é um grupo alquilo(CrC&) e o Anel B é como acima definido. Processo E
Os compostos [I] podem também ser preparados por reacção de um composto da fórmula [II-A]:
-och2ch2o-r [II-A] na qual X6 é um grupo aIquil(CrC6)sulfonilo ou um grupo fenilsulfonilo e os outros símbolos são como acima definido, ou um seu sal, com um composto da fórmula [III-A]: R1 - Η [III-A]
na qual R1 é como acima definido, ou um seu sal. Processo F
Entre os compostos [I] desejados do presente invento, o composto da fórmula [I] na qual R1 é um grupo amino, i.e, o composto da fórmula [I-c]:
- 10- φ
Q Ã>— so2nh ^ ^ -0CH2CH20-R [ I - c ]
N
na qual Rlc c um grupo amino e os outros símbolos são como acima definido, pode ser preparado por redução de um composto da fórmula [I-b]:
B r
Q -och2ch2o-r []-b] 0_so2nh^[^ na qual Rlb é um grupo azida e os outros símbolos são como acima definido, ou um seu sal.
Processo G
Entre os compostos [I] desejados do presente invento, o composto da fórmula [I] na qual R1 é um grupo tetrazolilo, i.e. o composto da fórmula [I-e]:
0CH?CH2O-R
[1-e] na qual Rle é um grupo tetrazolilo e os outros símbolos são como acima -11 - definido, pode ser preparado por reacção de um composto da fórmula [I-d]: -11 -
[I-d] na qual Rld é um grupo ciano e os outros símbolos são como acima definido, ou um seu sal, com uma azida de tributilestanho. ® O sal do composto [I-b], [I-d], [II], [II-A], [IV], [VI] ou [VIII] é, por exemplo, um sal com um ácido inorgânico (por exemplo, cloridrato, sulfato, etc.) e um sal com uma base inorgânica (por exemplo, um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino-terroso, etc.).
Os resíduos reactivos para X1, X2, X3 e X4 são, de preferência, um átomo de halogénio, um grupo alquil(CrC6)sulfoniloxi ou um grupo arilsulfoniloxi, sendo mais preferível um átomo de halogénio.
Os Processos acima são realizados, de preferência, como se segue.
Processo A A reacção do composto [II] e do composto [III] ou de um seu sal é realizada na presença de um aceitador de ácido num solvente adequado ou sem solvente. O aceitador de ácido é, de preferência, um hidreto de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, uma amida de metal alcalino, um alcóxido de metal alcalino, um alquil-metal alcalino, um metal alcalino, um metal alcalino-tcrroso, um hidróxido de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino-terroso, uma base orgânica (por exemplo, 1,8--diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, etc.) e semelhante. O solvente inclui, por exemplo, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, hexame-tilfosforamida, sulfolano, l,3-dimetil-2-imidazqlidinona, dioxano, tetra--hidrofurano, tolueno, éter de dimetilo de etilenoglicol, etc. A reacção é
- 12- realizada, de preferência, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 150°C, de preferência, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 120°C.
Processo B A reacção do composto [IV] ou de um sal e do composto [V] é realizada na presença de um aceitador de ácido num solvente adequado ou sem solvente. O aceitador de ácido e o solvente podem ser os aceitadores de ácido ou os solventes do Processo A acima. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 0°C até 150°C, mais preferivelmente a temperaturas desde a temperatura ambiente até 100°C. A reacção pode prosseguir, de preferência, na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de transferência de fase tal como hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, cloreto de trimetilbenzilamónio, 18-coroa-6, etc.
Processo C A reacção do composto [VI] ou de um seu sal e do composto [VII] é realizada na presença de um aceitador de ácido num solvente adequado ou sem solvente. O aceitador de ácido pode ser o aceitador de ácido do Processo A acima mencionado. O solvente inclui, por exemplo, dime-tilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, l,3-dimetil-2-imidazoli-dinona, éter de dimetilo de etilenoglicol, hexametilfosforamida, sulfolano, dioxano, tetra-hidrofurano, tolueno ou uma sua mistura. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 150°C, mais preferivelmente, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 100°C.
Processo P A reacção do composto [VIII] ou de um seu sal e do composto [IX] é realizada na presença de um catalisador num solvente adequado. O catalisa-
► : fih -13- dor inclui, por exemplo, um catalisador de paládio tal como cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), acetato de paládio (II), tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0) e semelhante. A reacção pode prosseguir, de preferência, na presença de um sal de cobre (I) tal como cloreto de cobre (I), brometo de cobre (I), iodeto de cobre (I), etc., de acordo com o processo descrito em Journal of Organic Chemistry Vol. 58, p. 1963 (1993). O solvente inclui, por exemplo, dioxano, éter de dimetilo de etilenoglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, hexametilfosforamida, benzeno, tetra-hidrofiirano, tolueno, acetato de etilo, um álcool inferior, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, l,3-dimetil-2--imidazolidinona, éter dietílico, dimetoxietano, água ou uma sua mistura. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 50°C até 100°C.
Processo E A reacção do composto [Π-A] ou de um seu sai e do composto [III-A] ou de um seu sal é realizada na presença ou ausência de um aceitador de ácido num solvente adequado ou sem solvente. O aceitador de ácido é, de preferência, um hidreto de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, um alcóxido de metal alcalino, um alquil-metal alcalino, um metal alcalino, um metal alcalino-terroso, um hidróxido de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino-terroso, uma base orgânica (por exemplo, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, etc.) e semelhante. O solvente inclui, por exemplo, tolueno, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, dimetoxímetano, etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 150°C, de preferência, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 120°C.
Processo F A reacção de redução do composto [I-b] ou de um seu sal é realizada - 14- na presença de um agente redutor num solvente adequado ou sem solvente. O agente redutor é, de preferência, um composto fosfina tal como trifenilfosfina, etc. O solvente inclui, por exemplo, tetra-hidroturano, dimetilformamida, água, etc. ou uma sua mistura. A reacção é realizada a temperaturas desde 0°C até 100°C, de preferência, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 60°C. O composto [I-b] é preparado por reacção do composto [II-A] com azida de sódio, de uma forma convencional.
Processo G A reacção do composto [I-d] ou de um seu sal e azida de tributilestanho é realizada num solvente adequado ou sem solvente. O solvente inclui, por exemplo, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dimetila-cetamida, dimetilformamida, etc. ou uma sua mistura. A reacção é realizada a temperaturas desde a temperatura ambiente até Í50°C, de preferência, a temperaturas desde 50°C até 120°C. O composto [I-d] é preparado por reacção do composto [II-A] com cianeto de potássio, de uma forma convencional.
Os compostos p] desejados do presente invento podem ser convertidos cada um no outro composto p] desejado. Tal conversão dos presentes compostos [I] no outro composto [I] pode ser realizada de uma forma diferente de acordo com o tipo dos seus substituintes, podendo a conversão ser realizada de acordo com os Passos (a) a (zz) seguintes.
Passo (a): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído pode ser preparado por reacção do composto P] em que o correspondente R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por halogénio com um complexo de trialquil-estanho, com um grupo substituinte desejado, na presença de um catalisador. O catalisador -L^é» - §·%*Τ - 15- pode ser qualquer um que seja utilizado no Processo D acima mencionado. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 100°C.
Passo (b): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por grupo alcanoílo(CrC6) (por exemplo, grupo acetilo, etc.) pode ser preparado por tratamento ácido do composto [I] em que o correspondente R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alcoxi(Ci-C6)alcenilo(Ci-C6) (por exemplo, grupo 1-eto-xivinilo, etc.). O ácido inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 0°C até à temperatura ambiente.
Passo (c): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alquilo(Ci-Ce) substituído por hidroxi pode ser preparado por tratamento do composto [I] em que o correspondente R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alcanoílo(Ci-C6) ou formilo com um agente redutor. O agente redutor inclui, por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de diisobutilalumínio, etc. A reacção é realizada, de preferência a temperaturas desde 0°C até à temperatura ambiente.
Passo (d): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alquilo(Ci-C6) pode ser preparado por sujeição do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alquilo(CrC6) substituído por hidroxi
-16- a halogenação, seguida por redução do produto. A reacção de halogenação é realizada por reacção do composto [I] com um agente halogenante tal como cloreto de tionilo, oxicloreto fosforoso, pentacloreto fosforoso, tribrometo fosforoso, etc. A redução é realizada utilizando-se um catalisador de paládio tal como paládio-carbono, paládio-sulfato de bário, paládio-óxido de alumínio, paládio-negro, etc., de preferência na presença de um aceitador de ácido sob atmosfera de hidrogénio. O aceitador de ácido é de preferência trietilamina, piridina, carbonato de potássio, hidroge-nocarbonato de sódio, acetato de sódio, etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 60°C.
Passo (e): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático não substituído pode ser preparado por redução do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por halogénio. A redução é realizada, de preferência, sob as mesmas condições das da redução do Passo (d) acima.
Passo (f): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático não substituído pode ser preparado por sujeição do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alquil(C]-C6)tio a dessulfuração. A reacção de dessulfuração é realizada, de preferência, na presença de um catalisador tal como níquel de Raney, paládio-carbono, etc., a temperaturas desde a temperatura ambiente até 50°C, sob atmosfera de hidrogénio.
Passo (g): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por um grupo formilo, um grupo alquilo(Ci-C6) substituído por hidroxi ou um grupo alquilo(C]-C6) substituído por hidroxi e
arilo, pode ser preparado por sujeição do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por halogénio a litiação, seguida por reacção do produto com um composto carbonilo correspondente (por exemplo, dimetilformamida, acetona, benzal-deído, etc.). A litiação é realizada, de preferência, utilizando-se um agenle de litiação tal como n-butil-lítio, s-butil-lítio, t-butil-lítio, etc. A reacção é realizada a temperaturas desde -100°C até 25°C.
Passo (h): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por amino pode ser preparado por redução do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por nitro. A redução é realizada na presença de um catalisador de metal de transição sob atmosfera de hidrogénio ou por reacção com um agente redutor. O catalisador de metal de transição inclui, por exemplo, paládio-carbono, paládio-óxido de alumínio, paládio--negro, paládio coloidal, óxido de platina, níquel de Raney, etc. e o agente redutor inclui, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, estanho, cloreto estanoso, zinco, ferro, etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde -20°C até 80°C.
Passo (i): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alcanoil(Ci-C6)amino ou substituído por arilcar-bonilamino pode ser preparado por acilação do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por amino. O agente de acilação inclui, por exemplo, um ácido carboxílico ou um seu derivado reactivo (por exemplo, um cloreto de ácido, um brometo de ácido, um anidrido de ácido, um anidrido de ácido misto, etc.). Quando se utiliza um ácido carboxílico livre, a r eacção é realizada, de -18- preferência, na presença de um agente de condensação tal como N,N’--diciclo-hexilcarbodiimida,N-dimetilaminopropil-N’-etilcarbodiimida, cianeto de dietilfosfórico, azida de difenilfosfórico, etc. Quando se utiliza um derivado reactivo do ácido carboxílico, a reacção é realizada de preferência na presença de um aceitador de ácido tal como um hidróxido de metal alcalino, um hidrogenocarbonato de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina, etc.), etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde -20°C até 100°C.
Passo (j): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por mono- ou di-alquil(Ci-Cé)amino pode ser preparado por sujeição do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por amino a alquilação. A alquilação é realizada por (i) reacção na presença de um aceitador de ácido com haleto de alquilo(CpC6) (por exemplo, um cloreto de alquilo (CrC6), um brometo de alquilo(CrC6), etc.) ou um sulfonato de alquilo(CrC6) (por exemplo, um metanossulfonato de alquilo(CpC6), um toluenossulfonato de alquilo(Ct-C6), etc.), etc., ou por (ii) sujeição de um produto de reacção com um aldeído de alqui]o(CrC6) a redução na presença de um agente redutor. O aceitador de ácido inclui, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, um hidrogenocarbonato de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina, etc.), etc. O agente redutor inclui, por exemplo, boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, ácido fórmico, etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 0°C até 100°C.
- 19
Passo (k): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por tetrazolilo pode ser preparado por reacção do composto p] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por ciano com azida de tributilestanho. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 50°C até 120°C.
Passo (1): O composto p] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alcoxi(Ci-C6) substituído por carboxilo protegido ou não protegido pode ser preparado por reacção do composto p] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por hidroxi com um haleto de alquilo(Ci-Q) substituído por carboxilo protegido ou não protegido ou um sulfonato de alquiloCCi-Cô) substituído por carboxilo protegido ou não protegido, etc. A reacção é realizada, de preferência, na presença de um aceitador de ácido tal como um hidróxido de metal alcalino, um hidrogenocarbonato de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina, etc.). A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 0°C até 100°C. O grupo protector do grupo carboxilo pode ser um qualquer grupo protector convencional de grupo carboxilo podendo o grupo protector ser removido por um processo convencional que é seleccionado de acordo com o tipo de grupo protector a ser removido.
Passo (m): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alcoxi(Ci-C6)alquilo(Ci-C6) pode ser preparado por halogenação do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por aiquÍlo(Ci-C6) substituído por hidroxi, seguida por alcoxilação do produto. 0 agente halogenante
-20- pode ser um qualquer agente halogenante utilizado no Passo (d). A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde -20°C até 100°C. A reacção de alcoxilação é realizada por reacção do produto com um álcool(Ci-C6) tal como metanol, etanol, isopropanol, etc. A reacção de alcoxilação é realizada, de preferência, na presença de um aceitador de ácido e o aceitador de ácido inclui, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, um hidrogenocarbonato de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina, etc.). A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde -20°C até 100°C.
Passo (n): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alquil(CrQ)sulfinilo e/ou alquil(C|-C6)sulfo-nilo pode ser preparado por oxidação do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alquil(CrCô)tio com um agente oxidante. O agente oxidante é, de preferência, ácido 3-cloroperbenzóico, ácido peracético, peróxido de hidrogénio, ácido pertrifluoroacético, periodato de sódio, hipoclorito de sódio, permanganato de potássio e semelhante. A reacção é realizada a temperaturas desde 0°C até 50°C.
Passo (o): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alquil(CpC6)tio pode ser preparado por reacção do composto [I] cm que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alquil(C]-C6)sulfinilo com um anidrido de ácido, sujeição do produto a hidrólise ou alcoólise para dar um composto tiol, seguida por alquilação do composto tiol com um haleto de alquilo(CrC6) na presença de uma base. O anidrido de ácido é, de prefemeia, anidrido trifluoroacético, anidrido acético, etc. A base é,
-21 - de preferência, carbonato de potássio, carbonato de sódio, um alcóxido (CrC6) de sódio (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, etc.) etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 0°C até 50°C.
Passo (p): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por ciano pode ser preparado por reacção do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por halogénio com cianeto de zinco na presença de um catalisador. O catalisador é, de preferência, o catalisador do Processo D acima. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 60°C até 100°C.
Passo (q): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alcinilo(C|-C6) substituído por trimetilsililo ou alcinilo(Ci-C6) substituído por hidroxi pode ser preparado por sujeição do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por halogénio a reacção com alcinilo(Ci-C6) substituído por trimetilsililo ou a reacção com alcinilo(CrC6) substituído por hidroxi. A reacção com alcinilo(C)-C6) substituído por trimetilsililo ou a reacção com alcinilo(CrC6) substituído por hidroxi é realizada na presença de um catalisador e de uma base orgânica. O catalisador é, de preferência, o catalisador do Processo D acima e a base orgânica é, de preferência, a base orgânica do Passo (j) acima. A reacção pode prosseguir, de preferência, na presença de um sal de cobre (I) como no Processo D acima. As reacções são realizadas a temperaturas desde a temperatura ambiente até 100°C.
-22-
Passo (r): O composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alcinilo(CrC6) pode ser preparado por hidrólise do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por alcinilo(CrC6) substituído por trimetilsililo na presença de um ácido ou de uma base inorgânica. O ácido inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido bromídrico, etc. e a base inclui, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 0°C até à temperatura ambiente.
Passo (s): 0 composto [I] desejado em que R é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por fenilalquilo(C i-Cô) pode ser preparado por redução do composto [I] em que o R correspondente é um grupo arilo ou heterocíclico aromático substituído por fenilalcenilo sob atmosfera de hidrogénio, na presença de um catalisador. O catalisador pode ser o catalisador do Passo (d) acima. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 60°C.
Passo (t); O composto [I] desejado em que o Anel A e/ou o Anel B são um grupo heterocíclico ou grupo hidrocarboneto substituído por formilo pode ser preparado por hidrólise do composto [I] em que o Anel A e/ou o Anel B correspondentes são um grupo hidrocarboneto ou grupo heterocíclico substituído por um grupo alquilo(CrC6) substituído por di-alcoxi(Ci-C6) na presença de um ácido. O ácido inclui, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido p-toluenossulfónico, ácido oxálico, etc. e um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido brumídrico, etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 0°C até 50°C.
-23-
Passo (u): O composto [I] desejado em que o Anel A e/ou o Anel B são substituídos por um grupo alcoxi(CrC6)carbonilalcenilo(C'i-C6) pode ser preparado por reacção do composto [I] em que o Anel A e/ou o Anel B correspondentes são substituídos por grupo formilo com um complexo de trifcnilfosforano com um grupo substituinte desejado. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde a temperatura ambiente até 60°C.
Passo (v): O composto [I] desejado em que o Anel A e/ou o Anel B são substituídos por um grupo alcenilofCrCè) substituído por carboxi pode ser preparado por hidrólise do composto [I] em que o Anel A e/ou o Anel B correspondentes são substituídos por um grupo alcoxi(C|-C6)carbonilal-cenilo(Ci-C6) na presença de uma base inorgânica. A base inorgânica inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, etc. A reacção é realizada a temperaturas desde 0°C até à temperatura ambiente.
Passo (x): O composto [I] desejado em que R1 é um grupo carboxialquil (Ci-C6)tio pode ser preparado por sujeição do composto [I] em que o R1 correspondente é um grupo alcoxi(CrC6)carbonilalquil(CrC6)tio na presença de óxido de bistributilestanho, a hidrólise. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 60°C até 120°C.
Passo (y): O composto [I] desejado em que R1 é um grupo alcoxi(Ci-C6) substituído por hidroxi pode ser preparado por reacção do composto [I] em que o R1 correspondente é um grupo alcoxi(CrC6) substituído por hidroxi protegido (por exemplo, 2-terc-butildifenilsililoxi, etc.) na presença de um
-24- agente desprotector. O agente desprotector é, de preferência, fluoreto de tetrabutilamónio, fluoreto de hidrogénio-piridina, etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 0UC até à temperatura ambiente.
Passo (z): O composto [I] desejado em que R1 é um grupo alquilo(Ci-C6) substituído por hidroxi pode ser preparado por tratamento do composto [I] em que o R! correspondente é um grupo alquilo(CrC6) substituído por hidroxi protegido (por exemplo, metoximetiloxi, etc.) com um ácido. O ácido é, de preferência, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido sulfurico, ácido clorídrico, etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 0°C até à temperatura ambiente.
Passo (zz): O composto [I] desejado em que R1 é um grupo amino substituído por hidroxialquilo(Ci-C6) pode ser preparado por tratamento do composto [I] em que o R1 correspondente é um grupo amino substituído por hidroxialquilo(C]-C6) protegido (por exemplo, grupo tetra-hidropi-raniloxialquilo(CrC6), etc.) com um ácido. O ácido é, de preferência, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, etc. A reacção é realizada, de preferência, a temperaturas desde 0°C até à temperatura ambiente. O solvente utilizado nas reacções dos Passos (a) a (zz) pode ser qualquer um que não perturbe a reacção, por exemplo, dioxano, éter de dimetilo de etilenoglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, hexametil-fosforamida, benzeno, tetra-hidrofurano, tolueno, acetato de etilo, um álcoolfCx-Oô), cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, l,3-dimetil-2-imidazolidinona, éter dietílico, dimetoxietano, dimetilsulfó-
«rv
-25- xido, água ou uma sua mistura.
Os compostos [II] e [VI] do presente inverno podem ser preparados de acordo com o processo descrito na Patente Japonesa Primeira Publicação (Kokai) No. 155864/1993 ou na Patente Japonesa Primeira Publicação (Kokai) No. 222003/1993. Isto é, o composto [II] em que Q é uma ligação simples pode ser preparado como se segue. Um composto da fórmula [X]: ch2-co2h [ X ] na qual o Anel B é como acima definido, é tratado com um agente halogenante (por exemplo, cloreto de tioniío, etc.), tratamento do haleto de ácido correspondente resultante com um etanol, seguido por reacção do éster resultante com carbonato de dietilo na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, etc.) para dar um composto da fórmula [XI]: CO2C2H5
[XI I V J C02C2H5 na qual o Anel B é como acima definido. Adicionalmente, o composto [XI] é tratado com amónia para dar uma amida da fórmula: X conh2 V , conh2 na qual o Anel B é como acima definido, seguida por reacção da amida com um composto da fórmula:
R^COOCoHU
-26- -26-
OH
[XIII1 na qual R1 é como acima definido, na presença de uma base (por exemplo, etilato de sódio, etc.) para dar um composto da fórmula [XII]: [xii 3 na qual os símbolos são como acima definido, ou o composto [XI] é feito reagir com uma amidina da fórmula [XIII]: R' -C = NH NH2 na qual R1 é como acima definido, na presença de uma base ( por exemplo, metóxido de sódio, etc.) para dar o composto [XII]. Adicionalmente, os grupos hidroxilo do composto [XII] são convertidos num resíduo reactivo por tratamento com um agente halogenante (por exemplo, oxicloreto fosforoso, etc.) para dar um composto da fórmula [XIV]:
R1 na qual R5 é um resíduo reactivo e os outros símbolos são como acima definido, ou o composto [XI] é feito reagir com ureia na presença de uma base (por exemplo, metóxido de sódio, etc.) para dar um composto da fórmula:
-27-
ΟΗ na qual o Anel B é como acima definido, e os grupos hidroxilo do composto são convertidos num resíduo reactivo por tratamento com um agente halogenante (por exemplo, oxicloreto fosforoso, etc.) para dar um composto da fórmula [XV]:
[XV] na qual os símbolos são como acima definido. Adicionalmente, o composto da fórmula [XV] é feito reagir com um composto da fórmula [XVI]: R1 - W1 [xvi] na qual W1 é um grupo abandonante, e R1 é como acima definido para dar o composto da fórmula [XIV], que é feito reagir com um composto da fórmula [XVII]: so2nh2 [XVII] na qual o Anel A é como acima definido, na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, etc.) para dar o composto [II] em que Q é uma ligação simples.
Por outro lado, o composto [II] em que Q é um grupo da fórmula: -0- pode ser preparado como se segue. Um composto da fórmula [XVIII]:
-28- -28- ΟΗ [XVIII] na qual o Anel B é como acima definido, é feito reagir com éster de dietilo de ácido bromomalónico na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, carbonato de potássio, etc.) para dar um composto da fórmula [XIX]:
o co2c2h5 co2c2h3 [XIX] na qual o Anel B é como acima definido, seguido por reacção do composto [XIX] com a amidina [XIII] na presença de uma base (por exemplo, metóxido de sódio, etc.) para dar um composto da fórmula [XX]:
OH
HO
N^N R1 [XX] na qual os símbolos são como acima definido. Adicionalmente, o composto [XX] é feito reagir da mesma forma que na reacção de conversão dos grupos hidroxilo do composto [XII] nos resíduos reactivos em que Q é uma ligação simples, para dar um composto da fórmula [XXI]:
-29- na qual os símbolos são como acima definido, ou por reacção do composto [XIX] com ureia na presença de uma base (por exemplo metóxido de sódio, etc.) para dar um composto da fórmula: -29-
na qual o Anel B é como acima definido, conversão dos grupos hidroxilo do composto acima num resíduo reactivo por tratamento com um agente halogenante (por exemplo, oxicloreto fosforoso, etc.), reacção do composto resultante da fórmula [XXII]: o X5 X5 [ XXII ]
N
X5 na qual os símbolos são como acima definido, com o composto [XVI], seguida por tratamento do composto [XXI] resultante, sob as condições da reacção do composto [XIV] e do composto [XVII], para dar o composto [II] em que Q é um grupo da fórmula: -0-.
Além disso, o composto [VI] pode ser preparado por reacção do composto [II] correspondente com um composto da fórmula [XXIII]: HOCH2CH2OH [ΧΧΠΙ] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.).
-30- O composto de partida [IV] do presente invento pode ser preparado, por exemplo, por (i) reacção do composto [XIV] ou do composto [XXI] com o composto [III] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.) para dar um composto [XXIV]:
-30- xJ
och2ch2o-r [ XXIV ]
N
em que os símbolos são como acima definido, reacção do produto com azida de sódio para dar um composto da fórmula [XXV]: ( b )
[XXV] na qual os símbolos são como acima definido, seguida por sujeição do produto a hidrogenação catalítica, ou por (ii) reacção do composto [X3V] ou do composto [XXI] com amónia para dar um composto da fórmula [XXVI]:
Q
r' na qual os símbolos são como acima definido, seguida por reacção do pro-
. - -'3B °
-31 - duto com o composto [III] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.).
Os compostos [IV] podem também ser preparados por (i) reacção do composto [XIV] ou do composto [XXI] com o composto [XXIII] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.) para dar um composto [XXVII]: ( b )
[XXVII] na qual os símbolos são como acima definido, reacção do produto resultante com azida de sódio para dar um composto da fórmula [XXVIII]:
[ XXVIII ] na qual os símbolos são como acima definido, sujeição do produto a hidrogenação catalítica para dar um composto [XXIX]:
[ XXIX ] na qual os símbolos são como acima definido, seguida por reacção do pro-
-32- duto com o composto [VII] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.), ou por (ii) reacção do composto [XXVI] com o composto [XXIII] para dar o composto [XXIX], seguida por reacção do produto com o composto [VII] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.).
Além disso, o composto [VIII] pode ser preparado por (i) reacção de um composto da fórmula [XXX]:
R1 na qual R1 é como acima definido, com o composto [XVII] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.) para dar um composto da fórmula [XXXI]:
so2nh
Cl [XXXI]
N
na qual os símbolos são como acima definido, reacção do produto com o composto [III] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.) para dar um composto da fórmula [XXXII]: /TN _ . och2ch2o-r ( A A— so2nh —rÇ N^N 1χχχ111 r' na qual os símbolos são como acima definido, seguida pela introdução do resíduo reactivo, X4, para dar o composto [VIII] por tratamento do composto [XXX3I] com um agente halogenante, ou por (ii) reacção do composto [XXX] com o composto [III] na presença de um aceitador de
-33- ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.) para dar um composto da fórmula [XXXIII]: ci
N
R1 och2ch2o-r [ ΧΧΧΙΠ ] na qual os símbolos são como acima definido, reacção do composto [XXXIII] com azida de sódio para dar um composto da fórmula [XXXIV]: n3
N
och2ch2o-r [ XXXIV ] na qual os símbolos são como acima definido, sujeição do composto [XXXIV] a hidrogenação catalítica para dar um composto [XXXV]: NH, w Νγ:Ν R' och2ch2o-r [XXXV] na qual os símbolos são como acima definido, reacção do composto [XXXV] com o composto [V] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.) para dar o composto [XXXII], seguida pela introdução do resíduo reactivo, X4, para dar o composto [VIII] por tratamento com um agente halogenante.
Os compostos [VIII] podem ser preparados por (i) reacção do composto [XXXI] com o composto [XXIII] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.) para dar um composto da fórmula [XXXVI]:
-34-Θ"
S02NH och2ch2o-h ΝγίΝ R1 [ XXXVI ] na qual os símbolos são como acima definido, seguida por tratamento do composto [XXXVI] com um agente halogenante (por exemplo, N-bromossuccinimida, bromo, etc.) para introduzir o resíduo reactivo, X4, para dar um composto da fórmula [XXXVII]: ©- so2nh , och2ch2o-h R' [ XXXVII ] na qual os símbolos são como acima definido, seguido por reacção do composto [XXXVII] com o composto [VII] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.), ou por (ii) reacção do composto [XXX] com o composto [XXIII] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.) para dar um composto da fórmula [XXXVIII]: ci
N
och,ch2o-h [ XXXVIII ] na qual os símbolos são como acima definido, reacção do composto [XXXVIII] com azida de sódio para dar um composto da fórmula [XXXIX] :
-35- na qual os símbolos são como acima definido, seguida por sujeição do composto [XXXIX] a hidrogenação catalítica para dar um composto da fórmula [XL]: NH2
N
och2ch2o-h [XL] na qual os símbolos são como acima definido, reacção do composto [XL] com o composto [V] para dar um composto da fórmula [XXXVI], tratamento do composto [XXXVI] com um agente halogenante (por exemplo, N-bromossuccinimida, bromo, etc.) para introduzir um resíduo reactivo para dar o composto [XXXVII], seguida por reacção do composto [XXXVII] com o composto [VII] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, etc.). O composto [II-A] pode ser preparado, por exemplo, pelo processo descrito na Patente Japonesa Segunda Publicação (Kokoku) No. 7054/1977. Isto é, o composto [II-A] em que X6 é um grupo metilsulfonilo pode ser preparado por reacção de um composto da fórmula [VI-A] : co2c2h5 [ VI-A ] CCLC,Hs na qual o Anel B e Q são como acima definido, com tioureia na presença de um alcóxido de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etc.), um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, etc., reacção do produto com iodeto de metilo para dar um composto da fórmula [VII-A]:
-36-
Q HO. [ VH-A ]
N
sch3 na qual o Anel B e Q são como acima definido, depois conversão dos grupos hidroxilo do composto [VII-A] num resíduo reactivo por tratamento do composto [VII-A] com um agente halogenante (por exemplo, oxicloreto fosforoso, etc.) para dar um composto da fórmula [VIII-A]:
x7 [ VIll-A ] na qual X7 é um resíduo reactivo e os outros símbolos são como acima definido, que é posteriormente feito reagir com um composto da fórmula [IX-A]: so2nh2 [ IX-A ] na qual o Anel A é como acima definido, na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, etc.) para dar um composto da fórmula [X-A]:
-37- Τ ο 0-so2nH^4^x’ [Χ-Α] SCH, na qual os símbolos são como acima definido, reacção do composto [X-A] com o composto [ΧΧΙΠ] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, um alcóxido de metal alcalino, um metal alcalino, etc.) para dar um composto da fórmula [XI-A]:
φ Q
och2ch2o-h [ XI-A] na qual os símbolos são como acima definido, reacção do composto [XI-A] com o composto [VII] na presença de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, um alcóxido de metal alcalino, um metal alcalino, etc.) para dar um composto da fórmula [XII-A]:
Q
och2ch2o-r [ ΧΙ1-Α] na qual os símbolos são como acima definido, depois seguida por tratamento do composto [XII-A] com um agente oxidante (por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico, etc.).
-38-
Por outro lado, o composto [VI] em que R1 é um grupo metil-sulfonilo pode ser preparado por tratamento do composto [XI-A] com um agente oxidante (por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico, etc.) para dar um composto da fórmula [XIII-A]:
na qual os símbolos são como acima definido, protecção do grupo hidroxilo, -Z-H, do composto [XIII-A] por um grupo protector tal como tetra-hidropiranilo, etc., reacção do produto com o composto [III-A] na presença ou ausência de um aceitador de ácido (por exemplo, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, etc.), seguida por remoção do grupo protector do produto.
Os compostos [I] desejados do presente invento podem existir na forma de um isómero óptico baseado num átomo de carbono assimétrico ou num seu átomo de enxofre assimétrico, incluindo também o presente invento estes isómeros ópticos e uma sua mistura.
Os compostos [I] desejados do presente invento podem ser clinicamente utilizados quer na forma de uma forma livre quer na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 sal farmaceuticamente aceitável inclui um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou ácido orgânico, sais com uma base inorgânica, base orgânica ou aminoácido, por exemplo, cloridrato, sulfato, bromidrato, metanossulfonato, acetato, fuma-rato, maleato, oxalato, um sal de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), um sal de metal a lcalino-terroso (por exemplo, magnésio,
-39- cálcio, etc.), sal de trietilamina, um sal com lisina e semelhante.
Os compostos [I] desejados do presente invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser administrados oral ou paren-tericamente na forma de uma preparação farmacêutica convencional tal como comprimidos, grânulos, cápsulas, pós, injecções, inaladores, etc., que é preparada por um processo convencional. A dosagem dos compostos p] desejados do presente invento e de um seu sal farmaceuticamente aceitável pode variar de acordo com a via de administração, idade, peso e estado dos doentes, mas está normalmente no intervalo de cerca de 0,001 a 100 mg/kg/dia.
Ao longo da presente descrição e reivindicações, o grupo alquilo inferior, o grupo alcoxi inferior, o grupo alquileno inferior, o grupo (alquileno inferior)dioxi, o grupo (alquil inferior)tio, o grupo (alquil inferior)amino, o grupo (alquil inferior)sulfinilo e o grupo (alquil inferior)sulfonilo significa aqueles tendo 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aqueles tendo 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. O grupo alcenilo inferior, o grupo alcanoílo inferior, o grupo (alcanoíl inferior)amino, o grupo (alcoxi inferior)carbonilo, o grupo alcinilo inferior, o grupo alceniloxi inferior, o grupo alcenileno inferior, o grupo N-(alquil inferior)carbamoiloxi, o grupo N-(alcoxi inferior)iminometilo e o grupo N-(alquil inferior)aminocarbonilo significa aqueles tendo 2 a 7 átomos de carbono, especialmente aqueles tendo 2 a 5 átomos de carbono, respectivamente. O grupo cicloalquilo significa aqueles tendo 3 a 8 átomos de carbono, especialmente tendo 3 a 6 átomos de carbono. O átomo de halogénio é cloro, bromo, flúor ou iodo. O presente invento é ilustrado com mais detalhe pelos Exemplos e Exemplos de Referência seguintes, mas não deve ser entendido como estando limitado a eles.
-40-
Exemplo 1 N-{6-[2-(5-BiOmopirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(2-hidroxietilamino)-5-(2-me toxifenoxi)pirimidína-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida: ch3o
N
(CH3)3C
f O SO,NH
N^N
O
Br λ // N ''
NHC2H4OH
Uma mistura de N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-5-(2--metoxifenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfo-namida (500 mg), etanolamina (172 mg) e dimetilacetamida (4 ml) é aquecida com agitação a 110-120°C, durante 20 horas. Após arrefecimento, adiciona-se à mistura uma solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura é extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado com água, seco e evaporado sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio:acetato de etilo = 3:1) para dar o composto do título (57 mg) como um pó. ESI-MS (m/e): 691 (MH*) IV (nujol, cm'1): 3400,3190
Exemplos 2-15
Os compostos de partida correspondentes são tratados da mesma forma que no Exemplo 1, para dar os compostos indicados nas Tabelas seguintes.
-41 - Tabela Ex. N°. CH,0-XP /-v 0 N (ch3)3c —— s°2>)H ο ''X/ 0 —(\ ^— Br N^N R1 R1 Propriedades físicas 2 sXX/°H ESI-MS (m/e): 708, 706 (MH*) 3 co2ch3 ESI-MS (m/e): 748, 746 ((M-H)+) 4 — ^—OH P.f. 96,5-100°C 5 — N OH H ESI-MS (m/e): 705, 703 (MH*) 6 /'X/' OH ch3 P.f. 137-140°C 7 -O" P.f. 68-70°C 8 ^a^^COOH ESI-MS (m/e): 734, 732 ((M-H)’) 9 -sch3 P.f. 108-110°C
-42-
Tabela -42-
Ex. N°. CH30-^^V^ /-1 0 N (CH3)3c —s°2NH 0 ^ ° Br R. R1 Propriedades físicas 10 OH —NH CH3 P.f. 49-53'°C 11 — 0 ^ COOH P.f. 128-133°C 12 /°H —NH γ \ OH — 13 N(CH3)2 — 14 N(CH3)2 — 15 /v . NH-i — Nir — -43-
Exemplo 16 Ácido 3-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-4-(4-terc-butilbenzenos-sulfonamido)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina-2-iltioSpropiónico:
sch2ch2cooh
Uma mistura do composto obtido no Exemplo 3 (239 mg), óxido de bis-tributilestanho (570 mg) e tolueno (4 ml) é feita reagir a 90°C, durante dois dias. Após arrefecimento, a solução reaccional é extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado com água, seco e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; n-hexano:acetato de etilo == 1:1) e posteriormente tratado com n-hexano para dar o composto do título (125 mg) como um pó. ESI-MS (m/e): 734, 732 (M-H+) IV (nujol, cm1): 3390, 1730, 1710, 1590, 1560, 1495
Exemplo 17 N-{6-[2-(5-Bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(2-(N,N-dimetil- amino)etilamino)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenze- nossulfonamida:
-44- (1) Uma mistura de 4-terc-butil-N-15-(2-metoxifenoxi)-2-metilsuIfonil--6-[2-(tetra-hidropirano-2-iloxi)etoxi]pirimidina-4-il}benzenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 2-(2) (200 mg), dimetilaminoetilamina (138,8 mg) e dimetilsulfóxido (1 ml) é feita reagir a 100°C, durante 15 horas, e depois feita reagir a 120°C durante cinco horas. A mistura reaccional é tratada com cloreto de amónio e extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada, seca e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel preparativa (solvente; clorofórmio: metano 1 = 10:1) para dar 4-terc-butil-N-|2-(2-(N,N-dimetilamino)etilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-6--[2-(tetra-hidro-pirano-2-iloxi)etoxi]pirimidina-4-il jbenzenossulfonamida (99,7 mg) como um cristal.
P.f. 82-86°C (2) A uma solução do produto acima (70,6 mg) em metanol (1 ml) adiciona-se ácido p-toluenossulfónico (12,6 mg) e a mistura é feita reagir à temperatura ambiente, durante cinco horas. À mistura adiciona-se hidrogenocarbonato de sódio (5,5 mg) e a mistura é extractada com clorofórmio. O extracto é lavado, seco e evaporado sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel preparativa (solvente; clorofórmio.metanol = 10:1) para dar 4-terc-butil-N-[2-(2-(N,N-dimetilamino)etilamino)-6-(2--hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida (46,3 mg) como um cristal.
P.f. 102,5-106°C
(3) A uma solução do produto acima (37,3 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml) adiciona-se hidreto de sódio (dispersão a 60%, 4 mg) e a eles adiciona-se 5-bromo-2-cloropirimidina (52 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante uma hora. A solução reaccional é neutralizada com cloreto de amónio e extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada, seca e evaporada sob pressão reduzida. O
-45- resíduo é purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel preparativa (solvente; clorofórmio:acetato de etilo = 1:2) para dar o composto do título (24,6 mg) como um cristal.
P.f. 129-132,5°C
Exemplos 18-25
Os compostos de partida correspondentes são tratados da mesma forma que no Exemplo 17 para dar os compostos indicados na Tabela seguinte. -46- T a bela Ex. N°. CH30 /-® N (CH,),C SOsNH o'^' °~^ jt~ Rl N\^N R, Rl R2 Propriedades físicas 18 -och3 Br P.f. 78-80°C 19 -sch2cooh Br P.f. >300°C 20 . och3 — NH Br P.f. 69,0-73,5°C 21 / och3 — NH och3 P.f. 126,5-128,5°C 22 ,COOH — NH Br — 23 - NH COOH Br — 24 -CH2CH2COOH Br — 25 -ch2ch2oh Br —
-47-
Exemplo 26 N-{6-[2-(5-Bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(2-hidroxietoxi)-5-(2-meto- xifenoxi)pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossuIfonamida:
(1) Ao etilenoglicol (2 ml) adiciona-se hidreto de sódio (dispersão a 60%, 125,8 mg). A esta mistura adiciona-se 4-terc-butil-N-{5-(2--metoxifenoxi)-2-metilsulfonil-6-[2-(tetra-hidropirano-2-iloxi)etoxi]pirimi-dina-4-il}benzenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 2-(2) (500 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 18 horas. A solução reaccional adiciona-se uma solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura é extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada com água, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio:acetato de etilo = 1:1) para dar 4-terc-butil-N-{2-(2--hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-6-[2-(tetra-hidropirano-2-iloxi)etoxi]pi-rimidina-4-il}benzenossulfonamida (440,5 mg) como um caramelo incolor. ESI-MS (m/e): 618 (MH") IV (nujol, cm'1): 3600-3050, 1570, 1460, 1340 (2) Uma solução do produto acima (425 mg), cloreto de terc-butildifenilsililo (208 mg), 4-dimetilaminopiridina (3,42 mg) e trietilamina (83,6 mg) em cloreto de metileno (3 ml) é agitada à temperatura ambiente,
-48- durante 18 horas. A mistura é diluída com clorofórmio e lavada com água, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é dissolvido numa mistura de metanol (5 ml) e tetra-hidrofurano (5 ml) e a ele adiciona-se ácido p-toluenossulfónico (100 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura é neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio e extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado com água, seco e evaporado sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; n-hexano:acetato de etilo = 2:1 ~ 1:1) para dar 4-terc--butil-N-[2-(2-terc-butildifenilsililoxietoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidina-4-iljbenzenossulfonamida (548 mg) como um óleo incolor. ESI-MS (m/e): 772 (MH+) IV (puro, cm'1): 3600-3100, 1580, 1460, 1430, 1350 (3) A uma solução do produto acima (240,7 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) adiciona-se hidreto de sódio (dispersão a 60%, 37,4 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 15 minutos. À mistura adiciona--se 5-bromo-2-cloropirimidina (90,4 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante duas horas. À solução reaccional adiciona--se uma solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura é extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel preparativa (solvente; n-hexano:acetato de etilo = 3:2) para dar N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2--iloxi)etoxi]-2-(2-terc-butildi-fenilsililoxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)pirimi-dina-4-ilj-4-terc-butilbenze-nossulfonamida (132,4 mg) como um óleo incolor. ESI-MS (m/e): 929 (MH+)
-49- (4) A uma solução do produto acima (82,9 mg) em tetra-hidrofurano (3 ml) adiciona-se uma solução 1,0M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano (0,09 ml) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante uma hora. A mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente e extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é tratado com n-hexano para dar o composto do título (49 mg) como um cristal.
P.f. 73,5-77°C
Exemplo 27 N-{6-[2-(5-Bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-hidroximetil-5-(2-me- toxifenoxi)pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida:
(CH3)3C
Br ch2oh (1) A uma solução de metoximetiloximetiltributilestanho (655 mg) em tetra-hidrofurano (6 ml) adiciona-se, gota-a-gota, uma solução 1,63M de n-butil-lítio em n-hexano (1,09 ml), a -78°C. A mistura é agitada à mesma temperatura durante quatro minutos, e a ela adiciona-se uma solução de 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metilsulfonilpiri-midina-4-il]benzenossuífonamida obtida no Exemplo de Referência 2-(l) (200 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura é agitada durante 40 minutos. À mistura adiciona-se uma solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura é extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é -50- lavada, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio:metanol = 100:1 ~ 50:1) para dar 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoximetiloximetil-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina-4-il]benzenos-sulfonamida (111 mg) como um caramelo incolor. ESI-MS (m/e): 546 (MH*) IV (puro, cm'1): 3550-3400,3200,1580, 1500, 1480, 1430 (2) A uma solução do produto acima (80 mg) numa mistura de tetra--hidrofurano (2 ml) e dimetilformamida (0,4 ml) adiciona-se hidreto de sódio (dispersão a 60%, 18 mg) e a eles adiciona-se 5-bromo-2--cloropirimidina (42 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante uma hora. A solução reaccional adiciona-se uma solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura é extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel preparativa (solvente; clorofórmio:acetato de etilo = 3:1) para dar N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-metoximetiloximetil--5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida (91 mg) como uma espuma. ESI-MS (m/e): 706, 704 (ΜΚΓ) (3) A uma solução do produto acima (85 mg) em cloreto de metileno (2 ml) adiciona-se ácido trifluoroacético (11 ml) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente e o resíduo é purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel preparativa (solvente; clorofórmio .-metanol = 30:1) e recristalizado a partir de acetato de etilo-n--hexano para dar o composto do título (26 mg) como um cristal.
P.f. 161-162°C
-51 -
Exemplo 28 N-[2-Amino-6-{2-(5-bromopirimidina-2 iloxi)etoxi}-5-(2-metoxife-noxi)pirimidina-4-il]-4-terc-butilbenzenossulfonamida:
(1) Uma mistura de N-[6-{2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi}-5-(2--metoxifenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina-4-il]-4-terc-butilbenzenossulfona-mida obtida no Exemplo de Referência l-(6) (300 mg), azida de sódio (92 mg) e dimetilformamida (2 ml) é aquecida com agitação a 80°C, durante uma hora. Após arrefecimento, à mistura adiciona-se água e a mistura é extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada com água, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel preparativa (solvente; clorofórmio:acetato de etilo = 2:1) para dar N-[2-azida-6-{2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi}-5-(2-metoxifenoxi) pirimidina-4-il]-4-terc-butilbenzenossulfonamida (323,3 mg) como uma espuma. ESI-MS (m/e): 673 (MH*) IV (nujol, cm1): 3400-2800,2140, 1680, 1600-1560, 1500, 1460 (2) Uma mistura do produto acima (293,3 mg), trifenilfosfina (127,1 mg) e tetra-hidrofurano (2 ml) é agitada à temperatura ambiente, durante 15 minutos. A mistura é extractada com clorofórmio e o extracto é lavado com água, seco e evaporado sob pressão reduzida para se remover o solven -52- te. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio:acetato de ctilo = 2:1) para um composto de adição de trifenilfosfma (317,5 mg). A uma solução do produto (275 mg) em tetra--hidrofurano (2 ml) adiciona-se ácido p-toluenossulfónico (17 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura é neutralizada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em camada fina de sílica gel preparativa (solvente; acetato de etilo:n-hexano = 3:1) para dar o composto do título (121,6 mg) como um cristal.
P.f. 197-198,5°C
Exemplo 29 N-[6-{2-(5-Bromopirimidina-2-iloxi)etoxi}-2-(2-hidroxietilamino)- -5-(4-metilfenil)pirimidina-4-il]-4-terc-butilbenzenossulfonamida:
(1) Uma solução de N-[6-(2-benziloxíetoxi)-5-(4~metilfenil)-2-metilsulfo--nilpirimidina-4-il]-4-terc-butilbenzenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 3-(6) (300 mg) em 2-aminoetanol (4 ml) é aquecida com agitação a 120°C, durante três horas. Após arrefecimento, à solução reaccional adiciona-se uma solução aquosa de cloreto de amónio e a
-53- mistura é extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada com água, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio-.metanol = 10:1) e recristalizado a partir de éter isopropílico-n-hexano para dar N-[6-(2-benziloxietoxi)-2-(2-hidroxieti-lamino)-5-(4-metil-fenil)pirimidina-4-iI]-4-terc-butilbenzenossulfonamida (260 mg) como um cristal.
P.f. 124-126°C (2) A uma solução do produto acima (245 mg) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,1 ml) em cloreto de metileno (4 ml) adiciona-se ácido 10-canforsulfónico (4 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 6 horas. A solução reaccional é tratada com solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio e extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada com água, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; acetato de etilo:n-hexano = 1:10 ~ 1:3) para dar N-{6-(2-benziloxietoxi)-5-(4-metilfenil)-2-[2-(tetra-hidropirano-2-iloxi)-etilamino]pirimidina-4-il}-4-térC-butilbenzenossulfo-namida (234 mg) como um caramelo. ESI-MS (m/e): 675 (MH*) IV (nujol, cm·'): 1460, 1380, 1080 (3) Uma mistura do produto acima (220 mg), paládio-carbono (150 mg), metanol (4 ml) e tetra-hidrofurano (2 ml) é submetida a hidrogenação catalítica durante 1,5 hora, sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado a partir de n-hexano para dar 4-ierc-butil-N-{6-(2-
-54- -hidroxietoxi)~5-(4-metilfenil)-2-[2-(tetra-hidropirano-2-iloxi)etilamino]pi-rimidina-4-il}benzenossulfonamida (167 mg).
P.f. 113-116°C (4) A uma mistura do produto acima (154 mg), tetra-hidrofiirano (5 ml) e dimetilacetamida (3 ml) adiciona-se hidreto de sódio (dispersão a 60%, 63 mg) e a mistura é agitada durante cinco minutos. À mistura adiciona-se 5-bromo-2-cloropirimidina (142 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 19 horas. A mistura é tratada com uma solução aquosa de cloreto de amónio e extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada com água, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio:acetato de etilo = 40:1) e recristalizado a partir de n-hexano para dar N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-5-(4-metilfenil)-2-[2-(tetra-hidropirano-2-iloxi)etilamino]pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida (141 mg).
P.f. 65-69°C (5) A uma solução do produto acima (124 mg) em metanol (5 ml) adiciona-se solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e a mistura é feita reagir à temperatura ambiente, durante duas horas. A mistura é neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio e extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado com água, seco e evaporado sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio:acetato de etilo = 10:1 ~ 2:1) e recristalizado a partir de cloreto de metileno-éter isopropílico para dar o composto do título (91 mg) como um cristal.
P.f. 163-164°C
-55-
Exemplo de Referência 1 (1) A urna solução de cstcr de dietilo de ácido (2-metoxifenoxi)malónÍCO (10,0 g) e tioureia (4,04 g) em metanol (100 ml) adiciona-se, gota-a-gota, com agitação, uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (17,07 g) durante um período de 30 minutos, sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois da reacção estar completa, a mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente e adiciona-se ao resíduo água (200 ml). À mistura adiciona-se posteriormente iodeto de metilo (3,30 ml) e a mistura é feita reagir à temperatura ambiente durante três horas. A solução reaccional é acidificada com ácido clorídrico aquoso a 10% e os cristais precipitados são recolhidos por filtração, lavados com água e secos para dar 4,6-di--hidroxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-metiltiopirimidina (8,90 g).
P.f. 206-210°C (2) Uma mistura do produto acima (3,00 g), dietilanilina (5 ml) e oxicloreto fosforoso (15 ml) é refluxada durante duas horas e depois da reacção estar completa, a mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o oxicloreto fosforoso. O resultante é vertido em água gelada e extractado com acetato de etilo. O extracto é lavado, seco e concentrado até à secura sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado a partir de n-hexano para dar 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-metiltiopirimidina (2,67 g).
P.f. 148-149,5°C (3) A uma solução do produto acima (1,0 g) em dimetilsulfóxido (10 ml) adiciona-se 4-terc-butilbenzenossulfonamida (705 mg) e carbonato de potássio (1,31 g) e a mistura é aquecida com agitação a 70°C, durante duas horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional é tratada com água gelada e a mistura é acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e
-56- -56-
extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado, seco e evaporado sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio:acetato de etilo = 20:1) e recristalizado a partir de acetato de etilo-n-hexano para dar 4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-rnetiltiopirimidina-4-il]benze-nossulfo-namida (1,14 g) como um cristal.
P.f. 123-124°C ^ (4) Ao etilenoglicol (11 ml) adiciona-se hidreto de sódio (dispersão a
60%, 441 mg) e a eles adiciona-se o produto acima (1,09 g). A mistura é aquecida a 80°C durante uma hora e depois aquecida a 100°C durante três horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional é diluída com ácido clorídrico diluído, sob arrefecimento, e extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado, seco e evaporado sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; acetato de etilo:n-hexano = 1:2) e recristalizado a partir de acetato de etilo-n-hexano para dar 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5--(metoxifenoxi)-2-metiltiopirimidina-4-il]benzenossulfonamida (866 mg). Φ P.f. 139-140,5°C (5) A uma solução do produto acima (15,0 g) em tetra-hidrofiirano (150 ml) e dimetilacetamida (15 ml) adiciona-se, por partes, hidreto de sódio (dispersão a 60%, 3,46 g) e a mistura é agitada durante 10 minutos. À mistura adiciona-se 5-bromo-2-cloropirimidina (8,36 g) e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante uma hora. A solução reaccional é vertida em água gelada e a mistura é neutralizada com cloreto de amónio e extractada com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é recristalizado a partir de acetato de etilo-n-hexano para dar N-{6-[2-(5-bro-
mopirimidina-2-iloxi)etoxi]-5-(2-metoxifenoxi)-2-metiltiopirimidina-4-il}--4-terc-butilbenzenossulfonamida (16,42 g).
P.f. 117-121°C (6) A uma suspensão do produto acima (16,24 g) em clorofórmio (160 ml) adiciona-se ácido m-cloroperbenzóico (pureza 85,4%, 10,67 g), sob arrefecimento com gelo, e a mistura é feita reagir a 0°C, durante 1 hora e depois feita reagir à temperatura ambiente, durante duas horas. A solução reaccional adiciona-se solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio e a fase de clorofórmio é separada. A fase de clorofórmio é lavada com água, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio:acetato de etilo = 20:1 ~ 3:1) para dar N-[6-{2-(5-bromo-pirimidina-2-iloxi)etoxi}-5-(2-metoxifenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina-4--il]-4-terc-butilbenzenossulfonamida (13,45 g) como um caramelo. FAB-MS (m/e): 710, 708 (MH*) IV (nujol, cm'1): 3170
Exemplo de Referência 2 (1) A 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metiltiopi-pirimidina-4-il]benzenossulfonamida (12,46 g) obtida no Exemplo de Referência l-(4) é oxidada com ácido m-cloroperbenzóico (10,66 g) da mesma forma que no Exemplo de Referência l-(6) para dar 4-terc-butil-N--[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina-4-il]ben zenossulfonamida (11,10 g) como um caramelo incolor. FAB-MS (m/e): 552 (MH*) (2) A uma solução do produto acima (1,00 g) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (350,8 mg) em cloreto de metileno (20 ml) adiciona-se ácido 10-cantbrsul- -58- fónico (21 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução reaccional c tratada com uma solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio e extractada com clorofórmio. A fase de clorofórmio é lavada com água, seca e evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é recristalizado a partir de cloreto de metileno-acetato de etilo para dar 4-terc-butil-N-{5-(2-metoxi-fenoxi)-2--metilsulfonil-6-[2-(tetra-hidropirano-2-iloxi)etoxi]pirimidina-4-il}-benze-nossulfonamida (790 mg) como um cristal.
P.f. 225-227,5°C
Exemplo de Referência 3 (1) A uma solução de tioureia (13,69 g) em metanol (150 ml) adiciona--se uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (34,70 g), a 60°C, e a eles adiciona-se posteriormente éster de dietilo de ácido (4-metilfenil)--malónico (32,62 g), à mesma temperatura. A solução reaccional é refluxada durante 8 horas. Após arrefecimento, adiciona-se água à solução reaccional e o valor de pH da solução é ajustado a pH 1 com ácido clorídrico sob arrefecimento com gelo. Os cristais precipitados são recolhidos por filtração e o resíduo é lavado e seco para dar 4,6-di-hidroxi--2-mercapto-5-(4-metilfeniI)pirimidina (12,53 g) como um cristal.
P.f. 290-292°C (2) A uma solução do produto acima (12,5 g) e carbonato de potássio (7,37 g) em dimetilsulfóxido (65 ml) adiciona-se iodeto de metilo (3,32 ml) à temperatura ambiente, durante um período de 10 minutos. A mistura reaccional é feita reagir à temperatura ambiente durante duas horas. Adiciona-se água à solução reaccional e a mistura é acidificada com ácido clorídrico, sob arrefecimento com gelo. Os cristais precipitados são recolhi-
-59- dos por filtração e o resíduo é lavado e seco para dar 4,ó-di-hidroxi-5-(4--melilfeiiil)-2-metiltiopirimidina (10,56 g) como um cristal. P.f. 226°C ~ (decomposto) (3) O produto acima (10,56 g) é tratado da mesma forma que no Exemplo de Referência l-(2) para dar 4,6-dioloro-5-(4-metilfenil)-2--metiltiopirimidina (6,45 g) como um cristal.
P.f. 74,0-78,0°C (4) O produto acima (6,45 g)ea 4-terc-butilbenzenossulfonamida são tratados da mesma forma que no Exemplo de Referência l-(3) para dar -4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(4-metilfenil)-2-metiltiopirimidina-4-il]benzenos sulfonamida (7,31 g) como um cristal.
P.f. 178-182°C (5) Adiciona-se, gota-a-gota, 2-benziIoxietanol (2,58 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60%, 1,21 g) em tetra-hidrofiirano (60 ml) durante um período de 10 minutos e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução reaccional adiciona-se o produto acima (15,2 g) e a mistura é aquecida com agitação a 50°C, durante quatro horas. Após arrefecimento, a solução reaccional é vertida em solução aquosa gelada de ácido clorídrico e a mistura é extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado com água, seco e evaporado sob pressão reduzida para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; n-hexano:acetato de etilo = 30:1 — 10:1) e recristalizado a partir de n-hexano para dar N-[6-(2--benziloxietoxi)-5-(4-metilfenil)-2-metiltiopirimidina-4-il]-4-terc-butilben-zenossulfonamida (2,12 g).
P.f. 115-116°C
fr
(6) O produto acima (2,10 g) é oxidado com ácido m-cloroperbenzóico (1,84 g) da mesma forma que no Exemplo dc Referência 1(6) para dar N-[6-(2-benziloxietoxi)-5-(4-metilfenil)-2-metilsulfonilpirimidina-4-il]-4--terc-butilbenzenossulfonamida (2,15 g) como um cristal.
P.f. 129-130°C
Efeitos do Invento
Os compostos [I] desejados do presente invento e um seu sal farmaceuticamente aceitável apresentam solubilidade elevada em água e excelente actividade antagonista da endotelina de modo a serem úteis na profilaxia ou tratamento de doenças associadas a actividades da endotelina tais como hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão renal, doença de Raynaud, asma brônquica, úlcera gástrica, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn), choque, carcinogénese, restenose após angioplastia, disfunção dos orgãos após transplante, diabetes, trombose, arteriosclerose, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca crónica, insuficiência renal aguda, glomerulonefrite, nefrotoxicidade induzida por ciclosporina, enfarte do miocárdio, angina pectoris, arritmia, glaucoma, enxaqueca, espasmo cerebrovascular e enfarte cerebral e semelhante. Além disso, os presentes compostos [I] e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são menos tóxicos e, por conseguinte, apresentam elevada segurança como um medicamento.
Lisboa, 14 de Setembro de 2001
ENGENHE-/.90 Agente Oficial da Pr Av. Artf. Aug. ele Aí 1050-0 iâ
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES 1. Derivado sulfonamida da fórmula [I]: φ QΠ1 (X)— o-ch2-ch2-o-r na qual o Anel A é um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo(C|.6), o Anel B é um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo(Ci.6) ou um grupo alcoxi(C].6)} R é um grupo pirimidinilo substituído por um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogénio, um grupo alquilo(C(.6), um grupo hidroxialquilo(C|.6), um grupo alcoxi(C 1.,5), um grupo fenilo, um grupo furilo, um grupo tienilo e um grupo piridilo; R1 é um grupo ámino que pode ser opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos seleccionados a partir de um grupo mono- ou di-hidroxialquilo(Ci.6), um grupo alquilo(C!.6), um grupo alcoxi(C|.6), um grupo aminoalquilo(Ci^), um grupo mono- ou di-alquil(Ci.6)aminoalquilo(C|.6), um grupo alcoxi (C|.6)alquilo(Ci.6) e um grupo carboxiaIquilo(C[.6); um grupo alquilo(C,.6) substituído por um grupo carboxilo ou um grupo hidroxilo; um grupo alcoxi(C|.6) que pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo hidroxialquilo(Ci.6), um grupo carboxialquilo(Ci.6), um grupo amino--alquilo(Ci^) e um grupo mono- ou di-aiquil(Ci.6)amino; um grupo alquil(C[^)tio que pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo, um grupo amino e um grupo mono- ou di-alquil (C|.ft)amino; um grupo piperidilo que pode ser opcionalmente substituído- 2 - por um grupo seleccionado a partir de um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo amino e um grupo mono- ou di-alquil(C[.6)amino; ou um grupo tetrazolilo, Q é uma ligação simples ou um grupo da fórmula: -0*, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser um grupo pirimidinilo substituído por um átomo de halogénio ou um grupo alcoxi(C].6), R1 ser um grupo amino não substituído ou um grupo amino substituído por 1 a 2 grupos seleccionados a partir de um grupo mono- ou di-hidroxialquilo(C|.6), um grupo mono- ou di-alquil(Ci.6)aminoalquilo (C,.6) e um grupo alcoxi(C|.6)alquilo(C|.6).
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o Anel A ser um grupo fenilo substituído por 1 a 3 grupos alquilo(Ci.6), o Anel B ser um grupo fenilo substituído por 1 a 3 grupos alquilo(Ci_6) ou 1 a 3 grupos alcoxi(Ci.ô), e R ser um grupo pirimidinilo substituído por 1 a 4 grupos seleccionados a partir de um átomo de halogénio, um grupo alquilo(Ci.6), um grupo alquilo(Ci.6) substituído por hidroxi, um grupo alcoxi(Ci.6) Q um grupo fenilo.
- 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o Anel B ser um grupo fenilo substituído por 1 a 3 grupos alcoxi(C].6), Q ser uma fórmula: -0- e R ser um grupo pirimidinilo substituído por 1 a 4 átomos de halogénio.
- 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R1 ser um grupo amino não substituído; ou um grupo mono- ou di-alquil(C|.6)amino substituído por um grupo hidroxi, um grupo mono- ou di-alquil(Ci.ô)amino ou um grupo alcoxi(C[-6).Aiil·.. V. ·:"4 -3-
- 6, Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido composto ser N-[2-amino-6-{2-(5-bromopi.rimidina-2-iloxi)etoxi}-5--(2-metoxifenoxi)pirimidina-4-il]-4-terc-butilbenzenossulfonamida,N-{6--[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(2-hidroxietilamino)-5'(2-metoxi-fenoxi)-pirirnidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida, N-{ó-[2-(5-bro-mopirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(3-hidroxipropilamino)-5-(2-metoxifenoxi)pi rimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossuÍfonamida, N-{6-[2-(5-bromopirimidi na-2-iloxi)-etoxi]-2-[(2-hidroxietil)metilamino]-5-(2-metoxifenoxi)pirimi-dina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida, N-{6-[2-(5-bromopirimidina--2-iloxi)etoxi]-2-(2-hidroxipropilamino)-5-(2-metoxifenoxi)pirímidina-4--il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida, N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-ilo-xi)etoxi]-2-(2,3-di-hidroxipropilamino)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina-4-il} -4-terc-butiIbenzenossulfonamida,N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)eto xi]-2-(2-hidroxietilamino)-5-(4-metilfenil)pirimidina-4-il}-4-terc-butilben-zenossulfonamida, N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-Uoxi)etoxi]-2-(2-aminoe tilamino)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfona-mida, N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(2-(N,N-dimetilamino) etilamino)-5-(2-metoxife-noxi)pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossuIfo-namida, N- {6-[2-(5-bromopi-rimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(2-metoxietiIami-no)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida, N-{6-[2-(5-metoxipirimidina-2-il-oxi)etoxi]-2-(2-metoxietilamino)-5-(2--metoxifenoxi)pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida, ácido 2-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)çtoxi]-4-(4~terc-butilbenzenossulfona-mido)-5-(2-.metoxifenoxi)pirimidina-2-ilamino}propiónico, ácido 2-{6-[2--(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-4-(4-terc-butilbenzenossulfonamido)-5--(2-metoxifenoxi)pirimidina-2-ilamino}acético, N-{6-[2-(5-bromopirimidi-na-2-iloxi)etoxi]-2-(2-hidroxietil)-5-(2-metoxifenoxí)pirimidina-4-il}-4- -3--4- -terc-butilbenzenossulfonamida, N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)eto-xi]-2-hidroximctil-5-(2-metoxifenoxi)pinmidina-4-il}-4-terc-butilbenzenos sulfonamida, N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(2-hidroxietil-tio)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida, N-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(2-(N,N-dimetilamino)etiltio) -5-(2-metoxifenoxi)pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida, ácido 2-{6-[2-(5-bromopirimidina-2-Íloxi)etoxi]-4-(4-terc-butilbenzenossulfo-namido)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina-2-iloxi}acético, N-{6-[2-(5-bromo-pirimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)-5-(2-metoxifeno-xi)pirimidina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida, N-{6-[2-(5-bromopi-rimidina-2-iloxi)etoxi]-2-(4-hidroxipiperidina-l-il)-5-(2-metoxifenoxi)piri-midina-4-il}-4-terc-butilbenzenossulfonamida, ouN-{6-[2-(5-bromopirimi-dina-2-iloxi)etoxi]-2-(3-hidroxipiperidina-l-il)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidi-na-4-il} -4-terc-butilbenzenossulfonamida.
- 7. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 8. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento útil no tratamento ou profilaxia de doenças associadas ao excesso de produção ou excesso de secreção de endotelina.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a doença ser hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão renal, doença de Raynaud, asma brônquica, úlcera gástrica, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn), choque, carcinogénese, restenose após angioplastia, ri -5- disílinção dos orgãos após transplante, diabetes, trombose, arteriosclerose, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca crónica, insuficiência renal aguda, glomeruloneffite, neffotoxicidade induzida por ciclosporina, enfarte do miocárdio, angina pectoris, arritmia, glaucoma, enxaqueca, espasmo cerebrovascular ou enfarte cerebral.
- 10. Processo para a preparação de um derivado sulfonamida da fórmula [I]: ? QO-GH1-CH1-O-R · 1] na qual o Anel A, o Anel B, Q, R e R1 são como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula [II]:x1 [II] na qual X1 é um resíduo reactivo e os outros símbolos são como acima definido, com um composto da fórmula [III]: H0-CH2-CH2-0-R [iii] na qual os símbolos são como acima definido, ou um seu sal, seguida, se necessário, por conversão do produto num seu sal farmaceuticamente aceitável.-6-
- 11. Processo para a preparação de um derivado sulfonamida da fórmula [I] : -6-o-ch2-ch2-o-r [I] na qual o Anel A, o Anel B, Q, R e R1 são como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula [IV]: φ[IV] na qual os símbolos são como acima definido, ou um seu sal, com um composto da fórmula [V]: [V] so2x2 na qual X2 é um resíduo reactivo e o Anel A é como acima definido, seguida, se necessário, por conversão do produto num seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 12. Processo para a preparação de um derivado sulfonamida da fórmula [I]:-7- -7-[Π na qual o Anel A, o Anel B, Q, R e R1 são como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula [VI]: Θ- r QO-CHi-CH-i-OH [VI] na qual os símbolos são como acima definido, ou um seu sal, com um composto da fórmula [VII]: [VII] X3-R na qual X3 é um resíduo reactivo e o outro símbolo é como acima definido, seguida, se necessário, por conversão do produto num seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 13. Processo para a preparação de um derivado sulfonamida da fórmula [I-a]:[I-aJ-8- na qual o Anel A, o Anel B, R e R1 2 3 são como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula [VIII]:-CHr-CHi-0-R [VIII] na qual X4 é um resíduo reactivo e os outros símbolos são como acima definido, ou um seu sal, com um composto da fórmula [IX]: [IX] -Sn(W)3 na qual W é um grupo alquilo inferior e o Anel B é como acima definido, seguida, se necessário, por conversão do produto num seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 14. Processo para a preparação de um derivado sulfonamida da fórmula [I]: ( B )0-CH,-CHr0-R 1 2 na qual o Anel A, o Anel B, Q, R e R1 são como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 3 caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula 4 [II-A]: -9- -9-1 Π-Α ] na qual X3 é um grupo (alquil inferior)sulfonilo ou um grupo fenilsulfonilo e os outros símbolos são como acima definido, ou um seu sal, com um composto da fórmula [III-A]: [III-A] R - H na qual R1 é como acima definido, ou um seu sal, seguida, se necessário, por conversão do produto num seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 15. Processo para a preparação de um derivado sulfonamida da fórmula [I~c]:[l-c] na qual o Anel A, o Anel B, Q e R são como definido na reivindicação 1 e Rlc é um grupo amino, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a redução de um composto da fórmula [I-b]:- 10- |L , na qual R é um grupo azida e os outros símbolos são como acima definido, ou um seu sal, seguida, se necessário, por conversão do produto num seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 16. Processo para a preparação de um derivado sulfonamida da fórmula P-e]:[I-e] na qual o Anel A, o Anel B, Q e R são como definido na reivindicação 1 e Rle é um grupo tetrazolilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula [I-d]: Θ-O-CHrCHj-O-R [I-d] na qual Rld é um grupo ciano e os outros símbolos são como acima definido, ou um seu sal, com uma azida de tributilestanho, seguida, se necessário, por conversão do produto num seu sal farmaceuticamente aceitável.
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