CN116712462B - 一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法。本发明的制备方法如下步骤：取地龙鲜品解冻、切制，加水及苯甲酸钠，恒温匀浆8小时，板框过滤，经0.35～0.55um、0.1～0.3um滤芯过滤，滤液经9000‑12000D膜超滤浓缩4‑7倍，生产过程通冷冻水保温处理；浓缩液于‑40℃以下保温2～3小时，当冷凝器温度达到‑45℃以下后，抽真空，当真空度达到10Pa以下时开启加热逐步升温干燥，板层温度‑7～‑3℃干燥20～32h、‑2～2℃干燥5～12h、3～7℃干燥4～10h、后升温至40～55℃后保温3～5小时，泄压后出料，粉碎，即得。本发明大大缩短了生产周期，最大限度的提高活性保留率，提高了产品的生产效率，保证了产品的质量，整体工艺更易于应用生产，较易推广。
Description
技术领域
本发明涉及到一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法。属于医药技术领域。
技术背景
地龙，民间上又称蚯蚓，是常用中药之一，其性味咸寒，有清热、熄风、降压、平喘、通络、利尿之功效。现代药理研究表明，地龙具有溶栓、抗肿瘤、增强免疫力、降压、镇静等作用。《中国药典》中规定地龙是钜蚓科动物参环毛蚓或缟蚯蚓的干燥体，而地龙的鲜品并没有列入。近几年来，鲜地龙在现代临床研究中也常有应用，如用于砂眼、急性结膜炎、带状疱疹等感染性疾病。
地龙(鲜品)为钜蚓科动物参环毛蚓Pheretima aspergillum(E.Perrier)、通俗环毛蚓Pheretima vulgaris Chen、威廉环毛蚓Pheretima guillelmi(Michaelsen)或栉盲环毛蚓Pheretima pectinifera Michaelsen的新鲜全体。前一种习称“广地龙”，后三种习称“沪地龙”。广地龙春季至秋季捕捉，沪地龙夏季捕捉。采收后置-20℃冷冻保存，解冻后使用。主要含有地龙纤溶酶、蚓激酶、地龙解热酶、地龙素、地龙毒素、黄嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、胆碱、胍等成分。含水份70-90％，干品含蛋白质50-65％，脂肪10-20％，碳水化合物11-18％和灰分10-23％。地龙的主要活性成分是蛋白质，其所含的纤溶酶和蚓激酶已被证实具有较好的纤溶活性，然而，鲜地龙在制备地龙干粉提取物过程中，由于受温度、时间等因素的影响，蛋白质组分会有不同程度的破坏。
复方地龙胶囊为鲜地龙进行科学提取所得的地龙干粉组合物，具有化瘀通络，益气活血。用于缺血性中风中经络恢复期气虚血瘀证，症见半身不遂，口舌歪斜，言语蹇涩或不语，偏身麻木，乏力，心悸气短，流涎，自汗等。复方地龙胶囊质量标准载于国家药品监督管理局国家药品标准WS3-569(Z-114)-2002(Z)，其地龙干粉制法为取地龙清洗后沥干，加等重量水及0.1％的苯甲酸钠，在37℃恒温搅拌匀浆8小时，离心(转速为6000转/分)30分钟，取上清液先后经0.8～1um预过滤、0.2um孔径膜除菌过滤，滤液经10000孔径Millipore超滤器进行超过滤浓缩约10倍，浓缩液以真空度为0.05mmHg，蒸发温度为-40℃，时间24小时，进行冷冻干燥，粉碎成细粉，过100目滤筛，测定纤溶活性后备用。
根据生产经验，发现在炎热酷暑的夏天因气温较高，生产地龙干粉时，鲜品地龙含沙量较大，离心时间长，导致地龙提取液活性保留率低，影响药品质量，且离心采用的管式离心机或三足离心机因未及时排渣，易发生安全事故；过滤时间长，易导致地龙提取液活性易降低；超滤液量多，导致冷冻干燥冻干不彻底，冷冻干燥时间仅24h易导致部分物料干燥不彻底，影响产品质量和生产效率。
本发明所述地龙干粉均为地龙鲜品提取所得且具有活性的干粉，即本发明旨在提供一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法。
本发明的技术解决方案如下：
1)取地龙(鲜品)解冻、切制，加等重量水及0.1％的苯甲酸钠，在37±2℃恒温搅拌匀浆8小时；
2)板框过滤；
3)经0.35～0.55um中空纤维膜、0.35～0.55um滤芯、0.1～0.3um滤芯过滤；
4)滤液经9000-12000D中空纤维膜超滤浓缩约4～7倍(地龙鲜品是截留液重量的4～7倍)；
5)浓缩液于-40℃以下保温2～3小时，当后箱冷凝器温度达到-45℃以下后，开启真空泵抽空，当真空度达到10Pa以下时开启加热逐步升温干燥，板层温度-7～-3℃干燥约20～32h、-2～2℃干燥约5～12h、3～7℃干燥约4～10h、后升温至40～55℃后继续保温约3～5小时，使各料盘温度相近，压力升至常压后停机出料，80～120目筛网粉碎成细粉，即得。
6)地龙干粉生产全过程的储罐均通冷冻水进行保温处理。
本发明的制备方法中，步骤2)所用粗滤工艺为板框过滤。
本发明的制备方法中，步骤3)所用过滤为0.35～0.55um中空纤维膜、0.35～0.55um滤芯、0.1～0.3um滤芯过滤。
本发明的制备方法中，步骤4)所述的9000-12000D中空纤维膜超滤截留液量为约4-7倍(地龙鲜品是截留液重量的4-7倍)。
本发明的制备方法中，步骤5)所述的真空度为10Pa以下。
本发明的制备方法中，步骤5)所述的冷冻温度为-45℃以下，干燥温度为-7～-3℃、-2～2℃、3～7℃，解析干燥温度为40～55℃。
本发明的制备方法中，步骤6)采用冷冻保温的方式控制地龙生产过程的料液温度。
本发明选用的搅拌匀浆温度为37±2℃，生产上较易控制，标准制法为37℃的温度点，夏季气温高，冬季气温低，匀浆8h期间易受天气影响而偏离37℃的温度点，且对于温度点的控制，其设备要求高，本发明匀浆温度为37±2℃，可控性强、可行性高、且其所得提取液活性与37℃匀浆提取所得提取液活性相差不大。
本发明选用的粗滤工艺为板框过滤，板框过滤时间短，安全易操作，生产900kg地龙鲜品时，板框过滤仅需约5h，而标准制法采用离心，管式离心或三足离心时间周期长，且易发生安全事故，生产900kg地龙鲜品时，三足离心需约20h，管式离心需约25h，且两种离心方式都易因排渣不及时，导致安全事故。
本发明选用的过滤为0.35～0.55um中空纤维膜、0.35～0.55um滤芯、0.1～0.3um滤芯过滤，生产900kg地龙鲜品时，过滤时间为约5h，而标准制法采用上清液先后经0.8～1um预过滤、0.2um孔径膜除菌过滤，其过滤时间约9h，即本发明采用的过滤方式缩短了过滤时间。
本发明选用的超滤工艺为9000-12000D中空纤维膜超滤截留液量为约4～7倍，相较于标准制法的10倍，可大大减少活性的损耗，保证产品质量。
本发明选用的冷冻温度为-45℃以下，干燥温度为-7～-3℃、-2～2℃、3～7℃，解析干燥温度为40～55℃可确保物料充分干燥，且保证物料的活性；而标准制法-40℃冷冻干燥24h，时常存在物料未干，水分太高，影响产品质量的情况。
本发明地龙干粉生产全过程的储罐均通冷冻水进行保温处理，最大限度的提高药液活性保留率，保证地龙干粉的活性。
为进一步说明上述目前优势，以提取900kg地龙鲜品的生产情况为例，进行关键生产工序的关键参数控制、生产周期和物料活性，及各工序物料活性保留率生产情况对比研究，结果如下表：
从上表可知，本方法整体生产周期为63h，从匀浆到冻干过程的地龙活性保留率为70.11％，而标准工艺生产周期为86h；从匀浆到冻干过程的地龙活性保留率为25.46％；且与标准工艺相比，本发明匀浆温度较易控制、各工序过滤时间短，地龙活性保留率高，且冻干更易保证产品质量。
为进一步确认本发明的稳定性，进行加速稳定性实验。
取标准工艺和本发明优选的制备方法制备的样品，制成地龙干粉，将地龙干粉进行填充胶囊，压板，外包，即得样品。进行加速稳定性考察，考察条件为：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第0个月，第3个月，第6个月分别取样一次，进行检测。
备注：其中活性指标以效价计，检测方法参照国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-052)-2001Z-2010的蚓激酶质量标准中效价测定方法，具体方法如下：
效价测定
(1)试剂0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.8)取磷酸氢二钠3.58g，加水使溶解并稀释至1000ml为A液；取磷酸二氢钠(NaH2PO42H2O)0.78g，加水使溶解并稀释至500ml为B液；将A、B两液混合至pH值为7.8。
工作溶液取0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.8)与0.9％氯化钠溶液(1：17)混合。
1.5％琼脂糖溶液取琼脂糖1.5g，加工作溶液100ml加热溶解。
纤维蛋白原溶液取纤维蛋白原适量，加工作溶液制成每1ml中含1.5mg的可凝蛋白溶液。
凝血酶溶液取凝血酶，加0.9％氯化钠溶液制成每1ml中含1BP单位的溶液。
(2)标准品溶液的制备取蚓激酶标准品，用0.9％氯化钠溶液制成浓度分别为每1ml中含10000，8000，6000，4000，2000蚓激酶单位的溶液。
(3)供试品溶液的制备取本品适量，加0.9％氯化钠溶液使溶解并稀释成标准曲线范围内的浓度。
(4)测定法取纤维蛋白原溶液39ml，置烧杯中，边搅拌边加入55℃琼脂糖溶液39ml、凝血酶溶液3.0ml，立即混匀，快速倒入直径14cm塑料培养皿中，室温水平放置1小时，打孔。精密量取不同浓度的蚓激酶标准品溶液及供试品溶液各10ul，分别点在同一平皿中，加盖，置37℃恒温箱中反应18小时。取出后用卡尺测量溶圈垂直两直径，以蚓激酶标准品单位数的对数为横坐标，垂直两直径乘积的对数为纵坐标，计算回归方程，将供试品垂直两直径乘积的对数代入回归方程，计算供试品效价单位数。标准品与供试品应各做两点，以平均值计算。
从上述所有数据分析得出：0个月相比，本发明方法样品的活性更高、水分更低；且标准工艺样品加速6个月，活性下降了19.64％，水分上升了1.4％；本发明方法样品加速6个月，活性下降了5.37％，水分基本无变化。
即采用优选制备方法的样品比标准工艺的样品活性的稳定性好，所得产品稳定性强，疗效稳定。
为更好的体现本发明的先进性，本发明采用对比研究的形式，与其它样品进行对比研究。
对比实验情况
从上述所有数据分析得出：采用最佳工艺制备的样品比标准工艺的稳定性好，所得产品抗引湿能力强、稳定性强，疗效稳定。
本发明优选的制备方法，相较于传统的标准工艺，大大缩短了生产周期，同时运用冷冻水进行全过程的保温，最大限度的提高药液活性保留率，保证地龙干粉的活性，采用多层次的冷冻干燥，充分确保物料的干燥，同时最大限度的保证地龙干粉的活性，提高了产品的生产效率，保证了产品的质量，且采用板框过滤代替离心工艺，降低了安全事故的风险，整体工艺更易于应用生产，较易推广。
需要说明的是，在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法
取地龙(鲜品)解冻、切制，加等重量水及0.1％的苯甲酸钠，在35℃恒温搅拌匀浆8小时，板框过滤，经0.45um、0.22um过滤，滤液经10000中空纤维膜超滤浓缩约4倍(地龙鲜品是截留液重量的4倍)，(地龙干粉生产全过程的储罐均通冷冻水进行保温处理)。浓缩液于-40℃以下保温2小时，当后箱冷凝器温度达到-45℃以下后，开启真空泵抽空，当真空度达到10Pa(或0.10mbar)以下时开启加热逐步升温干燥，板层温度-5℃干燥约20h、0℃干燥约5h、5℃干燥约4h、后升温至45℃后继续保温约4小时，使各料盘温度相近，压力升至常压后停机出料，100目筛网粉碎成细粉，即得。
实施例2一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法
取地龙(鲜品)解冻、切制，加等重量水及0.1％的苯甲酸钠，在35℃恒温搅拌匀浆8小时，板框过滤，经0.45um、0.22um过滤，滤液经10000中空纤维膜超滤浓缩约5倍(地龙鲜品是截留液重量的5倍)，(地龙干粉生产全过程的储罐均通冷冻水进行保温处理)。浓缩液于-40℃以下保温2小时，当后箱冷凝器温度达到-45℃以下后，开启真空泵抽空，当真空度达到10Pa(或0.10mbar)以下时开启加热逐步升温干燥，板层温度-5℃干燥约25h、0℃干燥约8h、5℃干燥约6h、后升温至45℃后继续保温约4小时，使各料盘温度相近，压力升至常压后停机出料，100目筛网粉碎成细粉，即得。
实施例3一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法
取地龙(鲜品)解冻、切制，加等重量水及0.1％的苯甲酸钠，在37℃恒温搅拌匀浆8小时，板框过滤，经0.35um、0.1um过滤，滤液经90000中空纤维膜超滤浓缩约6倍(地龙鲜品是截留液重量的6倍)，(地龙干粉生产全过程的储罐均通冷冻水进行保温处理)。浓缩液于-40℃以下保温2小时，当后箱冷凝器温度达到-45℃以下后，开启真空泵抽空，当真空度达到10Pa(或0.10mbar)以下时开启加热逐步升温干燥，板层温度-5℃干燥约26h、0℃干燥约10h、5℃干燥约10h、后升温至45℃后继续保温约4小时，使各料盘温度相近，压力升至常压后停机出料，100目筛网粉碎成细粉，即得。
实施例4一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法
取地龙(鲜品)解冻、切制，加等重量水及0.1％的苯甲酸钠，在37℃恒温搅拌匀浆8小时，板框过滤，经0.45um、0.3um过滤，滤液经12000中空纤维膜超滤浓缩约7倍(地龙鲜品是截留液重量的7倍)，(地龙干粉生产全过程的储罐均通冷冻水进行保温处理)。浓缩液于-40℃以下保温2小时，当后箱冷凝器温度达到-45℃以下后，开启真空泵抽空，当真空度达到10Pa(或0.10mbar)以下时开启加热逐步升温干燥，板层温度-5℃干燥约20h、0℃干燥约12h、5℃干燥约10h、后升温至45℃后继续保温约4小时，使各料盘温度相近，压力升至常压后停机出料，100目筛网粉碎成细粉，即得。
实施例5一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法
取地龙(鲜品)解冻、切制，加等重量水及0.1％的苯甲酸钠，在39℃恒温搅拌匀浆8小时，板框过滤，经0.55um、0.1um过滤，滤液经12000中空纤维膜超滤浓缩约7倍(地龙鲜品是截留液重量的7倍)，(地龙干粉生产全过程的储罐均通冷冻水进行保温处理)。浓缩液于-40℃以下保温2小时，当后箱冷凝器温度达到-45℃以下后，开启真空泵抽空，当真空度达到10Pa(或0.10mbar)以下时开启加热逐步升温干燥，板层温度-5℃干燥约20h、0℃干燥约8h、5℃干燥约6h、后升温至45℃后继续保温约4小时，使各料盘温度相近，压力升至常压后停机出料，100目筛网粉碎成细粉，即得。
实施例6一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法
取地龙(鲜品)解冻、切制，加等重量水及0.1％的苯甲酸钠，在39℃恒温搅拌匀浆8小时，板框过滤，经0.4um、0.2um过滤，滤液经11000中空纤维膜超滤浓缩约4倍(地龙鲜品是截留液重量的4倍)，(地龙干粉生产全过程的储罐均通冷冻水进行保温处理)。浓缩液于-40℃以下保温2小时，当后箱冷凝器温度达到-45℃以下后，开启真空泵抽空，当真空度达到10Pa(或0.10mbar)以下时开启加热逐步升温干燥，板层温度-5℃干燥约32h、0℃干燥约5h、5℃干燥约4h、后升温至45℃后继续保温约4小时，使各料盘温度相近，压力升至常压后停机出料，100目筛网粉碎成细粉，即得。
实施例7一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法
取地龙(鲜品)解冻、切制，加等重量水及0.1％的苯甲酸钠，在37℃恒温搅拌匀浆8小时，板框过滤，经0.45um、0.2um过滤，滤液经12000中空纤维膜超滤浓缩约5倍(地龙鲜品是截留液重量的5倍)，(地龙干粉生产全过程的储罐均通冷冻水进行保温处理)。浓缩液于-40℃以下保温2小时，当后箱冷凝器温度达到-45℃以下后，开启真空泵抽空，当真空度达到10Pa(或0.10mbar)以下时开启加热逐步升温干燥，板层温度-5℃干燥约20h、0℃干燥约12h、5℃干燥约10h、后升温至45℃后继续保温约4小时，使各料盘温度相近，压力升至常压后停机出料，100目筛网粉碎成细粉，即得。
Claims (1)
1.一种保留地龙活性的地龙干粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取地龙鲜品解冻、切制，加等重量水及 0.1%的苯甲酸钠，恒温搅拌匀浆 8小时，板框过滤，经 0.35～0.55um 中空纤维膜、0.35～0.55um 滤芯、0.1～0.3um滤芯过滤，滤液经9000-12000D 中空纤维膜超滤浓缩 4-7 倍，地龙干粉生产全过程的储罐均通冷冻水进行保温处理；浓缩液于-40℃以下保温 2～3 小时，当后箱冷凝器温度达到-45℃以下后，开启真空泵抽空，当真空度达到 10Pa 以下时开启加热逐步升温干燥，板层温度-7～-3℃干燥20～32h、-2～2℃干燥 5～12h、3～7℃干燥 4～10h、后升温至 40～55℃后继续保温 3～5小时，使各料盘温度相近，压力升至常压后停机出料，80～120 目筛网粉碎成细粉，即得。
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