CN114558094B - 三芪祛湿方及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药领域，具体涉及一种三芪祛湿方及其应用，其原料药及其重量份为：黄芪15‑60份、三七5‑10份、莪术5‑15份、赤芍5‑15份、白术5‑20份、蝉花10‑20份、土茯苓10‑30份。本发明还提供了三芪祛湿方的应用。经临床试验表明三芪祛湿方能显著提高膜性肾病患者缓解率，应用三芪祛湿方联合免疫抑制剂治疗膜性肾病，疗效明显，且安全性良好。经动物实验表明三芪祛湿方能改善阿霉素致肾病综合征大鼠的食欲、体重、活动、精神状态、毛发、毛色、二便等一般情况；可以在一定程度上降低大鼠尿蛋白水平；改善大鼠肾组织病理状态。
Description
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及一种三芪祛湿方及其应用。
背景技术
膜性肾病(membranous nephropathy，MN)又称膜性肾小球肾炎，膜性肾病是成人肾病综合征的一个常见病因，好发于中老年人，男性多见，以大量蛋白尿、低蛋白血症、高血压、水肿为主要表现，血栓是其常见并发症。病理上以肾小球毛细血管基膜均匀一致增厚，有弥漫性上皮下免疫复合物沉积为特点。膜性肾病可以通过一般治疗、药物治疗等方法缓解症状。
目前西医治疗膜性肾病最常用的四种药物方案为：①烷化剂(苯丁酸氮芥、环磷酰胺)+糖皮质激素；②钙调磷酸酶抑制剂[CNIs](他克莫司、环孢素A)+糖皮质激素；③吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF)+糖皮质激素；④利妥昔单抗。研究数据显示，这几种方案对抗PLA2R滴度水平的影响相似。然而，上述药物存在较大的毒副作用，例如：环磷酰胺与糖皮质激素联用时，在诱导蛋白尿缓解及防止疾病进展为终末期肾病方面均有效，但是其不良反应明显，特别是长期使用易导致不可逆性的性腺毒性和癌症，其中患癌症的风险将增加3倍。
中医药在肾病的治疗中有着独特的优势，辩证论治立足于患者的全身状况，改善患者生存质量，少有药物抵抗，还可以减轻激素、免疫抑制剂等的不良反应。
申请人在肾病的中药研制方面做了大量的研究工作，早期研制了三芪口服液。三芪口服液由黄芪、三七组成，目前是市场上用于治疗慢性肾炎的常用药物。三芪口服液在临床上主要用于治疗慢性肾炎，对临床表现为少量蛋白尿的慢性肾炎患者，疗效较好；但针对病理表现为基底膜增厚、临床表现为大量蛋白尿的的膜性肾病患者，临床未显示出理想的治疗效果。因此，急需研制一种能够有效治疗膜性肾病的中药方。
发明内容
根据本发明的目的，提供了一种三芪祛湿方及其应用。
根据本发明的第一个方面，提供了一种三芪祛湿方，其原料药及其重量份为：黄芪15-60份、三七5-10份、莪术5-15份、赤芍5-15份、白术5-20份、蝉花10-20份、土茯苓10-30份。
发明人通过引入“证素”对膜性肾病进行研究，研究发现，膜性肾病患者的中医辨证脏腑定位在脾和肾，以“气虚”、“湿”和“瘀”三证为主，其中湿邪在膜性肾病进展中具有重要作用，湿邪是导致膜性肾病风险加重的主要因素。膜性肾病初期，多风湿相兼为患，应祛风湿；中期水湿泛滥，应利水渗湿；后期正气虚衰、湿浊瘀互结，应祛湿化浊通络。
根据上述认识，本发明认为膜性肾病的核心病机为本虚标实，本虚以气虚为主，标实以湿阻、瘀血为核心。其中，湿邪是导致膜性肾病进展、加重的主要因素，湿证越重则膜性肾病的危险分层越高、蛋白尿越多。因此，本发明着眼于湿邪，着重祛湿，祛湿贯穿膜性肾病患者治疗的始终，兼顾益气活血、化瘀通络。
方中以黄芪为君药，益气利水。
以三七、莪术、赤芍为臣药，共行活血通络、化瘀利湿之效。其中三七的特点为活血而不伤正，配合黄芪有降尿蛋白之能；莪术重在破血通络，血络通，则水道也通，水湿方有出路；赤芍重在养血祛瘀，防活血利水太过伤阴，又有利水之功，让水有出路。三者共用，活血络、通水道，利水不伤正，能有效解决湿瘀互结为患，更好地改善膜性肾病患者的水肿、大量蛋白尿、血栓等临床症状。
以白术、蝉花、土茯苓为佐药，白术不仅助君药有补气之功，且有利水之功效，配合黄芪加强补气祛湿之能，使脾肾两脏正气充足，以后天补先天，健脾固肾益气、利水祛湿；蝉花有祛风胜湿之效，且具有一定的补益功能，蝉花配合黄芪、白术，有玉屏风散之意，祛风湿而不伤正；土茯苓则有利湿解毒之功，以防湿浊内蕴化热。三味佐药配合上述诸药能多方面增强除湿化浊之功。
以上七味合方，以祛湿为首要目的，同时具有扶正、化瘀之功，能使正气充足，水道通畅，邪有出路，祛湿不伤正。
方中各原料的来源如下：
黄芪：豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。
三七：五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。
莪术：姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.、广西莪术CurcumaKwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang或温郁金Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的干燥根茎。
赤芍：毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.或川赤芍Paeonia veitchiiLynch的干燥根。
白术：菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根茎。
蝉花：麦角菌科真菌大蝉草的分生孢子阶段即蝉棒束孢菌及其寄主山蝉幼虫的干燥体。
土茯苓：百合科植物光叶菝葜Smilax glabra Roxb.的干燥根茎。
在一些实施方式中，其原料药及其重量份为：黄芪30份、三七5份、莪术15份、赤芍15份、白术15份、蝉花10份、土茯苓30份。
在一些实施方式中，还包括医学上可接受的辅料。
在一些实施方式中，三芪祛湿方的剂型为口服液、汤剂、颗粒剂、散剂、片剂、丸剂或胶囊剂。
根据本发明的第二个方面，提供了三芪祛湿方在制备治疗膜性肾病药物中的应用。
根据本发明的第三个方面，提供了三芪祛湿方在制备治疗慢性肾小球疾病药物中的应用。
根据本发明的第四个方面，提供了三芪祛湿方在制备治疗肾病综合征药物中的应用。
本发明的三芪祛湿方为口服液或汤剂时，服用的一剂药量约200-300mL。一剂药量是指将三芪祛湿方的各原料药按一次的用量(如：黄芪30份、三七5份、莪术15份、赤芍15份、白术15份、蝉花10份、土茯苓30份)加水煎煮后得到的滤液量。根据现有中药汤剂制备方法制得中药汤剂后，可以根据实际需要对中药汤剂进行浓缩得到中药口服液。
经临床试验表明：三芪祛湿方能显著提高膜性肾病患者缓解率，总缓解率59.6％，高于非祛湿方组的缓解率41.7％。三芪祛湿方联合免疫抑制剂缓解率为65.7％，亦高于单独使用免疫抑制剂的缓解率45.5％，由此可见应用三芪祛湿方联合免疫抑制剂治疗膜性肾病，疗效明显。另外，治疗后患者尿蛋白肌酐比值下降、血清白蛋白升高，具有统计学意义。相关安全性指标，如Hb、AST等，治疗前后有差异，但无统计学意义(P＞0.05)；ALT稍升高，具有统计学意义(P＜0.05)，但仍在正常值范围(9-50U/L)内，表明三芪祛湿方安全性较好。
经动物实验表明：三芪祛湿方能改善阿霉素致肾病综合征大鼠的食欲、体重、活动、精神状态、毛发、毛色、二便等一般情况；可以在一定程度上降低大鼠尿蛋白水平；改善大鼠肾组织病理状态。
附图说明
图1是本发明三芪祛湿方化学成分分析中样品在正离子模式下的TIC扫描图。
图2是本发明三芪祛湿方化学成分分析中样品在负离子模式下的TIC扫描图。
图3是本发明三芪祛湿方化学成分分析中样品FTIR匹配谱图。
图4是本发明三芪祛湿方化学成分分析中样品NMR谱图(氘代水)。
图5是本发明三芪祛湿方化学成分分析中样品NMR谱图(氘代氯仿)。
图6是本发明三芪祛湿方化学成分分析中样品GC-MS谱图。
图7是本发明动物实验中各组大鼠治疗后24h尿蛋白定量检测结果。
图8是本发明动物实验中各组大鼠治疗后肾组织光镜检查结果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。值得说明的是，以下实施例只是为了更好地解释本发明的内容，并不对本发明保护的范围做限制。若无特殊说明，以下实验仪器和试剂均为市场购买得到。
实施例1
本实施例的三芪祛湿中药汤剂，以质量份计由如下原料组成：黄芪50g、三七10g、莪术15g、赤芍15g、白术20g、蝉花20g、土茯苓30g。
其制备方法，包括以下步骤：
按配比称取原料药，加入10倍重量的水，加热至沸并保持微沸1h，过滤，得到第一滤渣和第一滤液，再加入第一滤渣8倍重量的水，加热至沸并保持微沸1h，过滤，得到第二滤渣和第二滤液，将第一滤液和第二滤液合并，即得。
本实施例制得的中药汤剂为一剂药量，一剂药量为119.76(约120)mL。
此外，为得到本发明的中药汤剂，也可以采用其它制备中药汤剂的常规方法进行制备，在此不再一一列举。
实施例2
本实施例的三芪祛湿中药汤剂，以质量份计由如下原料组成：黄芪30g、三七5g、莪术15g、赤芍15g、白术15g、蝉花10g、土茯苓30g。
其制备方法，包括以下步骤：
按配比称取原料药，加入10倍重量的水，加热至沸并保持微沸1h，过滤，得到第一滤渣和第一滤液，再加入第一滤渣8倍重量的水，加热至沸并保持微沸1h，过滤，得到第二滤渣和第二滤液，将第一滤液和第二滤液合并，即得。
本实施例制得的中药汤剂为一剂药量，一剂药量为200mL。
此外，为得到本发明的中药汤剂，也可以采用其它制备中药汤剂的常规方法进行制备，在此不再一一列举。
一、三芪祛湿方化学成分分析
对实施例1制得的三芪祛湿中药汤剂进行化学成分分析，分析过程及分析结果如下：
1、样品信息
取实施例1制得的三芪祛湿中药汤剂100mg，置于15mL离心管内，加入10mL 50％甲醇水溶液(v：v，水：甲醇＝50:50)，超声30min，取上清1mL置于离心管中，14000rpm离心5min，取上清过0.22μm微孔滤膜后，置入进样瓶中，待UHPLC-MS/MS分析。空白样品采用相同条件处理。
2、实验条件
(1)液相条件
色谱柱：ACQUITY UPLC HSS T3柱(2.1×100mm，1.8μm)，柱温：35℃，进样体积：10μL，流速：0.3mL/min，流动相：A(去离子水，含0.1％甲酸)；B(乙腈，含0.1％甲酸)，梯度洗脱。具体梯度洗脱条件如表1所示：
表1梯度洗脱条件
| 时间 | 流速(mL/min) | ％A | ％B |
| 0 | 0.3 | 100 | 0 |
| 10 | 0.3 | 70 | 30 |
| 25 | 0.3 | 60 | 40 |
| 30 | 0.3 | 50 | 50 |
| 40 | 0.3 | 30 | 70 |
| 45 | 0.3 | 0 | 100 |
| 60 | 0.3 | 0 | 100 |
| 60.5 | 0.3 | 100 | 0 |
| 70 | 0.3 | 100 | 0 |
(2)质谱条件
采用Q Exactive Orbitrap高分辨质谱进行质谱数据采集，检测模式为Full MS-ddMS2，正离子和负离子模式分别扫描，扫描范围为m/z 100-1200，MS1分辨率设置为70000，MS2分辨率设置为17500，离子源电压为3.2kV，毛离子传输管温度(Capillary temp)为320℃，辅助气加热温度(Aux gas heater temp)为350℃，鞘气流速(Sheath gas flow rate)为40L/min，辅助气流速(Aux gas flow rate)为15L/min，AGC Target设置为1e6，TopN设置为5，触发MS2扫描的碰撞能量采用阶梯式碎裂电压NCE，设置为30，40，50。
3、实验结果
采用Compound discover 3.2软件进行原始Raw质谱数据特征峰提取，特征峰元素匹配、分子式预测及同位素分布匹配的质量偏差均设置为5ppm以内。采用mzcloud在线数据库和本地自建mzVault中药天然产物数据库进行特征峰鉴定，阳性结果筛选标准为质量偏差＜5ppm、符合同位素分布及mzVault best match数据库匹配得分＞70分。
样品正离子模式和负离子模式下的TIC扫描图分别如图1和图2所示。
样品FTIR匹配谱图如图3所示。
样品NMR谱图(氘代水)如图4所示。
样品NMR谱图(氘代氯仿)如图5所示。
样品GC-MS谱图如图6所示。
将检测到的化合物以质谱响应值排序，鉴定的化合物的详细信息如表2所示。
表2鉴定化合物详细信息表
二、临床试验
为说明本发明的三芪祛湿方对膜性肾病的治疗效果，采用实施例2制得的三芪祛湿中药汤剂进行临床试验，实验过程及实验结果如下：
(一)诊断标准
1、参照2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，依赖于肾活检组织检查，排除所有继发因素，才能诊断为特发性膜性肾病。
2、或血清PLA2R抗体阳性者，并排除继发因素引起MN。
(二)纳入标准
1、18～85岁。
2、肾穿刺活检符合IMN诊断；或血清PLA2R抗体阳性且未发现继发因素。
3、患者签署知情同意书。
(三)排除标准
1、肾小球滤过率<15mL/min/1.73m2。
2、活动期恶性肿瘤、肝硬化失代偿期或造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。
(四)剔除标准
1、不符合入选条件者。
2、入组后无任何可利用数据者。
3、入组后未接受任何治疗者。
(五)病例的退出、脱落与处理
研究者决定的退出：入组用药治疗eGFR比基线值降低≥40％，或进入终末期肾病(ESRD)，定义为：eGFR<15mL/min/1.73m2或肾替代治疗；患者发生非预期的严重不良事件(SAE)，或考虑与研究用药相关或可能有关的SAE；研究期间出现对试验用药过敏或无法耐受；患者试验期间妊娠。
由研究者决定的退出者，应由主诊医生及研究者拟定下一步的临床方案，积极救治。如出现SAE，应遵循本项目负责单位广东省中医院伦理委员会相关规定，在获知SAE的24小时内联系项目组人员、项目监查员，在7个工作日内完成SAE的报告工作。
患者失访，或撤回同意，或未遵守协议；患者失访、未遵守协议也视作病例脱落。受试者脱落后，应尽可能与其联系，询问原因，记录最后一次治疗时间，尽可能完成所能完成的评估项目。撤回同意的受试者应询问原因并详细记录。
(六)临床试验中止的规定
发生下列情况时受试者应中止试验：
1、患者到达终点事件，包括：①入组用药治疗后eGFR比基线值降低≥40％；②eGFR<15mL/min/1.73m2；③进入肾替代治疗。患者到达终点事件后，本研究用药方案不再适用，应根据病情结合指南对患者进行及时救治，详细记录，并按照随访时点及方案，持续随访至观察周期结束。
2、发生不可抗力导致研究无法进行。
3、研究过程中发生大规模、非预期的不良反应或严重不良事件。
(七)治疗方案
1、服用实施例2制备的三芪祛湿中药汤剂，一天一剂。
2、西医标准免疫抑制剂：参照2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南。
3、基础治疗及其他合并用药：所有的患者均接受膜性肾病西医基础治疗，治疗方案主要参照KDIGO肾小球肾炎临床实践指南。包括：降压：在排除禁忌症后首选ACEI/ARB类降压药物，可与钙离子拮抗剂或其他类降压药联合使用，将血压控制于≤140/90mmHg，且＞90/60mmHg，并维持稳定；合并高脂血症、感染、水肿、电解质和酸碱代谢紊乱、高凝状态者对症治疗。
4、试验观察期间禁止使用其他中药。
5、合并疾病所必须继续服用的西药或其他治疗，必须在研究病历记录药名(或其他疗法名称)、用量、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告。
6、服药依从性评估：每2周(14天)访视1次，每次访视时由研究者或研究助理询问受试者的服药情况，并评估其依从性。
7、疗程与观察时间窗：疗程6个月，观察时间窗：14天±7天。
(八)观察项目及时点
观察项目包括：
1、一般项目
包括受试者的顺序号、姓名拼音缩写、年龄、性别、民族、教育程度、婚姻状况、职业类别等人口学资料，以及原发病、病史、病程合并用药等资料。
2、检验项目
尿常规、24小时尿蛋白定量、尿蛋白肌酐比、血常规、血肌酐(Scr)、eGFR(EPI公式)、血浆白蛋白(ALB)、肝功能、血脂、血钾(K+)。
3、疗效性观察指标
(1)主要效应指标：完全缓解率及部分缓解率(3个月和6个月)、24小时尿蛋白定量、尿蛋白肌酐比。
(2)次要效应指标：血常规、Scr、eGFR、ALB、肝功能、血脂、K+。
4、安全性观察指标
(1)理化检查项目：血常规、肝功能、血钾。
(2)不良事件的观察记录，包括不良事件、严重不良事件、药物不良反应，具体地：
不良事件：指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的任何不良医学事件，但并不一定与所用药品有因果关系。
严重不良事件：指在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的以下不良事件，包括：需住院治疗、延长住院时间、引起伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
药物不良反应：指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、但又与药品应用有因果关系的反应。
研究过程中研究者需记录所有观察到的或患者主诉的不良事件/反应，同时记录研究期间新发生的疾病或原有症状加重情况。
上述观察项目对应的观察时点如表3所示：
表3观察项目的观察时点
注：“D0”代表入组时的0时点，“2W”代表第二周，“4W”代表第四周，以此类推。
“√”代表在某一观察时点进行某一观察项目。
(九)试验结果
最终纳入47例患者，记为祛湿方组，分析祛湿方组患者治疗前后实验室数据，并与登记系统中未服用三芪祛湿方、接受常规疗法的36例患者(记为非祛湿方组)的缓解情况做对比。结果如下：
1、缓解情况对比
(1)基线资料对比分析
两组患者的基线资料分析情况如表4所示：
表4两组患者的基线资料分析情况
注：*祛湿方组3例、非祛湿方组10例患者使用24h尿蛋白定量数据代替尿蛋白肌酐比，其余均为尿蛋白肌酐比值。
从表4可以看出，祛湿方组、非祛湿方组患者治疗前的基线资料无显著差异，具有可比性。
(2)缓解情况对比分析
两组患者的缓解情况如表5所示：
表5两组患者的缓解情况
从表5可以看出，治疗后，祛湿方组的完全缓解率、部分缓解率及总缓解率均高于非祛湿方组，其中部分缓解率和总缓解率均比非祛湿方组高出10％以上。由此表明，三芪祛湿方能有效提高膜性肾病患者缓解率。
另外，还从是否使用免疫抑制剂的角度进行分析，考察了三芪祛湿方联合免疫抑制剂的缓解情况，结果如表6所示。
表6三芪祛湿方联合免疫抑制剂的缓解情况
从表6可以看出，祛湿方组中有35例患者使用了免疫抑制剂，其中23例得到缓解，缓解率为65.7％；非祛湿方组中有22例患者使用了免疫抑制剂，其中10例得到缓解，缓解率为45.5％。三芪祛湿方联合免疫抑制剂治疗膜性肾病比单独使用免疫抑制剂的缓解率高20％左右。由此表明，应用三芪祛湿方联合免疫抑制剂治疗膜性肾病，疗效明显。
2、祛湿方组实验室数据分析
(1)治疗后各观察点尿蛋白肌酐比值变化
采集各时点患者尿液，检测尿蛋白肌酐比值，数据符合正态分布，与D0时点比较，结果如表7所示。
表7祛湿方组尿蛋白肌酐比值变化
从表7可以看出，祛湿方组患者在治疗后4W、8W、10W、12W、14W、16W、18W尿蛋白较D0时点下降，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后20W、22W、24W时点尿蛋白较D0时点下降，具有统计学意义(P＜0.05)。
(2)治疗前后关键指标变化
采集祛湿方组患者治疗前后的血清，检测血清白蛋白(ALB)、血清肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)，数据均符合正态分布，前后对比如表8所示。
表8祛湿方组关键指标变化
| 实验室指标 | D0 | 24W | t | p |
| ALB(g/L) | 25.31±8.79 | 34.23±8.39 | -5.949 | 0.000※ |
| Scr(μmol/L) | 99.97±55.88 | 81.37±35.12 | 3.290 | 0.002※ |
| TC(mmol/L) | 7.28±3.24 | 5.67±1.93 | 3.189 | 0.003※ |
| TG(mmol/L) | 2.27±1.52 | 2.08±1.22 | 0.787 | 0.438 |
从表8可以看出，祛湿方组患者治疗后血清白蛋白较治疗前上升，血清肌酐、总胆固醇较治疗前下降，差异具有统计学意义(P＜0.05)；甘油三酯较治疗前下降，差异不具有统计学意义(P＞0.05)。
(3)安全性指标变化
采集祛湿方组患者治疗前后血清，检测血红蛋白(Hb)、K+、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)，数据均符合正态分布，治疗前后对比如表9所示。
表9祛湿方组安全性指标变化
| 实验室指标 | D0 | 24W | t | p |
| Hb(g/L) | 119.63±20.83 | 120.86±15.63 | -0.437 | 0.665 |
| K+(mmol/L) | 3.99±0.54 | 3.73±0.46 | 2.057 | 0.054 |
| AST(U/L) | 18.14±5.50 | 18.17±5.50 | -0.25 | 0.980 |
| ALT(U/L) | 16.75±7.53 | 21.17±8.52 | -2.877 | 0.007※ |
从表9可以看出，祛湿方组患者治疗后Hb、AST较治疗前稍升高，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后K+较治疗前稍下降，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后ALT较治疗前升高，具有统计学意义(P＜0.05)，但仍在正常值范围(9-50U/L)内。由此表明，本发明的三芪祛湿方安全性良好。
3、不良及终点事件
治疗期间，祛湿方组无不良事件及终点事件发生；非祛湿方组1例发生严重感染，1例进入透析。
综上，三芪祛湿方能显著提高膜性肾病患者缓解率，总缓解率59.6％，高于非祛湿方组的缓解率41.7％。三芪祛湿方联合免疫抑制剂缓解率为65.7％，亦高于单独使用免疫抑制剂的缓解率45.5％，由此可见应用三芪祛湿方联合免疫抑制剂治疗膜性肾病，疗效明显。另外，治疗后患者尿蛋白肌酐比值下降、血清白蛋白升高，具有统计学意义。相关安全性指标，如Hb、AST等，治疗前后有差异，但无统计学意义(P＞0.05)；ALT稍升高，具有统计学意义(P＜0.05)，但仍在正常值范围(9-50U/L)内，表明三芪祛湿方安全性较好。
三、动物实验
为说明本发明的三芪祛湿方对肾病综合征的治疗效果，采用实施例1制得的三芪祛湿中药汤剂进行动物实验，实验过程及实验结果如下：
1、实验动物分组与阿霉素肾病大鼠模型的制备
135只雄性Wistar大鼠适应性喂养一周后，采用完全随机法选取15只作为空白对照组大鼠，剩余大鼠进行干预，完成阿霉素肾病模型的制备。
按一次性尾静脉注射阿霉素6mg/kg的造模方案(参考文献：蔺建军,杨勇,高娜,樊志奇.阿霉素注射次数及剂量对肾病综合征模型的影响[J].中国中西医结合肾病杂志,2011,12(08):676-678+755.)，将购买的MCE阿霉素溶于生理盐水中，配成终浓度为2mg/mL的阿霉素注射液，根据公式y(注射体积，μL)＝3μL/g×M(大鼠体重，g)进行注射。除空白对照组外，每只大鼠进行尾静脉注射1次。
通过测造模大鼠24h尿蛋白定量(UP)，以确认造模是否成功。确认成功后，将造模成功的大鼠根据其蛋白尿分层分组随机分为七组：模型组8只、三芪祛湿方组8只、三七皂苷低剂量组8只、三七皂苷中剂量组8只、三七皂苷高剂量组8只、三七素低剂量组8只、三七素高剂量组8只。分组后，使用苦味酸在大鼠体表进行编号。
2、其中3组(空白对照组、模型组、三芪祛湿方组)给药方法大鼠的给药剂量按照人与大鼠之间体表面积关系进行换算。隔日进行大鼠体重的测定，根据体重计算灌胃药物剂量。大鼠灌胃期间自由饮食、饮水，连续30天，每日早晨灌胃1次。
空白对照组：双蒸水灌胃，每天早晨1次，1mL/100g，连续30天。
模型组：双蒸水灌胃，每天早晨1次，1mL/100g，连续30天。
三芪祛湿方组：实施例1的三芪祛湿中药汤剂灌胃，每早晨天1次，1mL/100g，连续30天。
3、实验取材及标本的留取
尿液：将各组大鼠分别于造模后2周、给药2、3、4周时，予以禁食不禁水，放入代谢笼中留取24h尿液，记录好每只大鼠的尿量，离心(3000r/min、15min)，留取上清液，保存于-80℃冰箱中，并用考马斯亮蓝法测其24小时尿蛋白定量。
血清：给药4周结束后，腹腔注射10％水合氯醛(剂量0.3mL/100g)麻醉大鼠后，腹主动脉处采血，静置后，离心(3000r/min、10min)分离血清，取适量检测生化指标；其余血清分装于EP管中置-80℃冰箱保存。
肾脏组织：用PBS从心脏灌注，待肾脏变白后，迅速剖离双肾，剥去被膜，留取肾组织标本，一部分存于4％多聚甲醛溶液中，常温保存，用于光镜观察。
4、检测指标及检测方法
(1)一般状态的观察
观察大鼠精神状态、活动情况、体重、饮食、进水、尿量情况、毛发光泽、水肿情况及鼠尾是否有水肿、坏死或者溃疡等情况。
(2)24h尿蛋白(UP)定量
留取的24h尿液使用考马斯亮蓝法测量，方法如下：
①取收集、离心后的尿液的上清液，使用纯水稀释20倍。
②将考马斯亮蓝和双蒸水按照1:4比例配置考马斯亮蓝溶液，考马斯亮蓝溶液量按照实验需要进行配制。
③标准曲线需要使用不同浓度的蛋白溶液配制，浓度分别是：A、B、C、D、E、F依次对应lmg/mL、800ug/mL、600ug/mL、400ug/mL、200ug/mL、空白。
④将5uL的标准品或待测品加入每个孔中。为了实验的准确性，每孔需要做1个复孔。
⑤将300uL考马斯亮蓝溶液加入到每孔中，振荡10s，充分混匀。
⑥恒温下孵育10min。
⑦酶标仪测定蛋白浓度，设置波长为595nm。
⑧根据导出的尿蛋白浓度进行换算后，得到24h尿蛋白定量结果。
(3)肾组织光镜检查
①切片制备
将肾组织固定于4％多聚甲醛溶液中，使不同浓度的酒精依次进行脱水，浓度依次是70％，80％，95％和100％。接着使用二甲苯透明处理，再将组织浸润到石蜡中，以将二甲苯置换出来。接着将其置于包埋器后，冷却凝固，备切片用。切片时，厚度最好控制在3μm左右。染色前需要将石蜡切片依次进行脱蜡处理，处理顺序分别是二甲苯、无水乙醇、95％酒精、90％酒精、80％酒精、70％酒精。随后使用蒸馏水反复冲洗切片备染色用。
②苏木素-伊红法(HE)染色
把脱水后的切片浸泡于苏木素溶液之中5min，进行染色，取出切片后，使用蒸馏水将多余的染液冲洗净。使用盐酸酒精(1％)分化数秒后，细胞核可显现为紫蓝色。使用流水把切片冲洗干净，把其浸泡于1％氨水中5秒左右，待其变成蓝。置于蒸馏水中，计时5min。随后分别浸泡于70％酒精、90％酒精中进行脱水10min。取出切片后，置于酒精伊红染色液中2-3min，进行染色。染色结束后，使用95％乙醇、100％乙醇脱水，再使用二甲苯透明处理。最后在切片上滴加树胶，使用盖玻片进行封片。显微镜下观察其形态学改变，拍照记录。
5、统计学处理
使用SPSS19.0统计软件进行数据处理，所有数据均以(x±S)表示。定量数据经过正态性和方差齐性检验，若数据符合正态性，且数据方差齐，则组间比较用单因素方差分析(one-way ANOVA)，多重比较采用LSD检验。若数据不符合正态分布或者方差不齐，则组间比较使用非参数检验，以P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01表示具有极显著性差异。
6、实验结果
(1)一般情况观察
空白对照组大鼠食欲正常，体重增加幅度较大，活动正常，精神状态正常，毛发柔顺，毛色光泽，二便未见明显异常。其余大鼠造模后出现食欲减少，体重增加幅度减少，甚至体重减轻，活动减少，精神萎靡，毛发枯燥，失去光泽。部分大鼠尾巴出现水肿或者糜烂。部分大鼠出现腹水。造模结束后未出现死亡。三芪祛湿方组大鼠接受灌胃给药14天后，一般症状逐渐恢复，有所改善。模型组大鼠部分出现好转，部分继续恶化。
(2)24h尿蛋白(UP)定量
造模结束后，各模型制备组大鼠24h UP都明显升高，与空白对照组相比有统计学差异(P＜0.05)，说明此次实验模型制备成功；灌胃治疗4周后，与模型组相比，三芪祛湿方组大鼠24h UP明显下降(P＜0.05)如图7所示，说明三芪祛湿方可以在一定程度上降低尿蛋白水平。
(3)病理结果
HE染色结果如图8所示。从图8可以看出，空白对照组大鼠的肾组织无明显病理改变；模型组大鼠肾组织中出现球囊出现粘连，肾小管上皮细胞可见颗粒变性或萎缩，部分肾小管部分扩张，肾小管上皮细胞空泡变性，可见蛋白管型；灌胃治疗4周后，与模型组相比，三芪祛湿方组大鼠肾组织中肾小球基底膜增生情况明显改善，肾小管细胞胞体清晰，空泡变性和蛋白管型显著减少。
综上，三芪祛湿方能改善阿霉素致肾病综合征大鼠的食欲、体重、活动、精神状态、毛发、毛色、二便等一般情况；可以在一定程度上降低大鼠尿蛋白水平；改善大鼠肾组织病理状态。
Claims (7)
1.三芪祛湿组合物，其特征在于，其原料药及其重量份为：黄芪15-60份、三七5-10份、莪术5-15份、赤芍5-15份、白术5-20份、蝉花10-20份、土茯苓10-30份。
2.根据权利要求1所述的三芪祛湿组合物，其特征在于，其原料药及其重量份为：黄芪30份、三七5份、莪术15份、赤芍15份、白术15份、蝉花10份、土茯苓30份。
3.根据权利要求1或2所述的三芪祛湿组合物，其特征在于，还包括医学上可接受的辅料。
4.根据权利要求1或2所述的三芪祛湿组合物，其特征在于，所述三芪祛湿组合物的剂型为口服液、汤剂、颗粒剂、散剂、片剂、丸剂或胶囊剂。
5.权利要求1～4任一项所述的三芪祛湿组合物在制备治疗膜性肾病药物中的应用。
6.权利要求1～4任一项所述的三芪祛湿组合物在制备治疗慢性肾小球疾病药物中的应用。
7.权利要求1～4任一项所述的三芪祛湿组合物在制备治疗肾病综合征药物中的应用。
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