CN113209316A - 靶向的充气微囊制剂 - Google Patents
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Abstract
包含用于结合KDR或VEGF/KDR复合物的靶向配体的气体填充微囊的悬浮液。所述悬浮液通过在生理学可接受气体存在下，用含碳水化合物溶液重构冻干残留物而获得，并且通过在组氨酸存在下被稳定化。
Description
本申请是2015年12月17日提交的同名发明专利申请201580068643.2的分案申请。
技术领域
本发明涉及靶向充气微囊的悬浮液，其制备物的制剂，及其用作诊断剂的用途。
背景技术
近年来造影剂的快速发展已经产生了许多不同的组合物和制剂，其可用于人或动物体的器官和组织的造影增强成像以及其治疗性处理。
特别适用于超声造影成像的一类造影剂包括分散在水性介质中的纳米和/或微米尺寸的气泡的悬浮液。气体通常被夹带或包封在包含例如乳化剂、油、增稠剂或糖的稳定化膜层中。这些稳定化的气泡(分散在合适的生理溶液中)通常在本领域中有多种术语相称，这一般取决于用于其制备的稳定化材料；这些术语包括例如“微球”、“微泡”、“微胶囊”或“微气球”，在本文统称为“充气微囊”(或“微囊”)。
特别令人目标的是充气微囊的水性悬浮液，其中气体的气泡通过非常薄的封皮(膜)结合在气体/液体界面处，所述封皮(膜)包括置于气体与液体界面处的稳定化两亲性材料(通常为磷脂)。充气微囊的水性悬浮液及其制备的实例公开于例如US 5,271,928、US5,445,813、US 5,413,774、US 5,556,610、5,597,549、US 5,827,504、WO 97/29783和WO2004/069284中。
最近，已经注意到所谓的“分子成像”，其中将合适的靶特异性组分用于造影剂的配制中，以允许对器官或组织的选择性造影增强成像。靶向配体的实例包括例如肽、蛋白质、抗体、适体或碳水化合物，其能够与在致病过程(例如血管生成、炎症或血栓形成)期间由器官或组织表达的特异性受体结合。
例如，国际专利申请WO 03/74005、WO 03/084574和WO 2007/067979描述了合适的肽，其选择性靶向脆性斑块(vulnerable plaque)中的受体和肿瘤特异性受体，如激酶结构域区域(KDR)和VEGF(血管内皮生长因子)/KDR复合物。如这些专利申请中所述，这些肽用于配制适用于结合KDR或VEGF/KDR复合物的靶特异性充气微囊。
一般通过在生理可接受的气体的存在下将固体制剂(例如以粉末状残留物的形式，通过冷冻干燥制备的)悬浮在生理学上可接受的水性溶液中来制备充气微囊。然后一般可以通过(静脉内)注射施用所获得的充气微囊悬浮液。
如申请人所观察到的，固体制剂在水性溶液中的悬浮液(在本领域中也称为“干燥残余物的重构”)可以代表微囊制备过程的关键步骤，且悬浮步骤的许多参数(包括例如等渗剂的类型及其pH)可以影响最终悬浮液中微囊的特性。
申请人现在发现组氨酸尤其可用作制备含肽充气微囊在含有碳水化合物的生理可接受水性溶液中的悬浮液的pH调节剂。
发明概述
本发明的一个方面涉及充气微囊的水性悬浮液，所述微囊包含磷脂和靶向配体，所述靶向配体包含具有选自AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK(SEQ ID NO：01)、VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK(SEQ ID NO：02)或其组合的氨基酸序列的肽，所述悬浮液还包含碳水化合物和组氨酸。
优选地，所述微囊进一步包含脂肪酸。
优选地，靶向配体是二聚体肽的形式，其包含SEQ ID NO：01和SEQ ID NO：02的组合。
更优选地，所述二聚肽具有下式I：
在优选的实施方案中，靶向配体共价结合于磷脂，优选地聚乙二醇化的磷脂。
特别优选的是式(II)的脂肽形式的靶向配体：
优选地，所述碳水化合物是葡萄糖、蔗糖或甘露醇，更优选地是葡萄糖。
本发明的另一方面涉及一种用于制备充气微囊的悬浮液的冷冻干燥的前体制剂，其包含：
磷脂、靶向配体、组氨酸、任选地脂肪酸、任选地聚乙二醇化的磷脂和冻干剂。
本发明的另一方面涉及药物试剂盒，其包含：
(a)如上所定义的冷冻干燥的前体制剂；和
(b)用于重构所述前体的含碳水化合物的水性溶液。
发明详述
一般可以通过在合适的气体存在下将冷冻干燥的前体制剂(含有形成充气微囊的相关组分)悬浮在生理学上可接受的媒介物中来制备充气微囊的水性悬浮液。一般情况下，注射溶液优选地为等渗摩尔浓度的，使得其渗透质量摩尔浓度(osmolality)位于血液的渗透质量摩尔浓度的生理范围内，通常在285至310mOsmol/kg之间。如本领域已知的，实际溶液的渗透质量摩尔浓度对应于含有非解离溶质的理想溶液的摩尔浓度，并以渗摩或毫渗摩每千克溶剂(分别为每千克的渗摩数或每千克的毫渗摩数)表示。
一般情况下，等渗摩尔浓度的盐水(例如NaCl)溶液是用于重构干燥制剂以获得所需的注射用微囊悬浮液的水性媒介物的第一选择。如申请人所观察到的，然而应优选避免将盐水媒介物(或更通常的含电解质的媒介物)用于制备含有某些靶向肽的微囊，特别是包含上述氨基酸序列的微囊。这种在含有盐水媒介物的悬浮液中形成的含肽的充气微囊实际上倾向于彼此聚集以形成多少有些稳定的聚集体，这可能降低制备的功效并且可能导致安全性问题，例如在如果聚集体尺寸太大的情况下。
因此，为了限制这种聚集现象，可将替代液体用于悬浮干燥制剂，例如市售的碳水化合物溶液。
然而，商业化的注射用水性碳水化合物溶液(例如甘露醇，蔗糖或葡萄糖溶液)可以显示出变化的pH值。例如，商业化的注射用5％葡萄糖溶液可以具有范围为约3.2至约6.5的pH值。在本说明书和权利要求书中，若无特别说明，术语“葡萄糖”是指天然存在的对映异构体“D-葡萄糖”，也称为“右旋糖”。
申请人现在已经观察到，含有靶向肽(特别是上文所列的KDR-结合肽)的制剂当分散于不同pH值的碳水化合物(特别是葡萄糖)溶液中时，使得微囊悬浮液的最终特性显示出显著的变异性。具体而言，已经观察到当用约6.5pH的溶液重构干燥制剂时，提供具有相对高数量的微囊的悬浮液，当用较低pH的溶液重构相同的干燥制剂时，悬浮液中的微囊数量可能会减少。
为了避免在最终悬浮液中这种低pH值的负面影响，可以使用pH调节剂，以便在适当的pH(通常为约6至约8.5，优选地为约7至约8)下发生干燥残余物的重构。然而，申请人已经观察到大多数常规pH调节剂在注射用碳水化合物溶液的通常pH范围内显示有一定数量的缺陷。
例如，当分散溶液具有相对低的pH时，应当以相当高的浓度将碱化剂如碳酸氢钠加入到悬浮液中，以允许形成的微囊有最佳的再分散。另一方面，如果分散溶液的pH值相对高，则如此高浓度的碱化剂会导致最终悬浮液中的pH值过高，这与悬浮液的静脉内注射不相容。
应以相对高浓度加入常规缓冲剂如Tris/HCl缓冲液或磷酸盐缓冲液，以在整个微囊制备范围内获得所需的pH调节作用；然而已经观察到，这样高的浓度可以决定微囊制备过程中的不期望缺陷，从而对最终悬浮液中的微囊的特性产生可能的负面影响。
与上述pH调节剂的负面影响相反，申请人现在已经发现，组氨酸使得多种配方(具体而言是含有不同量的靶向肽)的不同干燥残余物在市售碳水化合物分散溶液的一般pH值范围内再分散时，提供可接受的充气微囊悬浮液。此外，已经观察到组氨酸可以在相对大的浓度范围内使用，而不会对微囊的最终悬浮液的特性有负面影响。
通常可以通过将含磷脂的制剂溶解在水性载体中来制备根据本发明的充气微囊的液体悬浮液。因此，制剂包含任选与另外的两亲性物质(例如脂肪酸)组合的磷脂；靶向肽优选地以脂肽(即共价结合磷脂的肽)存在于制剂中。制剂通常为冷冻干燥(冻干)的制剂的形式，优选包含冻干添加剂。可以通过在生理可接受气体存在下将所述制剂与生理上可接受的液体载体混合(或重构)来制备本发明的充气微囊。
磷脂
如本文所用，术语“磷脂”旨在包括含有至少一个磷酸酯基团和至少一个，优选两个(C12-C24)烃链的两亲化合物，其能够在最终微泡悬浮液中的气-水边界界面形成稳定化膜层(一般为单分子层形式)。因此，这些材料在本领域中也被称为“成膜磷脂”。
术语磷脂包括天然存在的、半合成的或合成的产物，其可以单独使用或作为混合物使用。
合适的磷脂的实例包括具有一个或优选地两个(相同或不同)脂肪酸残基并具有磷酸的甘油的酯，其中磷酸残基又结合于亲水基团，例如胆碱(磷脂酰胆碱-PC)、丝氨酸(磷脂酰丝氨酸-PS)、甘油(磷脂酰甘油-PG)、乙醇胺(磷脂酰乙醇胺-PE)、肌醇(磷脂酰肌醇)。仅具有一个脂肪酸残基的磷脂的酯通常在本领域中称为磷脂的“溶血”形式或“溶血磷脂”。磷脂中存在的脂肪酸残基通常是长链脂肪族酸，通常含有12-24个碳原子，优选地14-22个；脂肪族链可以含有一个或多个不饱和或优选地完全饱和的基团。包括在磷脂中的合适的脂肪酸的实例是例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。优选地，使用饱和脂肪酸如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生酸。
磷脂的其它实例是磷脂酸，即甘油-磷酸与脂肪酸的二酯；鞘脂如鞘磷脂，即其中具有脂肪酸的甘油二酯的残基被神经酰胺链替代的那些磷脂酰胆碱类似物；心磷脂，即1,3-二磷脂酰甘油与脂肪酸的酯；糖脂如神经节苷脂GM 1(或GM2)或脑苷脂；糖脂；硫脂和鞘糖脂。
天然磷脂的实例是天然卵磷脂(磷脂酰胆碱(PC)衍生物)，例如一般是大豆或蛋黄卵磷脂。
半合成磷脂的实例是天然存在的卵磷脂的部分或完全氢化的衍生物。优选的磷脂为磷脂酰胆碱的脂肪酸二酯、乙基磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或鞘磷脂。
磷脂的具体实例是例如二月桂酰基磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(DAPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油酰-3-乙基磷酸胆碱(乙基-DSPC)、双十五酰基磷脂酰胆碱(DPDPC)、1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-磷脂酰胆碱(MPPC)、1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-磷脂酰胆碱(PMPC)、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-磷脂酰胆碱(PSPC)、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-磷脂酰胆碱(SPPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-磷脂酰胆碱(POPC)、1-油酰基-2-棕榈酰基-磷脂酰胆碱(OPPC)、二月桂酰基磷脂酰甘油(DLPG)及其碱金属盐、二花生酰基磷脂酰甘油(DAPG)及其碱金属盐、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)及其碱金属盐、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)及其碱金属盐、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)及其碱金属盐、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)及其碱金属盐、二月桂酰磷脂酸(DLPA)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)及其碱金属盐、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)及其碱金属盐、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二花生酰磷脂酸(DAPA)及其碱金属盐、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二花生酰基磷脂酰乙醇胺(DAPE)、二亚油酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰丝氨酸(DLPS)、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二花生酰基磷脂酰丝氨酸(DAPS)、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二油酰基磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二棕榈酰鞘磷脂(DPSP)、二硬脂酰鞘磷脂(DSSP)、二月桂酰基磷脂酰肌醇(DLPI)、二花生酰基磷脂酰肌醇(DAPI)、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕榈酰基磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰基磷脂酰肌醇(DSPI)、二油酰基磷脂酰肌醇(DOPI)。
合适的磷脂还包括通过连接亲水性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG))而修饰的磷脂。优选的聚合物修饰的磷脂包括“聚乙二醇化的磷脂”，即与PEG聚合物结合的磷脂。聚乙二醇化的磷脂的实例为聚乙二醇化的磷脂酰乙醇胺(简称为“PE-PEG”)，即其中亲水性乙醇胺部分连接到多种分子量的PEG分子(例如300至20000道尔顿，优选500至5000道尔顿)的磷脂酰乙醇胺，例如DPPE-PEG(或DSPE-PEG、DMPE-PEG、DAPE-PEG或DOPE-PEG)。例如，DPPE-PEG 2000是指具有连接有平均分子量约2000的PEG聚合物的DPPE。
特别优选的磷脂是DAPC、DSPC、DPPC、DMPA、DPPA、DSPA、DMPG、DPPG、DSPG、DMPS、DPPS、DSPS、DPPE、DSPE、DMPE、DAPE、乙基-DSPC及其混合物。最优选的是DSPG、DSPS、DSPE、DSPC、DAPC及其混合物。还可以使用磷脂的混合物，例如DPPE和/或DSPE(包括聚乙二醇化的衍生物)、DPPC、DSPC和/或DAPC与DSPS、DPPS、DSPA、DPPA、DSPG、DPPG、Ethyl-DSPC和/或乙基-DPPC的混合物。
根据优选的实施方案，所述制剂至少包含DSPC，优选地与DSPE-PEG 2000或DPPE-PEG 5000组合。
其他两亲材料
形成充气微囊的稳定化层的组合物可以任选地包含另外的两亲组分，其也可以有助于形成稳定化层，例如，脂肪酸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、油酸、亚油酸和亚麻酸，优选地饱和脂肪酸如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生酸；含有脂质的聚合物，如几丁质、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇(PEG)，也称为“聚乙二醇化的脂质”；携带磺化的单-、二-、寡-或多糖的脂质；胆固醇、胆固醇硫酸酯或胆固醇半琥珀酯；生育酚半琥珀酸酯；具有醚或酯连接的脂肪酸的脂质；聚合脂质；磷酸二乙酯(diacetylphosphate)；磷酸二鲸蜡酯；神经酰胺；聚氧乙烯脂肪酸酯(如聚氧乙烯脂肪酸硬脂酸酯)、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脂肪醇酯、聚氧乙烯化山梨醇脂肪酸酯、甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯、乙氧基化大豆甾醇、乙氧基化蓖麻油或环氧乙烷(EO)和环氧丙烷(PO)嵌段共聚物；甾醇脂肪酸酯，包括胆固醇丁酸酯、胆固醇异丁酸酯、胆固醇棕榈酸酯、胆固醇硬脂酸酯、羊毛甾醇乙酸酯、麦角甾醇棕榈酸酯或植物甾醇正丁酸酯；糖酸的甾醇酯，包括胆固醇葡糖苷酸苷、羊毛甾醇葡糖苷酸苷、7-脱氢胆固醇葡糖苷酸苷、麦角甾醇葡糖苷酸苷、胆固醇葡萄糖酸酯、羊毛甾醇酯葡萄糖酸酯或麦角甾醇葡萄糖酸酯；糖酸和醇形成的酯，包括月桂基葡糖苷酸苷、硬脂酰基葡萄糖醛酸苷、肉豆蔻酰基葡糖酸苷、月桂基葡萄糖酸酯、肉豆蔻酯基葡萄糖酸酯或硬脂酰基葡糖酸酯；糖与脂肪酸的酯，包括蔗糖月桂酸酯、果糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯；皂甙，包括菝葜皂甙元、异菝葜皂式配基(Smilagenin)、常春藤皂甙元或毛地黄毒甙元；甘油或甘油酯，包括甘油三棕榈酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油二肉豆蔻酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油二棕榈酸酯；长链醇，包括正癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇或正十八烷醇；6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷；双半乳糖甘油二酯；6-(5-胆甾烯-3β-氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷；6-(5-胆甾烯-3β-氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃甘露糖苷；1,2-二油酰基-sn-甘油；1,2二棕榈酰-sn-3-琥珀；1,3-二棕榈酰基-2-琥珀酰甘油；棕榈酰基高半胱氨酸(palmitoylhomocysteine)；烷基胺或烷基铵盐，其包括至少一个(C10-C20)，优选(C14-C18)烷基链，例如，N-硬脂酰胺、Ν,Ν'-二硬脂胺、N-十六烷基胺、N,N'-双十六烷基胺、N-硬脂氯化铵、N,N'-二硬脂基氯化铵、N-十六烷基氯化铵、N,N'-双十六烷基氯化铵、二甲基双十八烷基溴化铵(DDAB)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)；叔铵盐或季铵盐，包括一个或优选地两个(C10-C20)优选地(C14-C18)酰基链，其通过(C3-C6)亚烷基桥连接于N原子，如1,2-二硬脂酰基-3-三甲基铵-丙烷(DSTAP)、1,2-二棕榈酰基-3-三甲基铵-丙烷(DPTAP)、1,2-油酰基-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)、1,2-二硬脂酰基-3-二甲基铵-丙烷(DSDAP)；及其混合物或组合。
如果存在，这些进一步的两亲化合物可以以可变的量存在，例如占形成稳定化层的组合物的摩尔数的高达25％，优选高达20％。
根据优选的实施方案，用于制备充气微囊的制剂包含至少一种脂肪酸，优选地棕榈酸，与如上定义的磷脂组合，优选地为DSPC和DPPE-PEG 5000，更优选地其相应比例为(摩尔比)5％至20％。
靶向配体
靶向配体是包含选自AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK(SEQ ID NO：01)或VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK(SEQ ID NO：02)的氨基酸序列的肽。
更优选地，所述肽是式I的二聚体肽。
靶向肽优选地与磷脂(优选地聚乙二醇化磷脂，甚至更优选地DSPE-PEG)缀合。优选地，所述靶向肽是式II的脂肽。制剂中脂肽的量优选地为相对于所有脂质(磷脂+脂肪酸)的摩尔比0.1％至5％，更优选地为0.2％至1％。
关于单体肽，二聚肽和脂肽的制备细节在WO 2007/067979中阐述，其通过引用并入本文。
组氨酸
可以将组氨酸，优选地L-组氨酸添加到待重构的干燥制剂中或加入到用于重构的碳水化合物溶液中。优选地将组氨酸加入待冻干的制剂中；这样就可以使用常规的再分散碳水化合物溶液。
组氨酸的量优选地应使得注射用充气微囊的水性悬浮液中的组氨酸的浓度为1.5mM至20mM，优选地为2.5mM至10mM，甚至更优选地为3mM至8mM。
水性载体
用于制备充气微囊的悬浮液的水性载体是含碳水化合物的水性溶液，优选地是等渗摩尔浓度的。优选地，碳水化合物是葡萄糖。悬浮液中碳水化合物的浓度优选地为2％至20％(w/w)，更优选地为3％至15％。对葡萄糖具体而言，最终悬浮液中的浓度优选地为3％至8％，更优选地为4至6％。
微囊的制备
根据本发明的微囊可以根据本领域任何已知的方法制造。通常，制造方法包括制备包含本发明组合物的干燥粉末材料，优选通过冻干(冷冻干燥)包含所述组合物的水性或有机悬浮液。然后可以通过在气体存在下温和搅拌，将冻干的制备物在水性载体中重构来获得微囊。
优选地，如在国际专利申请WO 2004/069284中所公开，可以在搅拌下将包含磷脂和脂肪酸的混合物的组合物分散在水和与水不混溶的有机溶剂(例如支链或直链烷烃、烯烃、环烷烃、芳烃、烷基醚、酮、卤代烃、全氟化烃或其混合物)的乳液中，优选与冷冻保护剂(例如先前列出的那些，特别是碳水化合物、糖醇、聚二醇、聚氧亚烷基二醇及其混合物)混合。乳液可以通过在磷脂和脂肪酸存在下对水性介质和溶剂以本领域已知的任何合适的乳液生成技术处理而获得，例如超声处理、振荡、高压均化、微混合、膜乳化、流动聚焦乳化、高速搅拌或高剪切混合。优选地，首先制备含有磷脂和脂肪酸的有机溶液；分别地，将靶向脂肽和任选的聚乙二醇化的磷脂溶解在含有冻干保护剂和任选的组氨酸的水性溶液中；然后如上所述将有机相和水相混合并乳化。如此获得的微乳液可以任选地用含有冻干保护剂和任选的组氨酸的溶液进行稀释。然后根据常规技术将含有由磷脂和脂肪酸包裹并稳定的溶剂微滴的微乳液冻干以获得冻干的材料。
冷冻干燥的(或冻干的)产品通常为粉末或滤饼的形式，并且可以储存(通常在小瓶中)并与所需气体接触。产品可容易地用适当的生理可接受水性液体载体(例如上述的含碳水化合物的水性溶液)重构。
气体
可以使用任何生物相容性气体、气体前体或其混合物以形成本发明的微囊(以下也称为“微囊形成气体”)。
所述气体可以包括例如空气；氮；氧；二氧化碳；氢；一氧化氮；惰性气体，如氦气、氩气、氙气或氪气；低分子量烃(例如含有多至7个碳原子)，例如烷烃如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷或异戊烷，环烷烃如环丁烷或环戊烷，烯烃如丙烯、丁烯或异丁烯，或炔如乙炔；醚；酮；酯；卤代气体，优选氟化的气体，例如卤代的、氟化的或全氟化的低分子量烃(例如包含多至7个碳原子)；或任何上述的混合物。当使用卤代的烃时，优选所述化合物中的至少一些，更优选全部的卤素原子是氟原子。
氟化的气体是优选气体，具体而言是全氟化的气体。氟化的气体包括含有至少一个氟原子的材料，例如氟化烃(含有一个或多个碳原子和氟的有机化合物)；六氟化硫；氟化的，优选地全氟化的酮如全氟丙酮；和氟化的，优选地全氟化的醚，例如全氟二乙醚。优选的化合物是全氟化的气体，例如SF6或全氟化碳(全氟化烃)，即所有氢原子被氟原子代替的烃，已知其形成特别稳定的微泡悬浮液，例如在EP 0554 213中公开的，其通过引用并入本文。
术语全氟化碳包括饱和的、不饱和的和环状的全氟化碳。生物相容的、生理可接受的全氟化碳的实例是：全氟化烷烃，如全氟化甲烷、全氟化乙烷、全氟化丙烷、全氟化丁烷(例如全氟化正丁烷，任选与其它异构体如全氟化异丁烷混合)、全氟化戊烷、全氟化己烷或全氟化庚烷；全氟化烯烃，例如全氟化丙烯、全氟化丁烯(例如全氟化丁-2-烯)或全氟化丁二烯；全氟化炔烃(例如全氟化丁-2-炔)；和全氟化环烷烃(例如全氟化环丁烷、全氟化甲基环丁烷、全氟化二甲基环丁烷、全氟化三甲基环丁烷、全氟化环戊烷、全氟化甲基环戊烷、全氟化二甲基环戊烷、全氟化环己烷、全氟化甲基环己烷和全氟化环庚烷)。优选的饱和全氟化碳包括例如CF4、C2F6、C3F8、C4F8、C4F10、C5F12和C6F12。
使用任何上述气体的任何比例的混合物也可能是有利的。例如，混合物可以包括常规气体，例如氮，空气或二氧化碳，以及形成稳定的微泡悬浮液的气体，例如六氟化硫或如上所述的全氟化碳。合适的气体混合物的实例可以在例如WO 94/09829中找到，其通过引用并入本文。以下组合是特别优选的：气体(A)和(B)的混合物，其中气体(B)是氟化的气体，选自前文阐述的那些，包括其混合物，并且(A)选自空气、氧、氮、二氧化碳或其混合物。气体(B)的量可以占总混合物的约0.5％至约95％(v/v)，优选地约5％至80％。
特别优选的气体是SF6、C3F8、C4F10或其混合物，任选地与空气、氧、氮、二氧化碳或其混合物混合。特别优选的是C4F10，甚至更优选的是氮与C4F10的混合物，优选地以35/65v/v比例。
在某些情况下，可能期望包括气态物质的前体(即能够在体内转化为气体的材料)。优选地，气态前体和由其衍生的气体是生理上可接受的。气态前体可以是pH活化的、光活化的、温度活化的，等等。例如，某些全氟化碳可以用作温度活化的气态前体。这些全氟化碳，如全氟戊烷或全氟己烷，其液/气相变温度高于室温(或制备和/或储存试剂的温度)，但低于体温；因此，它们在人体内经历液/气相转变并被转化为气体。
药物试剂盒和施用
根据本发明的微囊悬浮液可以原样存储，或优选地以冷冻干燥的前体的形式储存，其可以用水性载体重构。因此，根据本发明，微囊悬浮液的前体优选地以干燥的粉末形式储存，这样可有利地包装在双组件诊断和/或治疗试剂盒中，优选用于通过注射施用。试剂盒优选地包含第一容器，其含有与所选择的微囊形成气体接触的冻干的前体组合物，并包含第二容器，其含有用于重构微囊的悬浮液的生理可接受水性载体，特别是如上所述的碳水化合物溶液，优选地为5％(w/w)葡萄糖溶液。所述双组分试剂盒可包括两个单独的容器或一个双室容器。在前一种情况下，所述容器优选地是常规隔膜密封的小瓶，其中含有冻干残留物的小瓶用隔膜密封，通过该隔膜可以使用任选的预填充注射器注射载体液体。在这种情况下，用作第二组分容器的注射器还在后续用于注射造影剂。在后一种情况下，所述双室容器优选地为双室注射器，并且一旦冻干物得到重构，并被适当地混合或轻轻摇动，可直接使用该容器注射造影剂。
根据优选的实施方案，通常通过注射其悬浮液向患者施用有效量的靶向的微囊。因此，对目标区域(被认为包含表达KDR受体的组织)的成像将通过在目标区域中与受体(如果有)结合的微囊的存在而增强。
本发明的微囊悬浮液可以用于多种诊断和/或治疗技术，包括特别是造影增强的超声成像。
可用于超声应用的成像技术的实例包括例如基本和非线性(例如谐波)B模式成像、脉冲或相位倒置成像以及基线和非线性多普勒成像；如果需要，可以使用三维或四维成像技术。此外，还包括牵涉(例如通过高声压的超声波)破坏充气微囊的诊断技术，这些都是高度灵敏的检测方法。
一般地，一旦已经对进行所需超声成像技术的受试者(例如哺乳动物)施用有效量的微囊悬浮液，即对所选择的目标区域进行超声辐射，并且收集所得的回波信号。这样，收集的信号可以用于例如显示目标区域的造影增强图像；或者该信号可用于计算目标区域的参数图。
一般优选地通过i.v.注射施用据本发明的微囊悬浮液，施用浓度为每千克患者约0.01至约1.0μl的气体，这取决于它们各自的组成、待成像的组织或器官和/或所选择的成像技术。这个通用的浓度范围当然能够根据具体的成像应用而变化，例如，当能在非常低的剂量下观察到信号时，例如在彩色多普勒或反向脉冲能量显像中。
以下实施例将有助于进一步阐述本发明。
实施例
材料和方法
以下材料用于下文的实施例中：
悬浮液中微囊的尺寸分布浓度通过配有30μm孔径的Coulter计数器(Multisizer3)测量(稀释度：将50μl稀释于100mL NaCl 0.9％溶液中)；使用配有Inlab 410电极(Mettler Toledo)的MP230 pH计(Mettler Toledo)测量pH值。
实施例1
制备无pH调节添加剂的充气微囊的冻干前体
制备式II的脂肽
如PCT专利申请WO 2007/067979的工作实施例中详细描述的方法制备式II的脂肽，其通过引用并入本文。简言之，如在上述PCT申请中更详细解释的，使用Fmoc保护的氨基酸通过固相肽合成(SPPS)合成肽AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK(SEQ ID NO：01)。对N-末端进行乙酰化，并将Fmoc-Lys(ivDde)-OH(Nα-Fmoc-Nε-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧环己基-1-亚基)-3-甲基丁基]-L-赖氨酸)偶联到Lys22的侧链。在Fmoc脱保护后，从树脂裂解并裂解其它保护基团(除了ivDde基团)，使肽环化(形成二硫键)。通过制备型HPLC纯化环化肽并冻干。
肽VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK(SEQ ID NO：02)也使用Fmoc保护的氨基酸通过SPPS合成。对N-末端进行乙酰化，并且对Lys21的侧链进行Fmoc-Adoa-OH(8-(Fmoc-氨基)-3,6-二氧杂辛酸)的两次连续偶联。在Fmoc脱保护后，从树脂裂解并裂解其它保护基团，使肽环化(形成二硫键)。通过制备型HPLC纯化环化肽并冻干。
二聚体肽的制备(式I)：将二琥珀酰亚胺基戊二酸酯(DSG)偶联至连接于肽(SEQID NO：01)的Lys22的ε-氨基官能团的赖氨酸的α-氨基官能团上。纯化后，将产物与连接于肽(SEQ ID NO：02)的Lys21的Adoa部分的氨基官能团反应。通过制备型HPLC纯化粗制的异二聚体并冻干。然后将剩余的ivDde保护基团裂解，并通过制备型HPLC再次纯化最终产物，通过离子交换形成乙酸盐。将产物溶液冻干，得到二聚肽(式I)。
脂肽的制备(式II)：将二琥珀酰亚胺基戊二酸酯(DSG)与先前合成的二聚肽(式I)偶联。纯化后，将产物与DSPE-PEG 2000-胺反应。通过制备型HPLC纯化产物并冻干。
Prep-01
如下制备用于制备充气微囊悬浮液的冻干前体：
(i)在70℃将60mg脂质混合物(DSPC和棕榈酸，摩尔比为80/20)溶于环辛烷(4.8mL)中。
(ii)分别地，将DSPE-PEG 2000(3％w/w)和式II的脂肽(0.2％w/w)分散在1mL的20mM Tris缓冲液(pH 7.6)中；然后将分散液与60mL的10％PEG 4000溶液混合。
(iii)使用轴向高速匀浆器(Megatron MT3000)在12000rpm将环辛烷制备物(i)在PEG 4000水性溶液(ii)中乳化5分钟。
(iv)将所得乳液在80℃搅拌加热1小时。冷却至室温(
1小时)后，
(v)将乳液用10％的PEG 4000水性溶液稀释四倍，并以1mL的体积取样至DIN8R小瓶中。
(vi)将小瓶插入冻干机(TELSTAR Lyobeta-35冷冻干燥机)中，冷却至-50℃，2小时，然后在-25℃、0.2mBar下冷冻干燥12小时，最终干燥步骤在30℃和0.1mBar下再进行6小时。
将35/65(体积比)的C4F10/N2的混合物加入到小瓶的顶部空间中，然后将其塞住并密封。
Prep-02至Prep-05
用溶于有机相中的各种摩尔比的DSPC/棕榈酸(见表1)重复上述Prep-01的制备，不同之处在于DSPE-PEG 2000或DPPE-PEG 5000的量及式(II)的脂肽的量在步骤(ii)的水性溶液制备中有所改动，如表1所示。此外，在步骤(v)中Prep-03和Prep-05稀释两倍(而不是四倍)，然后以1.5mL的体积取样至DIN8R小瓶。
下表1总结了冻干前体的多种制备物的差异。
表1冻干前体的制备
实施例2
分散糖溶液的pH对微囊聚集的影响
将根据实施例1获得的制备物在不同pH值，即3.5、3.8和6.5，再次分散于1mL水或多种5％(w/w)葡萄糖溶液中。
为了获得pH为6.5的5％葡萄糖溶液，在20mL的5％葡萄糖溶液中加入30至34μl的NaOH 0.1N(→0.15至0.17mM NaOH)。为了获得pH为3.5的5％葡萄糖溶液，在20mL的5％葡萄糖溶液中加入32至40μl的HCl 0.1N。
将获得的悬浮液鉴定为Susp-01至Susp-05(分别来自制备物Prep-01至Prep-05，后缀a至d分别表示：以(a)蒸馏水(对照)，(b)pH 3.5的葡萄糖溶液，(c)pH 3.8的葡萄糖溶液和(d)pH 6.5的葡萄糖溶液重构，因此，例如Susp.02c为通过将上述Prep.02分散在pH3.8的1mL的5％葡萄糖中而获得的微囊的悬浮液。
用Coulter计数器表征所获得的充气微囊的悬浮液，以确定悬浮液中微囊的微囊浓度和以数值(DN)表示的平均粒径。结果分别在表2和表3中示出(在这些表和下文的表中，数值指示涉及单个悬浮液的实际值或在相同悬浮液多次制备情况下的平均值)。对制备的悬浮液的pH也进行了测量，并在下表4中报告。
表2：用不同溶液重构的微囊的浓度
*＝对照
表3：用不同溶液重构的微囊悬浮液的DN
*＝对照
表4：用不同溶液重构的微囊悬浮液的pH
*＝对照
从表2中的数值可以推断，当pH为3.5或3.9(b列和c列)的葡萄糖溶液用于重构冷冻干燥制备物时，所获得的悬浮液中的微囊浓度相对于对照显著降低，而当使用pH 6.5(d列)的葡萄糖溶液时，浓度基本上与对照(a列)相似。
从表3可以推断，用低pH葡萄糖溶液重构冻干制备物使微囊的DN值有不期望的增加。
实施例3
在不同pH值用糖溶液重构Prep-01中，各种pH调节剂对微囊聚集的影响
实施例3a：碳酸氢钠
重复根据实施例1的方法制备Prep-01的冻干前体，不同之处在于在步骤(v)中用于稀释乳液的10％PEG 4000溶液中加入各种量的碳酸氢钠，以获得分别掺入不同量的碳酸氢钠的冻干前体制备物。添加到PEG 4000溶液中的碳酸氢盐的量使得步骤(v)的乳液中的碳酸氢盐浓度分别为0.125、0.31、0.38、0.80、1.20和2.0mM。
然后根据实施例2的方法，将得到的制备物再分散在1mL水或不同pH值的各种5％(w/w)葡萄糖溶液中。
表5显示了对获自含有不同量的碳酸氢钠的各制备物的多种悬浮液测量的微囊浓度。
表5–含碳酸氢钠悬浮液中的微囊浓度
*＝对照
从上表所示的数据可以推断，稀释的乳液中碳酸氢钠浓度至少为0.38mM是可取的，以使在用于重构的葡萄糖溶液的整个pH范围内获得可接受的微囊浓度。另一方面，较低浓度的碳酸氢盐会产生不期望的微囊浓度较低的悬浮液，特别是当用pH为3.5的葡萄糖溶液重构冷冻干燥的前体时。
表6显示了对表5的悬浮液测量的pH值。
表6-含碳酸氢钠的微囊悬浮液的pH值
*＝对照
如本领域已知的，经pH调节的静脉注射溶液的pH应优选地在约6至约8.5，优选地约7至约8的pH范围内。从表6可推测，当用于重构的葡萄糖溶液在pH范围的较高部分时(溶液d，pH＝6.5)，相对低浓度的碳酸氢盐可能已经使微囊的最终悬浮液的pH高于用于注射的可接受值。因此，通过阅读表5和6的组合，似乎相对高浓度的碳酸氢钠(这是在相对低的pH在葡萄糖溶液中提供所需浓度的微囊所需的浓度)可能会过度增加可注射溶液的pH。另一方面，相对低浓度的碳酸氢盐可能不能在重构的悬浮液中提供所需浓度的微囊(特别是当使用低pH葡萄糖溶液时)。
实施例3b：Tris/HCl缓冲液
重复进行实施例3a，不同之处在于用通过将Tris碱(121.1g-1摩尔)溶解在蒸馏水(750mL)中，加入HCl(约40mL)制备Tris/HCl缓冲溶液(pH＝8.0)来代替碳酸氢钠，然后用蒸馏水将体积定容至1L。向PEG4000溶液中加入不同体积的Tris/HCl缓冲溶液分别使步骤(v)的乳液中的Tris/HCl浓度达到0.125、2.5、5.0、10.0mM。
表7显示对获自含有不同量的Tris/HCl缓冲液的各制备物的多种悬浮液测量的微囊浓度。
表7–含Tris/HCl缓冲液(pH＝8.0)的悬浮液中的微囊浓度
*＝对照
从上表的数据可以推断，含有Tris/HCl缓冲液的制备物的重构在悬浮液中提供相对较低浓度的微囊(与对照相比)，特别是当制备物是用低pH葡萄糖溶液重构时。当使用高浓度的Tris/HCl缓冲液时，具体而言观察到微泡浓度有重大降低，特别是在5.0mM或更高的浓度下。为此，在随后的实验中，选择2.5mM Tris/HCl缓冲液作为相当的pH调节剂。
实施例3c：磷酸盐缓冲液
重复进行实施例3a，不同之处在于用磷酸盐缓冲液(pH＝7.6)替代碳酸氢钠，所述磷酸盐缓冲液通过混合43.5mLNa2HPO4溶液(0.2M)与6.5mLNaH2PO4溶液(0.2M)而制备。将不同体积的磷酸盐缓冲液加入PEG4000溶液中，从而分别获得步骤(v)的乳液中的磷酸盐浓度达到2.5、5.0和10.0mM。
表8和表9分别显示对获自含有不同量的磷酸盐缓冲液的各制备物的多种悬浮液测量的微囊浓度和DN值。
表8–含磷酸盐缓冲液(pH＝7.6)悬浮液中的微囊浓度
*＝对照
对于实施例3b，含有磷酸盐缓冲液的制备物的重构在悬浮液中提供相对较低浓度的微囊(与对照相比)，特别是当制备物是用低pH葡萄糖溶液重构时。当使用较高浓度的磷酸盐缓冲液时，具体而言观察到微泡浓度有重大降低。为此，在随后的实验中，选择2.5mM磷酸盐缓冲液作为相当的pH调节剂。
表9–含磷酸盐缓冲液(pH＝7.6)的悬浮液中微囊的DN值
*＝对照
从上表可以看出，微囊悬浮液的DN值略高于对照，特别是对于用低pH葡萄糖溶液和较高浓度的磷酸盐缓冲液重构的制备物。
实施例3d：组氨酸
重复进行实施例3a，不同之处在于用组氨酸代替碳酸氢钠。向PEG 4000溶液中分别加入不同量的组氨酸，从而获得在步骤(v)的乳液中组氨酸浓度分别达到2.5、5.0和10.0mM。
表10显示微囊的浓度，表11是对获自含有不同量的组氨酸的各制备物的多种悬浮液测量的DN值。最终的微囊悬浮液中组氨酸的浓度分别为2.5、5.0和10.0mM。
表10–含不同浓度组氨酸的悬浮液中的微囊浓度
*＝对照
表11-含不同浓度组氨酸的悬浮液中的DN
*＝对照
从上表可以看出，含组氨酸的微囊悬浮液的DN值等于或略低于对照，表明无论葡萄糖溶液的pH值和组氨酸的浓度如何，含组氨酸悬浮液中的微囊都具有与对照组相当的尺寸。
实施例4
在不同pH值用糖溶液重构的Prep-02中，各种pH调节剂对微囊聚集的影响实施例4a：含相当的pH调节剂的微囊悬浮液
重复根据实施例1的方法，制备Prep-02冻干前体，不同之处在于在步骤v中用于乳液稀释的10％PEG4000溶液中加入碳酸氢钠、Tris/HCl缓冲液或磷酸盐缓冲液，以获得各自的冻干前体制备物。向PEG4000溶液中加入不同量的pH调节剂，从而获得稀释乳液中各pH调节剂达到最佳浓度(如实施例3中所测定)，如表12和13所示。
然后根据实施例2的方法，将得到的制备物再分散在1mL水或不同pH值的多种5％(w/w)葡萄糖溶液中。
表12和13显示对获自含有选定pH调节剂的各种制备物的多种悬浮液测量的微囊浓度和DN值。
表12–含不同pH调节剂的悬浮液中的微囊浓度
*＝对照
表13–含不同pH调节剂的悬浮液中微囊的DN值
*＝对照
从表12和表13所示的数据可以推断，含不同常规pH调节剂的悬浮液中的颗粒数通常低于对照，特别是用低pH葡萄糖溶液重构的悬浮液-02(b)，而其DN值一般较高。
实施例4b：含组氨酸的微囊悬浮液
重复进行实施例4a，不同之处在于相当的pH调节剂被不同浓度的组氨酸替代，如表14和15所示。在这种情况下，最终的微囊悬浮液中组氨酸的浓度为2.5mM、5.0mM和10mM。
表14–含组氨酸的悬浮液中的微囊浓度
*＝对照表
表15–含组氨酸的悬浮液中微囊的DN值
*＝对照
从表14和表15所示的数据可以推断出，在任何pH的葡萄糖溶液进行重构时和任何浓度的组氨酸存在下，在含组氨酸的悬浮液中测量的微囊的颗粒数和DN值通常与在对照溶液中测量的那些是相当的。
实施例5
在不同pH用糖溶液重构的Prep-03中，磷酸盐缓冲液和组氨酸对微囊聚集的影响
重复根据实施例1的方法，制备Prep-03冻干的前体，不同之处在于将磷酸盐缓冲液或组氨酸加入到用于乳液稀释的10％PEG 4000溶液(步骤v)中以获得各冻干前体制剂。向PEG 4000溶液中加入不同量的磷酸盐或组氨酸，从而获得在步骤(v)的稀释乳液中磷酸盐浓度为2.5mM，组氨酸浓度分别为5mM、10mM和20mM，如表16和17所示，这对应于最终的微囊悬浮液中组氨酸浓度为约3.75mM、7.5mM和15mM。
然后根据实施例2的方法，将得到的制备物再分散在不同pH值的2mL的多种5％(w/w)葡萄糖溶液中。
表16和17显示含有选定的pH调节剂的各种制备物的多种悬浮液中的浓度和DN值。
表16-悬浮液中的微囊浓度
表17-不同pH调节剂的悬浮液中DN值
从表16的数据可以推断，在含不同浓度的组氨酸的悬浮液中测量的微囊颗粒数通常高于相当的磷酸盐缓冲的制备物中测量的数量，特别是在高pH值葡萄糖溶液和高浓度的组氨酸的情况下。从表17的数据可推断，在含不同浓度的组氨酸的悬浮液中测量的微囊的DN值通常低于在相当的磷酸盐缓冲的制备物中测量的DN值。
实施例6
在不同pH值用糖溶液重构的Prep-04中，磷酸盐缓冲液和组氨酸对微囊聚集的影响
重复根据实施例1的方法，制备Prep-04的冻干前体，不同之处在于将相当的pH调节剂(即，碳酸氢盐、Tris/HCl或磷酸盐)或组氨酸加入到用于乳液稀释的10％PEG 4000溶液中(步骤v)，以获得各自的冻干前体制备物。如表18和19所示，添加的pH调节剂的量使得在稀释的乳液中获得以下浓度：碳酸氢盐0.38mM、Tris/HCl 2.5mM、磷酸盐2.5mM或组氨酸2.5mM。
然后根据实施例2的方法，将得到的制备物再分散在不同pH值的1mL多种5％(w/w)葡萄糖溶液中。
表18和19显示对获自含有选择的pH调节剂的各种制备物的多种悬浮液测量的微囊浓度和DN值。
表18-悬浮液中的微囊浓度
*＝对照
表19–含不同pH调节剂的悬浮液中微囊的DN值
从表18的数据可以推断，含不同的常规pH调节剂的悬浮液中的颗粒数通常低于在含组氨酸的悬浮液中测量的数量，特别是在低pH葡萄糖溶液中。从表19的数据可以推断，含不同常规pH调节剂的悬浮液中微囊的DN值通常高于在含组氨酸的悬浮液中测定的DN值，特别是在低pH葡萄糖溶液中。
实施例7
在不同pH值用糖溶液重构的Prep-05中，磷酸盐缓冲液和组氨酸微囊聚集的影响
重复根据实施例1的方法，制备Prep-05的冻干前体，不同之处在于将磷酸盐缓冲液或组氨酸加入用于乳液稀释的10％PEG 4000溶液中(步骤v)，以获得各自的冻干前体制备物。向PEG 4000溶液中加入不同量的磷酸盐或组氨酸，从而获得在稀释的乳液中磷酸盐浓度为2.5mM，组氨酸浓度为2.5mM、5mM或10mM，如表20和21所示。
然后根据实施例2的方法，将得到的制备物再分散在2mL水或不同pH值的多种5％葡萄糖溶液中。
表20和21显示获自含有选择的pH调节剂的各种制备物的多种悬浮液中测得的微囊浓度和DN值。
表20-悬浮液中的微囊浓度
表21-悬浮液中微囊的DN值
从表20所示的数据可以推断，含磷酸盐缓冲液的悬浮液中的颗粒数通常低于含不同浓度组氨酸的悬浮液中测量的数量，特别是在低pH的葡萄糖溶液中。从表21所示的数据可推断，含磷酸盐缓冲液的悬浮液中的微囊DN值通常高于在含不同浓度的组氨酸的悬浮液中测量的DN值，特别是在低pH葡萄糖溶液中。
本说明书还包括下列内容：
11.根据前述实施方式之任一项所述的水性悬浮液，其中所述充气微囊包含氟化的生理可接受气体。
12.根据前述实施方式之任一项所述的水性悬浮液，其中所述水性悬浮液中组氨酸的浓度为1.5mM～20mM。
13.根据实施方式12所述的水性悬浮液，其中所述水性悬浮液中组氨酸的浓度为2.5mM～10mM。
14.药物试剂盒，其包含：
(a)第一容器，其包含与冷冻干燥制剂接触的生理可接受气体，所述冷冻干燥制剂包含：
(i)磷脂，
(ii)靶向配体，其包含选自下述的氨基酸序列：AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK(SEQ IDNO：01)、VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK(SEQ ID NO：02)或组合，和
(iii)组氨酸；及
(b)第二容器，其包含含有碳水化合物的生理可接受溶液，用于将冷冻干燥制剂重构成充气微囊的悬浮液。
15.根据实施方式14所述的药物试剂盒，其中所述靶向配体是二聚肽的形式，其包含SEQ ID NO：01和SEQ ID NO：02。
16.根据前述实施方式14或15之任一项所述的药物试剂盒，其中所述第二容器包含葡萄糖溶液。
17.根据前述实施方式14～16之任一项所述的药物试剂盒，其中所述第一容器中组氨酸的量使得在充气微囊的重构水性悬浮液中的组氨酸浓度为1.5mM～20mM。
18.根据实施方式17所述的药物试剂盒，其中组氨酸的量使得充气微囊的重构水性悬浮液中组氨酸的浓度为2.5mM～10mM。
19.下列物质用于制造用于在受试者中对目标区域成像的试剂盒的用途：
(a)组合的组合物，其包含与冷冻干燥制剂接触的生理可接受气体，所述冷冻干燥制剂包含：
(i)磷脂，
(ii)靶向配体，其包含选自下述的氨基酸序列：AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK(SEQ IDNO：01)、VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK(SEQ ID NO：02)或组合，和
(iii)组氨酸；及
(b)含有碳水化合物的生理可接受溶液，其用于将冷冻干燥制剂重构成充气微囊的水性悬浮液。
20.生理可接受的充气微囊的水性悬浮液，其中所述充气微囊包含：式(II)的脂肽：
二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、棕榈酸和DPPE-PEG5000。
21.根据实施方式20所述的水性悬浮液，其还包含碳水化合物。
22.根据实施方式21所述的水性悬浮液，其中所述碳水化合物是葡萄糖。
23.根据实施方式21或22所述的水性悬浮液，其还包含组氨酸。
24.根据实施方式23所述的水性悬浮液，其中所述水性悬浮液中组氨酸的浓度为1.5mM～20mM。
25.根据实施方式24所述的水性悬浮液，其中所述水性悬浮液中组氨酸的浓度为2.5mM～10mM。
26.根据实施方式20～25之任一项所述的水性悬浮液，其中所述DSPC和所述棕榈酸的摩尔比是80:20～95:5。
27.根据实施方式20～25之任一项所述的水性悬浮液，其中所述棕榈酸以5％～20％的摩尔量存在。
28.根据实施方式20～27之任一项所述的水性悬浮液，其中所述脂肽以相对于所述至少一种脂质的摩尔比为0.1％～5％的摩尔量存在。
29.根据实施方式20所述的水性悬浮液，其中
所述DSPC和所述棕榈酸的摩尔比是95:5，
所述DPPE-PEG5000以相对于所述至少一种脂质和所述脂肽的摩尔比为0.5％的摩尔量存在，且
所述脂肽以相对于所述至少一种脂质的摩尔比为0.5％的摩尔量存在。
30.根据实施方式20～29之任一项所述的水性悬浮液，其中所述充气微囊包含氟化的生理可接受气体。
31.用于制备充气微囊的重构成的水性悬浮液的药物试剂盒，其包含：
(a)第一容器，其包含与冷冻干燥制剂接触的生理可接受气体，所述冷冻干燥制剂包含：式(II)的脂肽：
二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、棕榈酸和DPPE-PEG5000；及
(b)第二容器，其包含用于将冷冻干燥制剂重构成充气微囊的重构成的水性悬浮液的生理可接受溶液。
32.根据实施方式31所述的药物试剂盒，其中所述生理可接受溶液包含碳水化合物。
33.根据实施方式32所述的药物试剂盒，其中所述碳水化合物是葡萄糖。
34.根据实施方式31所述的药物试剂盒，其中所述第一容器还包含组氨酸。
35.根据实施方式34所述的药物试剂盒，其中所述组氨酸的量使得在充气微囊的重构水性悬浮液中的组氨酸浓度为1.5mM～20mM。
36.根据实施方式35所述的药物试剂盒，其中所述组氨酸的量使得在充气微囊的重构水性悬浮液中的组氨酸浓度为2.5mM～10mM。
序列表
<110> 博莱科瑞士股份有限公司
<120> 靶向的充气微囊制剂
<130> ID1304
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成的肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 乙酰化
<220>
<221> 二硫化物
<222> (6)..(13)
<400> 1
Ala Gly Pro Thr Trp Cys Glu Asp Asp Trp Tyr Tyr Cys Trp Leu Phe
1 5 10 15
Gly Thr Gly Gly Gly Lys
20
<210> 2
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 合成的肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 乙酰化,
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(12)
<400> 2
Val Cys Trp Glu Asp Ser Trp Gly Gly Glu Val Cys Phe Arg Tyr Asp
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Lys
20
Claims (10)
1.充气微囊的水性悬浮液，所述微囊包含磷脂及靶向配体，该靶向配体包含具有选自AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK(SEQ ID NO：01)，VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK(SEQ ID NO：02)或其组合的氨基酸序列的肽，所述悬浮液进一步包含碳水化合物和组氨酸。
2.根据权利要求1所述的水性悬浮液，其中所述靶向配体是二聚肽的形式，其包含SEQID NO：01和SEQ ID NO：02的组合。
3.根据前述权利要求之任一项所述的水性悬浮液，其中所述微囊包含磷脂，选自：二月桂酰基磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(DAPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油酰-3-乙基磷酸胆碱(乙基-DSPC)、双十五烷酰基磷脂酰胆碱(DPDPC)、1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-磷脂酰胆碱(MPPC)、1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-磷脂酰胆碱(PMPC)、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-磷脂酰胆碱(PSPC)、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-磷脂酰胆碱(SPPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-磷脂酰胆碱(POPC)、1-油酰基-2-棕榈酰基-磷脂酰胆碱(OPPC)、二月桂酰基磷脂酰甘油(DLPG)及其碱金属盐、二花生酰基磷脂酰甘油(DAPG)及其碱金属盐、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)及其碱金属盐、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)及其碱金属盐、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)及其碱金属盐、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)及其碱金属盐、二月桂酰磷脂酸(DLPA)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)及其碱金属盐、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)及其碱金属盐、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二花生酰磷脂酸(DAPA)及其碱金属盐、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二花生酰基磷脂酰乙醇胺(DAPE)、二亚油酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰丝氨酸(DLPS)、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二花生酰基磷脂酰丝氨酸(DAPS)、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二油酰基磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二棕榈酰鞘磷脂(DPSP)、二硬脂酰鞘磷脂(DSSP)、二月桂酰基磷脂酰肌醇(DLPI)、二花生酰基磷脂酰肌醇(DAPI)、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕榈酰基磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰基磷脂酰肌醇(DSPI)、二油酰基磷脂酰肌醇(DOPI)。
4.根据权利要求3所述的水性悬浮液，其中所述微囊进一步包含聚乙二醇化的磷脂。
5.根据权利要求3或4所述的水性悬浮液，其中所述微囊还包含脂肪酸，选自：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。
6.根据权利要求5所述的水性悬浮液，其中所述微囊包含DSPC、棕榈酸和DSPE-PEG2000与DPPE-PEG 5000的混合物。
7.根据权利要求6所述的水性悬浮液，其中棕榈酸以5％～20％的摩尔量存在。
8.根据前述权利要求之任一项所述的水性悬浮液，其中所述肽与磷脂缀合形成脂肽。
9.根据权利要求8所述的水性悬浮液，其中所述脂肽以相对于微囊其它组分的摩尔比为0.1％～5％的摩尔量存在。
10.根据前述权利要求之任一项所述的水性悬浮液，其中所述靶向配体是式(II)的脂肽：
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