CN113929636A - 一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种双‑乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法。该方法采用硅胶柱层析结合C6烷烃重结晶的方法，采用较安全的有机溶剂就可以高效率、高纯度地精制纯化，得到纯度高达99.7％以上的双‑乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪，且该方法操作简单、环保、安全可靠，非常适合大规模产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法。
背景技术
三嗪类紫外线吸收剂通常由三聚氯氰或其一氯和二氯取代物与苯酚类衍生物合成，在280～380nm的波段内具有良好的紫外吸收性能，应用广泛。双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪是一种三嗪类紫外吸收剂，在UVA(320～400nm)和UVB(280～320)的紫外线波段内都有高效的吸收，并且其分子量大，不易被皮肤吸收，稳定性强，广泛应用于个人护理和化妆品产品中。
但是该化合物在制备的精制过程中存在有机溶剂残留、除杂效率低等问题。如专利申请EP167254036中对双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法是通过2-丁醇稀释、晶体接种的方式来进行精制，可以在一定程度上提高产物纯度，但是该方法使用单一的2-丁醇处理，容易造成残留，安全性降低；另外的，昝帅等使用二甲苯(三级中度危害、三类致癌物)或丙酮重结晶的方法对双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品进行精制(昝帅，姜文凤，邵玉昌.三嗪型紫外线吸收剂的合成及性能[J].精细化工，2007(11).)，但该方法使用的溶剂成本高、对环境破坏性较大，也存在残留安全性低等问题，同时精制后纯度较低，无法满足工业化生产的要求。
随着对三嗪类紫外线吸收剂在个人护理和化妆品产品中的运用越来越广泛，对能够提供高效率、高纯度、环保、安全可靠的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪精制方法的需求也更加的迫切。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪精制方法存在溶剂残留影响安全性、精制后纯度较低等缺陷和不足，提供一种高效率、高纯度、环保、安全可靠的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法，具体包括以下步骤：
S1、将双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品湿法上样至硅胶柱上，以石油醚-乙酸乙酯溶液作为洗脱液进行洗脱，收集洗脱液，干燥，得柱层析产物；
S2、用C6烷烃将步骤S1所得柱层析产物溶解，冷却析晶，过滤、洗涤、干燥，即得；
其中，所述石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(5～10):1。本发明采用的沸点较低的石油醚、乙酸乙酯作为洗脱液，有利于后续的完全去除，更加安全环保。
所述石油醚主要组成为正己烷，在实际应用中也可用正己烷替代。
优选地，步骤S1中，所述石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(7～10):1。更优选地，步骤S1中，所述石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1。
更进一步地，步骤S1中，所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品的HPLC纯度至少为85.0％。
优选地，步骤S1中，所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品的HPLC纯度为85.0％～91.0％。
优选地，所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品可以参照现有技术US005955060A和US2016184766A中所提供的方法制备。
进一步地，步骤S1中，所述硅胶柱的硅胶粒径为200～300目。柱子中填充不溶性硅胶为固定相，双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品加入后用特定洗脱液进行洗脱，粗品中各双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪和杂质在固定相和洗脱液之间的分配系数不同，在进行柱层析过程中不断地进行解析、吸附、解析的反复分配的行为，逐渐将双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪和杂质分离；其中，杂质的比移值较小，在进行柱层析时增加填料量，提高塔板数以提高分离效果。
更进一步地，步骤S2中，所述C6烷烃为正己烷、2-甲基戊烷或3-甲基戊烷。优选地，所述C6烷烃为正己烷。
进一步地，步骤S2中，所述洗涤采用的溶剂为C1～5烷醇。优选地，所述C1～5烷醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或仲丁醇；更优选地，所述C1～5烷醇为仲丁醇。
更进一步地，步骤S2中，所述柱层析产物与C6烷烃的质量体积比为1:(5～40)g/ml，使得柱层析产物能够被C6烷烃恰好溶解即可。优选地，所述柱层析产物与C6烷烃的质量体积比为1:(5～20)g/ml；更优选地，所述柱层析产物与C6烷烃的质量体积比为1:5g/m。
进一步地，步骤S2中，所述柱层析产物溶解的温度为25～70℃。优选地，所述柱层析产物溶解的温度为35～65℃；更优选地，所述柱层析产物溶解的温度为50℃。
更进一步地，步骤S2中，所述冷却析晶的温度为-10～25℃。优选地，所述冷却析晶的温度为-10～0℃；更优选地，所述冷却析晶的温度为-5℃。
进一步地，步骤S2中，所述冷却析晶的时间为1～5h；优选地，所述冷却析晶的时间为1～2h。
优选地，所述干燥为真空干燥，干燥时间为18～24h。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法，采用硅胶柱层析结合C6烷烃重结晶的方法，采用较安全的有机溶剂就可以高效率、高纯度地精制纯化，得到纯度高达99.7％以上的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪精制品，且该方法操作简单、环保、安全可靠，非常适合大规模产业化生产。
附图说明
图1为实施例1合成的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1合成的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品的HPLC色谱图；
图3为实施例2精制方法所得双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪精制品的HPLC色谱图；
图4为实施例3精制方法所得双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪精制品的HPLC色谱图；
图5为实施例4精制方法所得双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪精制品的HPLC色谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品的制备
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品的制备包括以下步骤：
在装有搅拌器、温度计和冷凝装置的三颈烧瓶中依次加入中间体2,4-双(2,4-二羟基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪40.30g(0.1mol)、碳酸钾29.02g(0.21mol)、N,N-二甲基甲酰胺105mL，升温到100℃，回流搅拌30min，在1h内匀速滴加含溴代异辛烷46.35g(0.24mol)的DMF溶液，滴加完毕后继续100℃回流搅拌，薄层色谱监测反应进程；待原料反应完毕后停止搅拌，降至室温，过滤，滤液加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得无色透明油状物，即双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品50.4g(核磁共振氢谱图参见图1)，产率80.2％，HPLC检测纯度为89.90％，总杂为10.1％，最大单一杂质8.37％(HPLC色谱图参见图2)。
实施例2一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为10：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL正己烷，50℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-5℃条件下冷却2h，析晶，过滤、仲丁醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
HPLC检测纯度为99.86％，最大单杂为0.06％，总杂小于0.2％(HPLC色谱图参见图3)。
实施例3一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为10：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加45mL正己烷，70℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-10℃条件下冷却2h，析晶、过滤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
HPLC检测纯度为99.82％，最大单杂为0.08％，总杂小于0.2％(HPLC色谱图参见图4)。
实施例4一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为7：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL正己烷，50℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于25℃条件下冷却2h，析晶，过滤、正丙醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
HPLC检测纯度为99.74％，最大单杂为0.1％，总杂小于0.3％(HPLC色谱图参见图5)。
实施例5一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为5：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL 2-甲基戊烷，25℃使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-5℃条件下冷却2h，析晶，过滤、仲丁醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
HPLC检测纯度为99.78％，最大单杂为0.1％，总杂小于0.3％。
实施例6一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为10：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL 3-甲基戊烷，45℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-5℃条件下冷却2h，析晶，过滤、仲丁醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
HPLC检测纯度为99.82％，最大单杂为0.06％，总杂小于0.2％。
对比例1一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
用90mL 2-丁醇溶解稀释5g实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品，冷却温度至20℃，加入2～3粒2,4-{[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪晶体进行播种，大约3.5h后完全结晶，过滤分离结晶，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
HPLC检测纯度为95.90％，但使用单一的醇溶剂，使用量大，终产物中存在较多有机溶剂的残留，安全性降低，并且产物纯度较粗品提高量较小。
对比例2一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
与对比例1相比，对比例2的区别在于，在添加纯度高的晶种的条件下采用单溶剂丙酮进行结晶操作。
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
滴加丙酮溶液使得双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品恰好溶解，置于-5℃条件下，加入晶体，析出黄色固体晶体，过滤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h。
HPLC检测纯度为96.30％，晶体纯度较好，但丙酮属于易制毒管类的化学试剂，不仅易残留影响安全性，而且高度易燃，易挥发，进行规模化生产时条件苛刻，受限。
对比例3一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
与对比例2相比，对比例3将丙酮替换为二甲苯，在不添加晶种的情况下进行结晶操作，其它步骤与对比例2相同。
HPLC检测纯度为95.00％，二甲苯为三类致癌物，残留影响产物安全性，并且该方法相较于粗品，纯度提高量较小。
对比例4一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为3：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL正己烷，50℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-5℃条件下冷却2h，析晶，过滤、仲丁醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
对比例4与实施例2不同之处在于，对比例4中石油醚-乙酸乙酯溶液的体积比为3:1。HPLC检测纯度为98.90％。
对比例5一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取二氯甲烷-乙酸乙酯溶液(体积比为10：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL正己烷，50℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-5℃条件下冷却2h，析晶，过滤、仲丁醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
对比例5与实施例2不同之处在于，对比例5中石油醚-乙酸乙酯溶液替换为二氯甲烷-乙酸乙酯溶液。HPLC检测纯度为98.95％。
对比例6一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为10：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL正己烷，75℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-5℃条件下冷却2h，析晶，过滤、仲丁醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
对比例6与实施例2不同之处在于，对比例6中柱层析产物溶解的温度为75℃。HPLC检测纯度为99.22％。
对比例7一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为10：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL丙酮，50℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-5℃条件下冷却2h，析晶，过滤、仲丁醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
对比例7与实施例2不同之处在于，对比例7中将正己烷替换为丙酮。HPLC检测纯度为98.93％。
对比例8一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为10：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL正己烷，50℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-20℃条件下冷却2h，析晶，过滤、仲丁醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
对比例8与实施例2不同之处在于，对比例8中将冷却温度改为-20℃。HPLC检测纯度为99.32％。
对比例9一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为10：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL二甲苯，50℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-5℃条件下冷却2h，析晶，过滤、仲丁醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
对比例9与实施例2不同之处在于，对比例9中将正己烷替换为二甲苯。HPLC检测纯度为97.46％。
对比例10一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法
所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法包括以下步骤：
S1、硅胶干法装入硅胶柱中，压紧，称取实施例1制备的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品5g溶解于二氯甲烷溶液中，湿法上样，取石油醚-乙酸乙酯溶液(体积比为10：1)作为洗脱液，进行柱层析，TLC判断收集点，收集洗脱液，旋干浓缩，得柱层析产物；
S2、向步骤S1所得柱层析产物中滴加25mL 2-丁醇，50℃加热使得柱层析产物恰好溶解澄清，再置于-5℃条件下冷却2h，析晶，过滤、仲丁醇洗涤，晶体置于真空干燥箱内干燥24h，即得。
对比例10与实施例2不同之处在于，对比例10中将正己烷替换为2-丁醇。HPLC检测纯度为96.56％。
对上述实施例及对比例的技术方案及纯化效果进行总结(所处理的均为实施例1制备得到的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品，粗品HPLC纯度为89.90％)，得表1。
表1实施例与对比例的精制纯化效率
由表可见，本发明技术方案可以显著提高粗品的纯度，纯度可达99.7％以上；而当对比例改变其中的洗脱液体积比、重结晶溶液等或采用完全不同的方法精制时，精制纯度提高不显著，均无法达到99.7％以上。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品湿法上样至硅胶柱上，以石油醚-乙酸乙酯溶液作为洗脱液进行洗脱，收集洗脱液，干燥，得柱层析产物；
S2、用C6烷烃将步骤S1所得柱层析产物在25～70℃条件下溶解，-10～25℃冷却析晶，过滤、洗涤、干燥，即得；
其中，所述石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(5～10):1。
2.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S1中，所述石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(7～10):1。
3.根据权利要求2所述精制方法，其特征在于，步骤S1中，所述石油醚-乙酸乙酯溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1。
4.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S1中，所述双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪粗品的HPLC纯度至少为85.0％。
5.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S2中，所述柱层析产物溶解的温度为35～65℃。
6.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，步骤S2中，所述冷却析晶的温度为-10～0℃。
7.根据权利要求1～6任一所述精制方法，其特征在于，步骤S2中，所述C6烷烃为正己烷、2-甲基戊烷或3-甲基戊烷。
8.根据权利要求1～6任一所述精制方法，其特征在于，步骤S2中，所述洗涤采用的溶剂为C1～5烷醇。
9.根据权利要求1～6任一所述精制方法，其特征在于，步骤S2中，所述柱层析产物与C6烷烃的质量体积比为1:(5～40)g/ml。
10.根据权利要求1～6任一所述精制方法，其特征在于，步骤S1中，所述硅胶柱的硅胶粒径为200～300目。
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