CN113993841A - 用于制备d,l-甲硫氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于由通过5‑(2‑甲硫基乙基)乙内酰脲的碱性水解得到的甲硫氨酸碱金属盐溶液制备D,L‑甲硫氨酸的单循环方法，其中所述D,L‑甲硫氨酸通过在升高的温度下用二氧化碳中和甲硫氨酸碱金属盐溶液并随后在晶种存在下使D,L‑甲硫氨酸结晶来得到。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于制备D,L-甲硫氨酸的简化方法，该方法允许从高度浓缩的工艺溶液中结晶。
发明背景
为氨基酸的甲硫氨酸目前在世界范围内大量工业生产并且具有相当大的商业重要性。甲硫氨酸用于许多领域，诸如制药、健康和健身产品，但特别是作为各种家畜的多种饲料的添加剂。
在工业规模上，D,L-甲硫氨酸(以下简称：甲硫氨酸)经由Bucherer-Bergs反应以化学方式生产，Bucherer-Bergs反应为Strecker合成的变体。在此，起始物质3-甲硫基丙醛(由2-丙烯醛和甲硫醇制备)、氢氰酸(氰化氢，HCN)、氨和二氧化碳反应得到5-(2-甲硫基乙基)乙内酰脲(“甲硫氨酸乙内酰脲”)，将5-(2-甲基硫乙基)乙内酰脲水解为甲硫氨酸盐并最后中和以释放甲硫氨酸。存在几种用于所描述的水解和中和的工艺变体。本发明特别适用于碳酸钾方法，其中用碳酸钾和碳酸氢钾完成水解以得到甲硫氨酸钾并随后通过用二氧化碳处理(“碳酸化反应”)从其甲硫氨酸钾盐中释放甲硫氨酸。从包含碳酸氢钾的母液中滤出作为沉淀物的甲硫氨酸产物(US 5,770,769)。甲硫氨酸以非常扁平的叶子形式从工艺溶液中沉淀出来，其难以处理并从母液中缓慢分离(EP1451139B)。
为了以足够纯度和质量得到甲硫氨酸产品，粗甲硫氨酸通常必须溶解在水溶液中并从水溶液重结晶，滤出并最后干燥。重结晶优选作为采用不同温度水平的两阶段真空结晶来进行(EP1451139B)。
已经开发了不同的策略来改进结晶和过滤。
CN 206642401 U描述了一种替代的重结晶技术，其中结晶单元的特征在于，允许经由搅拌结晶器内的直接换热器来冷却结晶。此外，重结晶步骤中结晶添加剂的存在用于改进甲硫氨酸的过滤性质和堆积密度。JP 2004292324 A要求保护作为结晶添加剂的聚乙烯醇或谷蛋白，EP2641898 A1使用离子和非离子表面活性剂(例如直链、支链或环状的烷基、烯基或芳基硫酸酯/盐)，EP 1451139 B1使用羟乙基纤维素或羟甲基纤维素来增加堆积密度。在该文献中描述了碳酸钾方法的变体，其中直接从工艺基质中得到甲硫氨酸产物而无需重结晶。
JP 4482973 B和JPH04169570描述了在15-30℃下借助于结晶添加剂的碳酸化。在此，将二氧化碳添加到液相中和反应(碳酸化反应)中并且甲硫氨酸沉淀(13重量％甲硫氨酸)。然而，在高浓度有机絮凝剂(诸如酪蛋白、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素)(需要高达3000ppm)存在下，会发生团聚从而成为较大颗粒。得到的球形团聚颗粒的特征在于改进的过滤性质和低水分含量。
为了增加堆积密度，CN 1178909描述了一种两阶段碳酸化方法，其中在间歇结晶中产生晶种，其中存在上面使用的絮凝剂，并且将这些晶种进料至第二半连续结晶步骤，在该步骤中在先前生成的团聚颗粒存在下将甲硫氨酸钾(13.3重量％甲硫氨酸，初始浓度)碳化。
CN 104744326 B涉及在Draft-Tube-Baffel结晶器中的中和结晶。碳酸化和结晶在20-30℃的连续反应器中进行。将冷却的甲硫氨酸钾溶液(15重量％甲硫氨酸)喷入反应器上部中的二氧化碳气氛中，经中和的溶液开始结晶。新形成的晶体随母液下降到结晶器的下部并可以进一步生长。分离出较大的晶体。将较小的晶体再次溶解，与甲硫氨酸钾溶液混合并再循环。该方法提供了具有高堆积密度的团聚产品。
此外，替代方法的两种变体(硫酸钠甲硫氨酸方法、L-甲硫氨酸的生物技术方法)采用了以下结晶技术来改进结晶甲硫氨酸的质量。与碳酸钾方法相比，针对这两种方法所描述的工艺基质是不同的。
CN 108794363 A涉及一种用于从硫酸钠工艺溶液(8重量％甲硫氨酸，初始浓度)中结晶甲硫氨酸的方法。该工艺溶液用硫酸中和并在晶种存在下以规定的冷却速率冷却以得到具有高堆积密度的结晶甲硫氨酸。
KR 20180078621 A描述了一种使用结晶技术生产高堆积密度的结晶L-甲硫氨酸的方法。该制造方法包括经由不同试剂来调节pH值(具体是pH为2.0-3.0或pH为8.0-9.0)，通过加热完全溶解，并且最后通过各种类型的冷却(分级、蒸发、冷冻等)进行温控结晶。在给定实施例中甲硫氨酸的初始浓度不超过13重量％。
有鉴于此，本发明的目的为提供一种用于连续、半连续或间歇制备甲硫氨酸的简化且高度浓缩的方法。所述方法可用于得到易于过滤的结晶甲硫氨酸产物，所述产物具有高达600g/L的高堆积密度且大于99％的甲硫氨酸含量纯度。该目的通过如下所述的根据本发明的方法来解决。
发明概述
本发明提供了一种用于制备D,L-甲硫氨酸的方法，其中通过5-(2-甲硫基乙基)乙内酰脲的碱水解得到甲硫氨酸碱金属盐溶液，所述方法包括以下连续步骤：(a)在65℃和95℃之间的温度下通过与二氧化碳湍流混合将甲硫氨酸碱金属盐溶液中和以得到经中和的工艺溶液和(b)在D,L-甲硫氨酸晶种存在下通过将工艺溶液冷却到25℃和35℃之间的温度范围使D,L-甲硫氨酸产物结晶。
发明详述
本发明人意外地发现，包括甲硫氨酸乙内酰脲的碱水解的上述甲硫氨酸方法可以作为简化方法进行，其中所述甲硫氨酸从具有高浓度杂质的浓缩工艺基质中得到而无需重结晶。所得甲硫氨酸可以容易地从其母液中分离，并且进一步具有高纯度和高堆积密度的特征。该方法避免了在粗甲硫氨酸产品的重结晶中用于溶解和冷却的能耗。
因此，本发明提供了一种用于制备甲硫氨酸的方法，其中通过5-(2-甲硫基乙基)乙内酰脲的碱水解得到甲硫氨酸碱金属盐溶液，所述方法包括以下连续步骤：(a)在65℃和95℃之间的温度下通过与二氧化碳湍流混合将甲硫氨酸碱金属盐溶液中和以得到经中和的工艺溶液和(b)在甲硫氨酸晶种存在下通过将工艺溶液冷却到25℃和35℃范围内的温度使甲硫氨酸产物结晶。
中和步骤(a)中的上述高温防止粗甲硫氨酸产物沉淀。根据本发明的具体工艺方案和温度特性按照需要将中和与结晶拆开导致受控的甲硫氨酸形成过程。结晶的特征在于促进晶体生长并减少新晶核形成。以此方式，可以防止包含母液的甲硫氨酸产品的不受控制的团聚。此外，通过本发明的方法得到的甲硫氨酸产品可以容易地从气体和液体中分离并提供高达600g/L的高堆积密度。
对于碳酸化，凭经验发现，随着碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐浓度的增加，过滤性能变差(参见实施例)。
令人意外的是，存在于较高浓度的粗甲硫氨酸溶液中的杂质不干扰步骤(b)中的受控冷却结晶并且不会导致不纯的甲硫氨酸产物。
根据本发明的方法使得与在低温下进行碳酸化的常规碳酸钾方法相比可以更浓缩的方式进行该方法。作为更浓缩方法的副作用，结晶后可以得到增加的甲硫氨酸产物产率，因为碳酸钾降低了甲硫氨酸在经冷却的工艺溶液中的溶解度。
术语“甲硫氨酸碱金属盐溶液(alkali methionate solution)”是指甲硫氨酸碱金属盐的水溶液。
甲硫氨酸碱金属盐溶液通过在包含碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐的碱性工艺溶液中将5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲碱水解(“皂化”)以形成甲硫氨酸碱金属盐来得到。优选地，使用碳酸钾和碳酸氢钾进行碱水解以得到甲硫氨酸钾。
然而，发现高达30％量的钾可以被钠置换，而不会在碳酸化反应中导致不期望的碳酸氢钠共沉淀。
在热的经中和的工艺溶液中钾浓度可以在8重量％和11重量％之间，并且在热的经中和的工艺溶液中甲硫氨酸浓度可以在10重量％和17重量％之间。
在工艺步骤(a)和(b)期间，可以将压力调节至100kPa和400kPa之间。优选地，可以将压力调节至200kPa和300kPa之间。可以将pH值调节至7.5和8.5之间。
控制压力和相应的二氧化碳添加量。在中和步骤(a)中，pH值保持比结晶步骤(b)处所需设定点高约0.3个单位。在结晶期间，pH值略有下降并最终达到该所需设定点。
步骤(b)中使用的甲硫氨酸晶种的平均粒度在125μm和1000μm之间，优选最大值为约250μm。
在步骤(b)中在热的经中和的工艺溶液中甲硫氨酸晶种的量可以在5重量％和15重量％之间。优选地，在步骤(b)中在经中和的工艺溶液中甲硫氨酸晶种的量在9重量％和13重量％之间。
任选地，发生结晶的经中和的工艺溶液额外地包含消泡剂制剂。消泡剂抑制在处理甲硫氨酸工艺溶液或悬浮液时形成的泡沫。此外，消泡剂制剂包含结晶添加剂以控制结晶并促进三维晶体生长。
消泡剂制剂可包含硅油，所述硅油优选具有0.65至10000mm2/s、特别优选90至1500mm2/s的运动粘度，根据DIN 53018在25℃下测量。消泡剂还可包含有效作为乳化剂的成分，例如离子或非离子表面活性剂，或其混合物。合适的消泡剂组合物例如见述于EP1451139 B和EP 2641898 B。
消泡剂同样可以包含二氧化硅。在一个优选的实施方案中，消泡剂为水溶液，其包含5至10重量％的硅油、0.05至1重量％的二氧化硅以及0.5至5重量％的聚乙氧基化脂肪醇混合物。消泡剂制剂可以10ppm和2000ppm之间的量存在。优选地，消泡剂制剂以50ppm至250ppm之间的量存在。
步骤(b)中采用的冷却时间最多为360分钟、优选60分钟至180分钟。
最后将步骤(b)中得到的工艺混合物减压并过滤。洗涤并干燥由此得到的固体甲硫氨酸产物。
根据本发明的方法可以连续、半连续或不连续(间歇)地进行。优选地，所述方法以连续方式进行。在这种情况下，进料质量流与结晶器悬浮液质量流的比率(b)优选在1:5和1:30之间。连续操作的优选设置可以见图20。
附图简述
图1示出了参见实施例1在30℃通过碳酸化得到的粗沉淀甲硫氨酸的扫描电子显微镜(SEM)图片：低浓度消泡剂(左)和高浓度消泡剂(右)。
图2示出了实施例1的相应粒度分布(q3)图(PSD)，在120秒超声后进行测量。
图3示出了对于120分钟、180分钟和300分钟的典型三次方冷却曲线。
图4示出了参见实施例2在升高的温度下碳酸化并随后在无晶种物质的情况下结晶得到的D,L-甲硫氨酸的SEM图片。
图5示出了实施例2(在没有晶种的情况下结晶)的相应PSD图。
图6示出了实施例3的晶种物质(左)和结晶产物(右)的SEM图片。
图7示出了包括晶种物质的实施例3的PSD图。
图8示出了实施例4的三张SEM图片以证明该方法的可重复性。
图9示出了实施例4的PSD。所有条目都示出了类似的模式，但观察到一些偏差。
图10示出了实施例5的SEM图片(左上＝条目1；右上＝条目2，左下＝条目3；右下＝条目4)。
图11描述了根据实施例5的结晶添加剂对PSD的影响。
图12示出了来自实施例6的通过不同的冷却曲线/晶种比率得到的结晶D,L-甲硫氨酸的SEM图片。
图13示出了来自实施例6的甲硫氨酸产物的PSD。
图14示出了来自实施例7的结晶D,L-甲硫氨酸的SEM图片。
图15示出了来自实施例7的甲硫氨酸产物的PSD。太少量的晶种(条目1)导致形成更多核而不是晶体生长。
图16示出了来自实施例8的结晶D,L-甲硫氨酸的SEM图片。
图17示出了来自实施例8的使用多(左)和少(右)量晶种的甲硫氨酸晶体的PSD。
图18示出了来自实施例9的结晶D,L-甲硫氨酸的SEM图片。
图19示出了来自实施例9的连续操作的甲硫氨酸晶体的PSD。
图20提供了连续方法及其单元的通用概述：
1.)用于中和工艺溶液的碳酸化单元；
2.)用于受控结晶的n个结晶单元。
a-至中和反应的进料
b-CO2供应
c-冷却循环
d-至结晶器回路的碳化溶液进料
e-具有细小晶体的悬浮液
f-过饱和的混合物
g-至结晶器的混合物进料
h-产品悬浮液
在下文中，通过非限制性实施例和示例性实施方案来说明本发明。
实施例
实施例1(比较性)：在30℃的碳酸化过程
带有搅拌器、熏蒸、pH测量和温度控制的高压釜装有包含13.5重量％的甲硫氨酸和8.3重量％的钾的含钾工艺溶液(1200g)，此外，添加作为乳化剂的包含离子表面活性剂和非离子表面活性剂的基于硅油的消泡剂制剂(见述于EP 2641898 B)。在3.0巴的压力和32℃的温度下用二氧化碳中和该工艺溶液至pH为8。以500rpm的速度连续搅拌混合物以使二氧化碳均匀分布。将所得悬浮液减压，使用真空(900毫巴历时10分钟+500毫巴历时10分钟)过滤，用0℃的冷水洗涤，并最后干燥。用收集500ml滤液所需的时间来评估过滤性能。结果总结在表1中。
表1：在30℃下甲硫氨酸工艺溶液的碳酸化
在上文所述的在30℃下的碳酸化中，粗甲硫氨酸沉淀，其包含来自所结合母液的杂质和高残留水分(晶体如图1所示)。固液分离表现出低性能。增加消泡剂浓度提高了过滤性能。所形成的颗粒团聚并且可以容易被超声波破坏(PSD,Horiba LA-950V Fa.Retsch,图2)。由于所得产品纯度低，堆积密度为不相关参数。
实施例2(比较性)：在升高的温度下碳酸化并随后在无晶种物质的情况下结晶
带有搅拌器、熏蒸、pH测量和温度控制的高压釜装有包含13.5重量％的甲硫氨酸和8.3重量％的钾的含钾工艺溶液(1200g)。
此外，添加500ppm的作为乳化剂的包含离子表面活性剂和非离子表面活性剂的基于硅油的消泡剂制剂(见述于EP 2641898 B)。在1.0-3.0巴的压力下用二氧化碳中和该工艺溶液至pH为8。温度保持在高于80℃。在以250rpm的速度连续搅拌期间采用80至32℃的受控冷却程序用于受控结晶。图3示出了对于180分钟和300分钟的三次方冷却曲线的典型形状。
将如此得到的悬浮液减压，使用真空(900毫巴历时10分钟&500毫巴历时10分钟)过滤，用0℃的冷水洗涤，并最后干燥。用收集500ml滤液所需的时间来评估过滤性能。结果总结在表2中。
表2：甲硫氨酸粗溶液的碳酸化且在无晶种的情况下结晶
所得甲硫氨酸悬浮液过滤困难。这些颗粒与通过在30℃下碳酸化得到的扁平的叶子形晶体(实施例1)相当。但所得产品纯度更高，因为结合的母液较少。滤饼仅保留31％的残留水分。干燥后，堆积密度非常低。这可以通过形态(具有粗糙表面的扁平细颗粒；SEM图片)(图4)和许多低于100μm的细小晶体来解释。颗粒大小(比较PSD，图6)与在30℃下碳化得到的材料(实施例1)相似。
实施例3：在升高的温度下碳酸化并随后用晶种物质结晶
通用程序
带有搅拌器、熏蒸、pH测量和温度控制的高压釜装有1200g规定浓度范围为12.0-17.0重量％的甲硫氨酸且规定浓度范围为7.0-12.0重量％的钾的含钾工艺溶液。
此外，添加0-800ppm的作为乳化剂的包含离子表面活性剂和非离子表面活性剂的混合物的基于硅油的消泡剂制剂(见述于EP 2641898 B)。取决于浓度在1.0-3.0巴的压力下和65至95℃范围的温度下用二氧化碳中和该溶液至pH为8以防止沉淀。
在高于成核温度约5℃时，一次性加入晶种(0g-100g)。所用晶种由质量比为1.6:1至1.2:1的250μm至1000μm的级分与125μm至250μm的级分这两种级分组成。晶种由基质制备，在所述基质中存在根据EP 2641898 B的结晶添加剂并且该结晶添加剂通过筛分成各级分来分离。晶种的粒度分布(PSD)(所有级分)示出在图7中。最大值位于约250μm处。
在以100和500rpm的速度连续搅拌期间，至32℃的三次方温度控制冷却程序对结晶进行控制(比较图3)。将所得悬浮液减压，使用真空(900毫巴历时10分钟&500毫巴历时10分钟)过滤，用0℃的冷水洗涤，且最后干燥。用收集500ml滤液所需的时间来评估过滤性能。对于所有PSD，在开始测量之前施加超声波(120秒)(PSD,Horiba LA-950V Fa.Retsch)。
实施例3a
带有搅拌器、熏蒸、pH测量和温度控制的高压釜装有包含13.1重量％的甲硫氨酸和8.0重量％的钾的含钾工艺溶液(1200g)。
此外，添加600ppm的基于硅油的消泡剂制剂(EP 2641898 B)。在2.0-3巴的压力和85℃的温度下用二氧化碳将工艺溶液中和至pH为8。
在83℃下加入晶种(60g)。在以250rpm的速度连续搅拌期间，采用温度控制冷却程序至32℃(在180分钟内三次方曲线，平均0.28K/分钟，比较图3)。将由此获得的悬浮液减压，使用真空(900毫巴历时10分钟&500毫巴历时10分钟)过滤，用0℃的冷水洗涤，且最后干燥。用收集500ml滤液所需的时间来评估过滤性能。结果总结在表3中。
表3：用晶种结晶，600ppm消泡剂和80g/kg钾
所得D,L-甲硫氨酸的质量在纯度和堆积密度方面都很优异。与通过参考性的在30℃下碳酸化(实施例1)得到的那些相比，如此得到的颗粒的过滤性质得到了改进。在快速过滤时间后，滤饼保留12.5％的残留水分。粒径分布(双峰分布)表明通过成核和晶种生长到与晶种物质相比更大的颗粒得到的新晶体的形成(图7)。
实施例4：在升高的温度下碳酸化并随后用晶种物质结晶(可重复性)
为了评估采用所选设置的结果的可重复性，根据实施例3中所示的通用程序将实验重复3次。
带有搅拌器、熏蒸、pH测量和温度控制的高压釜装有1200g规定浓度为13.5重量％的甲硫氨酸的含钾工艺溶液。此外，添加250ppm的基于硅油的消泡剂制剂(见述于EP2641898 B)。在小于3巴的压力下用二氧化碳将工艺溶液中和至pH为8并且将温度保持在高于80℃。
在85℃下加入晶种(60g,1.4:1；参见实施例3的通用程序)，且在连续搅拌下采用温度控制冷却程序(在210分钟内以三次方曲线从80至32℃，平均0.25K/min)。将由此获得的悬浮液减压，使用真空(900毫巴历时10分钟&500毫巴历时10分钟)过滤，用0℃的冷水洗涤，且最后干燥。
表4：使用晶种结晶的可重复性，250ppm消泡剂
通过在相同条件下重复实验来证明工艺设置的可重复性。可以控制工艺并以所需质量得到结晶产品。从三个实验中得到的物质显示出非常相似的PSD、SEM和堆积密度(图8和9)。滤饼保留13％-15％的残留水分并且易于清洗和处理。
实施例5：消泡剂和结晶添加剂的影响
工艺溶液：13.5重量％的甲硫氨酸和8.7重量％或8.3重量％的钾。根据通用程序进行(实施例3)。
使用不同量的消泡剂来研究它们对结晶过程的影响。采用三次方冷却曲线(acubic cooling profile)(在180分钟内以三次方曲线从80℃冷却到32℃，平均0.28K/分钟，图3)并且晶种的质量保持恒定(60g)。
表5：消泡剂对结晶的影响
随着溶液中存在的消泡剂浓度的增加，堆积密度也略有增加。观察到，超过250ppm的消泡剂对堆积密度没有显著影响。表5中的条目1-4和相应的图10表明添加量对粒度分布(PSD)有显著影响。添加剂减慢了晶体生长且成核过程加速。较小颗粒的形成使堆积密度从497g/L增加到539g/L。对于过滤性能，发现消泡剂在50ppm和250ppm之间是最佳的。
实施例6：冷却曲线的影响
工艺溶液：13.5重量％的甲硫氨酸和8.7重量％的钾。根据通用程序进行(实施例3)。
为了确定冷却曲线的影响，对两个三次方曲线进行了测试，持续时间为120分钟(平均0.47K/分钟)或300分钟(平均0.16K/分钟)；比较图4。
晶种的量保持恒定(60g)，但晶种级分的比率在1.2:1至1.6:1之间变化(对于级分的具体粒度，参见实施例3中的通用程序)。
表6：冷却曲线对结晶的影响
细长的冷却曲线提高了所得甲硫氨酸晶体的质量。更多的停留时间允许更慢的结晶。通过晶种上的生长降低了过度饱和并且成核被抑制。PSD和SEM证明了缓慢得到的材料的更高质量。如果采用300分钟冷却曲线，则堆积密度从520g/L增加到560g/L。结晶时间的减少增加了经由成核的细晶体形成。晶种的粒径对最终堆积密度或PSD没有影响或只有有限影响(见图12和13)。
实施例7：晶种量的影响
工艺溶液：13.5重量％的甲硫氨酸和8.7重量％的钾。根据通用程序进行(实施例3)。采用了三次方冷却曲线，时间为180分钟(平均0.27K/分钟；见图3)。
为了研究可用于晶体生长的总晶体表面积的影响，晶种的质量为变化的(40g晶种和80g晶种，晶种级分的比率为1.4:1)。
表7：晶种量对结晶的影响
随着晶种质量(表面积)的增加，堆积密度和平均粒度增加。表7中的条目2示出了改进的晶体质量和不那么粗糙的表面(图14和15)。所选参数允许受控结晶、促进晶体生长并抑制成核。在过滤性能方面，由第二条目产生的滤饼具有改进的过滤性能、更少的细粒和更低的残留水分。
实施例8：更高浓度的工艺溶液
工艺溶液：15.1重量％的甲硫氨酸和9.3重量％的钾。根据通用程序进行(实施例3)。采用三次方冷却曲线，时间为180分钟，且晶种的质量从60g到80g改变以改变可用于晶体生长的总晶体表面积(晶种级分的比率为1.4:1)。
表8：晶种量对较高浓度结晶的影响
在甲硫氨酸的浓度较高且其他工艺参数保持恒定的情况下，过饱和度增加。因此，晶种的总晶体表面积对于控制晶体生长是重要的。条目2示出了更高的堆积密度和更高的平均粒度(图16和17)。所选参数仍然允许通过晶体生长和抑制成核来控制结晶。在过滤性能方面，由第二条目产生的滤饼具有改进的过滤性质、更少的细粒和更低的残留水分。
实施例9：连续过程
图20示出了连续过程的设置。该连续过程需要多个处理单元。在第一处理单元中，将工艺溶液中和。第二处理单元由至少一个结晶器组成。每个结晶器都在恒温下运行。取决于结晶容器的数目(n)，冷却分n步进行，近似于冷却曲线。
以下实施例描述了具有一个结晶阶段的设置：
将含钾的工艺溶液[(a)，包含12.0-17.0重量％的甲硫氨酸、7.0-12.0重量％的钾和250ppm的根据EP 2641898 B的基于硅油的消泡剂制剂]连续进料至带有搅拌器、熏蒸、pH测量和温度控制的容器。在2.0-3.0巴的压力和85℃的温度(c)下在连续搅拌下用二氧化碳(b)将工艺溶液连续中和至pH为8.0。经中和的溶液经由伴热管输送到结晶单元中(d)并与悬浮液(e)混合。
启动时，结晶器装有甲硫氨酸悬浮液(15重量％固体)。这些固体在启动期间充当晶种。对于间歇过程，固体由质量比为1.6:1至1.2:1(250μm至1000μm的级分：125μm至250μm的级分)的两个级分组成。在连续运行期间，使用外部换热器使结晶器恒定地在32℃下运行。结晶器保持在与中和装置相同的压力下。将碳化进料溶液与循环结晶器悬浮液的质量流量比调节至1:5和1:20范围内的值。
收集如此得到的悬浮液(h)，减压，使用真空(900毫巴历时10分钟和500毫巴历时10分钟)过滤，用0℃的冷水洗涤，且最后干燥。
连续操作24小时后(13.5重量％的甲硫氨酸、8.3重量％的钾和250ppm的根据EP2641898 B的基于硅油的消泡剂制剂)，收集1升产物样品，减压，过滤，用0℃的冷水洗涤，且最后干燥(表9)。
表9：连续操作
所得D,L-甲硫氨酸的质量在纯度和堆积密度方面都很优异。在快速过滤时间后，滤饼保留12.5％的残留水分。粒径分布表明通过成核和晶种生长到与晶种物质相比更大的颗粒得到的新晶体的形成(图18和19)。
Claims (14)
1.一种用于制备D,L-甲硫氨酸的方法，其中通过5-(2-甲硫基乙基)乙内酰脲的碱水解得到甲硫氨酸碱金属盐溶液，所述方法包括以下连续步骤：(a)在65℃和95℃之间的温度下通过与二氧化碳湍流混合将甲硫氨酸碱金属盐溶液中和以得到经中和的工艺溶液和(b)在D,L-甲硫氨酸晶种存在下通过将工艺溶液冷却到在25℃-35℃范围内的温度使D,L-甲硫氨酸产物结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲硫氨酸碱金属盐溶液为甲硫氨酸钾溶液，所述钾任选地被至多30％的钠置换。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(a)的经中和的工艺溶液中钾浓度在8重量％和11重量％之间。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(a)的经中和的工艺溶液中甲硫氨酸浓度在10重量％和17重量％之间。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在工艺步骤(a)和(b)期间，将压力调节至100kPa和400kPa之间并且将pH调节至7.5和8.5之间。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中使用的D,L-甲硫氨酸晶种的平均粒度在125μm和1000μm之间。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中在经中和的工艺溶液中D,L-甲硫氨酸晶种的量在5重量％和15重量％之间。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中发生结晶的经中和的工艺溶液额外地包含消泡剂制剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述消泡剂制剂以10ppm和2000ppm之间的量存在。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的方法，其中所述消泡剂制剂包含硅油，所述硅油优选具有根据DIN 53018在25℃下测量的0.65至10000mm2/s的运动粘度。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述消泡剂制剂包含离子表面活性剂或非离子表面活性剂或其混合物作为乳化剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中采用的冷却时间最多为360分钟。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法为间歇法。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法为连续法。
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