KR102190157B1 - 표적화된 기체-충전 미세소포 제형 - Google Patents
표적화된 기체-충전 미세소포 제형 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102190157B1 KR102190157B1 KR1020177018608A KR20177018608A KR102190157B1 KR 102190157 B1 KR102190157 B1 KR 102190157B1 KR 1020177018608 A KR1020177018608 A KR 1020177018608A KR 20177018608 A KR20177018608 A KR 20177018608A KR 102190157 B1 KR102190157 B1 KR 102190157B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- microvesicles
- acid
- aqueous suspension
- histidine
- phosphatidyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 84
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 52
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 123
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 56
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 50
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 46
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 44
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 22
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 21
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 21
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 21
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 20
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 13
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 9
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 8
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 8
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 7
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 6
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 claims description 6
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 6
- KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N Dipalmitoylphosphatidylserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N 0.000 claims description 6
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LZLVZIFMYXDKCN-QJWFYWCHSA-N 1,2-di-O-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC LZLVZIFMYXDKCN-QJWFYWCHSA-N 0.000 claims description 5
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 5
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 5
- NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylethyl 2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 5
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 5
- OKLASJZQBDJAPH-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-phosphonooxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCC OKLASJZQBDJAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IBUKXRINTKQBRQ-KCKFLZCVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phospho-D-myo-inositol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O IBUKXRINTKQBRQ-KCKFLZCVSA-N 0.000 claims description 4
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 claims description 4
- RHODCGQMKYNKED-SXOMAYOGSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCC RHODCGQMKYNKED-SXOMAYOGSA-N 0.000 claims description 4
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 claims description 4
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 4
- RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 0.000 claims description 4
- ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-di(dodecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCC ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims description 4
- FQZQXPXKJFOAGE-KICCZPNWSA-N [(2r)-3-[hydroxy-[(5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxy-2-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1C(O)C(O)C(O)[C@@H](O)C1O FQZQXPXKJFOAGE-KICCZPNWSA-N 0.000 claims description 4
- LHCZDUCPSRJDJT-UHFFFAOYSA-N dilauroyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC LHCZDUCPSRJDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 claims description 3
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N (2s)-2-amino-3-({[(2r)-2,3-bis(tetradecanoyloxy)propoxy](hydroxy)phosphoryl}oxy)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N 0.000 claims 2
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims 2
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 claims 1
- YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(icosanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 58
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 56
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 42
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 34
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 26
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 22
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 20
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 16
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 15
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 15
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 6
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003570 air Substances 0.000 description 5
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- LNQHREYHFRFJAU-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pentanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O LNQHREYHFRFJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 2
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- LYBDVVBIMGTZMB-HVIJGSDCSA-N [3-[hydroxy-[(2s,3r,5s,6s)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxy-2-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)[C@@H](O)[C@@H]1O LYBDVVBIMGTZMB-HVIJGSDCSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 2
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 2
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROLUYNBHPUZQU-IIZJPUEISA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[3-[(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxypropoxy]propoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1OC(OCCCOCCCOC2O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O FROLUYNBHPUZQU-IIZJPUEISA-N 0.000 description 1
- SQGBPXZJXZCRMK-HBGLRBBFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(aminomethyl)-6-[6-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]hexylsulfanyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)CCCCCCS[C@@H]1O[C@H](CN)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SQGBPXZJXZCRMK-HBGLRBBFSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HCTYOHVVRRHDTQ-SKIDARPTSA-N (2s)-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC[C@H](CO)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HCTYOHVVRRHDTQ-SKIDARPTSA-N 0.000 description 1
- WPWJFABXGZAMQI-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(hexadecanoylamino)-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS WPWJFABXGZAMQI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NTWLPZMPTFQYQI-UHFFFAOYSA-N (3alpha)-olean-12-ene-3,23-diol Natural products C1CC(O)C(C)(CO)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C NTWLPZMPTFQYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- COQIQRBKEGPRSG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-(trifluoromethyl)propane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F COQIQRBKEGPRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVLGCVAWPSVSK-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-tetradecafluorocycloheptane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F FNVLGCVAWPSVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIMETXDACNTIE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-dodecafluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F RKIMETXDACNTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIROQPWSJUXOJC-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6-undecafluoro-6-(trifluoromethyl)cyclohexane Chemical compound FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F QIROQPWSJUXOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-decafluorocyclopentane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWUYWQUYMZILR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluoro-5,5-bis(trifluoromethyl)cyclopentane Chemical compound FC(F)(F)C1(C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F CIWUYWQUYMZILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXOHSHODRJTCP-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4-heptafluoro-4-(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical compound FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F ZVXOHSHODRJTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXGPGHBYAPBDAG-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3-hexafluoro-4,4-bis(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical compound FC(F)(F)C1(C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F TXGPGHBYAPBDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFJLVUCHXMKKM-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3-pentafluoro-3,4,4-tris(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical compound FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(C(F)(F)F)C(F)(F)F YUFJLVUCHXMKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,4-octafluorobut-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBCSFJKETUREV-UHFFFAOYSA-N 1,2 ditetradecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC JFBCSFJKETUREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- NINCFRRECKAMLC-UHFFFAOYSA-N 24alpha-methylzymosterol acetate Natural products CC12CCC(OC(C)=O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C NINCFRRECKAMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIQDZOQBSLDBF-UHFFFAOYSA-N 4-[1,3-di(hexadecanoyloxy)propan-2-yloxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC(O)=O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC XIIQDZOQBSLDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- CKDZWMVGDHGMFR-UHFFFAOYSA-N Buttersaeure-cholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCC)C2 CKDZWMVGDHGMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJLBJBCDNYOWPJ-MVMUGOIMSA-N Cholesterol glucuronide Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IJLBJBCDNYOWPJ-MVMUGOIMSA-N 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWBLPLBSLQVME-XIRDDKMYSA-N Cys-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS)=CNC2=C1 MSWBLPLBSLQVME-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KCCNSVHJSMMGFS-NRPADANISA-N Glu-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KCCNSVHJSMMGFS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- GCGBHJLBFAPRDB-UHFFFAOYSA-N Hederagenin Natural products CC1(C)CCC2(CCC3(C)C4CCC5C(C)(CO)C(O)CCC5(C)C4CC=C3C2C1)C(=O)O GCGBHJLBFAPRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBJQPKLGPMQWBU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C2 BBJQPKLGPMQWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- IWRZUGHCHFZYQZ-UFYCRDLUSA-N Phe-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWRZUGHCHFZYQZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000362 Polyethylene-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GCGBHJLBFAPRDB-KCVAUKQGSA-N Scutellaric acid Natural products CC1(C)CC[C@@]2(CC[C@@]3(C)[C@@H]4CC[C@H]5[C@@](C)(CO)[C@H](O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC=C3[C@@H]2C1)C(=O)O GCGBHJLBFAPRDB-KCVAUKQGSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNYWNPPSZCWCJ-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DKNYWNPPSZCWCJ-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N Trp-Gly-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O)=CNC2=C1 JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDPDVIBHJDFRFD-RNXOBYDBSA-N Trp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GDPDVIBHJDFRFD-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- DBMMKEHYWIZTPN-JYJNAYRXSA-N Val-Cys-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N DBMMKEHYWIZTPN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- BQPPJGMMIYJVBR-VBGFMNGASA-N [(3s,5r,10s,13r,14r,17r)-4,4,10,13,14-pentamethyl-17-[(2r)-6-methylhept-5-en-2-yl]-2,3,5,6,7,11,12,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@]21C BQPPJGMMIYJVBR-VBGFMNGASA-N 0.000 description 1
- PUUPGXQPWDWTPH-GTPODGLVSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)C(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 PUUPGXQPWDWTPH-GTPODGLVSA-N 0.000 description 1
- CKDZWMVGDHGMFR-GTPODGLVSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] butanoate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCC)C1 CKDZWMVGDHGMFR-GTPODGLVSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(hydroxy)phosphoryl] acetate Chemical compound CC(=O)OP(O)(=O)OC(C)=O XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N cholesterol n-octadecanoate Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C2 XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- BBJQPKLGPMQWBU-JADYGXMDSA-N cholesteryl palmitate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C1 BBJQPKLGPMQWBU-JADYGXMDSA-N 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N cholesteryl stearate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C1 XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002607 contrast-enhanced ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OJDWINNMESMCGK-UHFFFAOYSA-N ergosterol palmitate Natural products C12CCC3(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC3C2=CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C2 OJDWINNMESMCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJDWINNMESMCGK-NXCSPJMSSA-N ergosteryl palmitate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)\C=C\[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]3C1=CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C1 OJDWINNMESMCGK-NXCSPJMSSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N glycerol dipalmitate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PGOYMURMZNDHNS-MYPRUECHSA-N hederagenin Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C PGOYMURMZNDHNS-MYPRUECHSA-N 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- ZWGTVKDEOPDFGW-UHFFFAOYSA-N hexadecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[NH3+] ZWGTVKDEOPDFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBCLXFIDEDJGCC-UHFFFAOYSA-N hexafluoro-2-butyne Chemical compound FC(F)(F)C#CC(F)(F)F WBCLXFIDEDJGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N hydron;octadecan-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[NH3+] RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Chemical class 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 description 1
- LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N perfluoroheptane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 description 1
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Chemical class 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 229940033331 soy sterol Drugs 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
- A61B8/48—Diagnostic techniques
- A61B8/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agent, e.g. microbubbles introduced into the bloodstream
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
KDR 또는 VEGF/KDR 복합체로의 결합을 위한 표적 리간드를 포함하는 기체-충전 미세소포의 현탁액. 현탁액은 생리학적으로 허용 가능한 기체의 존재 하에 탄수화물-함유 용액으로 동결건조된 잔류물을 복원함으로써 얻어지고 히스티딘의 존재에 의해 안정화된다.
Description
본 발명은 표적화된 기체-충전 미세소포의 현탁액, 그것의 제조를 위한 제형 및 진단제로서 그것의 사용에 관한 것이다.
최근 수년간 조영제의 급격한 발달은 인간 또는 동물 신체의 장기 및 조직의 대비-증강 이미지화, 뿐만 아니라 그것의 치료적 처치에 유용한 많은 다른 조성물 및 제형을 생성하였다.
초음파 대비 이미지화에 특히 유용한 조영제의 부류는 수성 매질에 분산된 나노미터 및/또는 마이크로미터 크기의 기포의 현탁액을 포함한다. 기체는 전형적으로, 예를 들어, 에멀젼화제, 오일, 증점제 또는 당을 포함하는 안정화 필름 층에서 포집화 또는 캡슐화된다. 이 안정화된 기포 (적합한 생리학적 용액에 분산됨)는 일반적으로 업계에서는 전형적으로 그것들의 제조에 이용된 안정화 재료에 따라 다양한 용어로 언급된다; 이 용어들은, 예를 들어, "미소구체", "미세기포", "미세캡슐" 또는 "미세풍선"을 포함하며, 본원에서는 전반적으로 "기체-충전 미세소포" (또는 "미세소포")라고 불린다.
특히 흥미로운 것은 기포가 기체 대 액체 계면에 배치된 양친매성 안정화 재료 (전형적으로 인지질)를 포함하는 매우 얇은 외피 (필름)에 의해 기체/액체 계면에서 경계를 이루는 기체-충전 미세소포의 수성 현탁액이다. 기체-충전 미세소포의 수성 현탁액 및 그 조제물의 예는, 예를 들어, US 5,271,928, US 5,445,813, US 5,413,774, US 5,556,610, 5,597,549, US 5,827,504, WO 97/29783 및 WO2004/069284에서 개시된다.
더 최근에는, 장기 또는 조직의 선택적 대비-증강 이미지화를 허용하기에 적합한 표적-특이적 구성요소가 조영제의 제형화에 사용되는, 소위 "분자 이미지화"에 주목하고 있다. 표적화 리간드의 예는, 예를 들어, 혈관 신생(angiogenesis), 염증 또는 혈전 형성과 같은 병리학적 과정 중에 장기 또는 조직에 의해 발현되는 특이적 수용체에 결합할 수 있는 펩타이드, 단백질, 항체, 앱타머(aptamer) 또는 탄수화물을 포함한다.
예를 들어, 국제 특허 출원 WO 03/74005, WO 03/084574 및 WO 2007/067979는 취약 플라크(plaque)의 수용체 및 종양 특이적 수용체를 선택적으로 표적화하는 적합한 펩타이드, 예컨대 키나제 도메인 영역 (KDR) 및 VEGF (혈관 내피 성장 인자)/KDR 복합체를 기술한다. 이 특허 출원에서 기술된 바와 같이, 이러한 펩타이드는 KDR 또는 VEGF/KDR 복합체로의 결합에 적합한 표적-특이적 기체-충전 미세소포를 제형화하는데 사용된다.
기체-충전 미세소포는 전형적으로 생리학적으로 허용 가능한 기체의 존재 하에 고체 제형 (예를 들어, 동결건조(freeze-drying)에 의해 제조된 분말 잔류물의 형태)을 생리학적으로 허용 가능한 수용액으로 현탁하여 제조된다. 그 이후 얻어진 기체-충전 미세소포 현탁액은 전형적으로 (정맥 내) 주사에 의해 투여될 수도 있다.
출원인에 의해 관찰된 바와 같이, 수용액에 고체 제형의 현탁 (업계에서는 "건조 잔류물의 복원"으로도 불림)은 미세소포 제조 공정의 중요한 단계를 나타낼 수도 있으며, 현탁 단계의 많은 변수들 (예를 들어, 등장화제의 유형 및 그 pH 등)은 최종 현탁액 내 미세소포의 특징에 영향을 줄 수도 있다.
출원인은 현재 히스티딘이 pH-조절제로서 탄수화물-함유 생리학적으로 허용 가능한 수용액 중 펩타이드-함유 기체-충전 미세소포의 현탁액을 제조하는데 특히 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 양태는 기체-충전 미세소포의 수성 현탁액에 관한 것이며, 상기 미세소포는 인지질 및 AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK (서열 번호: 01), VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (서열 번호: 02) 또는 이것들의 조합으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 포함하는 표적화 리간드를 포함하고, 상기 현탁액은 탄수화물 및 히스티딘을 더 포함한다.
바람직하게는 상기 미세소포는 지방산을 더 포함한다.
바람직하게는, 표적화 리간드는 서열 번호: 01 및 서열 번호: 02의 조합을 포함하는 다이머 펩타이드의 형태로 되어있다.
더 바람직하게는 상기 다이머 펩타이드는 다음 식 I을 가진다:
바람직한 구체예에서 표적화 리간드는 인지질, 바람직하게는 페길화된 인지질에 공유 결합된다.
식 (II)의 지질펩타이드의 형태의 표적화 리간드가 특히 바람직하다:
바람직하게는 탄수화물은 글루코스, 수크로스 또는 만니톨, 더 바람직하게는 글루코스이다.
본 발명의 또 다른 양태는 인지질, 표적화 리간드, 히스티딘, 선택적으로 지방산, 선택적으로 페길화된 인지질 및 동결건조제를 포함하는 기체-충전 미세소포의 현탁액의 제조를 위한 동결건조된 전구체 제형에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음을 포함하는 약학적 키트에 관한 것이다:
(a) 상기 한정된 동결건조된 전구체 제형; 및
(b) 상기 전구체의 복원을 위한 탄수화물-함유 수용액.
기체-충전 미세소포의 수성 현탁액은 전형적으로 적합한 기체의 존재 하에 생리학적으로 허용 가능한 비히클(vehicle)에 동결건조된 전구체 제형 (기체-충전 미세소포를 형성하는데 적절한 구성요소를 함유함)을 현탁하여 제조될 수도 있다. 일반적으로, 주사되는 용액은 등삼투성인 것이 바람직하며, 이로써 그것의 삼투질 농도는 혈액의 삼투질 농도의 생리학적 범위, 전형적으로 kg 당 285 내지 310 mOsmol에 있다. 업계에 공지된 바와 같이, 실제 용액의 삼투질 농도는 비해리성 용질을 함유하는 이상적인 용액의 몰랄 농도에 해당하며 용제 킬로그램 당 오스몰 또는 밀리오스몰로 표현된다 (각각 kg 당 Osmol 또는 kg 당 mOsmol).
전형적으로, 등삼투성 식염수 (예를 들어, NaCl) 용액은 원하는 주사용 미세소포 현탁액을 얻기 위해 건조 제형을 복원하기 위한 수성 비히클의 첫 번째 선택이다. 하지만, 출원인에 의해 관찰된 바와 같이, 식염수 비히클 (또는 더 일반적으로는 전해질-함유 비히클)은 바람직하게는 특정 표적화 펩타이드, 특히 상기 예시된 아미노산 서열을 포함하는 것들을 함유하는 미세소포의 제조를 위해 방지되어야 한다. 식염수 비히클로의 현탁시 형성된 이러한 펩타이드-함유 기체-충전 미세소포는 실제로는 서로 응집하여 더 안정하거나 덜 안정한 응집체를 형성하는 경향이 있을 수도 있으며 이것들은, 예를 들어, 응집체의 크기가 너무 큰 경우에는 제조 효율이 감소하고 아마도 안전성 문제를 유발할 수도 있다.
따라서, 이러한 응집 현상을 제한하기 위해서는, 건조 제형, 예컨대 상업적으로 이용 가능한 탄수화물 용액을 현탁하기 위해 대안의 액체가 사용될 수도 있다.
하지만 상업적인 주사용 탄수화물 수용액 (예를 들어, 만니톨, 수크로스 또는 글루코스 용액)은 다양한 pH 값을 나타낼 수도 있다. 예를 들어, 상업적인 주사용 5% 글루코스 용액은 약 3.2 내지 약 6.5의 범위의 pH 값을 가질 수도 있다. 상세한 설명 및 청구범위에서, 달리 명시되지 않은 경우, 용어 "글루코스"는 "덱스트로스"로도 알려져 있는, 자연 발생 거울상체 "D-글루코스"를 말한다.
출원인은 현재 표적화 펩타이드, 및 특히 사전 나열된 KDR-결합 펩타이드를 함유하는 제형이 다른 pH 값의 탄수화물 (및 특히 글루코스) 용액으로 분산될 때 미세소포 현탁액의 최종 특징의 상당한 변화를 나타낸다는 것을 관찰하였다. 특히 약 6.5의 pH의 용액을 이용한 건조 제형의 복원이 비교적 다수의 미세소포를 함유하는 현탁액을 제공하는 한편, 같은 건조 제형이 더 낮은 pH의 용액으로 복원될 때에는 현탁액 내 미세소포의 수가 감소될 수도 있다는 것이 관찰되었다.
최종 현탁액에서 이러한 낮은 pH 값의 부정적인 효과를 방지하기 위해서, 건조 잔류물의 복원이 적합한 pH (전형적으로 약 6 내지 약 8.5, 바람직하게는 약 7 내지 약 8)에서 일어나도록 pH 조절제가 사용될 수도 있다. 하지만 출원인은 대부분의 통상적인 pH 조절제가 주사용 탄수화물 용액의 일반적인 pH 범위 내에서 일정한 수의 문제점을 나타낸다는 것을 관찰하였다.
예를 들어, 알킬화제, 예컨대 나트륨 바이카보네이트는 분산 용액이 비교적 낮은 pH를 가질 때 형성된 미세소포의 최적의 재분산을 허용하기 위해 비교적 높은 농도로 현탁액에 추가되어야 한다. 반면에, 분산 용액의 pH 값이 비교적 높으면, 이러한 높은 농도의 알킬화제는 최종 현탁액의 너무 높은 pH 값을 초래할 것이며, 이는 현탁액의 정맥 내 주사에 부적합하다.
통상적인 완충제, 예컨대 Tris/HCl 버퍼 또는 포스페이트 버퍼는 미세소포 조제물 전반에 걸쳐 원하는 pH 조절 효과를 얻기 위해서 비교적 높은 농도로 추가되어야 한다; 하지만 이러한 높은 농도는 미세소포의 제조 공정에서 바람직하지 않은 문제점을 결정할 수도 있으며, 그 결과 최종 현탁액 내 미세소포의 특징에 대하여 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
상기 pH 조절제의 부정적인 효과와는 달리, 출원인은 현재 히스티딘이 상업적으로 이용 가능한 탄수화물 분산 용액의 pH 값의 전형적인 범위 내에서 다양한 제형을 가지는 (특히 상이한 양의 표적화 펩타이드를 가짐) 상이한 건조 잔류물의 재분산시 기체-충전 미세소포의 허용 가능한 현탁액을 제공한다는 것을 발견하였다. 이에 더하여, 히스티딘은 미세소포의 최종 현탁액의 속성에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 비교적 큰 농도 범위 내에서 사용될 수도 있음이 관찰되었다.
본 발명에 따르는 기체-충전 미세소포의 액체 현탁액은 전형적으로 수성 담체에 인지질-함유 제형을 용해시켜서 제조될 수도 있다. 따라서 제형은 선택적으로 추가적인 양친매성 재료 (예를 들어, 지방산)와 조합된 인지질을 포함한다; 표적화 펩타이드는 바람직하게는 지질펩타이드 (즉, 인지질에 공유 결합된 펩타이드)로서 제형 내에 존재한다. 제형은 전형적으로 동결건조된 (동결건조된(lyophilized)) 제형의 형태로 존재하며, 바람직하게는 동결건조 첨가제를 포함한다. 본 발명의 기체-충전 미세소포는 생리학적으로 허용 가능한 기체의 존재 하에 상기 제형을 생리학적으로 허용 가능한 액체 담체와 혼합하여 (또는 상기 제형을 생리학적으로 허용 가능한 액체 담체로 복원하여) 제조될 수 있다.
인지질
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인지질"은 최종 미세기포 현탁액의 기체-물 경계면에서 안정화 필름 층 (전형적으로 단분자층의 형태)을 형성할 수 있는, 적어도 하나의 포스페이트 기 및 적어도 하나, 바람직하게는 두 개의 (C12-C24) 탄화수소 사슬을 함유하는 양친매성 화합물을 포함하도록 의도된다. 따라서, 이 재료들은 업계에서 "필름-형성 인지질"이라고도 불린다.
용어 인지질은 자연 발생물, 반합성물 또는 합성물을 포함하며, 이것들은 단독으로 또는 혼합물로서 이용될 수 있다.
적합한 인지질의 예는 지방산의 하나 또는 바람직하게는 두 개의 (같거나 다른) 잔기 및 인산을 함유하는 글리세롤의 에스터를 포함하며, 인산 잔기는 차례로 친수성 기, 예컨대, 예를 들어, 콜린 (포스파티딜콜린 - PC), 세린 (포스파티딜세린 - PS), 글리세롤 (포스파티딜-글리세롤 - PG), 에탄올아민 (포스파티딜에탄올아민 - PE), 이노시톨 (포스파티딜이노시톨)에 결합된다. 단 하나의 지방산 잔기를 함유하는 인지질의 에스터는 업계에서는 일반적으로 인지질의 "리소" 형 또는 "리소인지질"이라고 불린다. 인지질에 존재하는 지방산 잔기는 일반적으로 긴 사슬 지방족 산이며, 전형적으로 12 내지 24, 바람직하게는 14 내지 22개의 탄소 원자를 함유한다; 지방족 사슬은 하나 이상의 불포화를 함유할 수도 있거나 바람직하게는 완전히 포화된다. 인지질에 포함된 적합한 지방산의 예는, 예를 들어, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 올레산, 리놀레산, 및 리놀렌산이다. 바람직하게는, 포화 지방산, 예컨대 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 아라키드산이 이용된다.
인지질의 추가의 예는 포스파티드산, 즉, 지방산과 글리세롤-인산의 디에스터; 스핑고지질, 예컨대 스핑고미엘린, 즉, 지방산과 글리세롤 디에스터의 잔기가 세라미드 사슬로 대체된 상기 포스파티딜콜린 유사체; 카르디오리핀, 즉, 지방산과 1,3-디포스파티딜글리세롤의 에스터; 당지질, 예컨대 갱글리오사이드 GM1 (또는 GM2) 또는 세레브로사이드; 글루코리피드; 설파티드 및 글리코스핑고지질이다.
자연 발생한 인지질의 예는 천연 레시틴 (포스파티딜콜린 (PC) 유도체), 예컨대 전형적으로, 콩 또는 난황 레시틴이다.
반합성 인지질의 예는 자연 발생한 레시틴의 부분적으로 또는 완전히 수소화된 유도체이다. 바람직한 인지질은 포스파티딜콜린, 에틸포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 또는 스핑고미엘린의 지방산 디에스터이다.
인지질의 구체적인 예는, 예를 들어, 디라우로일-포스파티딜-콜린 (DLPC), 디미리스토일-포스파티딜콜린 (DMPC), 디팔미토일-포스파티딜-콜린 (DPPC), 디아라키도일-포스파티딜콜린 (DAPC), 디스테아로일-포스파티딜-콜린 (DSPC), 디올레오일-포스파티딜콜린 (DOPC), 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린 (에틸-DSPC), 디펜타데카노일-포스파티딜콜린 (DPDPC), 1-미리스토일-2-팔미토일-포스파티딜콜린 (MPPC), 1-팔미토일-2-미리스토일-포스파티딜콜린 (PMPC), 1-팔미토일-2-스테아로일-포스파티딜콜린 (PSPC), 1-스테아로일-2-팔미토일-포스파티딜콜린 (SPPC), 1-팔미토일-2-올레일-포스파티딜-콜린 (POPC), 1-올레일-2-팔미토일-포스파티딜콜린 (OPPC), 디라우로일-포스파티딜글리세롤 (DLPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디아라키도일포스파티딜-글리세롤 (DAPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디스테아로일포스파티딜글리세롤 (DSPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디올레오일-포스파티딜글리세롤 (DOPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디라우로일 포스파티드산 (DLPA), 디미리스토일 포스파티드산 (DMPA) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디팔미토일 포스파티드산 (DPPA) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디스테아로일 포스파티드산 (DSPA), 디아라키도일포스파티드산 (DAPA) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디라우로일-포스파티딜에탄올아민 (DLPE), 디미리스토일-포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일 포스파티딜-에탄올아민 (DSPE), 디올레일포스파티딜-에탄올아민 (DOPE), 디아라키도일-포스파티딜-에탄올아민 (DAPE), 디리놀레일포스파티딜-에탄올아민, 디라우로일-포스파티딜-세린 (DLPS), 디미리스토일 포스파티딜세린 (DMPS), 디아라키도일-포스파티딜-세린 (DAPS), 디팔미토일 포스파티딜세린 (DPPS), 디스테아로일포스파티딜세린 (DSPS), 디올레오일포스파티딜세린 (DOPS), 디팔미토일 스핑고미엘린 (DPSP), 디스테아로일스핑고미엘린 (DSSP), 디라우로일-포스파티딜이노시톨 (DLPI), 디아라키도일포스파티딜이노시톨 (DAPI), 디미리스토일포스파티딜이노시톨 (DMPI), 디팔미토일포스파티딜이노시톨 (DPPI), 디스테아로일포스파티딜이노시톨 (DSPI), 디올레오일-포스파티딜이노시톨 (DOPI)이다.
적합한 인지질은 그것에 친수성 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌글리콜 (PPG)을 연결함으로써 변성된 인지질을 더 포함한다. 바람직한 폴리머-변성된 인지질은 "페길화된 인지질", 즉, PEG 폴리머에 결합된 인지질을 포함한다. 페길화된 인지질의 예는 페길화된 포스파티딜에탄올아민 (간단히 말하면 "PE-PEG"), 즉, 친수성 에탄올아민 모이어티가 다양한 분자량의 PEG 분자 (예를 들어, 300 내지 20000 달톤, 바람직하게는 500 내지 5000 달톤)에 연결된 포스파티딜에탄올아민, 예컨대 DPPE-PEG (또는 DSPE-PEG, DMPE-PEG, DAPE-PEG 또는 DOPE-PEG)이다. 예를 들어, DPPE-PEG2000은 약 2000의 평균 분자량을 가지는 PEG 폴리머가 부착된 DPPE를 말한다.
특히 바람직한 인지질은 DAPC, DSPC, DPPC, DMPA, DPPA, DSPA, DMPG, DPPG, DSPG, DMPS, DPPS, DSPS, DPPE, DSPE, DMPE, DAPE, 에틸-DSPC 및 이것들의 혼합물이다. 가장 바람직한 것은 DSPG, DSPS, DSPE, DSPC, DAPC 및 이것들의 혼합물이다. 인지질의 혼합물, 예컨대, 예를 들어, DPPE 및/또는 DSPE (페길화된 유도체 등), DPPC, DSPC 및/또는 DAPC와 DSPS, DPPS, DSPA, DPPA, DSPG, DPPG, 에틸-DSPC 및/또는 에틸-DPPC의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에 따르면 제형은, 바람직하게는 DSPE-PEG2000 또는 DPPE-PEG5000과 조합으로, 적어도 DSPC를 포함한다.
다른
양친매성
재료
기체-충전 미세소포의 안정화 층을 형성하는 조성물은 안정화 층의 형성에 기여할 수도 있는 추가의 양친매성 구성요소, 예컨대, 예를 들어, 지방산, 예컨대 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산, 바람직하게는 포화 지방산, 예컨대 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 아라키드산; 지질 함유 폴리머, 예컨대 키틴, 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈 또는 "페길화된 지질"이라고도 불리는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 지질 함유 설폰화된 단당류, 이당류, 올리고당 또는 다당류; 콜레스테롤, 콜레스테롤 설페이트 또는 콜레스테롤 헤미숙시네이트; 토코페롤 헤미숙시네이트; 에테르 함유 지질 또는 에스터-연결된 지방산; 폴리머화된 지질; 디아세틸 포스페이트; 디세틸 포스페이트; 세라미드; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터 (예컨대 폴리옥시에틸렌 지방산 스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 지방산 알콜, 폴리옥시에틸렌 지방산 알콜 에테르, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 지방산 에스터, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트, 에톡실화된 대두 스테롤, 에톡실화된 피마자 오일 또는 에틸렌 옥시드 (EO) 및 프로필렌 옥시드 (PO) 블록 코폴리머; 콜레스테롤 부티레이트, 콜레스테롤 아이소-부티레이트, 콜레스테롤 팔미테이트, 콜레스테롤 스테아레이트, 라노스테롤 아세테이트, 에르고스테롤 팔미테이트, 또는 피토스테롤 n-부티레이트를 포함하는 스테롤 지방족 산 에스터; 콜레스테롤 글루쿠로니드, 라노스테롤 글루쿠로니드, 7-데하이드로콜레스테롤 글루쿠로니드, 에르고스테롤 글루쿠로니드, 콜레스테롤 글루코네이트, 라노스테롤 글루코네이트, 또는 에르고스테롤 글루코네이트를 포함하는 당산의 스테롤 에스터; 라우릴 글루쿠로니드, 스테아로일 글루쿠로니드, 미리스토일 글루쿠로니드, 라우릴 글루코네이트, 미리스토일 글루코네이트, 또는 스테아로일 글루코네이트를 포함하는 당산 및 알콜의 에스터; 수크로스 라우레이트, 프럭토스 라우레이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트를 포함하는 지방족 산을 함유하는 당의 에스터; 사르사사포게닌, 스밀라게닌, 헤데라게닌, 또는 디기톡시게닌을 포함하는 사포닌; 글리세롤 트리팔미테이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 트리스테아레이트, 글리세롤 디미리스테이트, 글리세롤 트리미리스테이트, 글리세롤 디라우레이트, 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 디팔미테이트를 포함하는 글리세롤 또는 글리세롤 에스터; n-데실 알콜, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 또는 n-옥타데실 알콜을 포함하는 긴 사슬 알콜; 6-(5-콜레스텐-3β-일옥시)-1-티오-β-D-갈락토피라노시드; 디갈락토실-디글리세리드; 6-(5-콜레스텐-3β-일옥시)헥실-6-아미노-6-데옥시-1-티오-β-D-갈락토-피라노시드; 6-(5-콜레스텐-3β-일옥시)헥실-6-아미노-6-데옥실-1-티오-β-D-만노-피라노시드; 1,2-디올레일-sn-글리세롤; 1,2-디팔미토일-sn-3-석시닐글리세롤; 1,3-디팔미토일-2-석시닐-글리세롤; 팔미토일-호모시스테인; 적어도 하나의 (C10-C20), 바람직하게는 (C14-C18), 알킬 사슬을 포함하는 알킬아민 또는 알킬암모늄 염, 예컨대, 예를 들어, N-스테아릴아민, N,N'-디스테아릴아민, N-헥사데실아민, N,N'-디헥사데실아민, N-스테아릴암모늄 클로라이드, N,N'-디스테아릴암모늄 클로라이드, N-헥사데실암모늄 클로라이드, N,N'-디헥사데실암모늄 클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 (DDAB), 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB); (C3-C6) 알킬렌 브릿지를 통해 N-원자에 연결된 하나 또는 바람직하게는 두 개의 (C10-C20), 바람직하게는 (C14-C18), 아실 사슬을 포함하는 3차 또는 4차 암모늄 염, 예컨대, 예를 들어, 1,2-디스테아로일-3-트리메틸암모늄-프로판 (DSTAP), 1,2-디팔미토일-3-트리메틸암모늄-프로판 (DPTAP), 1,2-올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판 (DOTAP), 1,2-디스테아로일-3-디메틸암모늄-프로판 (DSDAP); 및 이것들의 혼합물 또는 조합을 선택적으로 포함할 수도 있다.
이들 추가의 양친매성 화합물은, 존재하면, 다양한 양, 예를 들어, 안정화 층을 형성하는 조성물의 최대 25 몰%, 바람직하게는 최대 20 몰%로 존재할 수도 있다.
바람직한 구체예에 따르면, 기체-충전 미세소포를 제조하기 위한 제형은 상기 한정된 바와 같이 인지질, 바람직하게는 DSPC 및 DPPE-PEG5000과 조합된 적어도 하나의 지방산, 바람직하게는 팔미트산을, 더 바람직하게는 각각 5 % 내지 20 %의 비율 (몰 비율)로 포함한다.
표적화
리간드
표적화 리간드는 AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK (서열 번호: 01) 또는 VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (서열 번호: 02)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드이다.
더 바람직하게는, 상기 펩타이드는 식 I의 다이머 펩타이드이다.
표적화 펩타이드는 바람직하게는 인지질, 바람직하게는 페길화된 인지질 및 더 바람직하게는 DSPE-PEG과 컨쥬게이션된다. 바람직하게는, 상기 표적화 펩타이드는 식 II의 지질펩타이드이다. 제형 내 지질펩타이드의 양은 바람직하게는 모든 지질 (인지질 + 지방산)에 대하여 몰 비율로 0.1 % 내지 5 %, 더 바람직하게는 0.2 % 내지 1 %이다.
모노머 펩타이드, 다이머 펩타이드 및 지질펩타이드의 제조에 대한 상세한 설명은 WO 2007/067979에서 예시되며, 본원에 참조로 포함된다.
히스티딘
히스티딘, 바람직하게는 L-히스티딘이 복원되는 건조 제형 또는 복원용 탄수화물 용액에 첨가될 수 있다. 바람직하게는 히스티딘이 동결건조되는 제형에 추가된다; 이는 통상적인 재분산 탄수화물 용액의 사용을 허용한다.
히스티딘의 양은 바람직하게는 주사용 기체-충전 미세소포의 수성 현탁액 내 히스티딘의 농도가 1.5 mM 내지 20 mM, 바람직하게는 2.5 mM 내지 10 mM 및 더 바람직하게는 3 mM 내지 8 mM인 양이어야 한다.
수성
담체
기체-충전 미세소포의 현탁액을 제조하기 위한 수성 담체는 탄수화물-함유 수용액, 바람직하게는 등삼투성이다. 바람직하게는 탄수화물은 글루코스이다. 현탁액 내 탄수화물의 농도는 바람직하게는 2 중량% 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 3 중량% 내지 15 중량%이다. 특히 글루코스에 대하여, 최종 현탁액 중의 농도는 바람직하게는 3% 내지 8%, 더 바람직하게는 4 내지 6 %이다.
미세소포의 제조
본 발명에 따르는 미세소포는 업계에 공지되어 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 전형적으로, 제조 방법은 바람직하게는 본 발명의 조성물을 포함하는 수성 또는 유기 현탁액의 동결건조 (동결건조)에 의한 본 발명의 조성물을 포함하는 건조 분말 재료의 조제물을 수반한다. 그 이후 미세소포는 기체의 존재 하에 부드럽게 교반하면서 수성 담체에서 동결건조된 조제물의 복원에 의해 얻어질 수 있다.
바람직하게는, 예를 들어, 국제 특허 출원 WO2004/069284에서 기술된 바와 같이, 인지질 및 지방산의 혼합물을 포함하는 조성물은 교반 하에, 바람직하게는 동결방지제 (예컨대 사전 나열된 것들, 특히 탄수화물, 당 알콜, 폴리글리콜, 폴리옥시알킬렌 글리콜 및 이것들의 혼합물)와 혼합된, 물과 수비혼화성(water immiscible) 유기 용제 (예를 들어, 분지형 또는 선형 알케인, 알켄, 사이클로-알케인, 방향족 탄화수소, 알킬 에테르, 케톤, 할로겐화된 탄화수소, 과불소화된 탄화수소 또는 이것들의 혼합물)의 에멀젼에서 분산될 수 있다. 에멀젼은 인지질 및 지방산의 존재 하에 수성 매질 및 용제를 업계에 공지되어 있는 임의의 적절한 에멀젼-생성 기술, 예컨대, 예를 들어, 초음파 처리, 진탕, 고압 균질화, 미세혼합, 막 에멀젼화, 유체 집속 에멀젼화, 고속 교반 또는 고전단 혼합에 제공함으로써 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 인지질 및 지방산을 함유하는 유기 용액이 먼저 제조되고; 별도로, 표적화 지질펩타이드 및 선택적으로 페길화된 인지질은 동결방지제 및 선택적으로 히스티딘을 함유하는 수용액에 용해되고; 이어서 상기 기술된 바와 같이 유기상 및 수상이 혼합되고 에멀젼화된다. 그렇게 얻어진 마이크로에멀젼은 선택적으로 동결방지제 및 선택적으로 히스티딘을 함유하는 용액으로 희석될 수도 있다. 그 이후 인지질 및 지방산에 의해 둘러싸여서 안정화된 용제의 미세액적을 함유하는 마이크로에멀젼은 동결건조된 재료를 얻기 위해 통상적인 기술에 따라 동결건조된다.
동결건조된 (또는 동결건조된) 생성물은 일반적으로 분말 또는 덩어리의 형태로 되어 있으며, 원하는 기체와 접촉하여 (전형적으로는 바이알 내에) 저장될 수 있다. 생성물은 상기 논의된 바와 같이 적합한 생리학적으로 허용 가능한 수성 액체 담체, 예컨대 탄수화물-함유 수용액에서 쉽게 복원된다.
기체
임의의 생체 적합한 기체, 기체 전구체 또는 이것들의 혼합물은 본 발명의 미세소포를 형성하는데 이용될 수도 있다 (하기 "미세소포-형성 기체"로도 확인됨).
기체는, 예를 들어, 공기; 질소; 산소; 이산화탄소; 수소; 아산화질소; 비활성 또는 불활성 기체, 예컨대 헬륨, 아르곤, 제논 또는 크립톤; 저분자량 탄화수소 (예를 들어, 최대 7개의 탄소 원자를 함유함), 예를 들어, 알케인, 예컨대 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 아이소부탄, 펜탄 또는 아이소펜탄, 사이클로알케인, 예컨대 사이클로부탄 또는 사이클로펜탄, 알켄, 예컨대 프로펜, 부텐 또는 아이소부텐, 또는 알카인, 예컨대 아세틸렌; 에테르; 케톤; 에스터; 할로겐화된 기체, 바람직하게는, 불소화된 기체, 예컨대 할로겐화, 불소화 또는 과불소화된 저분자량 탄화수소 (예를 들어, 최대 7개의 탄소 원자를 함유함); 또는 전술된 것들 중 임의의 혼합물을 포함할 수도 있다. 할로겐화된 탄화수소가 사용되는 경우, 상기 화합물 중 바람직하게는 적어도 일부, 더 바람직하게는 모든 할로겐 원자는 불소 원자이다.
불소화된 기체, 특히 과불소화된 기체가 바람직하다. 불소화된 기체는 적어도 하나의 불소 원자를 함유하는 재료, 예컨대, 예를 들어 불소화된 탄화수소 (하나 이상의 탄소 원자 및 불소를 함유하는 유기 화합물); 황 헥사플루오라이드; 불소화된, 바람직하게는 과불소화된 케톤, 예컨대 퍼플루오로아세톤; 및 불소화된, 바람직하게는 과불소화된 에테르, 예컨대 퍼플루오로디에틸 에테르를 포함한다. 바람직한 화합물은, 예를 들어, 본원에서 참조로 포함된 EP 0554 213에서 개시된 바와 같이, 과불소화된 기체, 예컨대 SF6 또는 퍼플루오로카본 (과불소화된 탄화수소), 즉, 특히 안정한 미세기포 현탁액을 형성하는 것으로 알려져 있는, 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 탄화수소이다.
용어 퍼플루오로카본은 포화, 불포화, 및 환형 퍼플루오로카본을 포함한다. 생체 적합하고, 생리학적으로 허용 가능한 퍼플루오로카본의 예는 다음과 같다: 퍼플루오로알케인, 예컨대 퍼플루오로메탄, 퍼플루오로에탄, 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄 (예를 들어, 선택적으로 다른 이성질체와 혼합된 퍼플루오로-n-부탄, 예컨대 퍼플루오로-아이소부탄), 퍼플루오로펜탄, 퍼플루오로헥산 또는 퍼플루오로헵탄; 퍼플루오로알켄, 예컨대 퍼플루오로프로펜, 퍼플루오로부텐 (예를 들어, 퍼플루오로부트-2엔) 또는 퍼플루오로부타디엔; 퍼플루오로알카인 (예를 들어, 퍼플루오로부트-2-인); 및 퍼플루오로사이클로알케인 (예를 들어, 퍼플루오로사이클로부탄, 퍼플루오로메틸사이클로부탄, 퍼플루오로디메틸사이클로부탄, 퍼플루오로트리메틸사이클로부탄, 퍼플루오로사이클로펜탄, 퍼플루오로메틸사이클로펜탄, 퍼플루오로디메틸사이클로펜탄, 퍼플루오로사이클로헥산, 퍼플루오로메틸사이클로헥산 및 퍼플루오로사이클로헵탄). 바람직한 포화된 퍼플루오로카본은, 예를 들어, CF4, C2F6, C3F8, C4F8, C4F10, C5F12 및 C6F12를 포함한다.
임의의 비율로, 상기 기체 중 어느 것들의 혼합물을 사용하는 것이 또한 이로울 수도 있다. 예를 들어, 혼합물은 상기 지시된 바와 같이 통상적인 기체, 예컨대 질소, 공기 또는 이산화탄소 및 안정한 미세기포 현탁액을 형성하는 기체, 예컨대 황 헥사플루오라이드 또는 퍼플루오로카본을 포함할 수도 있다. 적합한 기체 혼합물의 예는, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 WO 94/09829에서 발견될 수 있다. 다음 조합들이 특히 바람직하다: 기체 (B)는 혼합물을 포함하여, 사전 예시된 것들 중에서 선택된 불소화된 기체이고, (A)는 공기, 산소, 질소, 이산화탄소 또는 이것들의 혼합물로부터 선택되는 기체 (A) 및 (B)의 혼합물. 기체 (B)의 양은 전체 혼합물의 약 0.5 부피% 내지 약 95 부피%, 바람직하게는 약 5 부피% 내지 80 부피%로 나타낼 수 있다.
특히 바람직한 기체는 선택적으로 공기, 산소, 질소, 이산화탄소 또는 이것들의 혼합물과 혼합된, SF6, C3F8, C4F10 또는 이것들의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 C4F10이고 더 바람직한 것은 바람직하게는 35/65 부피 비율의 질소 및 C4F10의 혼합물이다.
특정 상황에서는 기체 물질 (즉, 생체 내에서 기체로 전환될 수 있는 재료)에 대한 전구체를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 바람직하게는 기체 전구체 및 그것들로부터 유도된 기체는 생리학적으로 허용 가능하다. 기체 전구체는 pH-활성화, 광-활성화, 온도 활성화, 등이 될 수도 있다. 예를 들어, 특정 퍼플루오로카본은 온도 활성화된 기체 전구체로서 사용될 수도 있다. 이들 퍼플루오로카본, 예컨대 퍼플루오로펜탄 또는 퍼플루오로헥산은 실온 (또는 약물이 생성 및/또는 저장되는 온도)보다 높지만 체온보다 낮은 액체/기체 상 전이 온도를 가진다; 따라서, 그것들은 액체/기체 상 전이를 거치고 인간 체내에서 기체로 전환된다.
약학적
키트
및 투여
본 발명에 따르는 미세소포 현탁액은 그대로 또는 바람직하게는 수성 담체로 복원될 수 있는 동결건조된 전구체의 형태로 저장될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 미세소포 현탁액의 전구체는 바람직하게는 건조 분말 형태로 저장되고 따라서 유리하게는, 바람직하게는 주사 투여를 위해, 2성분 진단 및/또는 치료 키트에 유리하게 포장될 수 있다. 키트는 바람직하게는 선택된 미세소포-형성 기체와 접촉하여 동결건조된 전구체 조성물을 함유하는 제1 용기 및 미세소포의 현탁액을 복원하기 위한 생리학적으로 허용 가능한 수성 담체, 특히 상기 논의된 탄수화물 용액, 바람직하게는 5 중량% 글루코스 용액을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 상기 2성분 키트는 두 개의 별도의 용기 또는 이중-챔버 용기를 포함할 수 있다. 전자의 경우에는 용기는 바람직하게는 통상적인 격막-밀봉된 바이알이며, 동결건조된 잔류물을 함유하는 바이알은 담체 액체가 선택적으로 미리 충전된 주사기를 사용하여 주사될 수도 있는 격막으로 밀봉된다. 이러한 경우에 제2 성분의 용기로서 사용된 주사기는 그 이후 조영제의 주사에도 사용된다. 후자의 경우에는, 이중-챔버 용기는 바람직하게는 이중-챔버 주사기이고 동결건조물이 복원된 다음 적합하게 혼합되거나 부드럽게 진탕될 때, 용기는 조영제의 주사에 직접 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에 따르면, 표적화된 미세소포의 유효량은 전형적으로는 그 현탁액의 주사에 의해 환자에게 투여된다. 따라서 관심 영역 (이른바 KDR-수용체를 발현하는 조직을 포함함)의 이미지화는 관심 영역에서 수용체 (존재하면)에 결합된 미세소포의 존재에 의해 향상될 것이다.
본 발명의 미세소포 현탁액은, 특히 대비 증강 초음파 이미지화를 포함하는, 다양한 진단 및/또는 치료 기술에서 사용될 수 있다.
초음파 적용에 이용될 수도 있는 이미지화 기술의 예는 원하는 3차원 또는 4차원 이미지화 기술이 사용될 수도 있는 경우, 예를 들어, 기본형 및 비선형 (예를 들어, 고조파(harmonic)) B-모드 이미지화, 펄스 또는 상 전환 이미지화 및 근본적 및 비선형 도플러(Doppler) 이미지화를 포함한다. 또한, 매우 민감한 검출 방식인, 기체-충전 미세소포의 파괴 (예를 들어, 높은 음압의 초음파에 의해)를 수반하는 진단 기술이 또한 고려된다.
전형적으로, 원하는 초음파 이미지화 기술을 거치고 있는 대상체 (예를 들어, 포유동물)에 미세소포 현탁액의 유효량이 투여되었을 때, 선택된 관심 영역은 초음파 조사에 제공되고 그 결과로 생성된 에코 신호가 수집된다. 따라서 수집된 신호는, 예를 들어, 관심 영역의 대비 증강 이미지를 나타내는데 사용될 수도 있으며; 대안으로 신호는 컴퓨터로 관심 영역의 파라메트릭 맵(parametric map)을 계산하는데 사용될 수도 있다.
본 발명에 따르는 미세소포 현탁액은 전형적으로, 바람직하게는 iv 주사를 통해, 예를 들어, 각각의 조성물, 이미지화되는 조직 또는 장기 및/또는 선택된 이미지화 기술에 따라 환자 kg 당 기체 약 0.01 내지 약 1.0 μL의 농도로 투여될 수 있다. 이 일반적인 농도 범위는 물론, 예를 들어, 색 도플러 또는 파워 펄스 반전에서 매우 낮은 선량에서도 신호가 관찰될 수 있을 때, 특정 이미지화 어플리케이션에 따라 달라질 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 추가의 예시를 도울 것이다.
실시예
재료 및 방법
다음 재료들이 하기 실시예에서 이용된다:
현탁액 내 미세소포의 크기 분포 농도를 30 μm 애퍼쳐가 장착된 Coulter 계수기 (Multisizer 3)로 측정하였다 (희석: 100 mL NaCl 0.9 % 용액 중 50 μL); pH 값을 Inlab 410 전극 (Mettler Toledo)이 장착된 MP230 pH 측정기 (Mettler Toledo)를 사용하여 측정하였다.
실시예
1
pH-조절 첨가제 없이 기체-충전 미세소포의 동결건조된 전구체의 제조
식 II의 지질펩타이드의 제조
식 II의 지질펩타이드를 본원에 참조로 포함되는 PCT 특허 출원 WO 2007/067979의 작동예에서 상세히 기술된 바와 같이 제조하였다. 간략히 말하면, 상기 PCT 출원에서 더 상세히 설명된 바와 같이, 펩타이드 AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK (서열 번호: 01)를 Fmoc-보호된 아미노산을 사용한 고체상 펩타이드 합성 (SPPS)에 의해 합성하였다. N-말단을 아세틸화하고 Fmoc-Lys (ivDde)-OH (Nα-Fmoc-Nε-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)-3-메틸부틸]-L-리신)를 Lys22의 측쇄에 커플링시켰다. Fmoc 탈보호, 레진으로부터의 절단 및 다른 보호기 (ivDde 기 제외)의 절단 이후, 펩타이드를 환화시켰다 (이황화 브릿지의 형성). 환화된 펩타이드를 예비 HPLC로 정제하고 동결건조하였다.
펩타이드 VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (서열 번호: 02)를 또한 Fmoc-보호된 아미노산을 사용한 SPPS에 의해 합성하였다. N-말단을 아세틸화하고 Lys21의 측쇄로의 Fmoc-Adoa-OH (8-(Fmoc-아미노)-3,6-디옥사-옥탄산)의 두 번의 순차적인 커플링을 수행하였다. Fmoc 탈보호, 레진으로부터의 절단 및 다른 보호기의 절단 이후, 펩타이드를 환화시켰다 (이황화 브릿지의 형성). 환화된 펩타이드를 예비 HPLC로 정제하고 동결건조하였다.
다이머 펩타이드 (식 I)의 제조: 디숙신이미딜 글루타레이트 (DSG)를 펩타이드 (서열 번호: 01)의 Lys22의 ε-아미노 작용기에 연결된 리신의 α-아미노 작용기에 커플링시켰다. 정제 후, 생성물을 펩타이드 (서열 번호: 02)의 Lys21에 연결된 Adoa 모이어티의 아미노 작용기와 반응시켰다. 조 헤테로다이머를 예비 HPLC로 정제하고 동결건조하였다. 이어서 나머지 ivDde-보호기를 절단하고 최종 생성물을 다시 예비 HPLC로 정제하고 에세테이트 염을 이온 교환에 의해 형성하였다. 생성 용액을 동결건조하여 다이머 펩타이드 (식 I)를 수득하였다.
지질펩타이드 (식 II)의 제조: 디숙신이미딜 글루타레이트 (DSG)를 사전 합성된 다이머 펩타이드 (식 I)에 커플링시켰다. 정제 후, 생성물을 DSPE-PEG2000-아민과 반응시켰다. 생성물을 예비 HPLC로 정제하고 동결건조하였다.
Prep-01
기체-충전 미세소포의 현탁액을 제조하기 위한 동결건조된 전구체를 다음과 같이 제조하였다:
(i) 지질 혼합물 (DSPC 및 팔미트산, 80/20의 몰 비율) 60 mg을 70℃에서 사이클로옥탄 (4.8 ml)에 용해시켰다.
(ii) 별도로, DSPE-PEG 2000 (3 중량%) 및 식 II의 지질펩타이드 (0.2 중량%)를 Tris 버퍼 20 mM (pH 7.6) 1 ml에 분산시켰다; 이어서 분산액을 10% PEG4000 용액 60 ml과 혼합하였다.
(iii) 사이클로옥탄 조제물 (i)을 PEG4000 수용액 (ii)에서 12'000 rpm으로 5분 동안 인라인 고속 균질기 (Megatron MT3000)를 사용하여 에멀젼화하였다.
(iv) 결과로 생성된 에멀젼을 교반 하에 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 (~1시간),
(v) 에멀젼을 10% PEG4000 수용액으로 네 번 희석하고 DIN8R 바이알에 1 ml의 부피로 샘플링하였다.
(vi) 바이알을 동결건조기 (TELSTAR Lyobeta-35 동결건조기)에 삽입하여, -50 ℃로 2시간 동안 냉각시킨 다음 12시간 동안 -25 ℃ 및 0.2 mBar에서 동결건조하였으며, 최종 건조 단계는 30℃ 및 0.1 mBar에서 추가 6시간 동안 이루어진다.
C4F10/N2의 35/65 (부피 기준) 혼합물을 바이알의 헤드 공간(headspace)에 추가한 다음, 바이알의 마개를 막고 밀봉하였다.
Prep-02 내지 Prep-05
상기 Prep-01의 제조를 유기상에서 DSPC/팔미트산의 다양한 몰 비율로 반복하였으며 그 차이점은 표 1에서 예시된 바와 같이 DSPE-PEG 2000 또는 DPPE-PEG 5000 및 식 II의 지질펩타이드의 양이 단계 ii)의 수용액의 제조시 변경된다는 것이다 (표 1 참조). 또한, Prep-03 및 Prep-05를 단계 (v)에서 두 번 희석한 다음 (네 번 대신에) 이어서 DIN8R 바이알에 1.5 ml 부피로 샘플링하였다.
하기 표 1은 동결건조된 전구체의 다양한 조제물의 차이를 요약한다.
DSPC /PA 몰비 |
DSPE
-
PEG2000
(몰%) |
DPPE - PEG5000 (몰%) |
지질펩타이드
(몰%) |
에멀젼의 희석배수 (바이알 내 ml) | |
Prep-01 | 80/20 | 3% | - | 0.2% | 4x (1.0 ml) |
Prep-02 | 95/5 | 0.5% | 0.5% | 4x (1.0 ml) | |
Prep-03 | 95/5 | - | 0.5% | 0.5% | 2x (1.5 ml) |
Prep-04 | 80/20 | - | - | 0.8% | 4X(1.0 ml) |
Prep-05 | 80/20 | - | - | 0.8% | 2X(1.5 ml) |
실시예
2
미세소포
응집에 대한 분산 당류
용액의 pH의 효과
실시예 1에 따라 얻어진 조제물을 물 또는 다른 pH 값, 즉 3.5, 3.8 및 6.5의 다양한 5 중량% 글루코스 용액 1 ml에 재분산시켰다.
6.5의 pH를 가지는 글루코스 5 % 용액을 얻기 위해서, 30 내지 34 μL의 NaOH 0.1 N을 글루코스 5 % 용액 (→ 0.15 내지 0.17 mM NaOH) 20 mL에 첨가하였다. 3.5의 pH를 가지는 글루코스 5 % 용액을 얻기 위해서는, 32 내지 40 μL의 HCl 0.1 N을 20 mL 글루코스 5% 용액에 첨가하였다.
얻어진 현탁액은 Susp-01 내지 Susp-05 (각각의 조제물 Prep-01 내지 Prep-05의 것)로서 확인되며, 접미사 a 내지 d는 각각 (a) 증류수 (대조군), (b) 글루코스 용액 pH 3.5, (c) 글루코스 용액 pH 3.8 및 (d) 글루코스 용액 pH 6.5로의 복원을 확인한다. 따라서, 예를 들어, Susp.02c는 pH 3.8의 5% 글루코스 1 ml에 상기 Prep.02를 분산시켜 얻어진 미세소포의 현탁액을 확인한다.
얻어진 기체-충전 미세소포의 현탁액을 Coulter 계수기로 특성화하여 현탁액 내 미세소포의 수 (DN)에 의해 미세소포 농도 및 평균 입자 크기를 결정하였다. 결과는 각각 표 2 및 표 3에서 예시된다 (이 표들 및 다음 표들에서, 값은 단일 현탁액을 지칭하는 실제값 또는 같은 현탁액의 다수의 조제물의 경우에는 평균값을 나타낸다). 제조된 현탁액의 pH가 또한 측정되고 하기 표 4에서 보고된다.
용액으로 복원시 얻어진 현탁액에서 측정된 미세소포의 수 (109개의 입자/ml): | ||||
(a)* | (b) | (c) | (d) | |
Susp -01 | 3.61 | 1.25 | 2.66 | 3.92 |
Susp -02 | 2.58 | 0.55 | 1.32 | 2.76 |
Susp -03 | 2.68 | 0.25 | 0.34 | 2.26 |
Susp -04 | 2.29 | 0.22 | 0.73 | 2.69 |
Susp -05 | 3.27 | 0.07 | 0.10 | 3.22 |
*=대조군
용액으로 복원시 얻어진 현탁액에서 측정된 미세소포의 DN (μm): | ||||
(a)* | (b) | (c) | (d) | |
Susp -01 | 1.29 | 1.76 | 1.38 | 1.29 |
Susp -02 | 1.38 | 2.36 | 1.64 | 1.35 |
Susp -03 | 1.50 | 4.05 | 3.48 | 1.56 |
Susp -04 | 1.38 | 2.40 | 1.59 | 1.33 |
Susp -05 | 1.40 | 5.22 | 4.84 | 1.39 |
*=대조군
다음으로 복원 이후 현탁액의 pH | ||||
(a)* | (b) | (c) | (d) | |
Susp .01 | 7.6 | 4.7 | 6.0 | 7.3 |
Susp .02 | 7.6 | 5.0 | 6.4 | 7.3 |
Susp .03 | 6.9 | 4.6 | 4.8 | 7.0 |
Susp .04 | n.d. | 4.7 | 5.2 | 7.1 |
Susp .05 | 7.5 | 4.4 | 5.1 | 7.3 |
*=대조군
표 2에서 추정할 수 있는 것처럼, 얻어진 현탁액 내 미세소포의 농도는 3.5 또는 3.9의 pH의 글루코스 용액 (컬럼 b 및 c)이 동결건조된 조제물의 복원에 이용될 때 대조군에 비해 크게 감소하는 한편, pH 6.5의 글루코스 용액 (col. d)이 사용될 때 농도는 대조군 (col. a)과 실질적으로 유사하다.
표 3에서 추정할 수 있는 것처럼, 낮은 pH 글루코스 용액으로 동결건조된 조제물의 복원은 미세소포의 DN 값의 바람직하지 않은 증가를 제공한다.
실시예
3
다른 pH 값의 당류 용액으로 Prep-01의 복원시 다양한 pH-조절제의 미세소포 응집에 대한 효과
실시예
3a: 나트륨
바이카보네이트
Prep-01 동결건조된 전구체의 제조를 실시예 1의 과정에 따라 반복하여, 다른 양의 나트륨 바이카보네이트가 포함된 각각의 동결건조된 전구체 조제물을 얻었으며, 그 차이점은 다양한 양의 나트륨 바이카보네이트를 단계 (v)에서 에멀젼을 희석하는데 사용된 10% PEG4000 용액에 첨가하였다는 것이다. PEG4000 용액에 첨가된 바이카보네이트의 양은 각각 0.125, 0.31, 0.38, 0.80, 1.20 및 2.0 mM의 단계 (v)의 에멀젼 중 바이카보네이트의 농도를 얻기 위한 것이었다.
그 이후 얻어진 조제물을 실시예 2의 과정에 따라 물 또는 다른 pH 값의 다양한 5 중량% 글루코스 용액 1 ml에 재분산시켰다.
표 5는 다른 양의 나트륨 바이카보네이트를 함유하는 각각의 조제물로부터 얻어진 다양한 현탁액에서 측정된 미세소포의 농도를 나타낸다.
현탁액 내 109개의 입자/ml (희석 전 에멀젼 내 바이카보네이트의 농도 - mM) | |||||||
Susp - | - | 0.125 | 0.31 | 0.38 | 0.80 | 1.25 | 2.0 |
01(a) | 3.61* | 3.28 | 3.50 | 3.82 | 3.52 | 3.55 | 3.71 |
01(b) | 1.25 | 1.34 | 1.81 | 3.61 | 3.90 | 3.56 | 4.04 |
01(c) | 2.66 | 2.71 | 3.43 | 3.89 | 3.58 | 3.49 | 4.08 |
01(d) | 3.92 | 3.73 | 4.03 | 3.95 | - | 3.64 | 4.24 |
*=대조군
상기 표에서 예시된 데이터에서 추정할 수 있는 것처럼, 복원에 사용된 글루코스 용액의 pH의 전체 범위에 걸쳐 미세기포의 허용 가능한 농도를 얻기 위해서는 희석된 에멀젼 중 적어도 0.38 mM의 나트륨 바이카보네이트 농도가 바람직하다. 다른 한편으로, 더 낮은 농도의 바이카보네이트는 특히 동결건조된 전구체가 3.5의 pH의 글루코스 용액으로 복원될 때 바람직하지 않게 더 낮은 농도의 미세소포를 함유하는 현탁액을 제공할 수도 있다.
표 6은 표 5의 현탁액에서 측정된 pH 값을 나타낸다.
현탁액의 pH 값 (희석 전 에멀젼 내 바이카보네이트의 농도 - mM) | |||||||
Susp - | - | 0.125 | 0.31 | 0.38 | 0.80 | 1.25 | 2.0 |
01(a) | 7.6* | - | - | - | 8.1 | 9.4 | 9.5 |
01(b) | 4.7 | 5.1 | 5.4 | 6.0 | 6.8 | 7.8 | 8.2 |
01(c) | 6.0 | 5.5 | 5.8 | 7.6 | 8.1 | 8.5 | 8.6 |
01(d) | 7.3 | 7.3 | 7.6 | 8.2 | - | 9.0 | 9.2 |
*=대조군
업계에 공지된 바와 같이, 정맥 내로 주사 가능한 pH-조절된 용액의 pH는 바람직하게는 약 6 내지 약 8.5, 바람직하게는 약 7 내지 약 8의 pH 범위 내에 있어야 한다. 표 6에서 추정할 수 있는 것처럼, 복원용 글루코스 용액이 pH 범위의 상한에 있을 때 (용액 d, pH=6.5), 비교적 낮은 농도의 바이카보네이트는 이미 미세소포의 최종 현탁액의 pH를 주사를 위해 허용 가능한 값보다 높이 증가시킬 수도 있다. 따라서, 표 5 및 6을 조합하여 판독함으로써, 비교적 높은 농도의 나트륨 바이카보네이트 (비교적 낮은 pH에서 글루코스 용액 내 미세소포의 바람직한 농도를 제공하는데 필요함)는 주사 가능한 용액의 pH를 과도하게 증가시킬 수도 있는 것으로 보인다. 다른 한편으로는, 비교적 낮은 농도의 바이카보네이트는 복원된 현탁액에서 원하는 농도의 미세소포를 제공하지 않을 수도 있다 (특히 낮은 pH 글루코스 용액을 사용할 때).
Ex. 3b: Tris/HCl 버퍼
실시예 3a를 반복하였으며 그 차이점은 나트륨 바이카보네이트가 증류수 (750 mL)에 Tris base (121.1g - 1 몰)를 용해시키고, HCl (약 40 ml)을 첨가한 다음 증류수로 부피를 1 L까지 채움으로써 제조된 Tris/HCl 버퍼 용액 (pH=8.0)으로 대체된다는 것이다. PEG4000 용액에 첨가된 Tris/Hcl 버퍼 용액의 부피는 단계 (v)의 에멀젼에서 각각 0.125, 2.5, 5.0, 10.0 mM의 Tris/HCl의 농도를 얻기 위한 것이었다.
표 7은 다른 양의 Tris/HCl 버퍼를 함유하는 각각의 조제물로부터 얻어진 다양한 현탁액에서 측정된 미세소포의 농도를 나타낸다.
현탁액 내 입자(109)/ml (희석 전 에멀젼 내 Tris/HCl의 농도 - mM) | |||||
Susp - | - | 1.25 | 2.5 | 5.0 | 10.0 |
01(a) | 3.61* | 2.96 | 2.77 | 2.23 | 1.71 |
01(b) | 1.25 | 2.68 | 2.62 | 2.16 | 1.79 |
01(c) | 2.66 | 3.02 | 2.56 | 2.24 | 1.82 |
01(d) | 3.92 | 3.09 | N.D. | 2.29 | 1.91 |
*=대조군
상기 표의 데이터에서 추정할 수 있는 것처럼, Tris/HCl 버퍼를 함유하는 조제물의 복원은 특히 조제물이 낮은 pH 글루코스 용액으로 복원될 때, 현탁액 내 비교적 더 낮은 농도의 미세소포를 제공한다 (대조군과 비교하여). 미세기포 농도의 중요한 감소는 높은 농도, 특히 5.0 mM 이상의 Tris/HCl 버퍼가 사용될 때 특히 관찰되었다. 이러한 이유로, 2.5 mM Tris/HCl 버퍼를 후속 실험에서 비교용 pH-조절제로서 선택하였다.
Ex. 3c: 포스페이트 버퍼
실시예 3a를 반복하였으며, 그 차이점은 나트륨 바이카보네이트가 Na2HPO4 용액 (0.2 M) 43.5 mL와 NaH2PO4 용액 (0.2 M) 6.5 mL를 혼합하여 제조된 포스페이트 버퍼 (pH=7.6)로 대체된다는 것이다. PEG4000 용액에 첨가된 포스페이트 버퍼 용액의 부피는 단계 (v)의 에멀젼에서 각각 2.5, 5.0 및 10.0 mM의 포스페이트 농도를 얻기 위한 것이었다.
표 8 및 표 9는 각각 다른 양의 포스페이트 버퍼를 함유하는 각각의 조제물로부터 얻어진 다양한 현탁액에서 측정된 미세소포의 농도 및 DN 값을 나타낸다.
현탁액 내 입자(109)/ml (희석 전 에멀젼 내 포스페이트의 농도 - mM) | ||||
Susp - | - | 2.5 | 5.0 | 10.0 |
01(a) | 3.61* | 3.26 | 3.04 | 2.38 |
01(b) | 1.25 | 3.30 | 2.89 | 2.32 |
01(c) | 2.66 | 3.24 | 3.08 | 2.40 |
01(d) | 3.92 | 3.42 | 2.93 | 1.84 |
*=대조군
실시예 3b에 관해서는, 포스페이트 버퍼를 함유하는 조제물의 복원은 특히 조제물이 낮은 pH 글루코스 용액으로 복원될 때 현탁액 내 비교적 더 낮은 농도의 미세소포를 제공한다 (대조군과 비교하여). 마이크로 버블 농도의 중요한 감소는 더 높은 농도의 포스페이트 버퍼가 사용될 때 특히 관찰되었다. 이러한 이유로, 2.5 mM 포스페이트 버퍼를 후속 실험에서 비교용 pH-조절제로서 선택하였다.
현탁액 내 DN (μm) (희석 전 에멀젼 내 포스페이트의 농도 - mM) | ||||
Susp - | - | 2.5 | 5.0 | 10.0 |
01(a) | 1.28* | 1.31 | 1.35 | 1.50 |
01(b) | 1.76 | 1.32 | 1.38 | 1.50 |
01(c) | 1.38 | 1.32 | 1.36 | 1.44 |
01(d) | 1.28 | 1.30 | 1.38 | 1.66 |
*=대조군
상기 표에서 관찰 가능한 바와 같이, 미세소포 현탁액의 DN 값은 특히 낮은 pH 글루코스 용액으로 및 높은 농도의 포스페이트 버퍼에서 복원된 조제물에 대해서 대조군보다 약간 더 높다.
Ex. 3d: 히스티딘
실시예 3a를 반복하였으며, 그 차이점은 나트륨 바이카보네이트가 히스티딘으로 대체된다는 것이다. PEG4000 용액에 첨가된 히스티딘의 양은 단계 (v)의 에멀젼에서 각각 2.5, 5.0 및 10.0 mM의 히스티딘의 농도를 얻기 위한 것이었다.
표 10은 다른 양의 히스티딘을 함유하는 각각의 조제물로부터 얻어진 다양한 현탁액에서 측정된 미세소포의 농도를 나타내고 표 11은 DN 값을 나타낸다. 미세소포의 최종 현탁액 내 히스티딘의 농도는 각각 2.5, 5.0 및 10.0 mM이었다.
현탁액 내 입자(109)/ml (희석 전 현탁액 내 히스티딘의 농도 - mM) | ||||
Susp - | - | 2.5 | 5.0 | 10.0 |
01(a) | 3.61* | 3.49 | 3.37 | 3.51 |
01(b) | 1.25 | 3.29 | 3.35 | 3.52 |
01(c) | 2.66 | 3.36 | 3.22 | 3.54 |
01(d) | 3.92 | 3.48 | 3.48 | - |
*=대조군
현탁액 내 DN (μm) (희석 전 현탁액 내 히스티딘의 농도 - mM) | ||||
Susp - | - | 2.5 | 5.0 | 10.0 |
01(a) | 1.28* | 1.22 | 1.22 | 1.20 |
01(b) | 1.76 | 1.25 | 1.22 | 1.21 |
01(c) | 1.38 | 1.24 | 1.22 | 1.22 |
01(d) | 1.28 | 1.24 | 1.20 | ND |
*=대조군
상기 표에서 관찰 가능한 바와 같이, 히스티딘을 함유하는 미세소포 현탁액의 DN 값은 대조군과 비슷하거나 약간 더 낮으며, 히스티딘-함유 현탁액 내 미세소포는 글루코스 용액의 pH 및 히스티딘의 농도와 상관없이 대조군과 비슷한 크기를 가진다.
실시예
4
다른 pH 값의 당류 용액으로 Prep-02의 복원시 다양한 pH-조절제의 미세소포 응집에 대한 효과
실시예
4a: 비교용 pH 조절제를 함유하는 미세소포 현탁액
Prep-02 동결건조된 전구체의 제조를 실시예 1의 과정에 따라 반복하여, 각각의 동결건조된 전구체 조제물을 얻었으며, 그 차이점은 나트륨 바이카보네이트, Tris/HCl 버퍼 또는 포스페이트 버퍼를 단계 v에서 에멀젼의 희석에 사용된 10% PEG4000 용액에 첨가하였다는 것이다. PEG4000 용액에 첨가된 pH-조절제의 양은 표 12 및 13에서 나타난 바와 같이 희석된 에멀젼에서 각각의 pH-조절제의 최적화된 농도 (실시예 3에서 결정됨)를 얻기 위한 것이었다.
그 이후 얻어진 조제물을 실시예 2의 과정에 따라 물 또는 다른 pH 값의 다양한 5 중량% 글루코스 용액 1 ml에 재분산시켰다.
표 12 및 13은 선택된 pH-조절제를 함유하는 각각의 조제물로부터 얻어진 다양한 현탁액에서 측정된 미세소포의 농도 및 DN 값을 나타낸다.
현탁액 내 109개의 입자/ml (희석 전 에멀젼 내 pH-조절제의 농도) | ||||
Susp - | - |
NaHCO
3
0.5 mM |
Tris
/HCl
2.5 mM |
포스페이트
2.5 mM |
02(a) | 2.58* | 2.89 | 1.79 | 1.89 |
02(b) | 0.55 | 2.17 | 1.65 | 1.61 |
02(c) | 1.32 | 2.71 | 1.62 | 1.64 |
02(d) | 2.76 | 2.63 | 1.50 | 1.75 |
*=대조군
현탁액 내 미세소포의 Dn 값 (희석 전 에멀젼 내 pH-조절제의 농도) | ||||
Susp - | - |
NaHCO
3
0.5 mM |
Tris
/HCl
2.5 mM |
포스페이트
2.5 mM |
02(a) | 1.38* | 1.36 | 1.52 | 1.52 |
02(b) | 2.36 | 1.48 | 1.57 | 1.57 |
02(c) | 1.64 | 1.38 | 1.54 | 1.55 |
02(d) | 1.35 | 1.39 | 1.58 | 1.53 |
*=대조군
표 12 및 13에서 예시된 데이터에서 추정할 수 있는 것처럼, 다른 통상적인 pH-조절제를 함유하는 현탁액에서 입자 수는 특히 낮은 pH 글루코스 용액 - 02(b) -으로의 복원에 대하여 일반적으로 대조군보다 더 적은 한편, DN 값은 일반적으로 더 높다.
실시예
4b: 히스티딘을 함유하는 미세소포 현탁액
실시예 4a를 반복하였으며, 표 14 및 15에서 예시된 바와 같이, 그 차이점은 비교용 pH-조절제가 다른 농도로 히스티딘과 대체된다는 것이다. 또한 이 경우에 미세소포의 최종 현탁액 내 히스티딘의 농도는 각각 2.5 mM, 5.0 mM 및 10 mM이었다.
현탁액 내 109개의 입자/ml (희석 전 에멀젼 내 히스티딘의 농도) | ||||
Susp - | - | 2.5 mM | 5 mM | 10 mM |
02(a) | 2.58* | 2.50 | 2.49 | 2.53 |
02(b) | 0.55 | 2.16 | 2.43 | 2.06 |
02(c) | 1.32 | 2.42 | 2.58 | 2.48 |
02(d) | 2.76 | 2.34 | 2.61 | 2.57 |
*=대조군
현탁액 내 미세소포의 Dn 값 (희석 전 에멀젼 내 히스티딘의 농도) | ||||
Susp - | - | 2.5 mM | 5 mM | 10 mM |
02(a) | 1.38* | 1.33 | 1.35 | 1.32 |
02(b) | 2.36 | 1.38 | 1.37 | 1.39 |
02(c) | 1.64 | 1.35 | 1.32 | 1.33 |
02(d) | 1.35 | 1.36 | 1.34 | 1.32 |
*=대조군
표 14 및 15에서 예시된 데이터에서 추정할 수 있는 것처럼, 히스티딘을 함유하는 현탁액에서 측정된 미세소포의 입자 수 및 DN 값은, 글루코스 복원 용액의 임의의 pH에서 및 히스티딘의 임의의 농도에서, 대조군 용액에서 측정된 것들과 일반적으로 비슷하다.
실시예
5
다른 pH 값의 당류 용액으로 Prep-03의 복원시
포스페이트
버퍼 및 히스티딘의 미세소포 응집에 대한 효과
Prep-03 동결건조된 전구체의 제조를 실시예 1의 과정에 따라 반복하여 각각의 동결건조된 전구체 조제물을 얻었으며, 그 차이점은 포스페이트 버퍼 또는 히스티딘을 에멀젼 희석 (단계 v)에 사용된 10% PEG4000 용액에 첨가하였다는 것이다. PEG4000 용액에 첨가된 포스페이트 또는 히스티딘의 양은 표 16 및 17에서 나타난 바와 같이 단계 (v)의 희석된 에멀젼에서 2.5 mM 농도의 포스페이트 및 5 mM, 10 mM 및 20 mM의 농도의 히스티딘을 얻기 위한 것이며, 약 3.75 mM, 7.5 mM 및 15 mM의 미세소포의 최종 현탁액 내 히스티딘의 농도에 해당한다.
그 이후 얻어진 조제물을 실시예 2의 과정에 따라 다른 pH 값의 다양한 5 중량% 글루코스 용액 2 ml에 재분산시켰다.
표 16 및 17은 선택된 pH-조절제를 함유하는 각각의 조제물을 함유하는 다양한 현탁액 내에서의 농도 및 DN 값을 나타낸다.
현탁액 내 109개의 입자/ml (희석 전 에멀젼 내 pH-조절제의 농도) | ||||
Susp - |
포스페이트
2.5 mM |
Hist
5.0 mM |
Hist
10 mM |
Hist
20 mM |
03(a) | 1.09 | 2.51 | 2.59 | 2.86 |
03(b) | 0.72 | 2.08 | 2.55 | 2.32 |
03(c) | 0.92 | 2.37 | 2.55 | 2.62 |
03(d) | 0.90 | 2.23 | 2.54 | 2.70 |
DN 값 (희석 전 에멀젼 내 pH-조절제의 농도) | ||||
Susp - |
포스페이트
2.5 mM |
Hist
5.0 mM |
Hist
10 mM |
Hist
20 mM |
03(a) | 1.93 | 1.50 | 1.47 | 1.43 |
03(b) | 2.14 | 1.56 | 1.48 | 1.52 |
03(c) | 1.97 | 1.51 | 1.47 | 1.48 |
03(d) | 2.04 | 1.55 | 1.48 | 1.47 |
표 16의 데이터에서 추정할 수 있는 것처럼, 다른 농도의 히스티딘을 함유하는 현탁액에서 측정된 미세소포의 입자 수는 일반적으로 특히 글루코스 용액의 높은 pH 값에서 및 히스티딘의 높은 농도에서 비교용 포스페이트 완충된 조제물에서 측정된 수보다 많다. 표 17의 데이터에서 추정할 수 있는 것처럼, 다른 농도의 히스티딘을 함유하는 현탁액에서 측정된 미세소포의 DN 값은 일반적으로 비교용 포스페이트 완충된 조제물에서 측정된 DN 값보다 더 낮다.
실시예
5
다른 pH 값의 당류 용액으로 Prep-04의 복원시
포스페이트
버퍼 및 히스티딘의 미세소포 응집에 대한 효과
Prep-04 동결건조된 전구체의 제조를 실시예 1의 과정에 따라 반복하여 각각의 동결건조된 전구체 조제물을 얻었으며, 그 차이점은 비교용 pH-조절제 (즉, 바이카보네이트, Tris/HCl 또는 포스페이트) 또는 히스티딘를 에멀젼 희석 (단계 v)에 사용된 10% PEG4000 용액에 첨가하였다는 것이다. 첨가된 pH-조절제의 양은 표 18 및 19에서 나타난 바와 같이 희석된 에멀젼의 다음 농도를 얻기 위한 것이었다: 0.38 mM 바이카보네이트, 2.5 mM Tris/HCl, 2.5 mM 포스페이트 또는 2.5 mM 히스티딘.
그 이후 얻어진 조제물을 실시예 2의 과정에 따라 다른 pH 값의 다양한 5 중량% 글루코스 용액 1 ml에 재분산시켰다.
표 18 및 19는 선택된 pH-조절제를 함유하는 각각의 조제물로부터 얻어진 다양한 현탁액에서 측정된 미세소포 농도 및 DN 값을 나타낸다.
현탁액 내 109개의 입자/ml (희석 전 에멀젼 내 pH-조절제의 농도) | ||||
Susp - |
바이카보네이트
(0.38 mM ) |
Tris
/HCl
(2.5 mM ) |
포스페이트
(2.5 mM ) |
히스티딘
(2.5 mM ) |
03(a) | 3.70 | 2.26 | 3.10 | 3.11 |
03(b) | 1.47 | 2.15 | 2.69 | 2.82 |
03(c) | 3.28 | 2.49 | 2.82 | 2.87 |
03(d) | 3.65 | 2.41 | 2.77 | 3.07 |
*=대조군
DN 값 (희석 전 에멀젼 내 pH-조절제의 농도) | ||||
Susp - |
바이카보네이트
(0.38 mM ) |
Tris
/HCl
(2.5 mM ) |
포스페이트
(2.5 mM ) |
히스티딘
(2.5 mM ) |
03(a) | 1.32 | 1.36 | 1.38 | 1.29 |
03(b) | 1.47 | 1.40 | 1.42 | 1.31 |
03(c) | 1.35 | 1.38 | 1.38 | 1.31 |
03(d) | 1.33 | 1.40 | 1.39 | 1.30 |
표 18의 데이터에서 추정할 수 있는 것처럼, 다른 통상적인 pH-조절제를 함유하는 현탁액 내 입자 수는 특히 낮은 pH 글루코스 용액에서 히스티딘을 함유하는 현탁액에서 측정된 수보다 일반적으로 더 적다. 표 19의 데이터에서 추정할 수 있는 것처럼, 다른 통상적인 pH-조절제를 함유하는 현탁액 내 미세소포의 DN 값은 특히 낮은 pH 글루코스 용액에서 히스티딘을 함유하는 현탁액에서 측정된 DN 값보다 일반적으로 더 높다.
실시예
7
다른 pH 값의 당류 용액으로 Prep-05의 복원시
포스페이트
버퍼 및 히스티딘의 미세소포 응집에 대한 효과
Prep-05 동결건조된 전구체의 제조를 실시예 1의 과정에 따라 반복하여 각각의 동결건조된 전구체 조제물을 얻었으며, 그 차이점은 포스페이트 버퍼 또는 히스티딘을 에멀젼 희석 (단계 v)에 사용된 10% PEG4000 용액에 첨가하였다는 것이다. PEG4000 용액에 첨가된 포스페이트 또는 히스티딘의 양은 표 20 및 21에서 나타난 바와 같이 희석된 에멀젼에서 2.5 mM 농도의 포스페이트 및 2.5 mM, 5 mM 또는 10 mM 농도의 히스티딘을 얻기 위한 것이었다.
그 이후 얻어진 조제물을 실시예 2의 과정에 따라 물 또는 다른 pH 값의 다양한 5 중량% 글루코스 용액 2 ml에 재분산시켰다.
표 20 및 21은 선택된 pH-조절제를 함유하는 각각의 조제물로부터 얻어진 다양한 현탁액에서 측정된 미세소포 농도 및 DN 값을 나타낸다.
현탁액 내 109개의 입자/ml (희석 전 에멀젼 내 pH-조절제의 농도) | |||
Susp - |
포스페이트
2.5 mM |
Hist
.
5 mM |
Hist
10 mM |
05(a) | 3.00 | 3.17 | 3.40 |
05(b) | 2.68 | 3.00 | 3.16 |
05(c) | 2.76 | 3.07 | 3.38 |
05(d) | 2.93 | 3.28 | 3.43 |
DN 값 (희석 전 에멀젼 내 pH-조절제의 농도) | |||
Susp - |
포스페이트
2.5 mM |
Hist
.
5 mM |
Hist
10 mM |
05(a) | 1.39 | 1.35 | 1.34 |
05(b) | 1.42 | 1.37 | 1.36 |
05(c) | 1.43 | 1.37 | 1.35 |
05(d) | 1.39 | 1.34 | 1.34 |
표 20에서 예시된 데이터에서 추정할 수 있는 것처럼, 포스페이트 버퍼를 함유하는 현탁액 내 입자 수는 특히 낮은 pH 글루코스 용액에서 다른 농도의 히스티딘을 함유하는 현탁액에서 측정된 수보다 일반적으로 적다. 표 21에서 예시된 데이터에서 추정할 수 있는 것처럼, 포스페이트 버퍼를 함유하는 현탁액 내 미세소포의 DN 값은 특히 낮은 pH 글루코스 용액에서 다른 농도의 히스티딘을 함유하는 현탁액에서 측정된 DN 값보다 일반적으로 더 높다.
SEQUENCE LISTING
<110> BRACCO SUISSE SA
<120> TARGETED GAS-FILLED MICROVESICLES FORMULATION
<130> ID1304
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> DISULFID
<222> (6)..(13)
<400> 1
Ala Gly Pro Thr Trp Cys Glu Asp Asp Trp Tyr Tyr Cys Trp Leu Phe
1 5 10 15
Gly Thr Gly Gly Gly Lys
20
<210> 2
<211> 21
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> synthetic peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION,
<220>
<221> DISULFID
<222> (2)..(12)
<400> 2
Val Cys Trp Glu Asp Ser Trp Gly Gly Glu Val Cys Phe Arg Tyr Asp
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Lys
20
Claims (21)
- 기체-충전 미세소포의 수성 현탁액으로서, 상기 미세소포는 인지질 및 AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK (서열 번호: 01), VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (서열 번호: 02) 또는 이것들의 조합으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 포함하는 표적화 리간드를 포함하고, 상기 현탁액은 탄수화물 및 히스티딘을 더 포함하는 수성 현탁액.
- 제1 항에 있어서, 상기 표적화 리간드는 서열번호: 01 및 서열 번호: 02의 조합을 포함하는 다이머 펩타이드의 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제1 항에 있어서, 상기 탄수화물은 글루코스인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제1 항에 있어서, 상기 미세소포는 디라우로일-포스파티딜-콜린 (DLPC), 디미리스토일-포스파티딜콜린 (DMPC), 디팔미토일-포스파티딜-콜린 (DPPC), 디아라키도일-포스파티딜콜린 (DAPC), 디스테아로일-포스파티딜-콜린 (DSPC), 디올레오일-포스파티딜콜린 (DOPC), 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린 (에틸-DSPC), 디펜타데카노일-포스파티딜콜린 (DPDPC), 1-미리스토일-2-팔미토일-포스파티딜콜린 (MPPC), 1-팔미토일-2-미리스토일-포스파티딜콜린 (PMPC), 1-팔미토일-2-스테아로일-포스파티딜콜린 (PSPC), 1-스테아로일-2-팔미토일-포스파티딜콜린 (SPPC), 1-팔미토일-2-올레일-포스파티딜-콜린 (POPC), 1-올레일-2-팔미토일-포스파티딜콜린 (OPPC), 디라우로일-포스파티딜글리세롤 (DLPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디아라키도일포스파티딜-글리세롤 (DAPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디미리스토일-포스파티딜-글리세롤 (DMPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디팔미토일-포스파티딜-글리세롤 (DPPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디스테아로일-포스파티딜-글리세롤 (DSPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디올레오일-포스파티딜글리세롤 (DOPG) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디라우로일 포스파티드산 (DLPA), 디미리스토일 포스파티드산 (DMPA) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디팔미토일 포스파티드산 (DPPA) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디스테아로일 포스파티드산 (DSPA), 디아라키도일-포스파티드산 (DAPA) 및 그것의 알칼리 금속 염, 디라우로일-포스파티딜에탄올아민 (DLPE), 디미리스토일-포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-포스파티딜-에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민 (DSPE), 디올레오일-포스파티딜-에탄올아민 (DOPE), 디아라키도일-포스파티딜-에탄올아민 (DAPE), 디리놀레일-포스파티딜-탄올아민, 디라우로일-포스파티딜-세린 (DLPS), 디미리스토일 포스파티딜세린 (DMPS), 디아라키도일-포스파티딜-세린 (DAPS), 디팔미토일 포스파티딜세린 (DPPS), 디스테아로일-포스파티딜세린 (DSPS), 디올레오일-포스파티딜세린 (DOPS), 디팔미토일 스핑고미엘린 (DPSP), 디스테아로일-스핑고미엘린 (DSSP), 디라우로일-포스파티딜이노시톨 (DLPI), 디아라키도일-포스파티딜이노시톨 (DAPI), 디미리스토일-포스파티딜이노시톨 (DMPI), 디팔미토일-포스파티딜이노시톨 (DPPI), 디스테아로일-포스파티딜이노시톨 (DSPI), 디올레오일-포스파티딜이노시톨 (DOPI)로 구성된 군으로부터 선택된 인지질을 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제1 항에 있어서, 상기 미세소포는 페길화된 인지질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제1 항에 있어서, 상기 미세소포는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산으로 구성된 군으로부터 선택된 지방산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제1 항, 제5 항 및 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세소포는 DSPC, 팔미트산 및 DSPE-PEG2000 또는 DPPE-PEG5000의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제7 항에 있어서, 팔미트산은 5% 내지 20%의 몰량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제1 항, 제5 항 및 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드는 인지질과 컨쥬게이션되어 지질펩타이드를 형성하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제1 항, 제5 항 및 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질펩타이드는 미세소포의 다른 구성요소에 대해 몰 비율로 0.1 % 내지 5 %의 몰량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제1 항, 제5 항 및 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기체-충전 미세소포는 불소화된 생리학적으로 허용 가능한 기체를 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제1 항, 제5 항 및 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액 내 히스티딘의 농도는 1.5 mM 내지 20 mM인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- 제13 항에 있어서, 현탁액 내 히스티딘의 농도는 2.5 mM 내지 10 mM인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액.
- (a) (i) 인지질, (ii) AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK (서열 번호: 01), VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (서열 번호: 02) 또는 이것들의 조합으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 표적화 리간드, 및 (iii) 히스티딘을 포함하는 동결건조된 제형과 접촉하여 생리학적으로 허용 가능한 기체를 포함하는 제1 용기; 및
(b) 동결건조된 제형을 기체-충전 미세소포의 현탁액으로 복원하기 위한 탄수화물-함유 생리학적으로 허용 가능한 용액을 포함하는 제2 용기
를 포함하는 약학적 키트. - 제15 항에 있어서, 상기 표적화 리간드는 서열 번호: 01 및 서열 번호: 02의 조합을 포함하는 다이머 펩타이드의 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 약학적 키트.
- 제15 항에 있어서, 상기 제2 용기는 글루코스 용액을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 키트.
- 제15 항에 있어서, 제1 용기에서 히스티딘의 양은 기체-충전 미세소포의 복원된 수성 현탁액 내 히스티딘의 농도가 1.5 mM 내지 20 mM인 양인 것을 특징으로 하는 약학적 키트.
- 제18 항에 있어서, 히스티딘의 양은 기체-충전 미세소포의 복원된 수성 현탁액 내 히스티딘의 농도가 2.5 mM 내지 10 mM인 양인 것을 특징으로 하는 약학적 키트.
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14199057 | 2014-12-18 | ||
EP14199057.2 | 2014-12-18 | ||
PCT/EP2015/080199 WO2016097130A1 (en) | 2014-12-18 | 2015-12-17 | Targeted gas-filled microvesicles formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170097672A KR20170097672A (ko) | 2017-08-28 |
KR102190157B1 true KR102190157B1 (ko) | 2020-12-14 |
Family
ID=52292644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177018608A KR102190157B1 (ko) | 2014-12-18 | 2015-12-17 | 표적화된 기체-충전 미세소포 제형 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10682429B2 (ko) |
EP (1) | EP3233136B8 (ko) |
JP (1) | JP6803839B2 (ko) |
KR (1) | KR102190157B1 (ko) |
CN (2) | CN107206110B (ko) |
BR (1) | BR112017011258B1 (ko) |
CA (1) | CA2968478C (ko) |
DK (1) | DK3233136T3 (ko) |
ES (1) | ES2726924T3 (ko) |
HU (1) | HUE043680T2 (ko) |
IL (1) | IL252960A0 (ko) |
RU (1) | RU2725808C2 (ko) |
SG (1) | SG11201704165VA (ko) |
SI (1) | SI3233136T1 (ko) |
WO (1) | WO2016097130A1 (ko) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20180132605A (ko) * | 2015-12-21 | 2018-12-12 | 누복스 파마 엘엘씨 | 불화탄소 나노에멀젼의 조성물, 및 그것의 제조 및 사용 방법 |
US20190365665A1 (en) * | 2017-01-24 | 2019-12-05 | Nuvox Pharma Llc | Iso-osmotic and near iso-osmotic oxygen therapeutic formulations and methods thereof |
EP3897954B1 (en) * | 2018-12-21 | 2024-05-01 | Bracco Suisse SA | Gas-filled microvesicles with ligand |
US11717570B2 (en) | 2019-05-15 | 2023-08-08 | Bracco Suisse Sa | Gas-filled microvesicles |
US20200360289A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Bracco Suisse Sa | Freeze-dried product and gas-filled microvesicles suspension |
KR20220140527A (ko) * | 2020-02-11 | 2022-10-18 | 브라코 스위스 에스.에이. | 치료용 기체 충전 미세소포 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007067979A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
US20080107607A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-05-08 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN172208B (ko) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
IL116328A (en) | 1994-12-16 | 1999-09-22 | Bracco Research Sa | Frozen suspension of gas microbubbles in frozen aqueous carrier for use as contrast agent in ultrasonic imaging |
NZ331509A (en) | 1996-02-19 | 2000-04-28 | Nycomed Imaging As | Aqueous dispersions of stabilised gas microbubbles and their use as contrast agents |
AU2003213730A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Bracco International B.V. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
WO2003084574A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-10-16 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US9364569B2 (en) | 2003-02-04 | 2016-06-14 | Bracco Suisse S.A. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
EP2086507B1 (en) * | 2006-10-06 | 2018-11-07 | BioNet Pharma GmbH | A spinal nucleus pulposus implant |
CA2806639C (en) * | 2010-08-09 | 2020-10-20 | Bracco Suisse Sa | Targeted gas-filled microvesicles |
-
2015
- 2015-12-17 JP JP2017527580A patent/JP6803839B2/ja active Active
- 2015-12-17 US US15/536,393 patent/US10682429B2/en active Active
- 2015-12-17 DK DK15816144.8T patent/DK3233136T3/da active
- 2015-12-17 SI SI201530750T patent/SI3233136T1/sl unknown
- 2015-12-17 SG SG11201704165VA patent/SG11201704165VA/en unknown
- 2015-12-17 BR BR112017011258-2A patent/BR112017011258B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-17 WO PCT/EP2015/080199 patent/WO2016097130A1/en active Application Filing
- 2015-12-17 CN CN201580068643.2A patent/CN107206110B/zh active Active
- 2015-12-17 CN CN202110508526.0A patent/CN113209316A/zh active Pending
- 2015-12-17 EP EP15816144.8A patent/EP3233136B8/en active Active
- 2015-12-17 ES ES15816144T patent/ES2726924T3/es active Active
- 2015-12-17 KR KR1020177018608A patent/KR102190157B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-17 CA CA2968478A patent/CA2968478C/en active Active
- 2015-12-17 HU HUE15816144A patent/HUE043680T2/hu unknown
- 2015-12-17 RU RU2017125459A patent/RU2725808C2/ru active
-
2017
- 2017-06-15 IL IL252960A patent/IL252960A0/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-06 US US16/867,685 patent/US11071792B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-21 US US17/352,773 patent/US20210386872A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080107607A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-05-08 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
WO2007067979A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11071792B2 (en) | 2021-07-27 |
DK3233136T3 (da) | 2019-05-20 |
SI3233136T1 (sl) | 2019-08-30 |
CA2968478C (en) | 2021-10-12 |
EP3233136A1 (en) | 2017-10-25 |
JP6803839B2 (ja) | 2020-12-23 |
US10682429B2 (en) | 2020-06-16 |
RU2017125459A (ru) | 2019-01-21 |
RU2725808C2 (ru) | 2020-07-06 |
WO2016097130A1 (en) | 2016-06-23 |
KR20170097672A (ko) | 2017-08-28 |
CA2968478A1 (en) | 2016-06-23 |
ES2726924T3 (es) | 2019-10-10 |
SG11201704165VA (en) | 2017-07-28 |
JP2018500294A (ja) | 2018-01-11 |
RU2017125459A3 (ko) | 2019-06-19 |
US20200330620A1 (en) | 2020-10-22 |
US20180008731A1 (en) | 2018-01-11 |
IL252960A0 (en) | 2017-08-31 |
EP3233136B1 (en) | 2019-02-20 |
CN107206110B (zh) | 2021-07-20 |
CN107206110A (zh) | 2017-09-26 |
BR112017011258B1 (pt) | 2024-02-06 |
US20210386872A1 (en) | 2021-12-16 |
EP3233136B8 (en) | 2019-04-10 |
HUE043680T2 (hu) | 2019-09-30 |
CN113209316A (zh) | 2021-08-06 |
BR112017011258A2 (pt) | 2018-04-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102190157B1 (ko) | 표적화된 기체-충전 미세소포 제형 | |
JP4670083B2 (ja) | 超音波造影剤およびその製造方法 | |
AU2007293888B2 (en) | Gas-filled microvesicles with polymer-modified lipids | |
KR101783653B1 (ko) | 표적화 기체-충전 미세소포 | |
EP2934740B1 (en) | Gas-filled microvesicles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |