CN113813291A - 一种动物药材冻干粉的制备方法 - Google Patents

一种动物药材冻干粉的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于中药制剂领域，公开了一种动物药材冻干粉的制备方法，所述制备方法包括动物药材粉碎、搅拌、震荡离心、超滤以及微孔滤过和冷冻干燥等步骤。本发明制备方法能有效去除动物药材固有的腥臭气味、降低致敏性、提高动物药材有效成分含量，有利于改善患者用药依从性，有利于动物类药材临床价值的充分发挥。

Description

一种动物药材冻干粉的制备方法
技术领域
本发明涉及一种动物药材冻干粉的制备方法，属于中药制剂领域。
背景技术
动物药材是我国传统中医药资源的重要组成部分，种类繁多、来源广泛、应用历史悠久。目前，《中国药典》2015年版共收载49味动物药材及1种动物药提取物，这些动物药具有药理活性强、显效迅速、疗效卓著的特点，被称为“血肉有情之品”。较植物药而言，动物药材更易被人体吸收，临床上广泛用于肿瘤、心脑血管、神经系统和风湿免疫性疾病以及疑难杂症的治疗。
然而，动物药材如水蛭、全蝎、蜈蚣、地龙等，大多含有蛋白质、脂肪酸、氧化三甲胺类成分，易发生分解，产生具有不良气味的生物胺、小分子醛、酮、氨、三甲胺等物质，散发出腥臭气味。并且，动物药都为贵细药材，价格高、用量小，为了充分利用药材资源和发挥其最佳疗效，动物药材大多是不经过提取直接以动物药材原粉入药，导致不能在炮制和制剂过程中消除其腥臭味。这些强烈的腥臭味令病人难以接受，容易造成患者出现恶心、呕吐等反应，严重影响患者用药依从性，限制了动物类或含有动物药材制剂临床疗效的充分发挥。
此外，动物药材中含有具有完全抗原性的蛋白质、多糖、多肽等物质，以及可作为半抗体与体内蛋白质结合成抗原的一些分子较小的化学物，可与体内抗体间发生过敏反应，进而引起四肢麻木，大汗淋漓，面色苍白，胸闷气短，血压下降，也可引起血管神经性水肿、哮喘等症状，严重者会出现休克。随着药物安全性要求的不断增加，动物药材引起的过敏反应影响了动物药材临床应用和疗效的充分发挥。除此之外，动物生活环境及动物药材干燥过程中存在微生物超标现象，如果直接以动物药材原粉入药，一般需要进行灭菌处理，这会导致动物药材有效成分的损失。
鉴于以上不足，有必要发明一种动物药材冻干粉的制备方法，使之既能消除动物药材的腥臭味，又能去除容易导致患者过敏的小分子成分，还可以更大程度地保留药物的有效成分，从而增加患者用药的依从性，使动物类或含有动物药材制剂的临床价值得以充分发挥。
中国专利CN1660145A公开了一种疏血通冻干粉针制剂新制备方法，具体公开了水蛭和地龙的提取方法，先将水蛭、地龙匀浆后经亲和柱纯化，或经分子量50000的滤柱超滤，滤液再进一步用分子量为10000的超滤柱纯化或上凝胶柱纯化，干燥得半成品。中国专利CN103251926B公开了一种中药水蛭提取物的制备方法，包括酸性条件下将水蛭以胃蛋白酶酶解，酶解混悬液再在碱性条件下以胰蛋白酶酶解，酶解液再经过超滤、纳滤、阳离子交换凝胶等精制、纯化得水蛭提取物。
以上动物药材有效成分的提取制备方法，存在操作繁琐、处理量较小、有效成分损失量大、成本较高等不足，不利动物药材的综合、充分利用和工业化生产。
发明内容
针对现有动物药材制剂工艺消除异味效果差、不能有效去除过敏原、灭菌损失有效成分的弊端，以及现有工艺操作繁琐、处理量小、成本较高和不利于工业化生产的不足，本发明的目的在于提供一种动物药材冻干粉的制备方法，能够有效消除动物药材的腥臭味等不良气味，去除容易导致过敏的小分子成分，同时最大程度地保留药物的有效成分，进而提高患者用药的依从性，使动物药材的临床价值得以充分发挥。本发明的技术目的是通过以下技术方案实现的：
一种动物药材冻干粉的制备方法，包括下列步骤：
A、取动物药材，粉碎，加纯化水，搅拌，混匀，得混合物；
B、取步骤A混合物，振荡离心，收集上清液，备用；
C、取步骤B上清液，以微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用；
D、取步骤C过滤液，超滤，收集截留液，备用；
E、取步骤D截留液，冷冻干燥，得动物药材冻干粉。
所述动物药材为水蛭、蜈蚣、全蝎、地龙中的一种或几种。
优选地，步骤A加5-10倍量纯化水，搅拌10-30h，混匀，得混合物；
步骤A加6倍量纯化水，搅拌20h，混匀，控制搅拌时混合物的温度≤40℃。
优选地，步骤B中振荡离心所用振荡筛孔径为30-74μm，最佳孔径为45μm。
优选地，步骤C微孔滤膜的孔径为0.22μm。
步骤D所述超滤膜的截留相对分子质量为5000-10000Da，最佳截留相对分子质量为6000-8000Da。
优选地，步骤D超滤所得截留液保留至0.25-0.30倍量动物药材质量；
步骤E冷冻干燥的冻干曲线为：
Figure BDA0003348106850000031
优选地，步骤E冷冻干燥时的冻干曲线为：
Figure BDA0003348106850000032
本发明制备方法所得的动物药材冻干粉除了可作为冻干粉单独使用外，还可进一步作为中间体灌装成胶囊，压制成片剂，制备成颗粒剂等，从而扩大动物药材的应用范围和应用方式。
本发明动物药材冻干粉制备方法，具有以下的特点和有益效果：
1)与现有动物药材单纯添加掩味剂、填充剂矫味相比，本发明采用微孔滤膜与超滤膜组合微滤工艺，可充分滤除导致腥臭味的醛、酮、氨、三甲胺等物质，除味效果好，有效提高患者实用动物药材类药物的依从性。
2)本发明采用微孔滤膜与超滤膜组合过滤技术，不仅可以滤除导致过敏的蛋白质、多糖、多肽等物质，也可以滤除作为半抗体与体内蛋白质结合成抗原的一些致敏性的物质，提高了患者使用动物类药材的安全性。
3)针对动物生活环境及动物药材干燥过程中造成的微生物超标现象，采用微孔滤膜进行过滤除菌，可有效解决动物药材冻干粉微生物超标问题，并且可有效防止常规灭菌工艺造成的动物药材有效成分损失的弊端，提高了动物药材的临床疗效。
4)本发明动物药材冻干粉可作为中间体应用于颗粒剂、胶囊剂及片剂等多种剂型，从而扩大动物药材的应用范围和应用方式。
5)工艺实现性的角度来阐述本发明方法的新创性。
本发明动物药材冻干粉制备工艺操作简单，处理量大，有效成分损失少，生产成本低廉，降低了动物药材的制备成本，可用于规模化生产。
6)本发明制备工艺所得的动物药材冻干粉，呈片状，易粉碎，酥脆性较好，稳定性好，不易结块，利于制剂成型。
为验证本发明动物药材冻干粉制备工艺的稳定性和可行性，发明人开展了腥臭味评价试验、致敏性试验、水蛭素活性测定试验研究。需要说明的是，本发明药效学试验所选取的动物药材冻干粉为本发明具有代表性的制备方法所得样品。本发明所包含的其它制备方法所得样品所涉及的试验及其结果，限于篇幅，在此不一一穷举。
实验例1腥臭味评价试验
1.试验方法
1.1腥臭味评价方法
由10名评定员(25-30岁，男女各5名)组成的评定小组对发明方法制备所得的动物药材冻干粉口感进行评价。本实验腥臭味评定采用10分制，无腥臭味的蒸馏水计为0分，以未经处理的动物药材粗粉为10分。评定时，分别取水蛭粗粉、实施例1生产的水蛭冻干粉、蜈蚣粗粉、实施例2生产的蜈蚣冻干粉、全蝎粗粉、实施例3生产的全蝎冻干粉、地龙粗粉、实施例4生产的地龙冻干粉及对比实施例1生产的水蛭冻干粉各1g，分别装杯中，再加入10mL温水(50±2℃)，搅拌均匀，评定员根据上述评分规则进行口感评价，每次品尝1mL，品尝完一个样品需用清水漱口至口中无药味后再进行下一个样品的品尝，最终取其平均值为最后得分。评分0-2：基本无腥臭味；2-4：微有腥臭味；4-6：有腥臭味；6-8：较强腥臭味；8-10：强烈腥臭味。
1.2统计分析
采用GraphPad Prism软件版本5(GraphPad Software，美国)进行数据分析，结果以平均值±标准差表示；P＜0.05被认为有统计学差异。
2.实验结果
如表1所示，口感评价结果显示，本发明制备工艺所得各动物药材冻干粉相比其动物药材粗粉，其腥臭味均明显降低(均P<0.05)，特别是水蛭、蜈蚣冻干粉基本无腥臭味，且本发明制备方法制备所得的水蛭冻干粉腥臭味较对比实施例1水蛭冻干粉明显更轻(P<0.05)。
表1口感评价结果(n＝10，x±s)
Figure BDA0003348106850000041
Figure BDA0003348106850000051
注：与动物药材原粉比较，“*”表示P<0.05；与本发明水蛭冻干粉相比，“△”表示P<0.05。
实验例2致敏性试验
1.试验方法
1.1致敏BALB/c小鼠方案
分别将水蛭粗粉、实施例1生产的水蛭冻干粉、蜈蚣粗粉、实施例2生产的蜈蚣冻干粉、全蝎粗粉、实施例3生产的全蝎冻干粉、地龙粗粉、实施例4生产的地龙冻干粉及对比实施例1生产的水蛭冻干粉与PBS(pH＝7.4)混合，形成免疫过程中喂养小鼠的匀浆。
90只4周龄雌性BALB/c小鼠(鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物许可证号：SYXK(鲁)20180008)，随机分为9组：对照组、水蛭粗粉组、水蛭冻干粉组、蜈蚣粗粉组、蜈蚣冻干粉组、全蝎粗粉组、全蝎冻干粉组、地龙粗粉组、地龙冻干粉组。小鼠在SPF级动物房中饲养7d后开始免疫，致敏方式：9组小鼠在第1、2、3、7、14、21、28、35天分别灌胃0.5mL浓度为5mg/mL的PBS溶液、水蛭粗粉匀浆、水蛭冻干粉匀浆、蜈蚣粗粉匀浆、蜈蚣冻干粉匀浆、全蝎粗粉匀浆、全蝎冻干粉匀浆、地龙粗粉匀浆和地龙冻干粉匀浆，在第35天进行大剂量刺激，分别灌胃0.5mL浓度为50mg/mL的PBS溶液、水蛭粗粉匀浆、水蛭冻干粉匀浆、蜈蚣粗粉匀浆、蜈蚣冻干粉匀浆、全蝎粗粉匀浆、全蝎冻干粉匀浆、地龙粗粉匀浆和地龙冻干粉匀浆。
1.2肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒的观察
大剂量刺激后30min，将小鼠断颈处死，将3mLHank’s液注入小鼠腹腔内，轻柔地按摩1min后，解剖小鼠，吸出Hank’s液，取其中300μl至载玻片上，静置至干燥。用甲苯胺蓝染色液(武汉谷歌生物科技有限公司)染色2min，用水冲洗载玻片表面至无染色液被冲下，静置干燥，蔡司Stemi-305光学显微镜下观察腹腔灌洗液中肥大细胞和嗜碱性粒细胞。
1.3统计分析
数据分析方法同实验例1。
2.试验结果
使用甲苯胺蓝染色各组小鼠的肠液，在光学显微镜下观察肠液中肥大细胞与嗜碱性粒细胞的变化，结果如表2所示。与对照组相比，各动物药材粗粉致敏小鼠后，小鼠肠液中肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒程度显著增加(均P<0.05)，说明动物药材粗粉对小鼠的致敏性。与相应动物药材粗粉相比，各动物药材冻干粉致敏小鼠后，小鼠肠液中肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒程度显著降低(均P<0.05)，说明本发明动物药材冻干粉制备方法所制备动物药材冻干粉相比动物药材粗粉对小鼠的致敏性降低。与本发明水蛭冻干粉相比，对比实施例1生产的水蛭冻干粉致敏小鼠后，小鼠肠液中肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒程度明显更高(均P<0.05)，说明本发明动物药材冻干粉制备方法所制备动物药材冻干粉相比对比实施例1生产的水蛭冻干粉对小鼠的致敏性降低。
表2细胞脱颗粒率(％，n＝10，
Figure BDA0003348106850000061
)
Figure BDA0003348106850000062
注：与对照组比较，“*”表示P<0.05；与相应动物药材粗粉组比较，“△”表示P<0.05；与本发明水蛭冻干粉比较，“#”表示P<0.05。
实验例3水蛭素活性测定试验
1.材料和方法
1.1实验材料
待测样品为水蛭粗粉、实施例1生产的水蛭冻干粉及及对比实施例1制备的水蛭冻干粉，注射用生理盐水(广东天之娇药物开发有限公司)，冷冻干燥凝血酶(安徽桑原生物技术研究所)。
1.2测定方法
向2支试管(8mm×38mm)中分别加入水蛭粗粉和实施例1生产的水蛭冻干粉各1g，再分别加入0.9％生理盐水5ml，充分搅拌，浸提30min，并时时振摇，离心，量取上清液各100μl，分别加入含0.5％(牛)纤维蛋白原(以凝固物计)的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(现用现配)200μl，摇匀，置37℃水浴5min，分别滴加每1ml中含40单位的凝血酶溶液(每1分钟滴加1次，每次5μl，边滴加边轻轻摇匀)至凝固，记录消耗凝血酶溶液的体积，按下式计算：
Figure BDA0003348106850000071
式中U为每1g含凝血酶活性单位，U/g；C1为凝血酶溶液的浓度，U/ml；C2为供试品溶液的浓度，g/mL；V1为消耗凝血酶溶液的体积，μl；V2为供试品溶液的加入量，μl。中和一个单位的凝血酶的量，为一个抗凝血酶活性单位。所有实验步骤重复3次。
1.3统计分析
数据分析方法同实验例1。
2.试验结果
如表3所示，抗凝血酶比活性检测结果显示，本发明水蛭冻干粉中抗凝血酶活性单位含量明显高于粗粉(均P<0.05)，约为15倍，并且明显高于对比实施例1生产的水蛭冻干粉(P<0.05)，表明本发明动物药材冻干粉制备方法所制备动物药材冻干粉可以更大程度地保留药物的有效成分，降低水蛭药材入药的药粉量，减少患者的服药量。
表3抗凝血酶活性单位检测结果(n＝3，
Figure BDA0003348106850000072
)
Figure BDA0003348106850000073
注：与相应动物药材粗粉组比较，“*”表示P<0.05；与本发明水蛭冻干粉比较，“#”表示P<0.05
以上结果表明，本发明动物药材冻干粉制备方法相比现有技术，能够更大程度地去除动物药材腥臭气味和致敏性，提高患者用药依从性，且能有效避免动物药材有效成分损失，有利于动物药材临床疗效的充分发挥。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步阐述本发明，但本领域相关技术人员理应知晓，此处所述实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1水蛭冻干粉的制备
A、取水蛭药材1kg，粉碎成粗粉，加6倍量(6kg)纯化水，37℃条件下搅拌20h，混匀，得混合物，备用；
B、取步骤A混合物，以孔径为48μm的振荡筛振荡离心，收集上清液，备用；
C、取步骤B上清液，以孔径为0.22μm微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用；
D、取步骤C过滤液，以截留相对分子质量为8000Da进行超滤，收集截留液0.25kg，备用；
E、取步骤D截留液，按下表所示曲线进行冷冻干燥，共收集水蛭冻干粉21.3g，即得。
Figure BDA0003348106850000081
实施例2蜈蚣冻干粉的制备
A、取蜈蚣药材1kg，粉碎成粗粉，加6倍量(6kg)纯化水，37℃条件下搅拌20h，混匀，得混合物，备用；
B、取步骤A混合物，以孔径为48μm的振荡筛振荡离心，收集上清液，备用；
C、取步骤B上清液，以孔径为0.22μm微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用；
D、取步骤C过滤液，以截留相对分子质量为8000Da进行超滤，收集截留液0.25kg，备用；
E、取步骤D截留液，按实施例1所述的曲线进行冷冻干燥，共收集蜈蚣冻干粉25.1g，即得。
实施例3全蝎冻干粉的制备
A、取全蝎药材1kg，粉碎成粗粉，加6倍量(6kg)纯化水，37℃条件下搅拌20h，混匀，得混合物，备用；
B、取步骤A混合物，以孔径为48μm的振荡筛振荡离心，收集上清液，备用；
C、取步骤B上清液，以孔径为0.22μm微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用；
D、取步骤C过滤液，以截留相对分子质量为8000Da进行超滤，收集截留液0.25kg，备用；
E、取步骤D截留液，按实施例1所述的曲线进行冷冻干燥，共收集全蝎冻干粉22.7g，即得。
实施例4地龙冻干粉的制备
A、取地龙药材1kg，粉碎成粗粉，加6倍量(6kg)纯化水，37℃条件下搅拌20h，混匀，得混合物，备用；
B、取步骤A混合物，以孔径为48μm振荡筛振荡离心，收集上清液，备用；
C、取步骤B上清液，以孔径为0.22μm微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用；
D、取步骤C过滤液，以截留相对分子质量为8000Da进行超滤，收集截留液0.25kg，备用；
E、取步骤D截留液，按实施例1所述的曲线进行冷冻干燥，共收集地龙冻干粉23.5g，即得。
实施例5水蛭冻干粉的制备
A、取水蛭药材1kg，粉碎成粗粉，加8倍量(8kg)纯化水，25℃条件下搅拌24h，混匀，得混合物，备用；
B、取步骤A混合物，以孔径为30μm的振荡筛振荡离心，收集上清液，备用；
C、取步骤B上清液，以孔径为0.22μm微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用；
D、取步骤C过滤液，以截留相对分子质量为6000Da进行超滤，收集截留液0.28kg，备用；
E、取步骤D截留液，按下表所示的曲线进行冷冻干燥，共收集水蛭冻干粉20.4g，即得。
Figure BDA0003348106850000091
Figure BDA0003348106850000101
实施例6蜈蚣冻干粉的制备
A、取蜈蚣药材1kg，粉碎成粗粉，加5倍量(5kg)纯化水，40℃条件下搅拌10h，混匀，得混合物，备用；
B、取步骤A混合物，以孔径为74μm的振荡筛振荡离心，收集上清液，备用；
C、取步骤B上清液，以孔径为0.22μm微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用；
D、取步骤C过滤液，以截留相对分子质量为10000Da进行超滤，收集截留液0.30kg，备用；
E、取步骤D截留液，按下表所示的曲线进行冷冻干燥，共收集蜈蚣冻干粉27.4g，即得。
Figure BDA0003348106850000102
实施例7全蝎冻干粉的制备
A、取全蝎药材1kg，粉碎成粗粉，加10倍量(10kg)纯化水，37℃条件下搅拌20h，混匀，得混合物，备用；
B、取步骤A混合物，以孔径为38μm的振荡筛振荡离心，收集上清液，备用；
C、取步骤B上清液，以孔径为0.22μm微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用；
D、取步骤C过滤液，以截留相对分子质量为5000Da进行超滤，收集截留液0.26kg，备用；
E、取步骤D截留液，按下表所示的曲线进行冷冻干燥，共收集全蝎冻干粉21.1g，即得。
Figure BDA0003348106850000103
Figure BDA0003348106850000111
实施例8地龙冻干粉的制备
A、取地龙药材1kg，粉碎成粗粉，6倍量(6kg)纯化水，10℃条件下搅拌30h，混匀，得混合物，备用；
B、取步骤A混合物，以孔径为48μm的振荡筛振荡离心，收集上清液，备用；
C、取步骤B上清液，以孔径为0.22μm微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用；
D、取步骤C过滤液，以截留相对分子质量为8000Da进行超滤，收集截留液0.25kg，备用；
E、取步骤D截留液，按下表所示的曲线进行冷冻干燥，共收集地龙冻干粉19.6g，即得。
Figure BDA0003348106850000112
对比实施例1水蛭冻干粉的制备
取水蛭7kg，经过清洗、沥干和冰冻处理后，加等重量的水和0.1％苯甲酸钠，37℃条件下搅拌匀浆20h，6000r/min离心30min，得到上清液；上清液用分子量为50000的超滤膜超滤，收集滤液，再经120℃热压15分钟，以截留相对分子质量为8000Da进行超滤，收集截留液2kg，按照实施例1的冻干曲线冷冻干燥，得到水蛭冻干粉37.4g。

Claims (10)

1.一种动物药材冻干粉制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
A、取动物药材，粉碎，加纯化水，搅拌，混匀，得混合物；
B、取步骤A混合物，振荡离心，收集上清液，备用；
C、取步骤B上清液，以微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用；
D、取步骤C过滤液，超滤，收集截留液，备用；
E、取步骤D截留液，冷冻干燥，得动物药材冻干粉。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述动物药材为水蛭、蜈蚣、全蝎、地龙中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A加5-10倍量纯化水，搅拌10-30h，混匀，得混合物。
4.根据权利3要求所述的制备方法，其特征在于，步骤A加6倍量纯化水，搅拌20h，混匀，控制搅拌时混合物的温度≤40℃。
5.根据权利1要求所述的制备方法，其特征在于，步骤B中振荡离心所用振荡筛孔径为30-74μm。
6.根据权利1要求所述的制备方法，其特征在于，步骤C以0.22μm微孔滤膜滤过，收集过滤液，备用。
7.根据权利1要求所述的制备方法，其特征在于，步骤D所述超滤膜的截留相对分子质量为5000-10000Da，超滤所得截留液保留至0.25-0.30倍量动物药材质量。
8.根据权利要求所述的制备方法，其特征在于，步骤D所述超滤膜的截留相对分子质量为6000-8000Da。
9.根据权利1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤E冷冻干燥的冻干曲线为：
Figure FDA0003348106840000011
10.根据权利9所述的制备方法，其特征在于，步骤E冷冻干燥的冻干曲线为：
Figure FDA0003348106840000021
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