RU2725808C2 - Состав нацеленных микровезикул, наполненных газом - Google Patents
Состав нацеленных микровезикул, наполненных газом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2725808C2 RU2725808C2 RU2017125459A RU2017125459A RU2725808C2 RU 2725808 C2 RU2725808 C2 RU 2725808C2 RU 2017125459 A RU2017125459 A RU 2017125459A RU 2017125459 A RU2017125459 A RU 2017125459A RU 2725808 C2 RU2725808 C2 RU 2725808C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microvesicles
- gas
- histidine
- acid
- suspension
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 121
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 76
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 70
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 3
- -1 1-oleyl-2-palmitoylphospholidylphenylphenyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 20
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 19
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 19
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 claims description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 11
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 8
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 7
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 7
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 claims description 6
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 6
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 5
- OKLASJZQBDJAPH-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-phosphonooxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCC OKLASJZQBDJAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 claims description 4
- RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 0.000 claims description 4
- LJARBVLDSOWRJT-UHFFFAOYSA-O 2-[2,3-di(pentadecanoyloxy)propoxy-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCC LJARBVLDSOWRJT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 claims description 4
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N Dipalmitoylphosphatidylserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IBUKXRINTKQBRQ-KCKFLZCVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phospho-D-myo-inositol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O IBUKXRINTKQBRQ-KCKFLZCVSA-N 0.000 claims 2
- FQZQXPXKJFOAGE-KICCZPNWSA-N [(2r)-3-[hydroxy-[(5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxy-2-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1C(O)C(O)C(O)[C@@H](O)C1O FQZQXPXKJFOAGE-KICCZPNWSA-N 0.000 claims 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims 1
- ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-di(dodecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCC ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 claims 1
- 125000005481 linolenic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 68
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 45
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 37
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 27
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 22
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 20
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 20
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 19
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 19
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 18
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 17
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 16
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003570 air Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- LNQHREYHFRFJAU-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pentanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O LNQHREYHFRFJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZLVZIFMYXDKCN-QJWFYWCHSA-N 1,2-di-O-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC LZLVZIFMYXDKCN-QJWFYWCHSA-N 0.000 description 3
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N (25R)-5beta-spirostan-3beta-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 description 2
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 2
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHCZDUCPSRJDJT-UHFFFAOYSA-N dilauroyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC LHCZDUCPSRJDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 2
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROLUYNBHPUZQU-IIZJPUEISA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[3-[(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxypropoxy]propoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1OC(OCCCOCCCOC2O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O FROLUYNBHPUZQU-IIZJPUEISA-N 0.000 description 1
- SQGBPXZJXZCRMK-HBGLRBBFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(aminomethyl)-6-[6-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]hexylsulfanyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)CCCCCCS[C@@H]1O[C@H](CN)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SQGBPXZJXZCRMK-HBGLRBBFSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HCTYOHVVRRHDTQ-SKIDARPTSA-N (2s)-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC[C@H](CO)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HCTYOHVVRRHDTQ-SKIDARPTSA-N 0.000 description 1
- WPWJFABXGZAMQI-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(hexadecanoylamino)-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS WPWJFABXGZAMQI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NTWLPZMPTFQYQI-UHFFFAOYSA-N (3alpha)-olean-12-ene-3,23-diol Natural products C1CC(O)C(C)(CO)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C NTWLPZMPTFQYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- COQIQRBKEGPRSG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-(trifluoromethyl)propane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F COQIQRBKEGPRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIMETXDACNTIE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-dodecafluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F RKIMETXDACNTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-decafluorocyclopentane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNXQFASJTYKDJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5-nonafluoro-5-(trifluoromethyl)cyclopentane Chemical compound FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCNXQFASJTYKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWUYWQUYMZILR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluoro-5,5-bis(trifluoromethyl)cyclopentane Chemical class FC(F)(F)C1(C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F CIWUYWQUYMZILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXOHSHODRJTCP-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4-heptafluoro-4-(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical compound FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F ZVXOHSHODRJTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXGPGHBYAPBDAG-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3-hexafluoro-4,4-bis(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical class FC(F)(F)C1(C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F TXGPGHBYAPBDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFJLVUCHXMKKM-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3-pentafluoro-3,4,4-tris(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical class FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(C(F)(F)F)C(F)(F)F YUFJLVUCHXMKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,4-octafluorobut-1-ene Chemical class FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBCSFJKETUREV-UHFFFAOYSA-N 1,2 ditetradecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC JFBCSFJKETUREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- NINCFRRECKAMLC-UHFFFAOYSA-N 24alpha-methylzymosterol acetate Natural products CC12CCC(OC(C)=O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C NINCFRRECKAMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIQDZOQBSLDBF-UHFFFAOYSA-N 4-[1,3-di(hexadecanoyloxy)propan-2-yloxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC(O)=O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC XIIQDZOQBSLDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- CKDZWMVGDHGMFR-UHFFFAOYSA-N Buttersaeure-cholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCC)C2 CKDZWMVGDHGMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWBLPLBSLQVME-XIRDDKMYSA-N Cys-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS)=CNC2=C1 MSWBLPLBSLQVME-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KCCNSVHJSMMGFS-NRPADANISA-N Glu-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KCCNSVHJSMMGFS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- GCGBHJLBFAPRDB-UHFFFAOYSA-N Hederagenin Natural products CC1(C)CCC2(CCC3(C)C4CCC5C(C)(CO)C(O)CCC5(C)C4CC=C3C2C1)C(=O)O GCGBHJLBFAPRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBJQPKLGPMQWBU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C2 BBJQPKLGPMQWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWRZUGHCHFZYQZ-UFYCRDLUSA-N Phe-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWRZUGHCHFZYQZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000362 Polyethylene-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GCGBHJLBFAPRDB-KCVAUKQGSA-N Scutellaric acid Natural products CC1(C)CC[C@@]2(CC[C@@]3(C)[C@@H]4CC[C@H]5[C@@](C)(CO)[C@H](O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC=C3[C@@H]2C1)C(=O)O GCGBHJLBFAPRDB-KCVAUKQGSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DKNYWNPPSZCWCJ-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DKNYWNPPSZCWCJ-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N Trp-Gly-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O)=CNC2=C1 JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDPDVIBHJDFRFD-RNXOBYDBSA-N Trp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GDPDVIBHJDFRFD-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- DBMMKEHYWIZTPN-JYJNAYRXSA-N Val-Cys-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N DBMMKEHYWIZTPN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- BQPPJGMMIYJVBR-VBGFMNGASA-N [(3s,5r,10s,13r,14r,17r)-4,4,10,13,14-pentamethyl-17-[(2r)-6-methylhept-5-en-2-yl]-2,3,5,6,7,11,12,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@]21C BQPPJGMMIYJVBR-VBGFMNGASA-N 0.000 description 1
- PUUPGXQPWDWTPH-GTPODGLVSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)C(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 PUUPGXQPWDWTPH-GTPODGLVSA-N 0.000 description 1
- CKDZWMVGDHGMFR-GTPODGLVSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] butanoate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCC)C1 CKDZWMVGDHGMFR-GTPODGLVSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(hydroxy)phosphoryl] acetate Chemical compound CC(=O)OP(O)(=O)OC(C)=O XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N cholesterol n-octadecanoate Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C2 XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- BBJQPKLGPMQWBU-JADYGXMDSA-N cholesteryl palmitate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C1 BBJQPKLGPMQWBU-JADYGXMDSA-N 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N cholesteryl stearate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C1 XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002607 contrast-enhanced ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- SCIGVHCNNXTQDB-UHFFFAOYSA-N decyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCOP(O)(O)=O SCIGVHCNNXTQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- OJDWINNMESMCGK-UHFFFAOYSA-N ergosterol palmitate Natural products C12CCC3(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC3C2=CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C2 OJDWINNMESMCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJDWINNMESMCGK-NXCSPJMSSA-N ergosteryl palmitate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)\C=C\[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]3C1=CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C1 OJDWINNMESMCGK-NXCSPJMSSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N glycerol dipalmitate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002321 glycerophosphoglycerophosphoglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- PGOYMURMZNDHNS-MYPRUECHSA-N hederagenin Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C PGOYMURMZNDHNS-MYPRUECHSA-N 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- XQSBLCWFZRTIEO-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[NH3+] XQSBLCWFZRTIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYWBEYKBLQSFW-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KYYWBEYKBLQSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWGTVKDEOPDFGW-UHFFFAOYSA-N hexadecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[NH3+] ZWGTVKDEOPDFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N hydron;octadecan-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[NH3+] RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 1
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 1
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 229950002323 smilagenin Drugs 0.000 description 1
- POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O.OC([O-])=O POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
- A61B8/48—Diagnostic techniques
- A61B8/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agent, e.g. microbubbles introduced into the bloodstream
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к водным суспензиям наполненных газом микровезикул с пептидным нацеливающим лигандом, и может быть использовано для визуализации представляющей интерес области. Предложена водная суспензия наполненных газом микровезикул, содержащих фосфолипид и нацеливающий пептидный лиганд, суспензия дополнительно содержит глюкозу и гистидин в концентрации от 1,5 мМ до 20 мМ. Способ визуализации включает ультразвуковое облучение указанной представляющей интерес области у субъекта, которому было предварительно введено эффективное количество указанной суспензии, и сбор соответствующих эхо-сигналов из указанной области. Также предложен фармацевтический набор, содержащий (a) первый контейнер с физиологически приемлемым газом в контакте с лиофилизированным составом, содержащим (i) фосфолипид, (ii) нацеливающий пептидный лиганд, и (iii) гистидин, и (b) второй контейнер с физиологически приемлемым раствором, содержащим глюкозу, для восстановления лиофилизированного состава в суспензию наполненных газом микровезикул. Изобретение обеспечивает визуализацию представляющей интерес области, которая содержит ткань, экпрессирующую рецепторы, содержащие домен киназы (KDR). 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 21 табл., 7 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к суспензии наполненных газом, нацеленных микровезикул, к составу для ее получения и к ее применению в качестве диагностического агента.
Уровень техники
В ходе быстрого развития контрастных агентов в последние годы был получен ряд различных композиций и составов, которые пригодны для контрастной визуализации органов и тканей человеческого или животного организма, а также для их терапевтического лечения.
Класс контрастных агентов, особенно пригодных для ультразвуковой контрастной визуализации, включает в себя суспензии пузырьков газа нано- и/или микрометрового размера, диспергированных в водной среде. Газ, как правило, заключен или инкапсулирован в стабилизирующий пленочный слой, содержащий, например, эмульгаторы, масла, загустители или сахара. Обычно в данной области для обозначения этих стабилизированных пузырьков газа (диспергированных в пригодном физиологическом растворе) применяются различные термины, как правило, в зависимости от стабилизирующего материала, используемого для их получения; эти термины включают в себя, например, ''микросферы'', ''микропузырьки'', ''микрокапсулы'' или ''микрошарики'', в целом в данном описании они называются ''наполненные газом микровезикулы'' (или ''микровезикулы'').
Особый интерес представляют водные суспензии наполненных газом микровезикул, в которых шарики газа связаны на поверхности раздела газ/жидкость очень тонкой оболочкой (пленкой) с помощью стабилизирующего амфифильного материала (как правило, фосфолипида), расположенного на поверхности раздела газ/жидкость. Примеры водной суспензии наполненных газом микровезикул и их получения раскрыты, например, в патентах США 5271928, 5445813, 5413774, 5556610, 5597549, 5827504, WO 97/29783 и WO2004/069284.
В последнее время особое внимание уделяется так называемой ''молекулярной визуализации'', в которой в составе контрастных агентов используются пригодные специфичные к мишени компоненты для обеспечения селективной контрастной визуализации органов или тканей. Примеры нацеливающих лигандов включают, например, пептиды, белки, антитела, аптамеры или углеводы, способные связываться со специфическими рецепторами, экспрессируемыми органами или тканями во время патогенных процессов, таких как, например, ангиогенез, воспаление или образование тромбов.
Например, международные заявки на патент WO 03/74005, WO 03/084574 и WO 2007/067979 описывают пригодные пептиды, которые селективно нацеливаются на рецепторы в нестабильных бляшках и опухолеспецифические рецепторы, такие как область киназного домена (KDR) и комплекс VEGF (фактор роста эндотелия сосудов)/KDR. Как описано в этих заявках на патент, такие пептиды применяют для составления специфических к мишени, наполненных газом микровезикул, пригодных для связывания с KDR или комплексом VEGF/KDR.
Наполненные газом микровезикулы, как правило, получают суспендированием твердого состава (напр., в виде порошкообразного остатка, полученного, например, лиофилизацией) в физиологически приемлемом водном растворе, в присутствии физиологически приемлемого газа. Полученная суспензия наполненных газом микровезикул может быть введена, как правило, посредством (внутривенной) инъекции.
Как обнаружил заявитель, суспендирование твердого состава в водном растворе (также называемое в данной области ''восстановление сухого остатка'') может быть важным этапом процесса получения микровезикул, и многие параметры этапа суспендирования (включая, например, тип изотонического агента и его pH) могут влиять на характеристики микровезикул в готовых суспензиях.
Заявитель обнаружил, что гистидин является особенно пригодным в качестве регулирующего pH агента для получения суспензий наполненных газом микровезикул, содержащих пептид, в физиологически приемлемом водном растворе, содержащем углевод.
Сущность изобретения
Один из аспектов изобретения относится к водной суспензии наполненных газом микровезикул, при этом указанные микровезикулы содержат фосфолипид и нацеливающий лиганд, содержащий пептид, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK (SEQ ID NO. 01), VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO. 02) или их комбинации, при этом указанная суспензия дополнительно содержит углевод и гистидин.
Предпочтительно указанная микровезикула дополнительно содержит жирную кислоту.
Предпочтительно нацеливающий лиганд представлен в виде димерного пептида, содержащего комбинацию обеих последовательностей SEQ ID NO. 01 и SEQ ID NO. 02.
Более предпочтительно указанный димерный пептид имеет следующую формулу I:
В предпочтительном варианте осуществления нацеливающий лиганд ковалентно связан с фосфолипидом, предпочтительно пегилированным фосфолипидом.
Особенно предпочтительным является нацеливающий лиганд в форме липопептида формулы (II):
Предпочтительно углевод представляет собой глюкозу, сахарозу или маннит, более предпочтительно глюкозу.
Другой аспект изобретения относится к лиофилизированному составу-предшественнику для получения суспензии наполненных газом микровезикул, содержащей:
фосфолипид, нацеливающий лиганд, гистидин, необязательно жирную кислоту, необязательно пегилированный фосфолипид и лиофилизирующий агент.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтическому набору, содержащему:
(a) лиофилизированный состав-предшественник, как определено выше; и
(b) водный раствор, содержащий углевод, для восстановления указанного предшественника.
Подробное описание изобретения
Водная суспензия наполненных газом микровезикул, как правило, может быть получена суспендированием лиофилизированного состава-предшественника (содержащего соответствующий компонент для образования наполненной газом микровезикулы) в физиологически приемлемом носителе в присутствии пригодного газа. В целом, предпочтительно, чтобы инъецируемый раствор был изоосмолярным настолько, чтобы его осмоляльность находилась в пределах физиологического диапазона осмоляльности крови, как правило, между 285 и 310 мОсмоль/кг. Как известно в данной области, осмоляльность реального раствора соответствует моляльности идеального раствора, содержащего недиссоциирующие растворяемые компоненты, и выражается в осмолях или милиосмолях на килограмм растворителя (осмоль/кг или мосмоль/кг, соответственно).
Как правило, изоосмолярные солевые (напр., NaCl) растворы представляют собой водный носитель первого выбора, используемый для восстановления сухого состава для получения требуемой суспензии микровезикул для инъекции. Заявитель, однако, обнаружил, что предпочтительно не использовать солевые носители (или более обобщенно носители, содержащие электролиты) для получения микровезикул, содержащих некоторые нацеливающие пептиды, в особенности пептиды, содержащие аминокислотные последовательности, проиллюстрированные выше. Такие наполненные газом микровезикулы, содержащие пептиды, полученные суспендированием с солевым носителем, могут на самом деле иметь склонность к агрегированию друг с другом с образованием более или менее стабильных агрегатов, которые могут затем снизить эффективность препарата, а также вызывать проблемы, связанные с безопасностью, например, если размер агрегатов является слишком большим.
Таким образом, для ограничения таких явлений агрегирования для суспендирования сухих составов могут быть применены альтернативные жидкости, такие как коммерчески доступные углеводные растворы.
Однако коммерческие водные углеводные растворы для инъекции (напр., растворы маннита, сахарозы или глюкозы) могут демонстрировать изменяющиеся величины pH. Например, коммерческие 5% растворы глюкозы для инъекции могут иметь величины pH, варьирующие от приблизительно 3,2 до приблизительно 6,5. В настоящем описании и формуле изобретения, если особым образом не указано иное, термин ''глюкоза'' относится к встречающемуся в природе энантиомеру ''D-глюкоза'', также известному как ''декстроза''.
Заявитель обнаружил, что составы, содержащие нацеливающие пептиды, и в особенности связывающие KDR пептиды, приведенные выше, демонстрируют существенную вариабельность конечных характеристик суспензии микровезикул при диспергировании в растворах углеводов (и в частности глюкозы) при различных величинах pH. В частности было обнаружено, что хотя восстановление сухих составов растворами, имеющими pH приблизительно 6,5, приводит к суспензиям с относительно высоким количеством микровезикул, при восстановлении такого же сухого состава растворами с более низкими значениями pH количество микровезикул в суспензии может быть снижено.
Во избежание негативных эффектов в готовой суспензии, вызываемых такими низкими величинами pH, можно применять регулирующие pH агенты, которые позволят восстанавливать сухой остаток при соответствующем pH (как правило, от приблизительно 6 до приблизительно 8,5, предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 8). Однако заявитель обнаружил, что большинство общепринятых регулирующих pH агентов имеют ряд недостатков в пределах обычных диапазонов pH углеводных растворов для инъекции.
Например, в случае, когда диспергирующий раствор имеет относительно низкие значения pH, подщелачивающие агенты, такие как гидрокарбонат натрия, следует добавлять в суспензию в относительно высокой концентрации для оптимального редиспергирования образованных микровезикул. С другой стороны, если значение pH диспергирующего раствора является относительно высоким, то такие высокие концентрации подщелачивающего агента могут привести в результате к слишком высоким величинам pH в готовой суспензии, что является несовместимым с внутривенной инъекцией суспензии.
Общепринятые буферные агенты, такие как буфер Трис/HCl или фосфатный буфер следует добавлять в относительно высоких концентрациях для получения требуемого регулирующего pH эффекта во всем диапазоне составов микровезикул; однако было обнаружено, что такие высокие концентрации могут приводить к нежелательным проблемам в процессе получения микровезикул, которые впоследствии могут оказать негативное влияние на характеристики микровезикул в готовой суспензии.
В противоположность негативному влиянию вышеупомянутых регулирующих pH агентов, заявитель обнаружил, что гистидин позволяет получать приемлемые суспензии наполненных газом микровезикул при восстановлении различных сухих остатков, имеющих различные составы (в особенности с различными количествами нацеливающих пептидов), в пределах типичного диапазона величин pH коммерчески доступных углеводных диспергирующих растворов. Также было обнаружено, что гистидин можно использовать в концентрации в пределах относительно большого диапазона без негативного воздействия на свойства готовой суспензии микровезикул.
Жидкая суспензия наполненных газом микровезикул в соответствии с изобретением, как правило, может быть получена путем растворения в водном носителе состава, содержащего фосфолипид. Состав, таким образом, содержит фосфолипид необязательно в комбинации с дополнительными амфифильными веществами (напр., жирными кислотами); нацеливающий пептид предпочтительно представлен в составе в виде липопептида (т.е., пептида, ковалентно связанного с фосфолипидом). Состав, как правило, представлен в форме сублимированного (лиофилизированного) состава, предпочтительно содержащего лиофилизационные добавки. Наполненные газом микровезикулы по изобретению могут быть получены путем перемешивания (или повторного растворения) указанного состава с физиологически приемлемым жидким носителем в присутствии физиологически приемлемого газа.
Фосфолипиды
Как применено в данном описании, термин ''фосфолипид'' охватывает амфифильные соединения, содержащие по меньшей мере одну фосфатную группу и по меньшей мере одну, предпочтительно две, углеводородную цепь(C12-C24), способную образовывать стабилизирующий пленочный слой (как правило, в форме мономолекулярного слоя) на поверхности раздела газ-вода в готовой суспензии микропузырьков. Соответственно, эти материалы также называют в данной области ''образующие пленку фосфолипиды''.
Термин фосфолипиды включает встречающиеся в природе, полусинтетические или синтетические продукты, которые могут быть применены либо по отдельности, либо в виде смесей.
Примеры пригодных фосфолипидов включают сложные эфиры глицерина с одним или предпочтительно двумя (одинаковыми или разными) остатками жирных кислот и ортофосфорной кислотой, при этом остаток ортофосфорной кислоты в свою очередь связан с гидрофильной группой, такой как, например, холин (фосфатидилхолины - PC), серин (фосфатидилсерины - PS), глицерин (фосфатидилглицерины - PG), этаноламин (фосфатидилэтаноламины - PE), инозит (фосфатидилинозит). Сложные эфиры фосфолипидов только с одним остатком жирной кислоты обычно называются в данной области ''лизо'' формами фосфолипида или ''лизофосфолипидами''. Остатки жирных кислот, представленные в фосфолипидах, обычно являются длинноцепочечными алифатическими кислотами, как правило, содержащими от 12 до 24 атомов углерода, предпочтительно от 14 до 22; алифатическая цепь может содержать один или более центров ненасыщенности или предпочтительно является полностью насыщенной. Примерами пригодных жирных кислот, включенных в фосфолипиды, являются, например, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахиновая кислота, бегеновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и линоленовая кислота. Предпочтительно, применяются насыщенные жирные кислоты, такие как миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и арахиновая кислота.
Дополнительными примерами фосфолипида являются фосфатидные кислоты, т.е., сложные диэфиры глицеринфосфата и жирных кислот; сфинголипиды, такие как сфингомиелины, т.е., те аналоги фосфатидилхолина, в которых остаток сложного диэфира глицерина с жирными кислотами замещен церамидной цепью; кардиолипины, т.е., сложные эфиры 1,3-дифосфатидилглицерина с жирной кислотой; гликолипиды, такие как ганглиозиды GM1 (или GM2) или цереброзиды; глюколипиды; сульфатиды и гликосфинголипиды.
Примерами встречающихся в природе фосфолипидов являются природные лецитины (производные фосфатидилхолина (PC)), такие как, например, лецитины сои или яичного желтка.
Примерами полусинтетических фосфолипидов являются частично или полностью гидрогенизованные производные встречающихся в природе лецитинов. Предпочтительными фосфолипидами являются сложные диэфиры жирных кислот и фосфатидилхолина, этилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозита или сфингомиелина.
Конкретными примерами фосфолипидов являются, например, дилауроилфосфатидилхолин (DLPC), димиростоилфосфатидилхолин (DMPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), диарахидоилфосфатидилхолин (DAPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-этилфосфохолин (этил-DSPC), дипентадеканоилфосфатидилхолин (DPDPC), 1-миристоил-2-пальмитоилфосфатидилхолин (MPPC), 1-пальмитоил-2-миристоилфосфатидилхолин (PMPC), 1-пальмитоил-2-стеароилфосфатидилхолин (PSPC), 1-стеароил-2-пальмитоилфосфатидилхолин (SPPC), 1-пальмитоил-2-олеилфосфатидилхолин (POPC), 1-олеил-2-пальмитоилфосфатидилхолин (OPPC), дилауроилфосфатидилглицерин (DLPG) и его соли щелочных металлов, диарахидоилфосфатидилглицерин (DAPG) и его соли щелочных металлов, димиростоилфосфатидилглицерин (DMPG) и его соли щелочных металлов, дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG) и его соли щелочных металлов, дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG) и его соли щелочных металлов, диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG) и его соли щелочных металлов, дилауроилфосфатидная кислота (DLPA), димиростоилфосфатидная кислота (DMPA) и ее соли щелочных металлов, дипальмитоилфосфатидная кислота (DPPA) и ее соли щелочных металлов, дистеароилфосфатидная кислота (DSPA), диарахидоилфосфатидная кислота (DAPA) и ее соли щелочных металлов, дилауроилфосфатидилэтаноламин (DLPE), димиростоилфосфатидилэтаноламин (DMPE), дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE), дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE), диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE), диарахидоилфосфатидилэтаноламин (DAPE), дилинолеилфосфатидилэтаноламин, дилауроилфосфатидилсерин (DLPS), димиростоилфосфатидилсерин (DMPS), диарахидоилфосфатидилсерин (DAPS), дипальмитоилфосфатидилсерин (DPPS), дистеароилфосфатидилсерин (DSPS), диолеоилфосфатидилсерин (DOPS), дипальмитоилсфингомиелин (DPSP), дистеароилсфингомиелин (DSSP), дилауроилфосфатидилинозит (DLPI), диарахидоилфосфатидилинозит (DAPI), димиростоилфосфатидилинозит (DMPI), дипальмитоилфосфатидилинозит (DPPI), дистеароилфосфатидилинозит (DSPI), диолеоилфосфатидилинозит (DOPI).
Пригодные фосфолипиды дополнительно включают фосфолипиды, модифицированные связыванием с гидрофильным полимером, таким как полиэтиленгликоль (PEG) или полипропиленгликоль (PPG). Предпочтительные модифицированные полимером фосфолипиды включают в себя ''пегилированные фосфолипиды'', т.е., фосфолипиды, связанные с полимером PEG. Примерами пегилированных фосфолипидов являются пегилированные фосфатидилэтаноламины (сокращенно ''PE-PEG'') т.е., фосфатидилэтаноламины, в которых группа гидрофильного этаноламина связана с молекулой PEG различной молекулярной массы (напр., от 300 до 20000 дальтон, предпочтительно от 500 до 5000 дальтон), такие как DPPE-PEG (или DSPE-PEG, DMPE-PEG, DAPE-PEG или DOPE-PEG). Например, DPPE-PEG2000 относится к DPPE с присоединенным к нему полимером PEG, имеющим среднюю молекулярную массу приблизительно 2000.
Особенно предпочтительными фосфолипидами являются DAPC, DSPC, DPPC, DMPA, DPPA, DSPA, DMPG, DPPG, DSPG, DMPS, DPPS, DSPS, DPPE, DSPE, DMPE, DAPE, этил-DSPC и их смеси. Наиболее предпочтительными являются DSPG, DSPS, DSPE, DSPC, DAPC и их смеси. Также могут использоваться смеси фосфолипидов, такие как, например, смеси DPPE и/или DSPE (включая пегилированные производные), DPPC, DSPC и/или DAPC с DSPS, DPPS, DSPA, DPPA, DSPG, DPPG, этил-DSPC и/или этил-DPPC.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления состав содержит по меньшей мере DSPC, предпочтительно в комбинации с DSPE-PEG2000 или DPPE-PEG5000.
Другие амфифильные материалы
Композиция, образующая стабилизирующий слой наполненных газом микровезикул, может необязательно содержать дополнительные амфифильные компоненты, которые также могут вносить вклад в образование стабилизирующего слоя, такие как, например, жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахиновая кислота, бегеновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и линоленовая кислота, предпочтительно насыщенные жирные кислоты, такие как миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и арахиновая кислота; липиды, несущие полимеры, такие как хитин, гиалуроновая кислота, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль (PEG), также называемые ''пегилированные липиды''; липиды, несущие сульфированные моно-, ди-, олиго- или полисахариды; холестерин, сульфат холестерина или гемисукцинат холестерина; гемисукцинат токоферола; липиды, связанные c жирными кислотами простой эфирной или сложной эфирной связью; полимеризированные липиды; диацетилфосфат; децитилфосфат; церамиды; сложные эфиры полиоксиэтилена и жирной кислоты (такие как полиоксиэтилен стеараты), жирные спирты полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовые простые эфиры жирных спиртов, сложные эфиры полиоксиэтилинированного сорбитана и жирных кислот, рицинолеат глицерин-полиэтиленгликоль, этоксилированные соевые стеролы, этоксилированное касторовое масло или блок-сополимеры этиленоксида (EO) и пропиленоксида (PO); сложные эфиры стерола и алифатической кислоты, включающие, бутират холестерина, изобутират холестерина, пальмитат холестерина, стеарат холестерина, ацетат ланостерола, пальмитат эргостерола или н-бутират фитостерола; сложные эфиры стерола и сахарных кислот, включая глюкурониды холестерина, глюкурониды ланостерола, глюкуронид 7-дегидрохолестерина, глюкуронид эргостерола, глюконат холестерина, глюконат ланостерола или глюконат эргостерола; сложные эфиры сахарных кислот и спиртов, включая лаурилглюкуронид, глюкуронид стеароила, миристоилглюкуронид, лаурилглюконат, миристоилглюконат или стеароилглюконат; сложные эфиры сахаров и алифатических кислот, включая лаурат сахарозы, лаурат фруктозы, пальмитат сахарозы, стеарат сахарозы; сапонины, включая сарсасапогенин, смилагенин, гедерагенин или дигитоксигенин; глицерин или сложные эфиры глицерина, включая трипальмитат глицерина, дистеарат глицерина, тристеарат глицерина, димиристат глицерина, тримиристат глицерина, дилаурат глицерина, трилаурат глицерина, дипальмитат глицерина; длинноцепочечные спирты, включая н-дециловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, или н-октадециловый спирт; 6-(5-холестен-3β-илокси)-1-тио-β-D-галактопиранозид; дигалактозил-диглицерид; 6-(5-холестен-3β-илокси)гексил-6-амино-6-дезокси-1-тио-β-D-галактопиранозид; 6-(5-холестен-3β-илокси)гексил-6-амино-6-деоксил-1-тио-β-D-маннопиранозид; 1,2-диолеил-sn-глицерин; 1,2-дипальмитоил-sn-3-сукцинилглицерин; 1,3-дипальмитоил-2-сукцинилглицерин; пальмитоилгомоцистеин; алкиламины или соли алкиламмония, содержащие по меньшей мере одну (C10-C20), предпочтительно (C14-C18), алкильную цепь, такие как, например, N-стеариламин, N,N'-дистеариламин, N-гексадециламин, N,N'-дигексадециламин, хлорид N-стеариламмония, хлорид N,N'-дистеариламмония, хлорид N-гексадециламмония, хлорид N,N'-дигексадециламмония, бромид диметилдиоктадециламмония (DDAB), бромид гексадецилтриметиламмония (CTAB); третичные или четвертичные соли аммония, содержащие одну или предпочтительно две (C10-C20), предпочтительно (C14-C18) ацильную цепь, связанную с N-атомом через (C3-C6) алкиленовый мостик, такие как, например, 1,2-дистеароил-3-триметиламмоний-пропан (DSTAP), 1,2-дипальмитоил-3-триметиламмоний-пропан (DPTAP), 1,2-олеоил-3-триметиламмоний-пропан (DOTAP), 1,2-дистеароил-3-диметиламмоний-пропан (DSDAP); и их смеси или комбинации.
Эти дополнительные амфифильные соединения, если они присутствуют, могут быть представлены в разных количествах, например, вплоть до 25 мол.% композиции, образующей стабилизирующий слой, предпочтительно вплоть до 20 мол.%.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления состав для получения наполненных газом микровезикул содержит по меньшей мере одну жирную кислоту, предпочтительно пальмитиновую кислоту, в комбинации с фосфолипидом, как определено выше, предпочтительно DSPC и DPPE-PEG5000, более предпочтительно с соответствующей долей от 5% (молярное соотношение) до 20%.
Нацеливающий лиганд
Нацеливающий лиганд представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK (SEQ ID NO. 01) или VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO. 02)
Более предпочтительно указанный пептид представляет собой димерный пептид формулы I.
Нацеливающий пептид предпочтительно конъюгирован с фосфолипидом, предпочтительно с пегилированным фосфолипидом и даже более предпочтительно с DSPE-PEG. Предпочтительно указанный нацеливающий пептид представляет собой липопептид формулы II. Количество липопептида в составе предпочтительно составляет от 0,1% до 5% в молярном отношении по отношению ко всем липидам (фосфолипид+жирная кислота), более предпочтительно от 0,2% до 1%.
Подробности получения мономерных пептидов, димерного пептида и липопептида проиллюстрированы в WO 2007/067979, включенной в данное описание путем ссылки.
Гистидин
Гистидин, предпочтительно L-гистидин, может быть добавлен либо в сухой состав, подлежащий восстановлению, либо к углеводному раствору для восстановления. Предпочтительно гистидин добавляют в состав, который должен быть лиофилизирован; это позволяет использовать общепринятые редиспергирующие углеводные растворы.
Количество гистидина предпочтительно должно быть таким, чтобы концентрация гистидина в водной суспензии наполненных газом микровезикул, используемой для инъекции составляла от 1,5 мМ до 20 мМ, предпочтительно от 2,5 мМ до 10 мМ и даже более предпочтительно от 3 мМ до 8 мМ.
Водный носитель
Водный носитель для получения суспензии наполненных газом микровезикул представляет собой водный раствор, содержащий углевод, который предпочтительно является изоосмолярным. Предпочтительно углевод представляет собой глюкозу. Концентрация углевода в суспензии составляет предпочтительно от 2% до 20% (мас./мас.), более предпочтительно от 3% до 15%. В частности для глюкозы концентрация в итоговой суспензии составляет предпочтительно от 3% до 8%, более предпочтительно от 4 до 6%.
Получение микровезикул
Микровезикулы в соответствии с изобретением могут быть изготовлены любым способом, известным в данной области. Как правило, способ изготовления включает получение сухого порошкообразного материала, содержащего композицию по изобретению, предпочтительно лиофилизацией (сублимационной сушкой) водной или органической суспензии, содержащей указанную композицию. Затем могут быть получены микровезикулы путем восстановления лиофилизированного состава в водном носителе при слабом перемешивании в присутствии газа.
Предпочтительно, как раскрыто, например, в международной заявке на патент WO2004/069284, композиция, содержащая смесь фосфолипидов и жирных кислот, может быть диспергирована в эмульсии воды с несмешивающимся с водой органическим растворителем (напр., таким как разветвленные или линейные алканы, алкены, циклоалканы, ароматические углеводороды, алкиловые эфиры, кетоны, галогенированные углеводороды, перфторированные углеводороды или их смеси) при перемешивании, предпочтительно в смеси с лиозащитным агентом (таким, как описано выше, в частности углеводами, сахарными спиртами, полигликолями, полиоксиалкиленгликолями и их смесями). Эмульсия может быть получена из водной среды и растворителя в присутствии фосфолипидов и жирных кислот любым подходящим методом изготовления эмульсии, известным в данной области, таким как, например, обработка ультразвуком, встряхивание, гомогенизация под высоким давлением, микроперемешивание, мембранная эмульсификация, эмульсификация проточным фокусированием, высокоскоростное взбалтывание или перемешивание с высоким сдвиговым усилием. Предпочтительно сначала готовят органический раствор, содержащий фосфолипид и жирную кислоту; нацеливающий липопептид и необязательно пегилированный фосфолипид отдельно растворяют в водном растворе, содержащем лиозащитный агент и необязательно гистидин; затем органическую и водную фазы смешивают и эмульгируют, как описано выше. Полученная таким образом микроэмульсия необязательно может быть разбавлена с раствором, содержащим лиозащитный агент и необязательно гистидин. Микроэмульсию, которая содержит микрокапли растворителя, окруженные и стабилизированные фосфолипидами и жирными кислотами, затем лиофилизируют общепринятыми методами для получения лиофилизированного материала.
Сублимированный (или лиофилизированный) продукт обычно находится в виде порошка или таблетки, и может храниться (как правило, во флаконе) в контакте с требуемым газом. Продукт может быть легко восстановлен в пригодном физиологически приемлемом водном жидком носителе, таком как описанный выше водный раствор, содержащий углевод.
Газ
Любой биологически совместимый газ, предшественник газа или их смесь может быть применен с образованием микровезикул по изобретению (далее упоминаемом как ''газ, образующий микровезикулу'').
Газ может содержать, например, воздух; азот; кислород; диоксид углерода; водород; оксид диазота; благородный или инертный газ, такой как гелий, аргон, ксенон или криптон; углеводород низкой молекулярной массы (напр., содержащий вплоть до 7 атомов углерода), например алкан, такой как метан, этан, пропан, бутан, изобутан, пентан или изопентан, циклоалкан, такой как циклобутан или циклопентан, алкен, такой как пропен, бутен или изобутен, или алкен, такой как ацетилен; простой эфир; кетон; сложный эфир; галогенированные газы, предпочтительно фторированные газы, такие как или галогенированные, фторированные, или перфторированные углеводороды низкой молекулярной массы (напр., содержащие вплоть до 7 атомов углерода); или смесь любых из вышеприведенных веществ. Когда применяют галогенированные углеводороды предпочтительно, чтобы по меньшей мере некоторые, более предпочтительно все, атомы галогена в указанном соединении представляли собой атомы фтора.
Фторированные газы являются предпочтительными, в особенности перфторированные газы. Фторированные газы включают материалы, которые содержат по меньшей мере один атом фтора, такие как, например, фторированные углеводороды (органические соединения, содержащие один или более атомов углерода и фтор); гексафторид серы; фторированные, предпочтительно перфторированные, кетоны, такие как перфторацетон; и фторированные, предпочтительно перфторированные, простые эфиры, такие как перфтордиэтиловый простой эфир. Предпочтительными соединениями являются перфторированные газы, такие как SF6 или перфторуглероды (перфторированные углеводороды), т.е., углеводороды, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора, которые, как известно, образуют особенно стабильные суспензии микропузырьков, как раскрыто, например, в EP 0554 213, которая включена в данное описание путем ссылки.
Термин перфторуглерод включает насыщенные, ненасыщенные и циклические перфторуглероды. Примерами биологически совместимых, физиологически приемлемых перфторуглеродов являются: перфторалканы, такие как перфторметан, перфторэтан, перфторпропаны, перфторбутаны (напр., перфтор-н-бутан, необязательно в смеси с другими изомерами, такими как перфтор-изобутан), перфторпентаны, перфторгексаны или перфторгептаны; перфторалкены, такие как перфторпропен, перфторбутены (напр., перфторбут-2-ен) или перфторбутадиен; перфторалкины (напр., перфторбут-2-ин); и перфторциклоалканы (напр., перфторциклобутан, перфторметилциклобутан, перфтордиметилциклобутаны, перфтортриметилциклобутаны, перфторциклопентан, перфторметилциклопентан, перфтордиметилциклопентаны, перфторциклогексан, перфторметилциклогексан и перфторциклогептан). Предпочтительные насыщенные перфторуглероды включают, например, CF4, C2F6, C3F8, C4F8, C4F10, C5F12 и C6F12.
Также может быть выгодно применять смесь любых из вышеупомянутых газов в любом соотношении. Например, смесь может содержать обычно используемый газ, такой как азот, воздух или диоксид углерода, и газ, образующий стабильную суспензию микропузырьков, такой как гексафторид серы или перфторуглерод, как указано выше. Примеры пригодных газовых смесей приведены, например, в WO 94/09829, которая включена в данное описание путем ссылки. Следующие комбинации являются особенно предпочтительными: смесь газов (A) и (B), в которой газ (B) является фторированным газом, выбранным из ранее проиллюстрированных, включая их смеси, и (A) выбран из воздуха, кислорода, азота, диоксида углерода или их смесей. Количество газа (B) может составлять от приблизительно 0,5% до приблизительно 95% об./об. от общей смеси, предпочтительно от приблизительно 5% до 80%.
Особенно предпочтительными газами являются SF6, C3F8, C4F10 или их смеси, необязательно в смеси с воздухом, кислородом, азотом, диоксидом углерода или их смесей. Особенно предпочтительным является C4F10, и даже более предпочтительной является смесь азота с C4F10, предпочтительно в соотношении 35/65 об./об.
В некоторых случаях может быть желательно включить в состав предшественник газообразного вещества (т.е., материал, который способен превращаться в газ in vivo). Предпочтительно предшественник газа и газ, получаемый из него, являются физиологически приемлемыми. Предшественник газа может быть pH-активируемым, фотоактивируемым, активируемым температурой и т.д. Например, некоторые перфторуглероды могут быть применены в качестве активируемых температурой газовых предшественников. Эти перфторуглероды, такие как перфторпентан или перфторгексан, имеют температуру фазового перехода жидкость/газ выше комнатной температуры (или температуры получения и/или хранения этих агентов), но ниже температуры тела; таким образом, в человеческом организме они подвергаются фазовому переходу жидкость/газ и превращаются в газ.
Фармацевтический набор и введение
Содержащие микровезикулы суспензии в соответствии с изобретением могут храниться в готовом к применению виде или предпочтительно в виде лиофилизированного предшественника, который может быть восстановлен водным носителем. В соответствии с изобретением предшественник суспензии микровезикул, предпочтительно хранить в виде сухого порошка, в таком виде он может быть успешно упакован в двухкомпонентный диагностический и/или терапевтический набор, предпочтительно для введения с помощью инъекций. Набор предпочтительно содержит первый контейнер, содержащий лиофилизированную композицию-предшественник в контакте с выбранным газом, образующим микровезикулы, и второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый водный носитель для восстановления суспензии микровезикул, в частности, углеводный раствор, как отмечалось выше, предпочтительно 5% (мас./мас.) раствор глюкозы. Указанный двухкомпонентный набор может включать два отдельных контейнера или двухкамерный контейнер. В первом случае контейнер предпочтительно представляет собой общепринятый флакон с мембраной, где флакон, содержащий лиофилизированный остаток, закупорен мембраной, через которую может быть инъецирована жидкость-носитель с применением по желанию предварительно наполненного шприца. В таком случае шприц, применяемый в качестве контейнера для второго компонента, впоследствии используется для инъецирования контрастного агента. Во втором случае двухкамерный контейнер предпочтительно представляет собой двухкамерный шприц, и после восстановления лиофилизата и последующего смешивания ответствующим образом или аккуратного встряхивания, контейнер может быть использовать непосредственно для инъецирования контрастного агента.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления эффективное количество нацеленных микровезикул вводят пациенту, как правило, путем инъекции содержащих их суспензии. Таким образом, визуализация представляющей интерес области (предположительно содержащей ткань, экпрессирующую KDR-рецепторы) улучшается благодаря наличию микровезикул, связанных с рецептором (если они представлены) в представляющей интерес области.
Суспензия микровезикул по изобретению может быть использована многочисленных диагностических и/или терапевтических методах, включая, в частности, контрастно-усиленную ультразвуковую визуализацию.
Примеры методов визуализации, которые могут быть использованы в областях применения ультразвука включают, например, фундаментальную и нелинейную (напр., гармоники) визуализацию в B-режиме, визуализацию пульсовой волны или фазоинверсную тканевую гармонику и фундаментальную и нелинейную допплеровскую визуализацию; если требуется, могут быть применены трех- или четырехмерные методы визуализации. Кроме того, также предусмотрены диагностические методы, вызывающие разрушение наполненных газом микровезикул (напр., посредством ультразвуковых волн при высоком акустическом давлении), что является высокочувствительными способами детектирования.
Как правило, при введении субъекту (напр., млекопитающему), по отношению которому применяют требуемый метод ультразвуковой визуализации, эффективное количество суспензии микровезикул, выбранную представляющую интерес область обрабатывают ультразвуком и собирают полученный в результате эхо-сигнал. Таким образом, собранный сигнал может быть применен, например, для отображения контрастно-усиленного изображения представляющей интерес области; альтернативно сигнал может быть применен для расчета параметрических карт представляющей интерес области.
Суспензию микровезикул в соответствии с изобретением, как правило, можно вводить, предпочтительно, путем внутривенной инъекции, в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0 мкл газа на кг веса пациента, в зависимости от, например, их соответствующей композиции, ткани или органа, который должен быть визуализирован, и/или выбранного метода визуализации. Этот общий диапазон концентраций в действительности может меняться в зависимости от конкретных приложении визуализации, например, в случаях, когда сигналы могут наблюдаться при очень низких дозах, как, например, в случае цветного допплеровского картирования или визуализации с инверсией рабочего импульса.
Следующие примеры помогут дополнительно проиллюстрировать изобретение.
ПРИМЕРЫ
Материалы и способы
В приведенных ниже примерах использованы следующие материалы:
DSPC | 1,2-Дистеароил-SN-глицеро-3-Фосфохолин (Genzyme pharmaceuticals) |
Пальмитиновая кислота | Гексадекановая кислота (Fluka) |
DSPE-PEG 2000 | 1,2-дистеароил-SN-глицеро-3-фосфоэтаноламин -н-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000)] (Genzyme pharmaceuticals) |
DPPE-PEG 5000 | 1,2-дипальмитоил-SN-глицеро-3-фосфоэтаноламин -н-[метокси(полиэтиленгликоль)-5000)] (Genzyme pharmaceuticals) |
PEG4000 | Полиэтиленгликоль (MW=4000) (Fluka) |
Циклооктан | (Fluka) |
Гидрокарбонат | Гидрокарбонат натрия (Fluka) |
Na2HPO4 | Додекагидрат гидроортофосфата натрия (Fluka) |
NaH2PO4 | Дигидроортофосфат натрия (Fluka) |
Tris | Trizma base (Fluka) |
Гистидин | L-гистидин (Fluka) |
Распределение частиц по размерам для микровезикул в суспензии измеряли с помощью счетчика Коултера (Multisizer 3), оснащенного 30 мкм отверстием (разбавление: 50 мкл в 100 мл NaCl 0,9% раствор); величины pH измеряли с помощью pH-метра MP230 (Mettler Toledo), оснащенного электродом Inlab 410 (Mettler Toledo).
Пример 1
Получение лиофилизированных предшественников наполненных газом микровезикул без регулирующих pH добавок
Получение липопептида формулы II
Липопептид формулы II получали, как описано подробно в рабочих примерах PCT заявки на патент WO 2007/067979, включенной в данное описание путем ссылки. Кратко, как объяснено более подробно в вышеприведенной PCT заявке, пептид AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK (SEQ ID NO. 01) синтезировали твердофазным синтезом пептида (SPPS) с применением Fmoc-защищенных аминокислот. N-конец ацетилировали и Fmoc-Lys (ivDde)-OH (Nα-Fmoc-Nε-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)-3-метилбутил]-L-лизин) связывали с боковой цепью Lys22. После удаления защитной группы Fmoc, отщепления от смолы и отщепления других защитных групп (за исключением группы ivDde), пептид циклизовали (образование дисульфидного мостика). Циклизованный пептид очищали методом препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали.
Пептид VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO. 02) также синтезировали методом SPPS с применением Fmoc-защищенных аминокислот. N-конец ацетилировали и осуществляли два последовательных связывания Fmoc-Adoa-OH (8-(Fmoc-амино)-3,6-диоксакаприловая кислота) с боковой цепью Lys21. После удаления защитной группы Fmoc, отщепления от смолы и отщепления других защитных групп, пептид циклизовали (образование дисульфидного мостика). Циклизованный пептид очищали методом препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали.
Получение димерного пептида (Формула I): дисукцинимидилглутарат (DSG) связывали с α-амино функциональной группой лизина, связанной с ε-амино функциональной группой Lys22 пептида (SEQ ID NO. 01). После очистки продукт подвергали реакции с аминогруппой фрагмента Adoa, связанного с Lys21 пептида (SEQ ID NO. 02). Неочищенный гетеродимер очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали. Затем отщепляли оставшуюся защитную группу ivDde и полученный продукт снова очищали препаративной ВЭЖХ, и с помощью ионного обмена получали ацетатную соль. Полученный раствор лиофилизировали с получением димерного пептида (формула I).
Получение липопептида (формула II): дисукцинимидилглутарат (DSG) связывали с предварительно синтезированным димерным пептидом (формула I). После очистки продукт подвергали реакции с DSPE-PEG2000-амином. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали.
Преп- 01
Лиофилизированный предшественник для получения суспензии наполненных газом микровезикул получали следующим образом:
(i) 60 мг смеси липидов (DSPC и пальмитиновая кислота, с молярным соотношением 80/20) растворяли в циклооктане (4,8 мл) при 70°C.
(ii) Отдельно диспергировали DSPE-PEG 2000 (3% мас./мас.) и липопептид формулы II (0,2% мас./мас.) в 1 мл буфера Tris 20 мМ (pH 7,6); затем дисперсию смешивали с 60 мл 10% раствора PEG4000.
(iii) Препарат циклооктана (i) эмульгировали в водном растворе PEG4000 (ii) с помощью высокоскоростного гомогенизатора (Megatron MT3000) в течение 5 мин при 12000 об/мин.
(iv) Полученную в результате эмульсию нагревали при 80°C в течение 1 часа при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры (~1 час),
(v) эмульсию разбавляли четыре раза, используя 10% водный раствор PEG4000, и разливали по 1 мл во флаконы DIN8R.
(vi) Флаконы помещали в лиофилизатор (лиофилизатор TELSTAR Lyobeta-35), охлаждали до -50°C в течение 2 часов и затем лиофилизировли при -25°C и 0,2 мбар в течение 12 часов, с заключительным этапом сушки при 30°C и 0,1 мбар в течение дополнительных 6 часов.
Смесью 35/65 (по объему) C4F10/N2 заполняли свободное пространство во флаконах, которые затем закупоривали и запаивали.
Преп-02 - Преп-05
Вышеприведенное приготовление Преп-01 повторяли с различным молярным соотношением DSPC/пальмитиновая кислота в органической фазе (см. таблицу 1) с тем отличием, что на этапе (ii) получения водного раствора меняли количества DSPE-PEG 2000 или DPPE-PEG 5000 и липопептида формулы II, как проиллюстрировано в таблице 1. Кроме того, на этапе (v) Преп-03 и Преп-05 разбавляли два раза (вместо четырех раз) и затем разливали во флаконы DIN8R по 1,5 мл.
Таблица 1 ниже суммирует различия в различных препаратах лиофилизированных предшественников.
Таблица 1 Препараты лиофилизированных предшественников
Молярное соотно-шение DSPC/PA |
DSPE-PEG2000
(молярный %) |
DPPE-PEG5000 (молярный %) |
Липопептид
(молярный %) |
Разбавление эмульсии
(мл во флакон) |
|
Преп-01 | 80/20 | 3% | - | 0,2% | 4x (1,0 мл) |
Преп-02 | 95/5 | 0,5% | 0,5% | 4x (1,0 мл) | |
Преп-03 | 95/5 | - | 0,5% | 0,5% | 2x (1,5 мл) |
Преп-04 | 80/20 | - | - | 0,8% | 4X(1,0 мл) |
Преп-05 | 80/20 | - | - | 0,8% | 2X(1,5 мл) |
Пример 2
Влияние pH диспергирующих сахаридных растворов на агрегирование микровезикул
Препараты, полученные в соответствии с примером 1, редиспергировали в 1 мл воды или различных растворов 5% (мас./мас.) глюкозы при различных величинах pH, а именно 3,5, 3,8 и 6,5.
Для получения 5% раствора глюкозы с pH 6,5, от 30 до 34 мкл NaOH 0,1 N добавляли в 20 мл 5% раствора глюкозы (→ 0,15 до 0,17 мМ NaOH). Для получения 5% раствора глюкозы с pH 3,5, от 32 до 40 мкл 0,1 Н HCl добавляли в 20 мл 5% раствора глюкозы.
Полученная суспензия идентифицирована как Сусп-01 - Сусп-05 (из соответствующих Преп-01 - Преп-05, с индексами для идентификации и восстановления с (a) дистиллированной водой (контроль), (b) раствором глюкозы pH 3,5, (c) раствором глюкозы pH 3,8 и (d) раствором глюкозы pH 6,5, соответственно. Таким образом, например, Сусп.02c идентифицирует суспензию микровезикул, полученную диспергированием вышеприведенного Преп-02 в 1 мл 5% глюкозы при pH 3,8.
Полученные суспензии наполненных газом микровезикул оценивали, используя счетчик Коултера для определения концентрации микровезикул и среднего размера частиц по количеству (DN) микровезикул в суспензии. Результаты проиллюстрированы в таблице 2 и таблице 3, соответственно (в этих и в следующих таблицах значения указывают либо фактические значения, относящиеся к одной суспензии, либо среднее значение в случае многократных получений одной и той же суспензии). pH полученной суспензии также измеряли, и оно приведено в следующей таблице 4.
ТАБЛИЦА 2: концентрация микровезикул при восстановлении различными растворами
Количество микровезикул (109 частиц/мл), измеренное в суспензиях, полученных при восстановлении раствором: | ||||
(a)* | (b) | (c) | (d) | |
Сусп-01 | 3,61 | 1,25 | 2,66 | 3,92 |
Сусп-02 | 2,58 | 0,55 | 1.32 | 2,76 |
Сусп-03 | 2,68 | 0,25 | 0,34 | 2,26 |
Сусп-04 | 2,29 | 0,22 | 0,73 | 2,69 |
Сусп-05 | 3,27 | 0,07 | 0,10 | 3,22 |
*=контроль
ТАБЛИЦА 3: DN микровезикул суспензии при восстановлении различными растворами
DN (мкм) микровезикул, измеренное на суспензиях, полученных при восстановлении раствором: | ||||
(a)* | (b) | (c) | (d) | |
Сусп-01 | 1,29 | 1,76 | 1,38 | 1,29 |
Сусп-02 | 1,38 | 2,36 | 1,64 | 1,35 |
Сусп-03 | 1,50 | 4,05 | 3,48 | 1,56 |
Сусп-04 | 1,38 | 2,40 | 1,59 | 1,33 |
Сусп-05 | 1,40 | 5,22 | 4,84 | 1,39 |
*=контроль
ТАБЛИЦА 4: pH микровезикул суспензии при восстановлении различными растворами
pH суспензии после восстановления | ||||
(a)* | (b) | (c) | (d) | |
Сусп.01 | 7,6 | 4,7 | 6,0 | 7,3 |
Сусп.02 | 7,6 | 5,0 | 6,4 | 7,3 |
Сусп.03 | 6,9 | 4,6 | 4,8 | 7,0 |
Сусп.04 | н.д. | 4,7 | 5,2 | 7,1 |
Сусп.05 | 7,5 | 4,4 | 5,1 | 7,3 |
*=контроль
Из значений в таблице 2 можно сделать вывод, что концентрация микровезикул в полученной суспензии существенно снижается по сравнению с контролем, если для восстановления лиофилизированных составов используется раствор глюкозы с pH 3,5 или 3,9 (столбцы b и c), тогда как, если используется раствор глюкозы с pH 6,5 (столбец d), концентрация по существу является сходной с контролем (столбец a).
Из таблицы 3 можно сделать вывод, что восстановление лиофилизированных составов растворами глюкозы с низкими значениями pH приводит к нежелательному возрастанию величины DN микровезикул.
Пример 3
Влияние различных регулирующих pH агентов на агрегирование микровезикул при восстановлении Преп-01 растворами сахаридов с разными величинами pH
Пример 3a: Гидрокарбонат натрия
Получение Преп-01 лиофилизированного предшественника повторяли в соответствии с процедурой примера 1, с тем отличием, что к 10% раствору PEG4000, применяемому для разбавления эмульсии на этапе (v), добавляли различные количества гидрокарбоната натрия для получения препарата соответствующего лиофилизированного предшественника с различными количествами гидрокарбоната натрия, включенного в него. Количества гидрокарбоната, добавленного в раствор PEG4000, являлись такими, чтобы получить в эмульсии этапа (v) концентрации гидрокарбоната, равные 0,125, 0,31, 0,38, 0,80, 1,20 и 2,0 мМ, соответственно.
Полученные препараты затем редиспергировали в 1 мл воды или различных растворах 5% (мас./мас.) глюкозы с разыми величинами pH в соответствии с процедурой примера 2.
Таблица 5 демонстрирует концентрацию микровезикул, измеренную в различных суспензиях, полученных из соответствующих препаратов, содержащих различные количества гидрокарбоната натрия.
ТАБЛИЦА 5 - Концентрация микровезикул в суспензиях с гидрокарбонатом натрия
109 частиц/мл в суспензии (концентрация гидрокарбоната - мМ - в эмульсии перед разбавлением) | |||||||
Сусп.- | - | 0,125 | 0,31 | 0,38 | 0,80 | 1,25 | 2,0 |
01(a) | 3,61* | 3,28 | 3,50 | 3,82 | 3,52 | 3,55 | 3,71 |
01(b) | 1,25 | 1,34 | 1,81 | 3,61 | 3,90 | 3,56 | 4,04 |
01(c) | 2,66 | 2,71 | 3,43 | 3,89 | 3,58 | 3,49 | 4,08 |
01(d) | 3,92 | 3,73 | 4,03 | 3,95 | - | 3,64 | 4,24 |
*=контроль
Из данных, проиллюстрированных в вышеприведенной таблице, можно сделать вывод, что концентрации гидрокарбоната натрия по меньшей мере 0,38 мМ в разбавленной эмульсии являются целесообразными для получения приемлемой концентрации микропузырьков во всем диапазоне pH раствора глюкозы, применяемого для восстановления. С другой стороны, более низкие концентрации гидрокарбоната могут обеспечить суспензии с нежелательно более низкой концентрацией микровезикул, в частности, в случае восстановления лиофилизированного предшественника раствором глюкозы с pH 3,5.
Таблица 6 демонстрирует величины pH, измеренные в суспензиях таблицы 5.
ТАБЛИЦА 6 - величины pH суспензий микровезикул с гидрокарбонатом натрия
Значение pH в суспензии (концентрация гидрокарбоната - мМ - в эмульсии перед разбавлением) | |||||||
Сусп- | - | 0,125 | 0,31 | 0,38 | 0,80 | 1,25 | 2,0 |
01(a) | 7,6* | - | - | - | 8,1 | 9,4 | 9,5 |
01(b) | 4,7 | 5,1 | 5,4 | 6,0 | 6,8 | 7,8 | 8,2 |
01(c) | 6,0 | 5,5 | 5,8 | 7,6 | 8,1 | 8,5 | 8,6 |
01(d) | 7,3 | 7,3 | 7,6 | 8,2 | - | 9,0 | 9,2 |
*=контроль
Как известно в данной области, pH инъецируемых внутривенно растворов с отрегулированным значением pH предпочтительно должно находиться в пределах диапазона pH от приблизительно 6 до приблизительно 8,5, предпочтительно между приблизительно 7 и приблизительно 8. Из таблицы 6 можно сделать вывод, что, когда раствор глюкозы для восстановления имеет pH в верхней части диапазона pH (раствор d, pH=6,5), уже относительно низкие концентрации гидрокарбоната могут повысить pH готовой суспензии микровезикул до величин, превышающих приемлемые для инъекций значения. Таким образом, при рассмотрении таблиц 5 и 6 в комбинации, по всей видимости, относительно высокие концентрации гидрокарбоната натрия (которые необходимы для обеспечения требуемой концентрации микровезикул в растворе глюкозы при относительно низких pH) могут чрезмерно повышать pH инъецируемого раствора. С другой стороны, относительно низкие концентрации гидрокарбоната могут не обеспечивать требуемую концентрацию микровезикул в восстановленной суспензии (в частности при применении растворов глюкозы с низкими pH).
Прим. 3b: буфер Трис/HCl
Пример 3a повторяли с тем отличием, что гидрокарбонат натрия заменяли буферным раствором Трис/HCl (pH=8,0), полученным растворением основания Трис (121,1 г - 1 моль) в дистиллированной воде (750 мл) с добавлением HCl (приблизительно 40 мл), и последующим доведением объема до 1 л дистиллированной водой. Объемы буферного раствора Трис/HCl, добавленные в раствор PEG4000, являлись такими, чтобы получить концентрации Трис/HCl в эмульсии этапа (v), равные 0,125, 2,5, 5,0, 10,0 мМ, соответственно.
Таблица 7 демонстрирует концентрацию микровезикул, измеренную в различных суспензиях, полученных из соответствующих препаратов, содержащих различные количества буфера Трис/HCl.
ТАБЛИЦА 7 - Концентрация микровезикул в суспензиях с буфером Трис/HCl (pH=8,0)
Частиц(109)/мл в суспензии (концентрация Трис/HCl - мМ - в эмульсии перед разбавлением) | |||||
Сусп- | - | 1,25 | 2,5 | 5,0 | 10,0 |
01(a) | 3,61* | 2,96 | 2,77 | 2,23 | 1,71 |
01(b) | 1,25 | 2,68 | 2,62 | 2,16 | 1,79 |
01(c) | 2,66 | 3,02 | 2,56 | 2,24 | 1,82 |
01(d) | 3,92 | 3,09 | N.D. | 2,29 | 1,91 |
*=контроль
Из данных в вышеприведенной таблице можно сделать вывод, что восстановление препаратов, содержащих буфер Трис/HCl, приводит к относительно более низким концентрациям микровезикул в суспензии (по сравнению с контролем), в частности, при восстановлении препарата растворами глюкозы с низким pH. В частности наблюдалось значительное снижение концентрации микропузырьков, когда применяли высокие концентрации буфера Трис/HCl, в частности 5,0 мМ или выше. По этой причине, в последующих экспериментах выбирали буфер Трис/HCl 2,5 мМ в качестве сравнительного регулирующего pH агента.
Прим. 3c: Фосфатный буфер
Пример 3a повторяли с тем отличием, что гидрокарбонат натрия заменяли фосфатным буфером (pH=7,6), полученным смешиванием 43,5 мл раствора Na2HPO4 (0,2 M) с 6,5 мл раствора NaH2PO4 (0,2 M). Объемы раствора фосфатного буфера, добавленного в раствор PEG4000, являлись такими, чтобы получить концентрацию фосфата в эмульсии этапа (v), равную 2,5, 5,0 и 10,0 мМ, соответственно.
Таблица 8 и Таблица 9 демонстрируют концентрацию микровезикул и значения DN, соответственно, измеренные в различных суспензиях, полученных из соответствующих препаратов, содержащих различные количества фосфатного буфера.
ТАБЛИЦА 8 - Концентрация микровезикул в суспензиях с фосфатным буфером (pH=7,6)
Частиц(109)/мл в суспензии (концентрация фосфата - мМ - в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- | - | 2,5 | 5,0 | 10,0 |
01(a) | 3,61* | 3,26 | 3,04 | 2,38 |
01(b) | 1,25 | 3,30 | 2,89 | 2,32 |
01(c) | 2,66 | 3,24 | 3,08 | 2,40 |
01(d) | 3,92 | 3,42 | 2,93 | 1,84 |
*=контроль
Что касается примера 3b, восстановление препаратов, содержащих фосфатный буфер, дает относительно более низкие концентрации микровезикул в суспензии (по сравнению с контролем), в особенности, при восстановлении препарата растворами глюкозы с низким pH. В частности наблюдали значительное снижение концентрации микропузырьков, когда применяли более высокие концентрации фосфатного буфера. По этой причине в последующих экспериментах выбирали фосфатный буфер 2,5 мМ в качестве сравнительного регулирующего pH агента.
ТАБЛИЦА 9 - значения DN микровезикул в суспензиях с фосфатным буфером (pH=7,6)
DN (мкм) в суспензиях (концентрация фосфат- мМ - в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- | - | 2,5 | 5,0 | 10,0 |
01(a) | 1,28* | 1,31 | 1,35 | 1,50 |
01(b) | 1,76 | 1,32 | 1,38 | 1,50 |
01(c) | 1,38 | 1,32 | 1,36 | 1,44 |
01(d) | 1,28 | 1,30 | 1,38 | 1,66 |
*=контроль
Как видно из вышеприведенной таблицы, значения DN микровезикул суспензии немного превышают значения в контроле, в частности для препаратов восстановленных растворами глюкозы с низким pH, а также при более высоких концентрациях фосфатного буфера.
Прим. 3d: Гистидин
Пример 3a повторяли с тем отличием, что гидрокарбонат натрия заменяли гистидином. Количество гистидина, добавленное в раствор PEG4000, было таким, чтобы получить концентрацию гистидина в эмульсии этапа (v), равную 2,5, 5,0 и 10,0 мМ, соответственно.
Таблица 10 демонстрирует концентрацию микровезикул, и таблица 11 значения DN, измеренные в различных суспензиях, полученных из соответствующих препаратов, содержащих различные количества гистидина. Концентрация гистидина в готовой суспензии микровезикул составляла 2,5, 5,0 и 10,0 мМ, соответственно.
ТАБЛИЦА 10 - Концентрация микровезикул в суспензиях с гистидином при различных концентрациях
Частиц(109)/мл в суспензии (концентрация гистидина - мМ - в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- | - | 2,5 | 5,0 | 10,0 |
01(a) | 3,61* | 3,49 | 3,37 | 3,51 |
01(b) | 1,25 | 3,29 | 3,35 | 3,52 |
01(c) | 2,66 | 3,36 | 3,22 | 3,54 |
01(d) | 3,92 | 3,48 | 3,48 | - |
*=контроль
ТАБЛИЦА 11 - DN микровезикул в суспензии с гистидином при различных концентрациях
DN (мкм) в суспензии (концентрация гистидина - мМ - в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- | - | 2,5 | 5,0 | 10,0 |
01(a) | 1,28* | 1,22 | 1,22 | 1,20 |
01(b) | 1,76 | 1,25 | 1,22 | 1,21 |
01(c) | 1,38 | 1,24 | 1,22 | 1,22 |
01(d) | 1,28 | 1,24 | 1,20 | ND |
*=контроль
Как видно из вышеприведенной таблицы значения DN микровезикул суспензии с гистидином сравнимы или немного ниже значений контроля, что указывает на то, что микровезикулы в суспензиях, содержащих гистидин, имеют сопоставимые с контролем размеры независимо от pH раствора глюкозы и концентрации гистидина.
Пример 4
Влияние различных регулирующих pH агентов на агрегирование микровезикул при восстановлении Преп-02 растворами сахаридов с разными величинами pH
Пример 4a: суспензия микровезикул со сравнительными регулирующими pH агентами
Получение лиофилизированного предшественника Преп-02 повторяли в соответствии с процедурой примера 1, с тем отличием, что гидрокарбонат натрия, буфер Трис/HCl или фосфатный буфер добавляли в 10% раствор PEG4000, применяемый для разбавления эмульсии на этапе v, для получения препаратов соответствующего лиофилизированного предшественника. Количества регулирующего pH агента, добавленного в раствор PEG4000, были такими, чтобы получить оптимизированную концентрацию (как определено в примере 3) соответствующего регулирующего pH агента в разбавленной эмульсии, как указано в таблицах 12 и 13.
Полученные препараты затем редиспергировали в 1 мл воды или различных 5% (мас./мас.) растворов глюкозы с разными величинами pH в соответствии с процедурой примера 2.
Таблицы 12 и 13 демонстрируют концентрацию микровезикул и значения DN, измеренные в различных суспензиях, полученных из соответствующих препаратов, содержащих выбранный регулирующий pH агент.
ТАБЛИЦА 12 - Концентрация микровезикул в суспензиях с различными регулирующими pH агентами
109 частиц/мл в суспензии (концентрация регулятора pH в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- | - |
NaHCO
3
0,5 мМ |
Трис/HCl
2,5 мМ |
Фосфат
2,5 мМ |
02(a) | 2,58* | 2,89 | 1,79 | 1,89 |
02(b) | 0,55 | 2,17 | 1,65 | 1,61 |
02(c) | 1,32 | 2,71 | 1,62 | 1,64 |
02(d) | 2,76 | 2,63 | 1,50 | 1,75 |
*=контроль
ТАБЛИЦА 13 - Значение DN микровезикул в суспензиях с различными регулирующими pH агентами
Значения Dn микровезикул в суспензии (концентрация регулятора pH в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- | - |
NaHCO
3
0,5 мМ |
Трис/HCl
2,5 мМ |
Фосфат
2,5 мМ |
02(a) | 1,38* | 1,36 | 1,52 | 1,52 |
02(b) | 2,36 | 1,48 | 1,57 | 1,57 |
02(c) | 1,64 | 1,38 | 1,54 | 1,55 |
02(d) | 1,35 | 1,39 | 1,58 | 1,53 |
*=контроль
Из данных можно сделать вывод, что проиллюстрированное в таблицах 12 и 13 количество частиц в суспензиях с различными общепринятыми регулирующими pH агентами обычно является более низким, чем в контроле, в частности при восстановлении растворами глюкозы с низким pH - 02(b), тогда как значение DN обычно является более высоким.
Пример 4b: суспензия микровезикул с гистидином
Пример 4a повторяли с тем отличием, что сравнительные регулирующие pH агенты заменяли гистидином при различных концентрациях, как проиллюстрировано в таблицах 14 и 15. Также в этом случае концентрация гистидина в готовой суспензии микровезикул составляла 2,5 мМ, 5,0 мМ и 10 мМ, соответственно.
ТАБЛИЦА 14 - Концентрация микровезикул в суспензиях с гистидином
109 частиц/мл в суспензии (концентрация гистидина в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- | - | 2,5 мМ | 5 мМ | 10 мМ |
02(a) | 2,58* | 2,50 | 2,49 | 2,53 |
02(b) | 0,55 | 2,16 | 2,43 | 2,06 |
02(c) | 1,32 | 2,42 | 2,58 | 2,48 |
02(d) | 2,76 | 2,34 | 2,61 | 2,57 |
*=контроль
ТАБЛИЦА 15 - значение DN микровезикул в суспензиях с гистидином
значения DN микровезикул в суспензии (концентрация гистидина в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- | - | 2,5 мМ | 5 мМ | 10 мМ |
02(a) | 1,38* | 1,33 | 1,35 | 1,32 |
02(b) | 2,36 | 1,38 | 1,37 | 1,39 |
02(c) | 1,64 | 1,35 | 1,32 | 1,33 |
02(d) | 1,35 | 1,36 | 1,34 | 1,32 |
*=контроль
Из данных можно сделать вывод, что проиллюстрированные в таблицах 14 и 15 количества частиц и значения DN микровезикул, измеренные в суспензиях с гистидином обычно являются сопоставимыми с измеренными в контрольном растворе при любом pH восстанавливающего раствора глюкозы и при любой концентрации гистидина.
Пример 5
Влияние фосфатного буфера и гистидина на агрегирование микровезикул при восстановлении Преп-03 растворами сахаридов с разными величинами pH
Получение лиофилизированного предшественника Преп.-03 повторяли в соответствии с процедурой примера 1, с тем отличием, что фосфатный буфер или гистидин добавляли в 10% раствор PEG4000, применяемый для разбавления эмульсии (этап v) для получения препаратов соответствующего лиофилизированного предшественника. Количества фосфата или гистидина, добавленные в раствор PEG4000 были такими, чтобы получить концентрацию фосфата 2,5 мМ и концентрации гистидина, равные 5 мМ, 10 мМ и 20 мМ в разбавленной эмульсии этапа (v); как указано в таблицах 16 и 17, соответствующие концентрации гистидина в готовой суспензии микровезикул составляли приблизительно 3,75 мМ, 7,5 мМ и 15 мМ.
Полученные препараты затем редиспергировали в 2 мл различных 5% (мас./мас.) растворов глюкозы с разными величинами pH в соответствии с процедурой примера 2.
Таблицы 16 и 17 демонстрируют концентрацию и значения DN в различных суспензиях с соответствующими препаратами, содержащими выбранный регулирующий pH агент.
ТАБЛИЦА 16 - Концентрация микровезикул в суспензиях
109 частиц/мл в суспензии (концентрация регулирующего pH агента в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- |
Фосфат
2,5 мМ |
Гистидин
5,0 мМ |
Гистидин
10 мМ |
Гистидин
20 мМ |
03(a) | 1,09 | 2,51 | 2,59 | 2,86 |
03(b) | 0,72 | 2,08 | 2,55 | 2,32 |
03(c) | 0,92 | 2,37 | 2,55 | 2,62 |
03(d) | 0,90 | 2,23 | 2,54 | 2,70 |
ТАБЛИЦА 17 - значение DN микровезикул в суспензиях с различными регуляторами pH
Значение DN (концентрация регулирующего pH агента в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- |
Фосфат
2,5 мМ |
Гистидин
5,0 мМ |
Гистидин
10 мМ |
Гистидин
20 мМ |
03(a) | 1,93 | 1,50 | 1,47 | 1,43 |
03(b) | 2,14 | 1,56 | 1,48 | 1,52 |
03(c) | 1,97 | 1,51 | 1,47 | 1,48 |
03(d) | 2,04 | 1,55 | 1,48 | 1,47 |
Из данных в таблице 16 можно сделать вывод, что количество частиц микровезикул, измеренное в суспензиях с гистидином при различных концентрациях, обычно является более высоким, чем количество, измеренное в сравнительном буферизированном фосфатом препарате, в частности при высоких величинах pH раствора глюкозы и высоких концентрациях гистидина. Из данных можно сделать вывод, что в таблице 17, значения DN микровезикул, измеренные в суспензиях с гистидином при различных концентрациях, обычно являются более низкими, чем значения DN, измеренные в сравнительном буферизированном фосфатом препарате.
Пример 5
Влияние фосфатного буфера и гистидина на агрегирование микровезикул при восстановлении Преп.-04 растворами сахаридов с разными величинами pH
Получение лиофилизированного предшественника Преп.-04 повторяли в соответствии с процедурой примера 1, с тем отличием, что добавляли сравнительные регулирующие pH агенты (т.е., гидрокарбонат, Трис/HCl или фосфат) или гистидин в 10% раствор PEG4000, применяемый для разбавления эмульсии (этап v), для получения соответствующих препаратов лиофилизированного предшественника. Количества добавленных регулирующих pH агентов были такими, чтобы получить следующие концентрации в разбавленной эмульсии, как указано в таблицах 18 и 19: 0,38 мМ гидрокарбонат, 2,5 мМ Трис/HCl, 2,5 мМ фосфат или 2,5 мМ гистидин.
Полученные препараты затем редиспергировали в 1 мл различных 5% (мас./мас.) растворов глюкозы при различных величинах pH в соответствии с процедурой примера 2.
Таблицы 18 и 19 демонстрируют концентрацию микровезикул и значения DN, измеренные в различных суспензиях, полученных из соответствующих препаратов, содержащих выбранный регулирующий pH агент.
ТАБЛИЦА 18 - Концентрация микровезикул в суспензиях
109 частиц/мл в суспензии (концентрация регулирующего pH агента в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- |
Гидрокарбонат
(0,38 мМ) |
Трис/HCl
(2,5 мМ) |
Фосфат
(2,5 мМ) |
Гистидин
(2,5 мМ) |
03(a) | 3,70 | 2,26 | 3,10 | 3,11 |
03(b) | 1,47 | 2,15 | 2,69 | 2,82 |
03(c) | 3,28 | 2,49 | 2,82 | 2,87 |
03(d) | 3,65 | 2,41 | 2,77 | 3,07 |
*=контроль
ТАБЛИЦА 19 - значение DN микровезикул в суспензиях с различными регуляторами pH
Значение DN (концентрация регулирующего pH агента в эмульсии перед разбавлением) | ||||
Сусп- |
Гидрокарбонат
(0,38 мМ) |
Трис/HCl
(2,5 мМ) |
Фосфат
(2,5 мМ) |
Гистидин
(2,5 мМ) |
03(a) | 1,32 | 1,36 | 1,38 | 1,29 |
03(b) | 1,47 | 1,40 | 1,42 | 1,31 |
03(c) | 1,35 | 1,38 | 1,38 | 1,31 |
03(d) | 1,33 | 1,40 | 1,39 | 1,30 |
Из данных в таблице 18 можно сделать вывод, что количество частиц в суспензиях с различными общепринятыми регулирующими pH агентами обычно является более низким, чем количество, измеренное в суспензии с гистидином, в частности в растворах глюкозы с низким pH. Из данных в таблице 19 можно сделать вывод, что значения DN микровезикул в суспензиях с различными общепринятыми регулирующими pH агентами обычно являются более высокими, чем значение DN, измеренное в суспензии с гистидином, в частности в растворах глюкозы с низким pH.
Пример 7
Влияние фосфатного буфера и гистидина на агрегирование микровезикул при восстановлении Преп.-05 растворами сахаридов при различных величинах pH
Получение лиофилизированного предшественника Преп.-05 повторяли в соответствии с процедурой примера 1, с тем отличием, что добавляли фосфатный буфер или гистидин в 10% раствор PEG4000, применяемый для разбавления эмульсии (этап v), для получения соответствующих препаратов лиофилизированного предшественника. Количества фосфата или гистидина, добавленные в раствор PEG4000, были такими, чтобы получить концентрацию 2,5 мМ фосфата и концентрации гистидина в разбавленной эмульсии, равные 2,5 мМ, 5 мМ или 10 мМ, как указано в таблицах 20 и 21.
Полученные препараты затем редиспергировали в 2 мл воды или различных 5% растворов глюкозы с разными величинами pH в соответствии с процедурой примера 2.
Таблицы 20 и 21 демонстрируют концентрацию микровезикул и значения DN, измеренные в различных суспензиях, полученных из соответствующих препаратов, содержащих выбранный регулирующий pH агент.
ТАБЛИЦА 20 - Концентрация микровезикул в суспензиях
109 частиц/мл в суспензии (концентрация регулирующего pH агента в эмульсии перед разбавлением) | |||
Сусп- |
Фосфат
2,5 мМ |
Гистидин.
5 мМ |
Гистидин
10 мМ |
05(a) | 3,00 | 3,17 | 3,40 |
05(b) | 2,68 | 3,00 | 3,16 |
05(c) | 2,76 | 3,07 | 3,38 |
05(d) | 2,93 | 3,28 | 3,43 |
ТАБЛИЦА 21 - значение DN микровезикул в суспензиях
Значение DN (концентрация регулирующего pH агента в эмульсии перед разбавлением) | |||
Сусп- |
Фосфат
2,5 мМ |
Гистидин.
5 мМ |
Гистидин
10 мМ |
05(a) | 1,39 | 1,35 | 1,34 |
05(b) | 1,42 | 1,37 | 1,36 |
05(c) | 1,43 | 1,37 | 1,35 |
05(d) | 1,39 | 1,34 | 1,34 |
Из данных, проиллюстрированных в таблице 20, можно сделать вывод, что, количество частиц в суспензиях с фосфатным буфером обычно является более низким, чем количество, измеренное в суспензии с гистидином при различных концентрациях, в частности в растворах глюкозы с низким pH. Из данных, проиллюстрированных в таблице 21, можно сделать вывод, что значения DN микровезикул в суспензиях с фосфатным буфером обычно являются более высокими, чем значение DN, измеренное в суспензии с гистидином при различных концентрациях, в частности в растворах глюкозы с низким pH.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> BRACCO SUISSE SA
<120> СОСТАВЛЕНИЕ НАПОЛНЕННЫХ НАЦЕЛЕННЫМ ГАЗОМ МИКРОВИЗИКУЛ
<130> ID1304
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> искусственная
<220>
<223> Синтетический пептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> АЦЕТИЛИРОВАНИЕ
<220>
<221> ДИСУЛЬФИД
<222> (6)..(13)
<400> 1
Ala Gly Pro Thr Trp Cys Glu Asp Asp Trp Tyr Tyr Cys Trp Leu Phe
1 5 10 15
Gly Thr Gly Gly Gly Lys
20
<210> 2
<211> 21
<212> PRT
<213> искусственная
<220>
<223> Синтетический пептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> АЦЕТИЛИРОВАНИЕ
<220>
<221> ДИСУЛЬФИД
<222> (2)..(12)
<400> 2
Val Cys Trp Glu Asp Ser Trp Gly Gly Glu Val Cys Phe Arg Tyr Asp
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Lys
20
<---
Claims (19)
1. Водная суспензия наполненных газом микровезикул для визуализации представляющей интерес области, где указанные микровезикулы содержат фосфолипид и нацеливающий лиганд, содержащий пептид, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO. 01, SEQ ID NO. 02, или их комбинацию, при этом указанная суспензия дополнительно содержит глюкозу и гистидин, где концентрация гистидина в суспензии составляет от 1,5 мМ до 20 мМ.
2. Водная суспензия по п.1, где указанный нацеливающий лиганд представлен в виде димерного пептида, содержащего комбинацию SEQ ID NO. 01 и SEQ ID NO. 02.
3. Водная суспензия по любому из предшествующих пп., где указанные микровезикулы содержат фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из дилауроилфосфатидилхолина (DLPC), димиростоилфосфатидилхолина (DMPC), дипальмитоилфосфатидилхолина (DPPC), диарахидоилфосфатидилхолина (DAPC), дистеароилфосфатидилхолина (DSPC), диолеоилфосфатидилхолина (DOPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-этилфосфохолина (этил-DSPC), дипентадеканоилфосфатидилхолина (DPDPC), 1-миристоил-2-пальмитоилфосфатидилхолина (MPPC), 1-пальмитоил-2-миристоилфосфатидилхолина (PMPC), 1-пальмитоил-2-стеароилфосфатидилхолина (PSPC), 1-стеароил-2-пальмитоилфосфатидилхолина (SPPC), 1-пальмитоил-2-олеилфосфатидилхолина (POPC), 1-олеил-2-пальмитоилфосфатидилхолина (OPPC), дилауроилфосфатидилглицерина (DLPG) и его солей щелочных металлов, диарахидоилфосфатидилглицерина (DAPG) и его солей щелочных металлов, димиростоилфосфатидилглицерина (DMPG) и его солей щелочных металлов, дипальмитоилфосфатидилглицерина (DPPG) и его солей щелочных металлов, дистеароилфосфатидилглицерина (DSPG) и его солей щелочных металлов, диолеоилфосфатидилглицерина (DOPG) и его солей щелочных металлов, дилауроилфосфатидной кислоты (DLPA), димиростоилфосфатидной кислоты (DMPA) и ее солей щелочных металлов, дипальмитоилфосфатидной кислоты (DPPA) и ее солей щелочных металлов, дистеароилфосфатидной кислоты (DSPA), диарахидоилфосфатидной кислоты (DAPA) и ее солей щелочных металлов, дилауроилфосфатидилэтаноламина (DLPE), димиростоилфосфатидилэтаноламина (DMPE), дипальмитоилфосфатидилэтаноламина (DPPE), дистеароилфосфатидилэтаноламина (DSPE), диолеоилфосфатидилэтаноламина (DOPE), диарахидоилфосфатидилэтаноламина (DAPE), дилинолеилфосфатидилэтаноламина, дилауроилфосфатидилсерина (DLPS), димиростоилфосфатидилсерина (DMPS), диарахидоилфосфатидилсерина (DAPS), дипальмитоилфосфатидилсерина (DPPS), дистеароилфосфатидилсерина (DSPS), диолеоилфосфатидилсерина (DOPS), дипальмитоилсфингомиелина (DPSP), дистеароилсфингомиелина (DSSP), дилауроилфосфатидилинозита (DLPI), диарахидоилфосфатидилинозита (DAPI), димиростоилфосфатидилинозита (DMPI), дипальмитоилфосфатидилинозита (DPPI), дистеароилфосфатидилинозита (DSPI), диолеоилфосфатидилинозита (DOPI).
4. Водная суспензия по п.3, где указанные микровезикулы дополнительно содержат пегилированный фосфолипид.
5. Водная суспензия по п.3 или 4, где указанные микровезикулы дополнительно содержат жирные кислоты, выбранные из группы, состоящей из лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты.
6. Водная суспензия по п.5, где указанные микровезикулы содержат смесь DSPC, пальмитиновой кислоты и DSPE-PEG2000 или DPPE-PEG5000.
7. Водная суспензия по п.6, где пальмитиновая кислота представлена в молярном количестве от 5% до 20%.
8. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, где пептид конъюгирован с фосфолипидом с образованием липопептида.
9. Водная суспензия по п.8, где указанный липопептид представлен в молярном количестве от 0,1% до 5% в молярном отношении по отношению к другим компонентам микровезикул.
10. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, где указанный нацеливающий лиганд представляет собой липопептид формулы II:
11. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, где указанные наполненные газом микровезикулы содержат фторированный физиологически приемлемый газ.
12. Водная суспензия по п.1, где концентрация гистидина в суспензии составляет от 2,5 мМ до 10 мМ.
13. Фармацевтический набор, содержащий:
(a) первый контейнер, содержащий физиологически приемлемый газ в контакте с лиофилизированным составом, содержащим (i) фосфолипид, (ii) нацеливающий лиганд, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO. 01, SEQ ID NO. 02, или их комбинацию, и (iii) гистидин, где количество гистидина является таким, что концентрация гистидина в восстановленной водной суспензии наполненных газом микровезикул составляет от 1,5 мМ до 20 мМ; и
(b) второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый раствор, содержащий глюкозу, для восстановления лиофилизированного состава в суспензию наполненных газом микровезикул.
14. Фармацевтический набор по п.13, где указанный нацеливающий лиганд находится в виде димерного пептида, содержащего комбинацию SEQ ID NO. 01 и SEQ ID NO. 02.
15. Фармацевтический набор по п.13, где количество гистидина является таким, что концентрация гистидина в восстановленной водной суспензии наполненных газом микровезикул составляет от 2,5 мМ до 10 мМ.
16. Способ визуализации представляющей интерес области, которая предположительно содержит ткань, экпрессирующую рецепторы, содержащие домен киназы (KDR), у субъекта, которому было предварительно введено эффективное количество суспензии наполненных газом микровезикул по любому из пп.1-12, который включает ультразвуковое облучение указанной представляющей интерес области и сбор соответствующих эхо-сигналов из указанной представляющей интерес области.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14199057 | 2014-12-18 | ||
EP14199057.2 | 2014-12-18 | ||
PCT/EP2015/080199 WO2016097130A1 (en) | 2014-12-18 | 2015-12-17 | Targeted gas-filled microvesicles formulation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017125459A RU2017125459A (ru) | 2019-01-21 |
RU2017125459A3 RU2017125459A3 (ru) | 2019-06-19 |
RU2725808C2 true RU2725808C2 (ru) | 2020-07-06 |
Family
ID=52292644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017125459A RU2725808C2 (ru) | 2014-12-18 | 2015-12-17 | Состав нацеленных микровезикул, наполненных газом |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10682429B2 (ru) |
EP (1) | EP3233136B8 (ru) |
JP (1) | JP6803839B2 (ru) |
KR (1) | KR102190157B1 (ru) |
CN (2) | CN107206110B (ru) |
BR (1) | BR112017011258B1 (ru) |
CA (1) | CA2968478C (ru) |
DK (1) | DK3233136T3 (ru) |
ES (1) | ES2726924T3 (ru) |
HU (1) | HUE043680T2 (ru) |
IL (1) | IL252960A0 (ru) |
RU (1) | RU2725808C2 (ru) |
SG (1) | SG11201704165VA (ru) |
SI (1) | SI3233136T1 (ru) |
WO (1) | WO2016097130A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20180132605A (ko) * | 2015-12-21 | 2018-12-12 | 누복스 파마 엘엘씨 | 불화탄소 나노에멀젼의 조성물, 및 그것의 제조 및 사용 방법 |
US20190365665A1 (en) * | 2017-01-24 | 2019-12-05 | Nuvox Pharma Llc | Iso-osmotic and near iso-osmotic oxygen therapeutic formulations and methods thereof |
EP3897954B1 (en) * | 2018-12-21 | 2024-05-01 | Bracco Suisse SA | Gas-filled microvesicles with ligand |
US11717570B2 (en) | 2019-05-15 | 2023-08-08 | Bracco Suisse Sa | Gas-filled microvesicles |
US20200360289A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Bracco Suisse Sa | Freeze-dried product and gas-filled microvesicles suspension |
KR20220140527A (ko) * | 2020-02-11 | 2022-10-18 | 브라코 스위스 에스.에이. | 치료용 기체 충전 미세소포 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080107607A1 (en) * | 2002-03-01 | 2008-05-08 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
RU2433137C2 (ru) * | 2005-12-09 | 2011-11-10 | Бракко Суис Са | Конъюгаты фосфолипидов и направляющих векторных молекул |
RU2443412C2 (ru) * | 2006-10-06 | 2012-02-27 | Скил Текнолоджи Гмбх | Высушенные восстановленные везикулы для фармацевтического применения |
US20130156706A1 (en) * | 2010-08-09 | 2013-06-20 | Bracco Suisse S.A. | Targeted gas-filled microvesicles |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN172208B (ru) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
IL116328A (en) | 1994-12-16 | 1999-09-22 | Bracco Research Sa | Frozen suspension of gas microbubbles in frozen aqueous carrier for use as contrast agent in ultrasonic imaging |
NZ331509A (en) | 1996-02-19 | 2000-04-28 | Nycomed Imaging As | Aqueous dispersions of stabilised gas microbubbles and their use as contrast agents |
AU2003213730A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Bracco International B.V. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
WO2003084574A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-10-16 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US9364569B2 (en) | 2003-02-04 | 2016-06-14 | Bracco Suisse S.A. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
-
2015
- 2015-12-17 JP JP2017527580A patent/JP6803839B2/ja active Active
- 2015-12-17 US US15/536,393 patent/US10682429B2/en active Active
- 2015-12-17 DK DK15816144.8T patent/DK3233136T3/da active
- 2015-12-17 SI SI201530750T patent/SI3233136T1/sl unknown
- 2015-12-17 SG SG11201704165VA patent/SG11201704165VA/en unknown
- 2015-12-17 BR BR112017011258-2A patent/BR112017011258B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-17 WO PCT/EP2015/080199 patent/WO2016097130A1/en active Application Filing
- 2015-12-17 CN CN201580068643.2A patent/CN107206110B/zh active Active
- 2015-12-17 CN CN202110508526.0A patent/CN113209316A/zh active Pending
- 2015-12-17 EP EP15816144.8A patent/EP3233136B8/en active Active
- 2015-12-17 ES ES15816144T patent/ES2726924T3/es active Active
- 2015-12-17 KR KR1020177018608A patent/KR102190157B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-17 CA CA2968478A patent/CA2968478C/en active Active
- 2015-12-17 HU HUE15816144A patent/HUE043680T2/hu unknown
- 2015-12-17 RU RU2017125459A patent/RU2725808C2/ru active
-
2017
- 2017-06-15 IL IL252960A patent/IL252960A0/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-06 US US16/867,685 patent/US11071792B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-21 US US17/352,773 patent/US20210386872A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080107607A1 (en) * | 2002-03-01 | 2008-05-08 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
RU2433137C2 (ru) * | 2005-12-09 | 2011-11-10 | Бракко Суис Са | Конъюгаты фосфолипидов и направляющих векторных молекул |
RU2443412C2 (ru) * | 2006-10-06 | 2012-02-27 | Скил Текнолоджи Гмбх | Высушенные восстановленные везикулы для фармацевтического применения |
US20130156706A1 (en) * | 2010-08-09 | 2013-06-20 | Bracco Suisse S.A. | Targeted gas-filled microvesicles |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11071792B2 (en) | 2021-07-27 |
DK3233136T3 (da) | 2019-05-20 |
SI3233136T1 (sl) | 2019-08-30 |
CA2968478C (en) | 2021-10-12 |
EP3233136A1 (en) | 2017-10-25 |
JP6803839B2 (ja) | 2020-12-23 |
US10682429B2 (en) | 2020-06-16 |
RU2017125459A (ru) | 2019-01-21 |
WO2016097130A1 (en) | 2016-06-23 |
KR20170097672A (ko) | 2017-08-28 |
CA2968478A1 (en) | 2016-06-23 |
ES2726924T3 (es) | 2019-10-10 |
SG11201704165VA (en) | 2017-07-28 |
JP2018500294A (ja) | 2018-01-11 |
RU2017125459A3 (ru) | 2019-06-19 |
US20200330620A1 (en) | 2020-10-22 |
US20180008731A1 (en) | 2018-01-11 |
IL252960A0 (en) | 2017-08-31 |
EP3233136B1 (en) | 2019-02-20 |
KR102190157B1 (ko) | 2020-12-14 |
CN107206110B (zh) | 2021-07-20 |
CN107206110A (zh) | 2017-09-26 |
BR112017011258B1 (pt) | 2024-02-06 |
US20210386872A1 (en) | 2021-12-16 |
EP3233136B8 (en) | 2019-04-10 |
HUE043680T2 (hu) | 2019-09-30 |
CN113209316A (zh) | 2021-08-06 |
BR112017011258A2 (pt) | 2018-04-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2725808C2 (ru) | Состав нацеленных микровезикул, наполненных газом | |
EP1590006B1 (en) | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof | |
AU2007293888B2 (en) | Gas-filled microvesicles with polymer-modified lipids | |
EP2934740B1 (en) | Gas-filled microvesicles |