CN114432173A - 一种复合肌肽纳米组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种复合肌肽纳米组合物，包括0.1～10wt％肌肽、0.1～10wt％N‑乙酰肌肽、0.1～10wt％脱羧肌肽、0.5～20wt％磷脂、0.1～5wt％胆固醇、1～20wt％乳化剂、5～40wt％多元醇和余量的水。本发明提供的复合肌肽纳米组合物的粒径为10～200nm，能提高活性成分的皮肤滞留量，延长活性成分在皮肤中的滞留时间和作用时间，缓释、控释，进而提升抗氧化、抗衰、美白功效。

Description

一种复合肌肽纳米组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化妆品技术领域，尤其涉及一种复合肌肽纳米组合物及其制备方法和应用。
背景技术
肌肽是一种蛋白质分子，英文名L-Carnosine；习惯上也称为L-肌肽；肌肽由两个氨基酸(β-丙氨酸和L-组氨酸)组成，具有卓越清除自由基、抗糖化作用的天然成分。肌肽能与胶原蛋白竞争结合游离糖分，使蛋白质避免交联糖类；也可以与已经发生糖化的蛋白质产物作用，释放已经交联的胶原蛋白，从而有效抑制糖化终产物AGEs。肌肽也可以延缓衰老，对皮肤光老化有显著的防护作用，有效清除自由基带来的脂质蛋白质的损伤，并能降低蓝光对于黑色素细胞的影响，减少皮肤的暗沉。
然而，肌肽的细胞内浓度是由组织肌肽酶的活性调节。组织肌肽酶，作为一种金属蛋白酶(CN2，EC 3.4.13.18)是一种非特异性二肽酶，分布在人体多种组织中，代谢组织中的肌肽。因此酶性降解是肌肽有效药理应用的主要限制因素。
脱羧肌肽和N-乙酰肌肽，两者作为肌肽的衍生物，均表现出与肌肽相似的特征。相对于L-肌肽不溶于脂质(Log P为-2.17)，N-乙酰肌肽拥有更好的亲脂性，能穿透皮肤角质层的脂质屏障从而增加透皮吸收性，达到皮肤深层。并且，N-乙酰肌肽可以以一种缓释的方式，延迟发挥作用，从而与L-肌肽共同使用时，形成一种补充和增效的作用。脱羧肌肽具有相对更强的能力抵抗组织肌肽酶的降解。
对于氧化应激伴随的脂质过氧化及皮肤病理性老化，三者的联合应用也在不同层面发挥作用。L-肌肽能有效清除ROS的产生，并抑制脂质过氧化反应，从而降低MDA的产生量。N-乙酰肌肽在皮肤深层经过代谢释放肌肽，清除与真皮层结构蛋白结合的前体活性醛类物质。脱羧肌肽能有效螯合金属离子，阻止其诱导蛋白质表面的脂质过氧化反应。由此可见，组合三种肌肽及其衍生物，能发挥更全面的抗氧化作用。
因此将L-肌肽，脱羧肌肽和N-乙酰肌肽组合并提供一种复合纳米组合物，能解决现有技术中，肌肽生物利用度不足的困难。并且所形成的纳米组合物，能增强其稳定性和持久性，并在不同通路和皮肤层面上，起到互补作用，极大地提高了肌肽在皮肤上的保护能力和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复合肌肽纳米组合物及其制备方法和应用，以解决上述技术问题。
为实现上述目的，本发明所述的一种复合肌肽纳米组合物，包括0.1～10wt％肌肽、0.1～10wt％N-乙酰肌肽、0.1～10wt％脱羧肌肽、0.5～20wt％磷脂、0.1～5wt％胆固醇、1～20wt％乳化剂、5～40wt％多元醇和余量的水。
优选的，所述复合肌肽纳米组合物，包括1～8wt％肌肽、0.5～8wt％N-乙酰肌肽、0.5～8wt％脱羧肌肽、1～16wt％磷脂、0.5～3wt％胆固醇、5～16wt％乳化剂和余量的水。
更优选的，所述复合肌肽纳米组合物，包括2～5wt％肌肽、1～5wt％N-乙酰肌肽、1～5wt％脱羧肌肽、5～12wt％磷脂、1～2wt％胆固醇、8～12wt％乳化剂和余量的水。
进一步地，所述磷脂为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、溶血卵磷脂、羟基化卵磷脂、氢化卵磷脂、二月桂酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种、两种或多种。
优选的，所述磷脂为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、羟基化卵磷脂、氢化卵磷脂、二月桂酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种、两种或多种；
更优选的，所述磷脂为大豆卵磷脂、羟基化卵磷脂、氢化卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种、两种或多种；
作为本发明的其中一种优选方案，所述磷脂为大豆卵磷脂和羟基化卵磷脂的混合物，质量比为0.5～3：1；更优选的，所述大豆卵磷脂和羟基化卵磷脂的质量比为1:1；
进一步地，所述乳化剂为聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10二月桂酸酯、聚甘油-10二棕榈酸酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类、聚山梨醇酯-80、PEG-20肉豆蔻酸酯、PEG-8二油酸酯、辛基葡糖苷、椰油基葡糖苷、花生醇葡糖苷中的一种、两种或多种。
优选地，所述乳化剂为为聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10二月桂酸酯、聚甘油-10二棕榈酸酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类、聚山梨醇酯-80、辛基葡糖苷中的一种、两种或多种，
更优选为聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10二月桂酸酯、PEG-40氢化蓖麻油、聚山梨醇酯-80、辛基葡糖苷中的一种、两种或多种；
作为本发明的其中一种优选方案，所述乳化剂为聚甘油-10油酸酯和PEG-40氢化蓖麻油的混合物，质量比为0.5～5：1；更优选的，所述聚甘油-10油酸酯和PEG-40氢化蓖麻油的质量比为2:1；
进一步地，所述多元醇为甘油、丙二醇、正丁醇、丁二醇、异丙醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、辛甘醇、辛基十二醇、1，3-丙二醇、双丙甘醇、氨基丙二醇中的一种、两种或多种；
优选的，所述多元醇为甘油、丁二醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、辛甘醇、辛基十二醇、1，3-丙二醇、双丙甘醇中的一种、两种或多种；
更优选的，所述多元醇为甘油、丁二醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、1，3-丙二醇中的一种、两种或多种。
作为本发明的其中一种优选方案，所述多元醇为甘油和1，3-丙二醇的混合物，质量比为0.5～3：1；更优选的，甘油和1，3-丙二醇的质量比为3：2。
优选的，所述复合肌肽纳米组合物的粒径为10～200nm，Zeta电位为-60～0mV。
本发明还提供了上述复合肌肽纳米组合物的制备方法，包括如下步骤：
第一步：将0.5～20wt％磷脂、0.1～5wt％胆固醇和5～40wt％多元醇混合后，得到脂质溶液；
第二步：将0.1～10wt％肌肽、0.1～10wt％N-乙酰肌肽、0.1～10wt％脱羧肌肽、1～20wt％乳化剂和余量的水混合，得到水相溶液；
第三步：将所述水相溶液与所述脂质溶液混合乳化后微米化处理，得到微米级分散体；
第四步：将所述微米级分散体进行纳米化处理，得到复合肌肽纳米组合物。
优选的，所述第一步和第二步的混合温度均为20～70℃，优选为30～60℃，更优选为40～50℃。
进一步地，所述混合乳化的方式包括：在搅拌条件下将所述脂质溶液滴加至所述水相溶液中；滴加的速度为1～15滴/秒，优选的为5～10滴/秒，更优选为6～8滴/秒；1滴的体积为0.04～0.1mL，优选的为0.05～0.08mL；搅拌的速率为200～1200r/min，优选的为400～1000r/min，更优选的为600～800r/min；混合乳化的温度为20～70℃，优选的为30～60℃，更优选的为40～50℃。
优选的，所述微米化处理为高速剪切处理，剪切的转速为3000～18000rpm，优选的为5000～16000rpm，更优选的为8000～12000rpm；剪切的时间为1～15min，优选的为4～12min，更优选的为6～10min。
优选的，微米化处理后得到的微米级分散体的粒径为1～100μm，优选的为10～50μm，更优选的为20～30μm。
进一步的，所述纳米化处理为高压均质处理或高速微射流处理；
高压均质处理时，压力为200～1800bar，优选的为600～1600bar，更优选的为800～1400bar；高压均质的循环次数为1～10次，优选的为3～8次，更优选的为4～6次；高压均质的温度为20～70℃，优选的为30～60℃，更优选的为40～50℃。
高速微射流处理时，压力为4000～18000psi，优选的为6000～15000psi，更优选为8000～12000psi；高速微射流处理的循环次数优选为1～10次，优选的为2～8次，更优选为3～5次；高速微射流处理温度为20～70℃，优选的为30～60℃，更优选为40～50℃。
优选的，纳米化处理得到的复合肌肽纳米组合物的粒径为10～200nm，优选为20～80nm；Zeta电位为-60～0mV，优选为-50～-10mV。
需要说明的是，混合乳化过程优选的将脂质溶液滴加至水相溶液中，脂质溶液中磷脂和胆固醇在水中能形成类脂双分子层的球形囊泡，混合乳化时，活性成分被包封于脂质囊泡中，可防止活性成分氧化降解或失活，提高活性成分的稳定性。所述水相溶液和脂质溶液混合乳化后依次进行微米化、纳米化处理，使脂质囊泡粒径纳米化，粒度更均一。
本发明还提供了一种复合肌肽纳米组合物的应用，所述复合肌肽纳米组合物用于制备具有抗氧化、抗糖化、美白、抗衰等功效的化妆品，化妆品包括但不限于爽肤水、膏霜、乳液、精华和凝胶。
优选的，复合肌肽纳米组合物在化妆品中的添加量为0.1～30wt％；优选的为0.5～20wt％，更优选为1～10wt％。
有益效果：
(1)本发明提供的复合肌肽纳米组合物的粒径为10～200nm，具有粒径小，比表面积大的特性，与细胞之间具有更强的粘附性，且复合肌肽纳米组合物具有的类脂双分子层结构与皮肤细胞膜结构相似，与皮肤有较好的生物相容性，因此能提高活性成分的皮肤滞留量，延长活性成分在皮肤中的滞留时间和作用时间，缓释、控释，进而提升抗氧化、抗衰、美白功效；
(2)肌肽、N-乙酰肌肽、脱羧肌肽对光、热敏感，稳定性差，易受环境影响而失去生物活性，纳米包裹后能提升其稳定性，保持其活性；
(3)稳定性试验结果表明，本发明提供的纳米组合物在常温、4℃、45℃、10℃紫外线辐照(光照度4000lux)条件下各放置3个月外观性状及粒径、Zeta电位未发生显著性变化，说明纳米组合物稳定性良好；
(4)鸡胚尿囊膜实验和人体皮肤斑贴实验结果表明，本发明提供的纳米组合物对皮肤温和无刺激，安全性高；
(5)体外释放试验和体外经皮渗透试验表明活性成分经纳米包载后在皮肤中的滞留量显著提高，具有更强的缓释效应，活性成分能较长时间维持在有效浓度。
附图说明
图1为测试例2中2％、5％、10％的测试样品鸡胚尿囊试验图；
图2为测试例4中复合肌肽纳米组合物和复合肌肽原料水溶液累积释放百分比结果；
图3为测试例5中离体小鼠体外透皮实验复合肌肽纳米组合物和肌肽原料水溶液在24h后体外皮肤累积透过量和皮肤滞留量结果；
图4为测试例6中离体猪皮体外透皮实验复合肌肽纳米组合物和肌肽原料水溶液在24h后体外皮肤累积透过量和皮肤滞留量结果；
图5为测试例7中离体小鼠体外透皮实验复合肌肽纳米组合物和复合肌肽原料水溶液在24h皮肤滞留量结果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另外定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本文中使用的“包括”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。
针对现有技术存在的问题，本发明的实施例提供了一种复合肌肽纳米组合物及其制备方法和应用。
实施例1
第一步：将0.5wt％大豆卵磷脂、0.1wt％胆固醇和5wt％甘油在20℃水浴下加热溶解，得到脂质溶液；
第二步：将0.1wt％肌肽、0.1wt％N-乙酰肌肽、0.1wt％脱羧肌肽、1wt％聚甘油-10油酸酯和93.1wt％水在20℃水浴下加热溶解，得到水相溶液；
第三步：将脂质溶液以15滴/秒的速度加入水相溶液中并在200r/min的转率下不断搅拌，混合完成后，在转速为3000rpm的条件下高速剪切乳化1min，得到微米级分散体；
第四步：将微米级分散体在20℃、压力为200bar的条件下进行高压均质处理，循环1次，冷却至室温，得到复合肌肽纳米组合物。
对上述复合肌肽纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该复合肌肽纳米组合物粒径为14.2nm，Zeta电位为-21.5mV。
实施例2
第一步：将3wt％氢化大豆卵磷脂、2wt％氢化蛋黄卵磷脂、1wt％胆固醇、10wt％1，3-丙二醇、5％丁二醇在40℃水浴下加热溶解，得到脂质溶液；
第二步：将1wt％肌肽、3wt％N-乙酰肌肽、10wt％脱羧肌肽、3wt％聚甘油-10肉豆蔻酸酯、5wt％聚山梨醇酯-80和57wt％水在40℃水浴下加热溶解，得到水相溶液；
第三步：将脂质溶液以8滴/秒的速度加入水相溶液中并在600r/min的转率下不断搅拌，混合完成后，在转速为8000rpm的条件下高速剪切乳化5min，得到微米级分散体；
第四步：将微米级分散体在40℃、压力为800bar的条件下进行高压均质处理，循环4次，冷却至室温，得到复合肌肽纳米组合物。
对上述复合肌肽纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该复合肌肽纳米组合物粒径为61.7nm，Zeta电位为-34.6mV。
实施例3
第一步：将4wt％溶血卵磷脂、4wt％蛋黄卵磷脂、1.5wt％胆固醇、10wt％1，2-戊二醇、10wt％1，2-己二醇在50℃水浴下加热溶解，得到脂质溶液；
第二步：将5wt％肌肽、10wt％N-乙酰肌肽、3wt％脱羧肌肽、4wt％聚甘油-10二月桂酸酯、6wt％辛基葡糖苷和42.5wt％水在50℃水浴下加热溶解，得到水相溶液；
第三步：将脂质溶液以6滴/秒的速度加入水相溶液中并在800r/min的转率下不断搅拌，混合完成后，在转速为10000rpm的条件下高速剪切乳化6min，得到微米级分散体；
第四步：将微米级分散体在50℃、压力为1000bar的条件下进行高压均质处理，循环5次，冷却至室温，得到复合肌肽纳米组合物。
对上述复合肌肽纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该复合肌肽纳米组合物粒径为82.5nm，Zeta电位为-47.9mV。
实施例4
第一步：将5wt％大豆卵磷脂、5wt％羟基化卵磷脂、2wt％胆固醇、15wt％甘油、10wt％1，3-丙二醇在60℃水浴下加热溶解，得到脂质溶液；
第二步：将10wt％肌肽、0.5wt％N-乙酰肌肽、0.5wt％脱羧肌肽、8wt％聚甘油-10油酸酯、4wt％PEG-40氢化蓖麻油和40wt％水在60℃水浴下加热溶解，得到水相溶液；
第三步：将脂质溶液以4滴/秒的速度加入水相溶液中并在1000r/min的转率下不断搅拌，混合完成后，在转速为12000rpm的条件下高速剪切乳化8min，得到微米级分散体；
第四步：将微米级分散体在60℃、压力为8000psi条件下进行高速微射流处理，循环6次，冷却至室温，得到复合肌肽纳米组合物。
对上述复合肌肽纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该复合肌肽纳米组合物粒径为120.6nm，Zeta电位为-58.2mV。
实施例5
第一步：将3wt％氢化卵磷脂、0.5wt％胆固醇、5wt％辛甘醇、5wt％双丙甘醇在30℃水浴下加热溶解，得到脂质溶液；
第二步：将2wt％肌肽、1wt％N-乙酰肌肽、1wt％脱羧肌肽、5wt％聚甘油-10二棕榈酸酯和77.5wt％水在30℃水浴下加热溶解，得到水相溶液；
第三步：将脂质溶液以10滴/秒的速度加入水相溶液中并在400r/min的转率下不断搅拌，混合完成后，在转速为5000rpm的条件下高速剪切乳化3min，得到微米级分散体；
第四步：将微米级分散体在30℃、压力为600bar的条件下进行高压均质处理，循环3次，冷却至室温，得到复合肌肽纳米组合物。
对上述复合肌肽纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该复合肌肽纳米组合物粒径为30.4nm，Zeta电位为-18.7mV。
实施例6
第一步：将10wt％二月桂酰磷脂酰胆碱、6wt％二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、3wt％胆固醇、15wt％丙二醇、20wt％正丁醇在45℃水浴下加热溶解，得到脂质溶液；
第二步：将8wt％肌肽、5wt％N-乙酰肌肽、5wt％脱羧肌肽、10wt％PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类、10wt％PEG-20肉豆蔻酸酯和8wt％水在45℃水浴下加热溶解，得到水相溶液；
第三步：将脂质溶液以2滴/秒的速度加入水相溶液中并在500r/min的转率下不断搅拌，混合完成后，在转速为16000rpm的条件下高速剪切乳化12min，得到微米级分散体；
第四步：将微米级分散体在45℃、压力为1600bar的条件下进行高压均质处理，循环10次，冷却至室温，得到复合肌肽纳米组合物。
对上述复合肌肽纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该复合肌肽纳米组合物粒径为49.3nm，Zeta电位为-8.9mV。
实施例7
第一步：将6wt％羟基化卵磷脂、6wt％氢化卵磷脂、5wt％胆固醇、20wt％异丙醇、20wt％氨基丙二醇在50℃水浴下加热溶解，得到脂质溶液；
第二步：将3wt％肌肽、8wt％N-乙酰肌肽、6wt％脱羧肌肽、7wt％PEG-8二油酸酯、7wt％椰油基葡糖苷和12wt％水在50℃水浴下加热溶解，得到水相溶液；
第三步：将脂质溶液以12滴/秒的速度加入水相溶液中并在700r/min的转率下不断搅拌，混合完成后，在转速为14000rpm的条件下高速剪切乳化10min，得到微米级分散体；
第四步：将微米级分散体在50℃、压力为1400bar的条件下进行高压均质处理，循环7次，冷却至室温，得到复合肌肽纳米组合物。
对上述复合肌肽纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该复合肌肽纳米组合物粒径为158.1nm，Zeta电位为-28.4mV。
实施例8
第一步：将10wt％大豆卵磷脂、10wt％羟基化卵磷脂、4wt％胆固醇、5wt％辛基十二醇、25wt％1，3-丙二醇在70℃水浴下加热溶解，得到脂质溶液；
第二步：将6wt％肌肽、6wt％N-乙酰肌肽、8wt％脱羧肌肽、10wt％花生醇葡糖苷、6wt％PEG-40氢化蓖麻油和10wt％水在70℃水浴下加热溶解，得到水相溶液；
第三步：将脂质溶液以1滴/秒的速度加入水相溶液中并在1200r/min的转率下不断搅拌，混合完成后，在转速为18000rpm的条件下高速剪切乳化15min，得到微米级分散体；
第四步：将微米级分散体在70℃、压力为1800bar的条件下进行高压均质处理，循环8次，冷却至室温，得到复合肌肽纳米组合物。
对上述复合肌肽纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该复合肌肽纳米组合物粒径为192.5nm，Zeta电位为-45.5mV。
测试例1
稳定性试验
将实施例1～8制备得到的复合肌肽纳米组合物置于密闭容器中，分别在常温、4℃、45℃、10℃紫外线辐照(光照度4000lux)条件下各放置3个月，检查样品在贮存前后各条件下的外观性状，测试样品在贮存前后各条件下的粒径、Zeta电位，综合评价纳米组合物的稳定性。具体检测结果如表1所示。
表1实施例1～8的复合肌肽纳米组合物稳定性结果
Figure BDA0003520270980000111
Figure BDA0003520270980000121
Figure BDA0003520270980000131
表1中实施例1～8结果表明，本发明采用高压均质处理和高速微射流处理制备的复合肌肽纳米组合物粒径在10～200nm之间，Zeta电位在-60～0mV之间，满足实际应用要求。纳米组合物在常温、4℃、45℃、10℃紫外线辐照(光照度4000lux)条件下各放置3个月后也未出现团聚、析出、分层现象，外观保持澄清透明，并且纳米组合物粒径、Zeta电位未发生显著性变化，仍然满足实际应用需求，尤其在活性成分浓度高的情况下纳米组合物仍然较稳定，未发现结晶析出现象，无活性成分泄漏，因此，本发明提供的复合肌肽纳米组合物具有良好的稳定性。
测试例2
HET-CAM鸡胚尿囊膜实验
测试样品：将实施例5制备的复合肌肽纳米组合物用纯化水稀释至质量百分含量为2％、5％、10％的水稀释液。
购入鸡种，在孵蛋箱孵育10天，孵育过程中注意气室朝上。取第10天龄鸡胚，将0.1mL的测试样品均匀涂布CAM(鸡胚尿囊膜绒毛膜)上与CAM接触30s，然后再用生理盐水轻柔冲洗约30s，以冲洗去除测试样品至CAM表面干净。观察5min内CAM血管变化并拍照，记录CAM血管出现充血、出血和凝血的初始时间。根据观察结果，按下式计算刺激分值(ir-ritationscore，ISHET)，计算重复试验的均值，根据均值的大小对受试物进行刺激性分级，其中0～0.9、1.0～4.9、5.0～8.9和9～21.0分别归为无刺激、轻微刺激、中等刺激、严重刺激。试验结果见表2和图1。
IS＝[(301-secH)×5+(301-secL)×7+(301-secC)×9]/300
注：secH表充血初始时间(s)；secL表出血初始时间(s)；secC表凝血初始时间(s)。
表2测试样品刺激性级别结果
Figure BDA0003520270980000141
由表2和图1结果可以看出，质量百分含量为2％、5％和10％的复合肌肽纳米组合物水稀释液做鸡胚尿囊膜刺激性实验，无溶血现象，表明本发明复合肌肽纳米组合物安全无刺激。
对比例1
制备空白霜剂：
第一步：将5wt％辛酸癸酸甘油三酯、5wt％白油、2wt％十六十八醇、2wt％硬脂醇聚醚～2、2wt％硬脂醇聚醚-21于75℃水浴中加热熔融后得到油相；
第二步：将5wt％丙二醇、0.15wt％卡波姆和余量的纯化水于75℃水浴溶解，得到水相；
第三步：得到油相和水相后，于75℃条件下将油相以5滴/秒的速度滴加至水相中，滴加过程中控制搅拌速率为800rpm，混合完成后在10000rpm转速下剪切乳化3min，加入0.15％三乙醇胺，继续剪切2min，冷却后加入0.5％苯氧乙醇，搅拌均匀即得空白霜剂。
测试例3
人体皮肤斑贴试验
测试样品：将实施例5制备的复合肌肽纳米组合物与对比例1空白霜剂复配，制得含复合肌肽纳米组合物质量百分含量为2％、5％、10％的纳米复合霜剂；对比例1的空白霜剂。
选取32名年龄在25～45岁、皮肤健康的志愿者做人体皮肤斑贴试验，其中男16人，女16人。选用合格的斑试器，以封闭型斑贴试验方法，将测试样品约0.020g～0.025g置于斑试器内，外用医用胶带贴敷于志愿者手臂内侧，24小时后去除斑试器，分别于去除斑试器后0.5、24、48小时观察皮肤反应，按《化妆品安全技术规范》(2015年版)中皮肤反应分级标准记录其结果。测试结果见表3。
表3测试样品人体皮肤封闭型斑贴试验结果
Figure BDA0003520270980000151
Figure BDA0003520270980000161
注：评分等级0级表示阴性反应；1级表示可疑反应，仅有微弱红斑；2级表示弱阳性反应(红斑反应)：红斑、浸润、水肿、可有丘疹；3级表示强阳性反应(疱疹反应)：红斑、浸润、水肿、丘疹、疱疹；反应可超出受试区；4级表示极强阳性反应(融合性疱疹反应)：明显红斑、严重浸润、水肿、融合性疱疹；反应超出受试区。
由表3结果可以看出，涂抹质量百分含量为2％、5％和10％的纳米复合霜剂后32人中0例出现阳性反应，根据《化妆品安全技术规范》(2015年版)中规定，该测试样品对本批次受试者皮肤未引起不良反应。说明本发明复合肌肽纳米组合物对皮肤安全、无刺激。
测试例4
体外释放试验
采用透析袋法来研究复合肌肽纳米组合物的体外释放行为，根据药典的指导，选择满足漏槽条件的含有1％TritonX-100(w/w)(聚乙二醇辛基苯基醚)的10％丙三醇水溶液作为释放介质。透析袋(截留分子量为14000Da)在使用前先用超纯水煮沸5min并用50％乙醇溶液浸泡过夜。取实施例5制备的复合肌肽纳米组合物和复合肌肽原料水溶液(含20mg/mL肌肽原料、10mg/mLN-乙酰肌肽原料、10mg/mL脱羧肌肽原料)各5g置于透析袋中，两端用透析袋夹子封口，放入含有80mL释放介质的蓝口瓶中，并将蓝口瓶放置于摇床中，在37℃、100rpm条件下振荡12h，分别于0.5、1、2、4、6、8、10、12h取样1mL，并随即补充相同体积的释放介质。采用HPLC法测定不同时间点的取样中肌肽的浓度，计算累积释放百分比。结果如图2和表4。
表4复合肌肽纳米组合物和复合肌肽原料水溶液体外药物释放性能试验结果
Figure BDA0003520270980000171
复合肌肽纳米组合物和复合肌肽原料水溶液中肌肽、N-乙酰肌肽、脱羧肌肽含量相同，从图2和表4中可以看出，复合肌肽原料水溶液2h释放百分比达80.1％，而复合肌肽纳米组合物2h释放54.6％，与复合肌肽原料水溶液相比，复合肌肽纳米组合物释放速率明显减缓，呈现出一定的缓释效应，复合肌肽纳米组合物的缓释效应可以使活性成分在皮肤中缓慢释放，延长活性成分在皮肤中的作用时间，使活性成分持续发挥护肤功效。
测试例5
离体小鼠体外经皮渗透研究
采用垂直式Franz扩散池法(K-K透皮扩散仪)进行离体鼠皮的透皮实验。将完整无破损的ICR雄性小鼠腹部皮肤固定于接收池和供给池间，取实施例5制备的复合肌肽纳米组合物和肌肽原料水溶液(含20mg/mL肌肽原料)各0.5mL于供给室中。以纯化水为接收液，32℃下以200r/min的速度搅拌，从接收池中取样，同时及时补充等量32℃的纯化水，接收液经0.22μm微膜过滤并HPLC测定，计算各时间点的肌肽累积透过量，按下式计算24h皮肤累积透过量。透皮实验结束后，取下皮肤，用纯化水洗去皮肤表面的残液后剪碎，加纯化水适量研磨成匀浆液，5000r/min高速离心10min，取上清液用0.22μm微膜过滤后HPLC测定，计算皮肤中肌肽滞留量。
Qn＝Cn×Vn+
式中：Qn为累积透过量，Cn为第n个时间点样品的浓度，Vn为扩散池的体积，Ci为第i个点测得的药物浓度，V为每次取样的体积。单位面积累积渗透量Q＝Qn/S，S为扩散池体积。
以离体小鼠皮肤进行肌肽原料水溶液和复合肌肽纳米组合物的体外透皮测试，24h皮肤累积透过量及皮肤滞留量结果见图3和表5。
表5离体小鼠体外透皮实验复合肌肽纳米组合物和肌肽原料水溶液在24h后体外皮肤累积透过量和皮肤滞留量结果
Figure BDA0003520270980000181
复合肌肽纳米组合物和肌肽原料水溶液中肌肽含量相同，由图3和表5可知，肌肽原料水溶液和复合肌肽纳米组合物的皮肤累积透过量分别为2702.32μg/cm2和2259.81μg/cm2，皮肤滞留量为38.30μg/cm2和60.76μg/cm2。复合肌肽纳米组合物透过量低于肌肽原料水溶液，但在皮肤中的滞留量明显高于肌肽原料水溶液，表明肌肽经纳米包载后在皮肤中的滞留量显著提高。由于纳米载体粒径小，比表面积大，与细胞之间具有更强的粘附性，且纳米组合物具备脂质囊泡的类脂双分子层结构与皮肤细胞膜结构接近，生物相容性好，故更易进入皮肤细胞并高浓度滞留，延长肌肽在皮肤中的滞留时间和作用时间，缓释、控释，有效避免肌肽活性成分因快速渗透造成的流失，从而增强抗氧化、抗衰等功效。
测试例6
离体猪皮体外经皮渗透研究
采用Franz扩散池法(Logan透皮扩散仪)进行离体猪皮的透皮实验，将完整无破损的巴马小型猪猪皮腹部皮肤固定于接收池和供给池间，取实施例5制备的复合肌肽纳米组合物和肌肽原料水溶液(含20mg/mL肌肽原料)各0.2mL于供给室中，以纯化水作为接收液，32℃下以600r/min的速度搅拌，从接收池中取样，同时及时补充等量32℃的纯化水，接收液经0.22μm微膜过滤并HPLC测定，计算各时间点的肌肽累积透过量。按下式计算24h皮肤累积透过量。透皮实验结束后，取下皮肤，用纯化水洗去皮肤表面的残液后剪碎，加纯化水适量研磨成匀浆液，5000r/min高速离心10min，取上清液用0.22μm微膜过滤后HPLC测定，计算皮肤中肌肽滞留量。
Qn＝Cn×Vn+
式中：Qn为累积透过量，Cn为第n个时间点样品的浓度，Vn为扩散池的体积，Ci为第i个点测得的药物浓度，V为每次取样的体积。单位面积累积渗透量Q＝Qn/S，S为扩散池体积。
以离体猪皮进行肌肽原料水溶液和复合肌肽纳米组合物的体外透皮测试，24h皮肤累积透过量及皮肤滞留量结果见图4和表6。
表6离体猪皮体外透皮实验复合肌肽纳米组合物和肌肽原料水溶液在24h后体外皮肤累积透过量和皮肤滞留量结果
Figure BDA0003520270980000191
复合肌肽纳米组合物和肌肽原料水溶液中肌肽含量相同，由图4和表6可知，肌肽原料水溶液和复合肌肽纳米组合物的皮肤累积透过量分别为117.84μg/cm2和87.09μg/cm2，皮肤滞留量为37.76μg/cm2和60.18μg/cm2。猪皮透皮结果与鼠皮结果一致，复合肌肽纳米组合物透过量低于肌肽原料水溶液，皮肤中滞留量则高于肌肽原料水溶液。表明肌肽经纳米包载后在皮肤中的滞留量显著提高。由于纳米载体粒径小，比表面积大，与细胞之间具有更强的粘附性，且纳米组合物具备脂质囊泡的类脂双分子层结构与皮肤细胞膜结构接近，生物相容性好，故更易进入皮肤细胞并高浓度滞留，延长肌肽在皮肤中的滞留时间和作用时间，缓释、控释，有效避免肌肽活性成分因快速渗透造成的流失，从而增强抗氧化、抗衰等功效。
测试例7
离体小鼠体外经皮渗透研究
采用垂直式Franz扩散池法(K-K透皮扩散仪)进行离体鼠皮的透皮实验。将完整无破损的ICR雄性小鼠腹部皮肤固定于接收池和供给池间，取实施例5制备的复合肌肽纳米组合物和复合肌肽原料水溶液(含20mg/mL肌肽原料、10mg/mLN-乙酰肌肽原料、10mg/mL脱羧肌肽原料)各0.5mL于供给室中。以纯化水为接收液，32℃下以600r/min的速度搅拌，于24h从接收池中全部取样。透皮实验结束后，取下皮肤，用纯化水洗去皮肤表面的残液后剪碎，加纯化水适量研磨成匀浆液，5000r/min高速离心10min，取上清液用0.22μm微膜过滤后HPLC测定，计算皮肤中肌肽滞留量。
以离体小鼠皮肤进行复合肌肽原料水溶液和复合肌肽纳米组合物的体外透皮测试，24h皮肤滞留量结果见图5和表7。
表7离体小鼠体外透皮实验复合肌肽纳米组合物和复合肌肽原料水溶液在24h皮肤滞留量结果
Figure BDA0003520270980000201
Figure BDA0003520270980000211
复合肌肽纳米组合物和复合肌肽原料水溶液中肌肽、N-乙酰肌肽、脱羧肌肽含量相同，由图5和表7知，复合肌肽原料水溶液和复合肌肽纳米组合物的皮肤滞留量为9.11μg/cm2和12.10μg/cm2。复合肌肽纳米组合物在皮肤中的滞留量高于复合肌肽原料水溶液。表明活性成分经纳米包载后在皮肤中的滞留量显著提高。由于纳米载体粒径小，比表面积大，与细胞之间具有更强的粘附性，且纳米组合物具备脂质囊泡的类脂双分子层结构与皮肤细胞膜结构接近，生物相容性好，故更易进入皮肤细胞并高浓度滞留，延长肌肽在皮肤中的滞留时间和作用时间，缓释、控释，有效避免肌肽活性成分因快速渗透造成的流失，从而增强抗氧化、抗衰等功效。
虽然在上文中详细说明了本发明的实施方式，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，能够对这些实施方式进行各种修改和变化。但是，应理解，这种修改和变化都属于权利要求书中所述的本发明的范围和精神之内。而且，在此说明的本发明可有其它的实施方式，并且可通过多种方式实施或实现。

Claims (10)

1.一种复合肌肽纳米组合物，其特征在于，包括0.1～10wt％肌肽、0.1～10wt％N-乙酰肌肽、0.1～10wt％脱羧肌肽、0.5～20wt％磷脂、0.1～5wt％胆固醇、1～20wt％乳化剂、5～40wt％多元醇和余量的水。
2.根据权利要求1所述的一种复合肌肽纳米组合物，其特征在于，所述磷脂为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、溶血卵磷脂、羟基化卵磷脂、氢化卵磷脂、二月桂酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种、两种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种复合肌肽纳米组合物，其特征在于，所述乳化剂为聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10二月桂酸酯、聚甘油-10二棕榈酸酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类、聚山梨醇酯-80、PEG-20肉豆蔻酸酯、PEG-8二油酸酯、辛基葡糖苷、椰油基葡糖苷、花生醇葡糖苷中的一种、两种或多种。
4.根据权利要求3所述的一种复合肌肽纳米组合物，其特征在于，所述多元醇为甘油、丙二醇、正丁醇、丁二醇、异丙醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、辛甘醇、辛基十二醇、1，3-丙二醇、双丙甘醇、氨基丙二醇中的一种、两种或多种。
5.根据权利要求4所述的一种复合肌肽纳米组合物，其特征在于，所述复合肌肽纳米组合物的粒径为10～200nm，Zeta电位为-60～0mV。
6.一种如权利要求1所述的复合肌肽纳米组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
第一步：将0.5～20wt％磷脂、0.1～5wt％胆固醇和5～40wt％多元醇混合后，得到脂质溶液；
第二步：将0.1～10wt％肌肽、0.1～10wt％N-乙酰肌肽、0.1～10wt％脱羧肌肽、1～20wt％乳化剂和余量的水混合，得到水相溶液；
第三步：将所述水相溶液与所述脂质溶液混合乳化后微米化处理，得到微米级分散体；
第四步：将所述微米级分散体进行纳米化处理，得到复合肌肽纳米组合物。
7.根据权利要求6所述的一种复合肌肽纳米组合物的制备方法，其特征在于，第一步和第二步的混合温度均为20～70℃；
第三步混合乳化的方式包括：在搅拌条件下将所述脂质溶液滴加至所述水相溶液中；滴加的速度为1～15滴/秒，1滴的体积为0.04～0.1mL，搅拌的速率为200～1200r/min，混合乳化的温度为20～70℃。
8.根据权利要求6所述的一种复合肌肽纳米组合物的制备方法，其特征在于，所述微米化处理为高速剪切处理，剪切的转速为3000～18000rpm，剪切的时间为1～15min；微米化处理后得到的微米级分散体的粒径为1～100μm。
9.根据权利要求6所述的复合肌肽纳米组合物的制备方法，其特征在于，所述纳米化处理为高压均质处理或高速微射流处理；
高压均质处理时，压力为200～1800bar，高压均质的循环次数为1～10次，高压均质的温度为20～70℃；
高速微射流处理时，压力为4000～18000psi，高速微射流处理的循环次数优选为1～10次，高速微射流处理温度为20～70℃。
10.一种如权利要求1所述的复合肌肽纳米组合物的应用，其特征在于，所述复合肌肽纳米组合物用于制备具有抗氧化、抗糖化、美白、抗衰等功效的化妆品，化妆品包括但不限于爽肤水、膏霜、乳液、精华和凝胶。
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