CN113816954A - 莫西沙星衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了莫西沙星衍生物及其制备方法和应用。本发明的莫西沙星衍生物的结构式为
Figure DDA0003274240180000011
式中，R为光敏基团，X‑为一价阴离子，n为1～17的整数。本发明的莫西沙星衍生物的制备方法包括以下步骤：将莫西沙星和
Figure DDA0003274240180000012
分散在溶剂中，在碱性化合物的作用下进行反应，即得莫西沙星衍生物。本发明的莫西沙星衍生物具有聚集诱导发光性质，且还具有优异的药物抗菌活性和光动力治疗效果，不仅可以特异性识别细胞膜、真菌液泡膜和表面带负电荷的细菌，实现快速荧光成像，而且还可以用来制备抗菌剂和光动力疗法的光敏剂。

Description

莫西沙星衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机小分子荧光探针技术领域，具体涉及莫西沙星衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
荧光探针是一种在紫外-可见-近红外区有特征荧光，且荧光性质(激发-发射波长、强度、寿命和偏振等)会随所处环境的性质(极性、折射率和粘度等)改变而灵敏地改变的一类荧光性分子。传统的荧光探针通常具有大的π共轭体系，在聚集状态或者固体状态下存在聚集诱导猝灭(ACQ)现象，实际应用受到了很大的限制，而具有聚集诱导发光(AIE)性质的有机小分子荧光探针在聚集态下具有大的Stokes位移、高的发光效率，且具有良好的生物相容性和高的信噪比，生物成像效果好，具有很好的应用前景。
因此，开发更多具有聚集诱导发光性能、功能更全面的有机小分子荧光探针具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于丰富有机小分子荧光探针的种类，提供一类莫西沙星衍生物，并提供该莫西沙星衍生物的制备方法和应用。
本发明所采取的技术方案是：
一种莫西沙星衍生物，其结构式为
Figure BDA0003274240160000011
式中，R为光敏基团，X-为一价阴离子，n为1～17的整数。
优选的，所述R选自
Figure BDA0003274240160000021
Figure BDA0003274240160000022
中的一种，R1和R2分别独立地选自-H、-OCH3、-I、-Br、-Cl、-F、C1～C18的烷基中的一种。
进一步优选的，所述R为
Figure BDA0003274240160000023
优选的，所述X-选自I-、Br-、Cl-、OH-、BF4 -、NO3 -、PF6 -、乳酸根离子CH3CH(OH)COO-、枸椽酸根离子C5H7O5COO-中的一种。
上述莫西沙星衍生物的制备方法包括以下步骤：将莫西沙星和
Figure BDA0003274240160000024
分散在溶剂中，在碱性化合物的作用下进行反应，即得莫西沙星衍生物。
优选的，所述莫西沙星、
Figure BDA0003274240160000031
的摩尔比为1:1.1～1:2.5。
优选的，所述莫西沙星、碱性化合物的摩尔比为1:1.5～1:3.0。
优选的，所述碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
进一步优选的，所述碱性化合物为碳酸氢钠(NaHCO3)。
优选的，所述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
进一步优选的，所述溶剂为乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种。
优选的，所述反应在60℃～120℃下进行，反应时间为10h～20h。
一种荧光探针，其包括上述莫西沙星衍生物。
优选的，所述荧光探针用于细胞膜的选择性荧光成像、真菌液泡膜的选择性荧光成像或表面带负电荷的微生物的选择性荧光成像。
一种光敏剂，其包括上述莫西沙星衍生物。
一种抗菌剂，其包括上述莫西沙星衍生物。
本发明的有益效果是：本发明的莫西沙星衍生物具有聚集诱导发光性质，且还具有优异的药物抗菌活性和光动力治疗效果，不仅可以特异性识别细胞膜、真菌液泡膜和表面带负电荷的细菌，实现快速荧光成像，而且还可以用来制备抗菌剂和光动力疗法的光敏剂。
具体来说：
1)本发明的莫西沙星衍生物具有聚集诱导发光性能，解决了传统含大的π共轭体系的荧光探针在聚集状态或者固体状态下存在聚集诱导猝灭现象的问题；
2)本发明的莫西沙星衍生物能够特异性靶向细胞膜和真菌液泡膜；
3)本发明通过对莫西沙星进行精确修饰，引入光敏基团，在保持高效药物活性的同时还可以使得到的莫西沙星衍生物在光照下展现出良好的活性氧产生能力，可以用作光动力治疗的光敏剂；
4)本发明的莫西沙星衍生物可以对多种细菌展现出明显的抑制作用，可以用来制备具备多重杀菌效果的抗菌剂；
5)本发明的莫西沙星衍生物的合成方法简单，收率较高，反应位点明确，具有较好的选择性，适合进行大规模工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中的莫西沙星衍生物MXF-R的吸收光谱。
图2为实施例1中的莫西沙星衍生物MXF-R的发射光谱。
图3为实施例1中的莫西沙星衍生物MXF-R的荧光光谱。
图4为实施例1中的莫西沙星衍生物MXF-R对Hela细胞的荧光成像图。
图5为实施例1中的莫西沙星衍生物MXF-R对微生物的染色结果图。
图6为实施例1中的莫西沙星衍生物MXF-R对DCFH的分解效果图。
图7为实施例1中的莫西沙星衍生物MXF-R的细胞毒性测试结果图。
图8为实施例1中的莫西沙星衍生物MXF-R对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制结果图。
图9为实施例1中的莫西沙星衍生物MXF-R对细菌的光动力快速杀伤效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释和说明。
实施例：
一种莫西沙星衍生物，其制备方法包括以下步骤：
将219mg(0.5mmol)的盐酸莫西沙星和308mg(0.6mmol)的
Figure BDA0003274240160000041
(合成过程参考：J.Mater.Chem.B,2016,4,2614-2619；Chem.Commun.,2014,50,5068-5071)加入由9mL的乙腈和1mL的N,N-二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中，再加入84mg(1.0mmol)的碳酸氢钠，90℃反应12h，再进行减压旋转蒸发除去溶剂，再加水后用二甲基甲酰胺进行多次萃取，每次采用30mL的二甲基甲酰胺，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，再用高效液相色谱纯化(洗脱液由H2O和甲醇按照体积比1:1组成)，得到莫西沙星衍生物(记为MXF-R，红色固体，收率15％)。
本实施例的莫西沙星衍生物的合成反应如下：
Figure BDA0003274240160000051
莫西沙星衍生物中阴离子的替换：
将168mg(0.2mmol)的莫西沙星衍生物MXF-R分散在丙酮中，再加入55mg(0.3mmol)的六氟磷酸钾水溶液，搅拌2h，再加水后过滤，滤得的固体进行水洗除去无机盐，干燥，即得含六氟磷酸根阴离子的产物。
参照该方法同样可以将阴离子替换成I-、Cl-、OH-、BF4 -、NO3 -、乳酸根离子CH3CH(OH)COO-或枸椽酸根离子C5H7O5COO-。
性能测试：
1)莫西沙星衍生物MXF-R的结构表征数据如下：
a)核磁共振氢谱：
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.84(d,J＝6.0Hz,2H),8.56(s,1H),8.36(brs,2H),7.98-7.88(m,4H),7.76-7.72(m,3H),7.56-7.50(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),4.51(t,J＝7.6Hz,2H),4.06(brs,1H),3.80(brs,1H),3.66-3.61(m,2H),3.57(s,3H),3.10(s,6H),2.78(brs,1H),2.57-2.52(m,1H),2.37-2.28(m,3H),1.96-1.87(m,2H),1.82-1.77(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.62-1.52(m,4H),1.40-1.26(m,6H),1.14(d,J＝7.2Hz,2H),1.00-0.91(m,2H)。
b)核磁共振碳谱：
13C NMR(125MHz,MeOD)：δ176.0,167.7,154.9,152.6,150.0,144.4,141.8,139.2,136.5,134.3,134.2,132.0,131.8,128.4,128.2,125.9,125.6,124.2,124.1,120.8,118.6,111.3,106.7,106.0,100.8,61.1,60.4,55.5,40.7,38.8,35.7,35.1,31.7,30.5,29.4,28.9,26.7,25.6,25.0,23.5,13.0,8.50。
c)质谱：
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M]+：calcd for C49H54FN6O4 +809.4185,found 809.4204。
由核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱数据可知：本实施例确实制备得到了预期结构的产物。
2)莫西沙星衍生物MXF-R的吸收光谱、发射光谱和荧光光谱：
a)将莫西沙星衍生物MXF-R分散在二甲基亚砜中配制成溶液，再测试溶液的吸收光谱和发射光谱，测试结果分别如图1和图2所示。
由图1和图2可知：莫西沙星衍生物MXF-R的吸收峰在460nm左右，发射峰在652nm左右。
b)将莫西沙星衍生物MXF-R分散在由二甲基亚砜和甲苯按照不同体积比组成的混合溶剂中配制成浓度10μmol/L的溶液，再测试溶液的荧光光谱，测试结果如图3(图中的fT代表混合溶剂中甲苯的体积浓度)所示。
由图3可知：当MXF-R分散在二甲基亚砜中时，发光较弱，而随着混合溶剂中甲苯的体积浓度增加，荧光强度不断增强，当甲苯的体积浓度达到90％时，荧光强度达到最大值，这是由于随着不良溶剂甲苯的比例增加，MXF-R分子聚集导致荧光不断地增强，说明MXF-R具有良好的聚集诱导发光(AIE)性质。
3)莫西沙星衍生物MXF-R对细胞膜的靶向性：
将Heal细胞培养24h，再在培养基中加入MXF-R至MXF-R的浓度为5μmol/L，再在37℃的培养箱中作用30min，再用激光共聚焦显微镜进行成像结果表征，得到的莫西沙星衍生物MXF-R对Hela细胞的荧光成像图如图4(图中的A为MXF-R作用后Hela细胞染色图，B为MXF-R与Hela细胞作用后的明场图，C为A和B合并的图)所示。
由图4可知：由于吡啶盐带有正电荷，可以同负电势的细胞膜发生静电作用，同时，由于吡啶盐具有疏水基元，可以插入细胞膜中实现特异性吸附，说明莫西沙星衍生物MXF-R对细胞膜具有靶向性。
4)莫西沙星衍生物MXF-R对微生物染色：
将浓度5μmol/L的莫西沙星衍生物MXF-R分别与金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌作用，在37℃培养箱孵育10min，再7100rpm离心2min，收集菌种，在激光共聚焦显微镜下观察，得到的莫西沙星衍生物MXF-R对微生物的染色结果图如图5(图中的A1和A2代表金黄葡萄球菌，B1和B2代表大肠杆菌，C1和C2代表白色念珠菌；图中黑色部分的图为在荧光场下拍摄的照片，灰色部分的图为在荧光场和明场叠加下拍摄的照片)所示。
由图5可知：莫西沙星衍生物MXF-R对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌可以实现均一的染色效果，展现出良好的染色能力，而对白色念珠菌的染色主要是在液泡膜上。
5)莫西沙星衍生物MXF-R对DCFH(二氯荧光素)的分解：
将浓度10μmol/L的莫西沙星衍生物MXF-R、浓度10μmol/L的光敏剂Ce6和空白对照组分别加入浓度5μmol/L的DCFH的PBS溶液中，用5mW/cm2的白光照射，测试不同照射时间下溶液的荧光光谱，然后统计荧光强度在522nm处的变化，展示活性氧的生成效率，得到的莫西沙星衍生物MXF-R对DCFH的分解效果图如图6所示。
由图6可知：莫西沙星衍生物MXF-R展现出很高的对DCFH的分解效率，展现出良好的活性氧产生能力，优于商业的光敏剂Ce6，说明莫西沙星衍生物MXF-R是一种可用于光动力治疗的光敏剂。
6)莫西沙星衍生物MXF-R的细胞毒性：
将Hela细胞或NIH-3T3接种于96孔板中，每孔1.0×104个细胞，在37℃培养箱(5％的CO2)中培养过夜，再用含0μmol/L～16μmol/L的MXF-R的新鲜DMEM培养基代替旧DMEM培养基，孵育24h，加入噻唑蓝(MTT)试剂，再孵育4h，再将每孔中的DMEM替换为DMSO(100μL)，用酶标仪测定570nm处的吸光度，计算相对细胞存活率，得到的莫西沙星衍生物MXF-R的细胞毒性测试结果图如图7所示。
由图7可知：莫西沙星衍生物MXF-R在浓度达到16μmol/L时，仍然展现出良好的生物相容性。
7)莫西沙星衍生物MXF-R对细菌的抑制作用：
将100μL的细菌悬液(1×106CFU/mL)加入到浓度0μmol/L～4μmol/L的MXF-R的肉汤培养基中，通过酶标仪测试OD600值，再在37℃培养箱中培养24h后再次测试OD600值，通过计算得到抑制率，得到的莫西沙星衍生物MXF-R对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制结果图如图8所示。
由图8可知：莫西沙星衍生物MXF-R在液体培养基中展现了良好的抗菌效果，其对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度在1μmol/L～2μmol/L之间，对大肠杆菌的最小抑菌浓度在0.5μmol/L～1μmol/L之间。
8)莫西沙星衍生物MXF-R对细菌的光动力快速杀伤：
将浓度10μmol/L的MXF-R加入细菌悬液(1×108CFU/mL)PBS中制成实验组，对照组加入相应的PBS，然后分为两组光照组和无光照组，光照组孵育10min后放在30mW/cm2的白光灯下照射5min，而无光照组保持孵育15min，再将母液稀释105倍后涂板，37℃放置24h，再统计细菌菌落数，计算杀伤效果，得到的莫西沙星衍生物MXF-R对金黄色葡萄球菌的光动力快速杀伤效果图如图9(C1未加MXF-R，无光照；C2未加MXF-R，有光照；C3加入MXF-R，无光照；C4加入MXF-R，有光照)所示。
由图9可知：光照条件下，莫西沙星衍生物MXF-R可以将金黄色葡萄球菌完全杀死，展现出良好的光动力治疗效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种莫西沙星衍生物，其特征在于，其结构式为
Figure FDA0003274240150000011
式中，R为光敏基团，X-为一价阴离子，n为1～17的整数。
2.根据权利要求1所述的莫西沙星衍生物，其特征在于：所述R选自
Figure FDA0003274240150000012
Figure FDA0003274240150000013
中的一种，R1和R2分别独立地选自-H、-OCH3、-I、-Br、-Cl、-F、C1～C18的烷基中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的莫西沙星衍生物，其特征在于：所述X-选自I-、Br-、Cl-、OH-、BF4 -、NO3 -、PF6 -、乳酸根离子CH3CH(OH)COO-、枸椽酸根离子C5H7O5COO-中的一种。
4.权利要求1～3中任一项所述的莫西沙星衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将莫西沙星和
Figure FDA0003274240150000014
分散在溶剂中，在碱性化合物的作用下进行反应，即得莫西沙星衍生物。
5.根据权利要求4所述的莫西沙星衍生物的制备方法，其特征在于：所述莫西沙星、
Figure FDA0003274240150000021
的摩尔比为1:1.1～1:2.5。
6.根据权利要求4或5所述的莫西沙星衍生物的制备方法，其特征在于：所述莫西沙星、碱性化合物的摩尔比为1:1.5～1:3.0。
7.根据权利要求4或5所述的莫西沙星衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
8.根据权利要求4或5所述的莫西沙星衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
9.根据权利要求4或5所述的莫西沙星衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应在60℃～120℃下进行，反应时间为10h～20h。
10.权利要求1～3中任一项所述的莫西沙星衍生物在制备荧光探针、光敏剂或抗菌剂中的应用。
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