CN109432395A - 一种美白祛斑活性多肽 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种美白祛斑活性多肽，所述多肽用脂质成分包裹于纳米包裹体中，纳米包裹体还包括多元醇、表面活性剂、pH缓冲剂成分，美白祛斑活性多肽的质量百分浓度为0.0001％‑5％，脂质成分的质量百分浓度为2％‑20％，多元醇的质量百分浓度为2％‑20％，表面活性剂的质量百分浓度为0.1％‑10％，pH缓冲剂的质量百分浓度为0.001％‑1％。本发明所述美白祛斑活性多肽稳定性好，安全性高；易于透皮吸收；且包裹后不用再通过脂肪酸修饰也能达到良好的透皮效果；与纳米包裹前相比，纳米包裹后美白祛斑活性多肽在皮肤的蓄积量更高，同样的投料量可以达到更优异的美白祛斑效果。

Description

一种美白祛斑活性多肽
技术领域
本发明属于护肤外用药物领域，涉及一种美白祛斑活性多肽组合物。
背景技术
近年来，随着社会的发展及物质生活的丰富，美白问题越来越受到人们的重视。
决定皮肤颜色的最主要因素是黑色素，黑色素的含量及其分布对皮肤颜色有重大影响。黑色素由皮肤中的黑色素细胞产生，通过黑色素细胞的枝状突起向角质形成细胞转移。随着角质形成细胞不断增殖分化，逐渐上移，黑色素最终到达角质层，在肌肤最外层沉积形成雀斑、黑斑等色斑，导致皮肤变黑。蛋白质糖基化也是决定肤色的一大因素。皮肤中的蛋白质与还原糖发生糖基化反应，导致胞外基质蛋白，如胶原蛋白、弹性蛋白等发生交联变性，形成糖基化终产物(AGEs)，AGEs不断累积使得皮肤失去弹性、丧失光泽、蜡黄暗沉。
目前，市场上的美白产品中添加的美白成分主要是熊果苷、曲酸、维生素C、光甘草定、苯乙基间苯二酚、美白多肽等，其中美白多肽类活性成分由于与人体同源，对皮肤无刺激，安全高效而受到人们的广泛关注。然而，现有美白产品中往往是将多肽成分直接添加至处方中，由此带来的问题是多肽在产品中稳定性较差，使得原本具有高效活性的美白多肽无法充分发挥其应有的效果。此外，由于皮肤屏障的存在，限制了体内外物质的交流，产品中的美白多肽无法顺利透过皮肤屏障被吸收，也就难以充分发挥其美白功效。为了增加透皮吸收，对多肽进行化学修饰是一种常用的手段，但并不是所有的多肽都适合进行脂肪酸等化学修饰，对其进行修饰后在增加透皮吸收的同时，也有可能由于位阻效应而影响多肽与相应靶点的结合以致多肽活性降低，仍然需要增加投料量来实现美白的效果。
综上所述，本领域急需一种稳定性好、安全性高、易于透皮吸收、投料量小、效果优异，能够弥补现有技术缺陷的皮肤外用护肤产品或医用产品。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种稳定性好、安全性高、易于透皮吸收、投料量小、效果优异的美白祛斑活性多肽。
为此，本发明提供了一种美白祛斑活性多肽，所述美白祛斑活性多肽是包裹于纳米包裹体中的。
本发明所述美白祛斑活性多肽是九肽-1、四肽-27、十肽-12、六肽-2、肌肽、乙酰肌肽、脱羧肌肽或棕榈酰肌肽，各成分质量百分浓度为0.0001％-5％。
本发明所述包裹是用脂质成分进行包裹。
所述脂质成分是大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰胆碱、胆固醇、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸、亚油酸甘油酯、维生素E中的一种或几种的组合，各成分质量百分浓度为2％-20％。
本发明所述纳米包裹体还包括以下成分：多元醇、表面活性剂、pH缓冲剂。
所述多元醇是丙二醇、甘油、1,2-己二醇，1,3-丁二醇中的一种或几种的组合，各成分质量百分浓度为2％-20％。
所述表面活性剂是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、泊洛沙姆、泰洛沙姆，各成分质量百分浓度为0.1％-10％。
所述pH缓冲剂是磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾的组合，各成分质量百分浓度为0.001％-1％。
本发明所述美白祛斑活性多肽产品形式包括但不限于美白祛斑精华液、美白祛斑面膜、美白祛斑面霜、美白祛斑乳剂、美白祛斑凝胶剂、医用敷料。
所述美白祛斑活性多肽主要是制备皮肤外用的护肤产品或医用产品。
为了更有利于理解本发明，将上述美白祛斑活性多肽的作用机制说明如下：
九肽-1(Nonapeptide-1，CAS号：158563-45-2)是一种仿生肽，通过竞争性地与黑素皮质激素受体-1(MC1R)结合，从而干扰α-黑素细胞刺激素(α-MSH)与MC1R结合，阻止酪氨酸酶进一步激活，以减少黑色素形成，达到美白祛斑的效果。
四肽-27(Tetrapeptide-27)，可以从源头抑制黑色素产生，用于美白、淡斑、提亮肤色及均匀度，另外还可预防激光术后返黑。
十肽-12(Decapeptide-12)，通过抑制酪氨酸酶的合成及其活性，从而减少黑色素的生成，减少色素沉积，淡化色斑，以此发挥美白祛斑的功效。
六肽-2(Hexapeptide-2)，通过抑制酪氨酸酶活性而减少黑色素生成，达到美白祛斑的效果。
肌肽及其衍生物。肌肽(L-Carnosine，CAS号：305-84-0)是一种由β-丙氨酸和L-组氨酸两种氨基酸组成的二肽，对人体具有多种保健作用。肌肽具有强大的抗氧化能力，可以清除自由基，螯合金属，抗衰修复。此外，肌肽的结构与蛋白质糖基化位点类似，可以通过与糖基化位点结合而阻止蛋白质与糖类的糖基化反应，避免蛋白质交联变性、皮肤变黄。肌肽不仅能抑制蛋白质的糖基化，还能与糖基化蛋白质形成复合物，促进糖化暗黄蛋白的排出、降解，从而提亮肤色。通过N端修饰或脱羧反应，可得到一系列肌肽衍生物，如乙酰肌肽、棕榈酰肌肽、脱羧肌肽等，这些肌肽衍生物均具有良好的抗氧化和抗糖基化作用。
本发明相对于现有技术所取得的有益效果包括：
(1)对美白祛斑活性多肽进行纳米包裹，提高了多肽的稳定性及使用安全性。
(2)多肽经纳米包裹，增加了透皮吸收。
(3)多肽经纳米包裹后，不用再通过脂肪酸修饰也能达到良好的透皮效果，而且能避免潜在的位阻效应对美白功效的影响。
(4)纳米包裹后美白祛斑活性多肽在皮肤的蓄积量更高，同样的投料量可以达到更好的美白效果。
附图说明
图1多肽的体外累积透皮量和累积皮肤滞留量(24h)
图2纳米包裹与化学修饰对累积透皮量及皮肤累积滞留量的影响(24h)
图3多肽亮肤效果(28天)
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例和附图对发明作详细的说明，但并不只限于以下的实施例。
实施例1
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的大豆卵磷脂、胆固醇、丙二醇、1,2-己二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的九肽-1、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为45.3nm。
实施例2
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的大豆卵磷脂、胆固醇、丙二醇、1,2-己二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的四肽-27、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为37.6nm。
实施例3
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的大豆卵磷脂、胆固醇、丙二醇、1,2-己二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的十肽-12、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为50.4nm。
实施例4
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的大豆卵磷脂、胆固醇、丙二醇、1,2-己二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的六肽-2、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为42.8nm。
实施例5
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的大豆卵磷脂、胆固醇、丙二醇、1,2-己二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的肌肽、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为46.1nm。
实施例6
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的大豆卵磷脂、胆固醇、丙二醇、1,2-己二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的乙酰肌肽、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为48.3nm。
实施例7
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的大豆卵磷脂、胆固醇、丙二醇、1,2-己二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的脱羧肌肽、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为52.7nm。
实施例8
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的大豆卵磷脂、胆固醇、丙二醇、1,2-己二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的棕榈酰肌肽、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为53.4nm。
实施例9
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、1,3-丁二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的九肽-1、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为28.2nm。
实施例10
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、1,3-丁二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的四肽-27、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为19.8nm。
实施例11
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、1,3-丁二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的十肽-12、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为27.3nm。
实施例12
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、1,3-丁二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的六肽-2、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为31.5nm。
实施例13
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、1,3-丁二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的肌肽、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为20.1nm。
实施例14
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、1,3-丁二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的乙酰肌肽、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为18.6nm。
实施例15
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、1,3-丁二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的脱羧肌肽、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为22.4nm。
实施例16
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、1,3-丁二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的棕榈酰肌肽、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为23.7nm。
实施例17
处方
制备方法：
1、按处方比例取A相中的大豆卵磷脂、胆固醇、丙二醇、1,2-己二醇，在40℃加热条件下搅拌溶解，备用；
2、按处方比例取B相中的九肽-1、吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，加入温水(20℃-35℃)，搅拌溶解，备用；
3、将A相与B相混合，通过高速剪切在20000rpm条件下预乳化；
4、将上述混合液在22500psi条件下高压均质处理，循环5次，得到纳米包裹的美白祛斑活性多肽。
5、对美白祛斑活性多肽纳米包裹体的粒径进行检测，得包裹体粒径为47.5nm。
对比实施例1
处方(1公斤精华液)
配制方法：
将配方量的透明质酸钠加入到水中，搅拌使混合均匀，然后加热到80～85℃，保温搅拌使其分散均匀。温度降到40℃以下，加入甘油、芦荟胶、九肽-1、神经酰胺3、辛甘醇和1，2-己二醇，搅拌均匀。用15％三乙醇胺调溶液的pH值至5.5左右。
对比实施例2
按照对比实施例1的处方和配制方法，制备得到空白的精华液。将实施例17与空白精华液按照质量比1：1进行复配，混合均匀，得到约含0.1％的纳米包裹九肽-1组合物精华液。
实施例18美白祛斑活性多肽纳米包裹体的稳定性试验
将实施例1-17得到的美白祛斑活性多肽纳米包裹体在室温条件下，于密闭容器中放置30天，检测样品的性状及粒径，实验结果见表1。
表1美白祛斑活性多肽纳米包裹体稳定性试验结果
由表1中结果可知，实施例1-17得到的美白祛斑活性多肽纳米包裹体在放置30天后未出现聚集、沉淀、分层现象，粒径也未发生显著变化，具有良好的稳定性，能够实现对活性多肽的纳米包裹。
实施例19纳米包裹的美白祛斑活性多肽及其复配稳定性试验
19.1仪器
恒温恒湿箱、高效液相色谱仪(HPLC)
19.2试验样品
实施例1纳米包裹九肽-1、对比实施例1普通九肽-1精华液、对比实施例2纳米包裹九肽-1精华液
19.3试验依据
《中国药典》2015年版四部通则9001原料药与制剂稳定性试验指导原则
19.4试验条件与检验项目
加速试验：恒温恒湿箱40℃±2℃，RH75％±5％，分别于第1、2、3、6个月通过HPLC检测各样品中多肽的含量，以评价其稳定性。
长期试验：恒温恒湿箱25℃±2℃，RH60％±10％，分别于第3、6、9、12、18、24、36个月通过HPLC检测各样品中多肽的含量，以评价其稳定性。
19.5稳定性试验结果
实施例1纳米包裹九肽-1、对比实施例1普通九肽-1精华液、对比实施例2纳米包裹九肽-1精华液的样品在加速试验条件下放置6个月后，稳定性数据见下表2：
表2加速6个月的稳定性试验数据
实施例1纳米包裹九肽-1、对比实施例1普通九肽-1精华液、对比实施例2纳米包裹九肽-1精华液的样品在长期试验条件下放置6个月后，稳定性数据见下表3：
表3长期6个月的稳定性试验数据
由表2及表3中结果可知，实施例1纳米包裹九肽-1、对比实施例2纳米包裹九肽-1精华液在加速试验及长期试验6个月后，产品中的九肽-1含量没有出现显著变化，没有出现油水分离现象，说明多肽经纳米包裹后以及将纳米包裹的多肽与基质复配后，均具有良好的稳定性。相比之下，对比实施例1普通九肽-1精华液在加速6个月及长期6个月条件下，产品中的九肽-1含量均出现不同程度的下降，多肽含量的降低必然导致其功效的下降，甚至可能产生有害的降解产物，对人体具有潜在危害。因此，活性多肽经纳米包裹后可以提高其稳定性和安全性，在相同投料量的情况下可以取得更优异的美白祛斑效果。
实施例20体外累积透皮量及累积皮肤滞留量试验
20.1仪器
智能药物透皮扩散试验仪、高效液相色谱仪(HPLC)
20.2试验样品
实施例1纳米包裹九肽-1、对比实施例1普通九肽-1精华液、对比实施例2纳米包裹九肽-1精华液。
20.3试验方法
采用垂直式Franz扩散池法评价样品的透皮性能。将SD大鼠腹部的离体皮肤固定于扩散池接受室和供给室之间，取1g样品于供给室的皮肤表面，有效扩散面积3.14cm2，接收池中加入生理盐水作为接收液，排净气泡使真皮一侧与接收液完全接触，32℃、300r/min搅拌扩散。分别于4h、8h、12h、16h、20h、24h取接收液0.5mL，并及时补充等量恒温空白接收液。经HPLC测定接收液中多肽的浓度，按以下公式计算不同时间的多肽单位面积累积透皮量：
其中：Qn为累积透皮量；Cn为该次取样时接收液中多肽浓度；V为接收池中生理盐水体积；Ci为第1次至上次取样时接收液中多肽浓度；Vi为每次取样体积；A为有效扩散面积。
24h后，取下皮肤，超纯水洗去样品残液后剪碎，加入超纯水匀浆处理，超声5min，10000r/min离心10min，取上清液经HPLC法检测，按以下公式计算多肽单位面积皮肤滞留量：
Qs＝Cs×V/A
其中，Qs为累积滞留量；Cs为取样时间点测得的皮肤样品液中多肽质量浓度；V为上清液体积；A为有效扩散面积。
20.4试验结果
实施例1纳米包裹九肽-1、对比实施例1普通九肽-1精华液、对比实施例2纳米包裹九肽-1精华液在24h透皮扩散试验之后，样品中多肽的体外累积透皮量及累积皮肤滞留量如图1所示。
图1结果显示，实施例1纳米包裹九肽-1经24h的累积透皮量为63.69μg/cm2，累积皮肤滞留量为35.47μg/cm2，对比实施例1普通九肽-1精华液24h的累积透皮量为28.66μg/cm2，累积皮肤滞留量为4.78μg/cm2，对比实施例2纳米包裹九肽-1精华液的累积透皮量为58.32μg/cm2，累积皮肤滞留量为41.40μg/cm2。由此可知，多肽在纳米包裹之前，由于皮肤屏障的限制，其透皮量及皮肤滞留量均较低，而经纳米包裹之后，多肽的透皮量及皮肤滞留量均显著提高，尤其是皮肤滞留量提高更加明显，表明多肽在纳米包裹后可以增强透皮吸收，并且在皮肤中蓄积，更加有效地发挥其在皮肤中的美白祛斑效果。纳米包裹的多肽与基质复配后并不影响产品中多肽的透皮吸收及皮肤滞留，仍具有较大的累积皮肤滞留量，有利于增强其皮肤美白祛斑效果。
实施例21纳米包裹与化学修饰对透皮性能的不同影响
21.1仪器
智能药物透皮扩散试验仪、高效液相色谱仪(HPLC)
21.2试验样品
实施例13纳米包裹肌肽、0.1％游离肌肽溶液、0.1％游离棕榈酰肌肽溶液。
21.3试验方法
采用垂直式Franz扩散池法评价样品的透皮性能。将SD大鼠腹部的离体皮肤固定于扩散池接受室和供给室之间，取1g样品于供给室的皮肤表面，有效扩散面积3.14cm2，接收池中加入生理盐水作为接收液，排净气泡使真皮一侧与接收液完全接触，32℃、300r/min搅拌扩散。分别于4h、8h、12h、16h、20h、24h取接收液0.5mL，并及时补充等量恒温空白接收液。经HPLC测定接收液中多肽的浓度，按以下公式计算不同时间的多肽单位面积累积透皮量：
其中：Qn为累积透皮量；Cn为该次取样时接收液中多肽浓度；V为接收池中生理盐水体积；Ci为第1次至上次取样时接收液中多肽浓度；Vi为每次取样体积；A为有效扩散面积。
24h后，取下皮肤，超纯水洗去样品残液后剪碎，加入超纯水匀浆处理，超声5min，10000r/min离心10min，取上清液经HPLC法检测，按以下公式计算多肽单位面积皮肤滞留量：
Qs＝Cs×V/A
其中，Qs为累积滞留量；Cs为取样时间点测得的皮肤样品液中多肽质量浓度；V为上清液体积；A为有效扩散面积。
21.4试验结果
实施例13纳米包裹肌肽、0.1％游离肌肽溶液、0.1％游离棕榈酰肌肽溶液在24h透皮扩散试验之后，样品中多肽的体外累积透皮量及累积皮肤滞留量如图2所示。
图2结果显示，0.1％游离肌肽溶液24h的累积透皮量为29.48μg/cm2，累积皮肤滞留量为3.15μg/cm2，0.1％游离棕榈酰肌肽溶液24h的累积透皮量为42.59μg/cm2，累积皮肤滞留量为16.27μg/cm2，实施例13纳米包裹肌肽24h的累积透皮量为76.43μg/cm2，累积皮肤滞留量为54.02μg/cm2。由此可知，由于皮肤屏障的存在，游离肌肽的透皮性能较差，其累积透皮量及累积皮肤滞留量均较低，对肌肽进行棕榈酸修饰后，可以提高其透皮吸收。肌肽在纳米包裹之后，其透皮量及皮肤滞留量得到显著提高，纳米包裹的肌肽比经化学修饰的肌肽的透皮性能更优，而且避免了因脂肪酸修饰之后存在的位阻效应而影响肽与靶点的结合，导致美白功效的下降。因此，多肽经纳米包裹后，不用再通过脂肪酸修饰也能达到良好的透皮效果，而且能避免潜在的对美白功效的影响。
实施例22黑色素合成抑制率的测定
22.1材料与仪器
DMEM培养基、小牛血清、胰蛋白酶、pH6.8磷酸盐缓冲液(PBS)、氢氧化钠(NaOH)、CO2培养箱、全自动酶标仪。
22.2样品处理
将实施例1纳米包裹九肽-1、对比实施例1普通九肽-1精华液、对比实施例2纳米包裹九肽-1精华液分别用DMEM培养基稀释至浓度为0.1g/L备用。
22.3细胞培养
试验用细胞为小鼠B16黑色素瘤细胞。在细胞生长至融合状态后，用0.25％胰蛋白酶消化，再用含有10％小牛血清的DMEM培养基进行传代，置于温度为37℃、饱和湿度环境为5％CO2的CO2培养箱中进行培养。
22.4黑色素含量测定
取同一传代细胞，待细胞生长至近融合状态，经0.25％胰蛋白酶消化，调整细胞浓度至100000个/mL，分别取1mL加入6孔板各孔中，继续在CO2培养箱中培养。待细胞贴壁后，弃去上清液，分别在各孔中添加待测的实施例1、对比实施例1、对比实施例2的样品，以添加相同用量的培养液作为空白对照组。处理72h后，用0.25％胰蛋白酶消化3min，收集细胞于15mL离心管，计数，离心5min后弃去上清液，再用PBS缓冲液冲洗两遍，最后用0.5mL 1mol/L的NaOH在37℃条件下作用48h。取上述处理液100μL，加入96孔板各孔中，用全自动酶标仪在475nm波长处测定各孔吸光度值。每一个样品测试设10个复孔，取其平均值。
黑色素合成抑制率(％)＝[1-(实验组平均吸光度值/实验组细胞数)/(空白对照组平均吸光度值/空白对照组细胞数)]×100％
22.5试验结果
将测得吸光度值按上述公式计算后，得到同一浓度下不同样品对小鼠B16黑色素瘤细胞黑色素合成的抑制率，结果见表4。
表4同一浓度下不同样品的黑色素合成抑制率
由表中结果可知，相对于对比实施例1，实施例1及对比实施例2对黑色素合成的抑制率显著提高，表明多肽纳米包裹之后，由于更优的透皮吸收及更高的皮肤蓄积量，从而具有更好的美白效果。
实施例23美白功效测试
23.1受试者情况
选取90名志愿者，年龄在33-55岁之间，每一个人脸上至少有一个深色的斑点。
23.2试验设计
每组30人，一天两次使用实施例1、对比实施例1、对比实施例2，连续使用28天。
比色测量法：用分光光度计于D0，D28分析皮肤色度参数(L*)。
皮肤色度参数(L*)：是指与纯白参照物对比，受测体所观测到的亮度值，其中L*(亮度)即指从纯黑(L＝0)到纯白(L＝100)的亮度范围。
23.3试验结果
各组多肽亮肤效果见图3，结果显示，28天后100％受试者肤色亮度提升，与对比实施例1相比，实施例1及对比实施例2的亮肤效果更加明显。由此可知，在同一浓度条件下，纳米包裹的多肽具有更加优异的美白祛斑效果。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所做的进一步详细的说明，但是不表示本发明的具体实施是局限于这些说明。对于本发明所属领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或是替换，都应视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种美白祛斑活性多肽，其特征在于，所述美白祛斑活性多肽是包裹于纳米包裹体中的。
2.按权利要求1所述美白祛斑活性多肽，其特征在于，所述美白祛斑活性多肽是九肽-1、四肽-27、十肽-12、六肽-2、肌肽、乙酰肌肽、脱羧肌肽或棕榈酰肌肽，各成分质量百分浓度为0.0001％-5％。
3.按权利要求1所述美白祛斑活性多肽，其特征在于，所述包裹是用脂质成分进行包裹。
4.按权利要求3所述美白祛斑活性多肽，其特征在于，所述脂质成分是大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰胆碱、胆固醇、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸、亚油酸甘油酯、维生素E中的一种或几种的组合，各成分质量百分浓度为2％-20％。
5.按权利要求1所述美白祛斑活性多肽，其特征在于，所述纳米包裹体还包括以下成分：多元醇、表面活性剂、pH缓冲剂。
6.按权利要求5所述美白祛斑活性多肽，其特征在于，所述多元醇是丙二醇、甘油、1,2-己二醇，1,3-丁二醇中的一种或几种的组合，各成分质量百分浓度为2％-20％。
7.按权利要求5所述美白祛斑活性多肽，其特征在于，所述表面活性剂是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、泊洛沙姆、泰洛沙姆，各成分质量百分浓度为0.1％-10％。
8.按权利要求5所述美白祛斑活性多肽，其特征在于，所述pH缓冲剂是磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾的组合，各成分质量百分浓度为0.001％-1％。
9.按权利要求1-8任一权利要求所述美白祛斑活性多肽，其特征在于，所述美白祛斑活性多肽产品形式包括但不限于美白祛斑精华液、美白祛斑面膜、美白祛斑面霜、美白祛斑乳剂、美白祛斑凝胶剂、医用敷料。
10.按权利要求1-8任一权利要求所述美白祛斑活性多肽，其特征在于，所述美白祛斑活性多肽主要是制备皮肤外用的护肤产品或医用产品。
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