JP5242408B2 - ターゲットベクター・リン脂質コンジュゲート - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願No.60/833,342(July 25, 2006出願)及び米国仮出願No.60/749,240(December 9, 2005出願)に対する優先権とこれらの利益を主張するものであり、これによって、これらの仮出願の各々の内容は本明細書に援用される。
発明の分野
本発明は、治療用及び診断用組成物に有用である、ターゲットベクター・リン脂質コンジュゲート、特にターゲットペプチド・リン脂質コンジュゲートと、これらの製造方法に関する。本発明は、標的超音波造影剤と、特に、該ターゲットベクター・リン脂質コンジュゲートを含む標的マイクロバブルを包含する。
発明の背景
血管新生、新しい血管の形成は、胚発育及び正常な組織の成長と修復中にのみ生じるのではなく、女性の生殖周期、妊娠の確立と維持、及び創傷と骨折の修復にも関与する。正常な個体において生じる血管新生の他に、血管新生イベントは、多くの病的プロセス、特に、腫瘍の増殖と転移、並びに例えば、糖尿病性網膜症、乾癬及び関節症のような、血管増殖が増加するような、他の状態にも関与する。さらに、血管新生は、過形成性増殖から新生物性増殖までの腫瘍の転移に重要である。その結果、血管新生の阻害は、活発な癌治療研究分野になっている。
発明の概要
本発明は、ガス充填超音波造影剤の製造に有用であるターゲットベクター−リン脂質コンジュゲート、特にターゲットペプチド−リン脂質コンジュゲートを提供する。好ましい実施態様では、ターゲットペプチド−リン脂質コンジュゲートは、高いKDR結合アフィニティを示し、したがって、血管新生プロセスのイメージングのための造影剤の有用な成分であるターゲットペプチドを包含する。
本発明はさらに、KDR若しくはVEGF/KDR複合体に高いアフィニティで結合するモノマーペプチド、並びにこのようなモノマーペプチドの合成及び使用方法を提供する。
詳細な説明
出願人は、標的超音波造影剤の製造に有用であり、予想外のKDR結合効率を有するペプチド−リン脂質コンジュゲートを意外にも発見した。これらの化合物のうちの2つは、高いアフィニティでKDRに結合する線状ペプチドモノマーを含むモノマーペプチド−リン脂質コンジュゲートであり、他のものは、それぞれKDRに結合する2つの識別可能なモノマー・サブユニットを含むダイマーペプチド−リン脂質コンジュゲートである。さらに、これらのコンジュゲート及び前駆物質の精製形の大規模生産のための高効率方法が発見されている。このような方法は、最低レベルのTFAを有するダイマーペプチド−リン脂質コンジュゲートの製造を包含する。
モノマーコンジュゲート
一般的
表1は、図1、2、9及び10に示した同定ラベルを説明する。
モノマーペプチド−リン脂質コンジュゲートの製造方法
モノマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(1)及び(31)の製造では、本発明による方法は、少なくとも下記利点:ペプチド合成の収率上昇;ラセミ化の程度の低下;合成中の以前に観察されたピペリジンアミド形成の回避;ペプチドモノマー(2)と(32)の効果的な精製;ペプチドモノマー(2)と(32)の大規模でのコンジュゲート化方法の開発;及び出発DSPE−PEG2000−NH2リン脂質アンモニウム塩(4)からのモノマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(1)と(31)の容易な分離を可能にすると考えられる精製プロトコールの開発;を提供する。
ダイマーコンジュゲート
一般的
表2は、図3、4及び5に示す同定ラベルを説明する。
ダイマー−リン脂質コンジュゲートの製造方法
ダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(11)の合成を達成するには、このために用いるモノマーを好ましくは大量に製造すべきである。次に、これらのモノマーを、リンカーとしてジスクシンイミジルグルタレートを用いて、相互に結合させて、前駆体ダイマーペプチド(16)、アセチル−L−アラニル−グリシル−L−プロリル−L−スレオニル−L−トリプトフィル−L−シスチニル−L−グルタミル−L−アスパルチル−L−アスパルチル−L−トリプトフィル−L−チロシル−L−チロシル−L−シスチニル−L−トリプトフィル−L−ロイシル−L−フェニルアラニル−グリシル−L−スレオニル−グリシル−グリシル−グリシル−L−リシル[アセチル−L−バリル−L−シスチニル−L−トリプトフィル−L−グルタミル−L−アスパルチル−L−セリル−L−トリプトフィル−グリシル−グリシル−L−グルタミル−L−バリル−L−シスチニル−L−フェニルアラニル−L−アルギニル−L−チロシル−L−アスパルチル−L−プロリル−グリシル−グリシル−グリシル−L−リシル(8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル−8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル−グルタリル−L−リシル)アミド環状(2−12)ジスルフィド]−アミド環状(6−13)ジスルフィドを形成することができる。次に、目的のダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(11)を得るために、この場合もジスクシンイミジルグルタレートによる、DSPE−PEG2000−NH2リン脂質アンモニウム塩(18)への精製前駆体ダイマーペプチドのコンジュゲート化を用いることができる。
該ペプチドは、Pal−Peg−PS−樹脂上にそれらのC末端カルボキサミドとして構築することができる(置換レベル:0.2mmol/g)。鎖延長は、SONATA(登録商標)/ Pilot Peptide Synthesizer上でFmoc化学を用いて、最適化脱保護とカップリングプロトコールを使って10mmol合成規模で達成することができる。自動化SPSSによる該ペプチドの最適化合成は、ペプチド不純物と、得られるペプチドの総収率と純度に対する該プロトコールの特定要素を変えることの効果とを研究することによって、開発することができる。
低い若しくは無視できるほどのTFAレベルを有するダイマー・リン脂質コンジュゲートの製造方法
本発明はさらに、非常に低レベルのTFAを有するダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲートの製造方法も提供する。ある一定の方法がこのようなコンジュゲートの、グラム規模での合成と精製を可能にするが、該コンジュゲートのリゾ型(lyso-version)の形成が5℃での凍結乾燥物質の貯蔵時に又は該コンジュゲートの水溶液の貯蔵時に観察されている。ダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲート中のリン脂質脂肪酸エステルの1つのTFA促進酸加水分解によってリゾ化合物(lyso-compounds)が形成されると考えられる。
適当なリン脂質には、脂肪酸の1若しくは2分子(同じ若しくは異なる)及びリン酸によるグリセロールのエステルが包含され、この場合に該リン酸残基が次に、例えばコリン、セリン、イノシトール、グリセロール、エタノールアミン等の基のような親水性基に結合する。リン脂質中に存在する脂肪酸は、一般に、典型的に12〜24個の炭素原子、好ましくは14〜22個の炭素原子を有し、飽和であることも、又は1つ以上の不飽和結合を含有することもありうる長鎖脂肪酸である。適当な脂肪酸の例は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸である。リン脂質のモノエステルは、リン脂質の“リゾ(lyso)”形として当該技術分野に知られている。
自然発生するリン脂質の例は、典型的には、大豆又は卵黄レシチンのような天然レシチン(ホスファチジルコリン(PC)誘導体)である。半合成リン脂質の例は、自然発生レシチンの部分的若しくは完全に水素化した誘導体である。
に記載された方法を用いて製造することができる。好ましくは、国際特許出願WO 04/069284に開示されているように、水のエマルジョン又は水非混和性有機溶媒のエマルジョン中に分散した、分散保護剤(lyoprotecting agent)(例えば、炭水化物、糖アルコール、ポリグリコール及びこれらの混合物、以下に詳述)と、任意に他の両親媒性物質(例えば、ステアリン酸)との混合物としてリン脂質(例えば、DSPC及び/又はDSPA)を含有するマイクロエマルジョンを製造することができる。好ましい有機溶媒は、1.0g/L以下、好ましくは、約0.01g/Lより低い水中溶解度を有するものであり、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、1−ペンテン、2−ペンテン、1−オクテン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、1−メチル−シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、1,2−ジメチルベンゼン、1,3−ジメチルベンゼン、ジブチルエーテルとジイソプロピルケトン、クロロホルム、四塩化炭素、2−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−1,1,2−トリフルオロエタン(エンフルラン)、2−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−1,1,1−トリフルオロエタン(イソフルラン)、テトラクロロ−1,1−ジフルオロエタン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロヘプタン、ペルフルオロノナン、ペルフルオロベンゼン、ペルフルオロデカリン、メチルペルフルオロブチルエーテル、メチルペルフルオロイソブチルエーテル、エチルペルフルオロブチルエーテル、エチルペルフルオロイソブチルエーテル、及びこれらの混合物を包含する。本発明のペプチド−リン脂質コンジュゲートは、マイクロエマルジョン中で、微小嚢のエンベロープを形成するリン脂質と一緒に混合することができる。好ましくは、最初に、ペプチド−リン脂質コンジュゲートとPE−PEG(例えば、DSPE−PEG2000)の水性懸濁液を調製し、これを次に、該リン脂質と分散保護剤を含む水性―有機エマルジョンと一緒に混合する。好ましくは、前記混合を例えば約40℃〜80℃に加熱しながら行う。
物質と分析方法
反応、クロマトグラフィー精製及びHPLC分析のための溶媒は、VWR Corporation ( West Chester, PA)からのE. Merck Omniグレード溶媒であった。N−メチルピロリジノン(NMP)とN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)はPharmco Products Inc.( Brookfield, CT)から入手し、ペプチド合成グレード又はlow water/amine-free Biotechグレード品質であった。ピペリジン(sequencingグレード、再蒸留99+%)とトリフルオロ酢酸(TFA)(spectrophotometricグレード又はsequencingグレード)はSigma-Aldrich Corporation (Milwaukee, WI)から又はFluka Chemical Division of Sigma-Aldrich Corporationから入手した。N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、フェノール(99%)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)及びトリイソプロピルシラン(TIS)は、Sigma-Aldrich Corporationから購入した。Fmoc保護アミノ酸、シュードプロリン・ジペプチド、Fmoc−Asp(O−tBu)−Ser(ΨMe,Mepro)−OH及びFmoc−Gly−Thr(ΨMe,Mepro)−OH及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)は、Novabiochem (San Diego, CA)から入手した。Fmoc−8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(Adoa)は、NeoMPS Corp. (San Diego, CA)又はSuven Life Sciences (Hyderabad, India)から入手した。ジスクシンイミジル・グルタレート(DSG)と1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−エタノールアミン−N−[アミノ(ポリエチレングリコール)2000]アンモニウム塩[DSPE−PEG2000−NH2]は、それぞれ、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL.)とAvanti(登録商標)Polar Lipids (Alabaster, AL)から入手した。Fmoc−Gly−Gly−Gly−OHとFmoc−Gly−Gly−OHは、対応するトリグリシン又はジグリシンからFmoc−OSuとの反応によって、当社内で(in-house)製造した。AG MP−50イオン交換樹脂は、Bio-Rad (Hercules, CA)から入手した。
線状ペプチドモノマー(2):
モノマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(1):
実施例3
モノマーペプチド(12):Ac−AGPTWC*EDDWYYC*WLFGTGGGK[K(ivDde)]−NH2と(13):Ac−VC*WEDSWGGEVC*FRYDPGGGK(Adoa−Adoa)−NH2の固相合成(SPPS)、環化及び精製
該線状ペプチドを、SONATA(登録商標)/Pilot Peptide Synthesizerでの確立された自動化プロトコルによって、DMF中でFmoc−Pal−Peg−PS樹脂(0.2mmol/g)、Fmoc保護アミノ酸及びDIC仲介HOBtエステル活性化を用いて合成した。Fmoc−Pal−Peg−PS樹脂上の該ペプチド配列を、SPPS方法によって、典型的には10mmol規模で、段階的やり方で合成した。DMF中でアミノ酸とDIC−HOBt試薬の各々を4倍過剰に用いて、アミノ酸カップリングを行った。
線状ジシステインペプチドから環状ジスルフィドペプチドへの環化
環状ジスルフィドペプチドを、対応する線状ジシステインペプチドからDMSO補助酸化によって、DMSO/水(95/5,v/v)を用いて製造した。該粗線状ペプチドを広口ビーカーにおいて溶媒混合物(5ml/g)中に溶解し、該溶液のpHを固体N−メチル−D−グルカミンの少量ずつの添加によって8.5に調節した。得られた混合物を周囲温度において36時間撹拌した。次に、該溶液をアセトニトリル(50ml/g)で希釈し、混合物を2分間撹拌した。固体の環状ジスルフィドペプチドを濾過によって回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
KDR結合ダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(11)アセチル−L−アラニル−グリシル−L−プロリル−L−トレオニル−L−トリプトフィル−L−シスチニル−L−グルタミル−L−アスパルチル−L−アスパルチル−L−トリプトフィル−L−チロシル−L−チロシル−L−シスチニル−L−トリプトフィル−1−ロイシル−L−フェニルアラニル−グリシル−L−トレオニル−グリシル−グリシル−グリシル−L−リシル[アセチル−L−バリル−L−シスチニル−L−トリプトフィル−L−グルタミル−L−アスパルチル−L−セリル−L−トリプトフィル−グリシル−グリシル−L−グルタミル−L−バリル−L−シスチニル−L−フェニルアラニル−L−アルギニル−L−チロシル−L−アスパルチル−L−プロリル−グリシル−グリシル−グリシル−L−リシル(ジステアリルホスホエタノールアミノカルボノキシ−PEG2000−アミノ−8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル−8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル−グルタリル−L−リシル)アミド環状(2−12)ジスルフィド]−アミド環状(6−13)ジスルフィド:
固体前駆体ダイマーペプチド(16)(0.5g,0.092mmol)を、無水DMF(3.0ml)中のジスクシンイミジル・グルタレート(DSG,0.15g,0.46mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.06g,0.47mmol)との溶液に撹拌しながら3分間の時間にわたって少量ずつ加えた。次に、該溶液を周囲温度において30分間撹拌した。反応混合物を無水酢酸エチルによって〜50mlになるまで希釈した;これによって、ダイマーグルタール酸モノアミドモノNHSエステル(17)、前駆体ダイマーペプチド(16)のグルタール酸モノアミドモノNHSエステルの沈殿が生じた。該溶液を遠心分離して、ペレット6(m/z, neg. ion, 1887.3(M-3H)/3, 1415.1(M-4H)/4, 1131.9(M-5H)/5)を無色固体として得た。圧縮された固体ダイマーグルタール酸モノアミドモノNHSエステル(17)から上清の過剰なDSGを含有する酢酸エチル層をデカントして、該固体ダイマーグルタール酸モノアミドモノNHSエステル(17)を、さらに2回、再び酢酸エチル中に再懸濁させ、遠心分離し、洗浄して、残留するDSG痕跡量を除去した。このようにして得られた固体中間体グルタール酸モノアミドモノNHSエステルダイマー誘導体(17)を無水DMF/CH2Cl2(8:2,v/v)(3.0ml)中に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン(0.06g,0.47mmol)を加えて、この溶液を撹拌した。
実施例6
低いTFAレベルを有するダイマーコンジュゲートの、グルタリル・リンカーの使用による製造
AG MP−50イオン交換樹脂による、(22)、(25)及びダイマーペプチド27・nTFA塩から酢酸塩への転化による(23)、(26)及びダイマーペプチド(27)酢酸塩(acetate salt)の製造
化合物(23)に関しては、AG MP−50イオン交換樹脂(1.5meq/ml樹脂床)を20%CH3CN/H2O中に懸濁させた。該懸濁液を3x30cmガラスカラムに充填した、最終量は150mlであった。該カラムをポンプ及び導電率計に連結した。これを20%CH3CN/H2Oによって17ml/分の流速で、導電率が1μs/cm未満になるまで洗浄した。化合物(22)(210mg)を20%CH3CN/H2O(80ml)中に溶解して、得られた溶液を該カラムに装填した。該カラムを再び同じ溶離剤によって、その導電率が1μs/cm未満になるまで洗浄した。20%CH3CN/H2O中のNH4OAcの勾配を各250mlにつき200mM、400mM、600mM及び800mMで適用した。化合物は600mM NH4OAcで出現した。画分をHPLCによって分析し、化合物を含有する画分を一緒にして、物質の重量が一定になるまで、数回凍結乾燥させた。純粋な物質(23)176mgが白色綿毛状固体として得られた。収率は83.8%であった。
化合物(26)に関しては、化合物(23)に対すると同じ手段に従って、H2Oによって1μs/cmの導電率になるまで洗浄した150mlのAG MP−50カラムに、水80ml中のペプチドTFA塩(25)300mgを17ml/分で装填した。装填後に、該カラムを次にH2Oによって再び洗浄し、化合物(23)のイオン交換に用いたものと同じ、H2O中へのNH4OAc水溶液の同じステップ勾配を適用した。一緒にした画分を一定重量になるまで凍結乾燥して、酢酸塩(26)200mgを綿毛状白色固体として得た。収率は66.7%であった。
ダイマーペプチド(27)酢酸塩に関しては、化合物(23)に対する手段と同様に、AG MP−50カラム(湿潤体積(wet volume)100ml)を30%CH3CN/H2Oによって、導電率が1μs/cm未満になるまで、洗浄した。TFA塩としての化合物(27)(30%CH3CN/H2O(80ml)中120mg)を該カラムに装填して、該カラムを同じ溶離剤によって、導電率が1μs/cmにおいて安定するまで、洗浄した。30%CH3CN/H2O中へのNH4OAc−30%CH3CN/H2Oのステップ勾配は、化合物(23)に対すると同様にランした、そして該化合物は約600mM NH4OAcにおいて溶離した。一緒にした画分を凍結乾燥し、その後、該物質が一定重量を示すまで、数回再度凍結乾燥して、純粋な物質(27)104mgを酢酸塩として得た。収率は86.7%であった。
化合物(23)と化合物(26)からのダイマーペプチド(27)酢酸塩の製造と精製
無水DMF(0.1ml)中のジスクシンイミジル・グルタレート(18mg,0.055mmol)の溶液に、無水DMF(0.2ml)中の化合物(23)(61mg,0.021mmol)の溶液を滴加した(pH8、DIEAによって中和)。透明な溶液を室温において0.5時間撹拌した。HPLCとMSは、反応の完成を示した。溶媒を真空下で除去して、EtOAc(8ml)を加えて、中間体(24)を沈殿させた。混合物を遠心分離し、デカントして、過剰なグルタレートを除去した。このEtOAc洗浄をさらに3回繰り返して、得られた固体を、乾燥窒素流を用いて乾燥させた。次に、これを無水DMF(0.3ml)中に溶解した。化合物(26)(56mg,0.021mmol)を加えて、該溶液のpHを、DIEAの添加によって、8に調節した。この溶液を室温において16時間撹拌した、その後、HPLCとMS分析によって、反応の完成が実証された。NH2NH2の30μlアリコートを加えて、混合物を5分間撹拌して、ivDde基を切断した。反応混合物をHPLCとMSによって分析した、これはivDde基の完全な除去を実証した。
実施例7−図7
イオン交換樹脂による、低TFAレベルを有するダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲートの製造
ダイマーペプチド(27)酢酸塩からのリン脂質ペプチドコンジュゲート(21)のその酢酸塩としての製造と精製
無水DMF(0.1ml)中のジスクシンイミジル・グルタレート−DSG(3.7mg,11.3μmol)の溶液に、無水DMF(0.2ml)中の中和されたダイマーペプチド(27)酢酸塩(15mg,2.75μmol)の溶液を滴加した。該反応溶液を室温において0.5時間撹拌した。Waters XTerra C-18カラムによるHPLC分析とMSは、反応の完成を示した。溶媒を蒸発させて、EtOAc(8ml)を加えて、中間体(28)を沈殿させた。沈殿した中間体(28)を含有する容器を遠心分離し、液層をデカントした。この手段を3回繰り返して、過剰なDSGを除去した。固体を乾燥窒素流によって乾燥させ、次に、無水DMF(0.3ml)中に溶解した。DSPE−PEG2000−NH2アンモニウム塩(29)(6.5mg,2.33μmol)を固体形で加えて、混合物のpHを(28)に合わせて調節した。この反応混合物を室温において16時間撹拌した。該混合物をMSと、Zorbax 300 SB-C3カラムによるHPLCによって分析した、これは、反応が完成したことを実証した。
実施例8−図8
Zorbax C-3 RP分取HPLCとSephadex G-25ゲル透過クロマトグラフィーを用いた連続精製による、低TFAレベルを有するダイマーコンジュゲートの製造
用いた物質と、分析用HPLC系の条件は下記を包含する:カラム:Zorbax 300SB C-3;3mm内径x150mm;3.5μm粒子;溶離剤A:H2O(容量で0.1%TFAを有するHPLC等級);溶離剤B:CH3CN(容量で0.1%TFA);溶離:初期条件:50%B、次に3分間にわたって線形勾配50〜90%B、90%Bに11分間維持;流速:0.5ml/分;検出:220nmにおけるUV.保持時間:(化合物(21)):6.77分間、Rt(リゾ):4.06分間.
化合物(21)からリゾ化合物を除去するために分取Zorbax C-3カラムを用いた分取HPLC
粗化合物を30%溶離剤Bの濃度で装填した。用いた物質と条件は下記を包含する:条件:カラム:Waters Zorbax 300SB C-3;21.2mm内径x150mm;3.5μm粒子;溶離剤:溶離剤A:H2O(10mM NH4OAcを有するHPLC等級);溶離剤B:CH3CN/H2O,9/1(最終NH4OAc濃度:10mM).
次に、溶離剤の組成を45%Bに2分間にわたって変化させ、その後、カラムを45〜100%Bの線形勾配で40分間にわたって溶出した;流速:30ml/分;検出:220nmにおけるUV.
粗化合物(100mg)を30%Bの溶液(25ml)中に溶解した。分取HPLC系を30%Bにおいて平衡させた。化合物をZorbax C-3カラム上に装填した。移動相の組成を2分間にわたって45%Bに傾斜させた。40分間にわたる45〜100%Bの線形勾配を化合物(21)の溶離に用いた。生成物は26.5〜33分間に溶出した。
Sephadex G-25上でのゲル透過クロマトグラフィーによる化合物(21)からのTFAの除去。
連続的なZorbax C-3分取HPLCとSephadex G-25ゲル透過クロマトグラフィーによって得られた、化合物(21)の分析データ
用いた物質と、分析データを回収するための条件は下記を包含する:フッ素分析(QTIによるIC):751ppm(0.15%TFA wt/wt);質量スペクトル:方法:MALDI−TOF;モード:陽イオン;検出された平均分子量は8461であり、典型的なPEG2000質量分布曲線が観察された。HPLC:系A:カラム:Zorbax 300SB C-3;3mm内径x150mm;3.5μm粒子;溶離剤A:水(容量によって0.1%TFAを有するHPLC等級);溶離剤B:アセトニトリル(容量によって0.1%TFA).初期条件:50%B;溶離:3分間にわたって50〜90%Bの線形勾配、90%Bに11分間維持;流速:0.5ml/分;検出:220nmにおけるUV.保持時間:6.77分間;面積%:99.6%.系B:カラム:Zorbax 300SB C-3;3mm内径x150mm;3.5μm粒子;溶離剤A:水(容量によって0.1%TFAを有するHPLC等級);溶離剤B:アセトニトリル(容量によって0.1%TFA).初期条件:50%B;溶離:3分間にわたって50〜90%Bの線形勾配、その後、100%Bにまで12分間にわたって傾斜;流速:0.5ml/分;検出:LSD;保持時間:13.98分間;面積%:99.3%.
以下の表5は、用いた略号の定義と、実施例9〜12に記載した物質の供給源を示す。
DSPC/DPPGエンベロープを有する標的マイクロバブルの製造
実施例9A
DSPC/DPPG/及び図5に示したダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(11)の混合物(モル比率49.75/49.75/0.5、それぞれ、3成分187.1mg、176.4mg及び19.8mgに対応)383mgと、PEG−4000(22.6g)を、水浴において60℃のt−ブチルアルコール(120g)中で可溶化した。該溶液をバイアル中にそれぞれ溶液0.8mlずつ充填した。サンプルを−45℃において凍結し、凍結乾燥させた。ヘッドスペース中の空気をC4F10/窒素(50/50)の混合物と交換して、バイアルにキャップを施して、クリンプした(crimped)。凍結乾燥サンプルをバイアルにつき5mlのH2Oによって再構成した。
実施例9B
DSPC/DPPG/及び図10に示したモノマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(31)の混合物(モル比率49.5/49.5/1、それぞれ、3成分182.8mg、172.3mg及び28.2mgに対応)を用いて、実施例9Aを繰り返した。
実施例10
DPPE/DPPGエンベロープを有する標的マイクロバブルの製造
実施例10A
DSPE−PEG1000(0.43mg−0.24μmole)と図10に示したモノマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(31)(3.0mg−0.5μmole)との水性懸濁液を、60℃の蒸留水(500μl)中に調製して、ミセル懸濁液を得た。
実施例10B
DSPE−PEG1000(0.5mg−0.27μmole)と図5に示したダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(11)(5.3mg−0.63μmole)との水性懸濁液を、60℃の蒸留水(500μl)中に調製して、ミセル懸濁液を得た。
実施例11
DSPC/DSPAエンベロープを有する標的マイクロバブルの製造
実施例11A
DSPE−PEG1000(2.5mg−1.4μmole)と図5に示したダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(11)(7.0mg−0.84μmole)との水性懸濁液を、60℃の蒸留水(1ml)中に調製して、ミセル懸濁液を得た。
実施例11B
DSPE−PEG2000(0.7mg−0.26μmole)と図2に示したモノマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(1)(1.6mg−0.26μmole)を用いた以外は、実施例11Aを繰り返して、ミセル懸濁液を製造した。
実施例11C
DSPC(16.3mg−20.6μmole)、DSPA(3.7mg−5.15μmole)及び図1に示したモノマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(1)(1.6mg−0.26μmole)を80℃のシクロオクタン(1.6ml)中に溶解した。この有機相を、PEG4000の10%水溶液(20ml)中に、高速ホモジナイザー(Polytron PT3000, プローブ直径3cm)を8000rpmで1分間用いて、乳化して、エマルジョンを得た。
実施例12
DSPC/ステアレート・エンベロープを有する標的マイクロバブルの製造
実施例12A
DSPE−PEG2000(2.5mg−0.9μmole)と、図5に示したダイマーリン脂質コンジュゲート(11)(2.5mg−0.3μmole)との水性懸濁液を60℃の蒸留水(660μl)中に調製して、ミセル懸濁液を得た。
実施例12B
図5に示したダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(11)を、図2に示したモノマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(1)の同じ相対的モル量に換えて、実施例12Aを繰り返した。
実施例12C
DSPC(18.2mg−23.1μmole)と、ステアリン酸ナトリウム(1.8mg−5.8μmole)と、図5に示したダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(11)(2.2mg−0.26μmole)によって、実施例11Cを繰り返した。乳化のための撹拌速度は9000rpmに固定した。室温に冷却した(1時間)後に、得られたエマルジョンを遠心分離(1500g/10分間−Sigma centrifuge 3K10)によって1回洗浄して、過剰なリン脂質を除去した。分離した上清(乳化した溶媒ミクロ滴を含有)を回収して、10%PEG4000水溶液の最初の量の2倍中に再懸濁させた。
実施例13
KDRトランスフェクション細胞での静的結合試験
プラスミド製造と精製
全長KDRをpcDNA6ベクター中にクローン化して、該プラスミドをコンピテントDH5α大腸菌(E.coli)において増幅させた。プラスミド増幅と精製は、大腸菌JM109と、Quiagenからのキットを用いて行った。
Thermanox(登録商標)カバースリップ上での293H細胞のトランスフェクション
24ウェル・プレートにおいてポリ−D−リシン被覆Thermanox(登録商標)円形カバースリップ上で細胞を増殖させた。0.1ml中にDNA(pc−DNA6−fKDR)1μg/カバースリップ(1.3cm2)を用いて、リポフェクタミン2000プロトコル(Invitrogen, cat# 11668-019)での推奨のように、トランスフェクションを行った。トランスフェクションは、無血清培地において行い、2時間後に、トランスフェクション試薬ミックスを細胞から取り出し、通常の血清含有培地と交換した。細胞被覆カバースリップの一部を模擬トランスフェクションした(mock-transfected)(DNAなしに)。翌日、KDR受容体の発現を、免疫細胞化学によって評価して、結合アッセイを行った。
バブル結合アッセイ
該トランスフェクション細胞を、PBS中50%ヒト血漿中に再懸濁させたKDR標的マイクロバブルと共にインキュベートした。トランスフェクション細胞と共にインキュベーションするために、小プラスチック・キャップに1.3x108バブルを含有する懸濁液を充填して、該トランスフェクション細胞を標的マイクロバブルと接触させるように、該キャップを、逆さにしたThermanox(登録商標)カバースリップによって覆った。室温における30分間のインキュベーション後に、該カバースリップをピンセットで持ち上げて、PBS中で3回すすぎ洗いして、顕微鏡下で検査して、標的マイクロバブルの結合を評価した。
マイクロバブルで覆われた表面%の測定
デジタルカメラDC300F(Leica)によってイメージを得て、イメージした面積中の結合マイクロバブルによって覆われた表面の割合を、ソフトウェアQWinバージョン3.1(Leica Microsystem AG, Basel, Switzerland)を用いて測定した。各Thermanox(
登録商標)カバースリップ毎の写真を撮影した。実施例9と10の各製剤(preparation)に対して、結合アッセイを少なくとも2回繰り返して、このようにして、覆われた表面の平均値を得た。
表が示すように、同じペプチドが、マイクロバブルの安定化エンベロープを形成する異なるリン脂質製剤中に(リポペプチドとして)含まれる場合には、異なる結合活性を示すことがありうる。本発明のKDR結合リポペプチド含有マイクロバブルは、KDR発現細胞に特異的に結合するが、これらは、模擬(mock)トランスフェクション細胞には感知できるほどには結合しなかった。
実施例14
rhVEGF−R2/Fcキメラタンパク質での動的結合試験
Fc−VEGF−R2被覆カバースリップの製造
ガラスカバースリップ(直径40mm,Bioptechs Inc., Butler, PA, USA)を組み換えヒトVEGF−R2/Fcキメラタンパク質(R & D Systems)によって、下記方法論に従って被覆した。
結合アッセイ
標的バブルの結合試験を、平行平板型フローチャンバ(parallel-plate flow chamber)(FCS2, Bioptech Inc., Butler, PA, USA)を厚さ0.25mmのチャンバ・ガスケットと共に用いて、逆さまチャンバ反転のための特製アダプターによって行った。被覆されたカバースリップを該フローチャンバのプレートとして挿入した。マイクロバブル(PBS中50%ヒト血漿中5x106バブル/ml)を、該フローチャンバを通して、調節可能な輸液ポンプ(Auto Syringe(登録商標)AS50輸液ポンプ,Baxter, Deerfield, IL, USA)を60ml注射器(Terumo)と共に用いて汲み出した。ポンプ流速を1ml/分に調節して、所望の剪断速度約114s−1を得た。10分間後に、流れを停止させ、倒立Olympus IX 50顕微鏡に接続した40x対物レンズとCCDモノクロムカメラ(F-View II, Soft Imaging Systems, Germany)を用いて、ランダムに、カバースリップ上(約0.025mm2の面積上)の種々な位置において写真を撮影した。
該勾配は、ターゲット基質上のバブル結合率を表す。例えば、8の勾配値は、平均80マイクロバブルが10分間に被覆カバースリップ上に結合したことを示す。これより高い勾配は、フロー条件下でのターゲットへのバブルのより良好な結合能力を示す。
表から推定されるように、同じペプチドが、マイクロバブルの安定化エンベロープを形成する異なるリン脂質製剤中に(ペプチド−リン脂質コンジュゲート又はリポペプチドとして)含まれる場合には、異なる結合活性を示すことがありうる。
KDRを標的とする超音波造影剤のin vivo評価
本発明のKDR結合リポペプチドを含有する超音波造影剤がin vivoでKDR発現組織に結合する能力を、血管新生の既知モデル:ウサギVX2腫瘍モデルを用いて評価した。
VX2ウサギ癌を、体重2.5/3kgを有するNew Zealandウサギ(Charles River Laboratories, France)の背部筋肉に連続的に移植した。
腫瘍ホモジェネートの調製
腫瘍を外科的に取り出して、10%ウシ胎児血清、抗生物質、1.5mM Glutamax Iを含有するMcCoy培養培地中に入れ、小片にカットして、該小片をすすぎ洗いして、血液とデブリーを除去した。次に、腫瘍小片(3〜5cm3)を、完全培地5mlを含有する50ml Falcon管中に入れた。腫瘍組織を、固体片がもはや見られなくなるまで、摩砕した(Polytron)。濁った流体を300gにおいて5分間遠心分離して、上清をデカントした。ペレット5mlにつき新たな培地7mlを加えた。
腫瘍移植
ウサギに最初にVetranquil(0.3ml)(Acepromazine, Sanofi, 筋肉内に注射)を投与し、次にウサギをKetaminol(登録商標)5/ Xylazine( Veterinaria AG / Sigma)混合物(50/10mg/ml,0.7ml/kg)の筋肉内注射によって麻酔した。VX2腫瘍ホモジェネート(100μl)を筋肉内に注射した。VX2腫瘍ホモジェネートの移植後15日目に、動物を再び同じ混合物によって麻酔し、これに加えて、イメージング実験のために50%Urethane(2ml/kg,s.c.)(Sigma)を皮下注射した。
in vivo超音波イメージング
L7−4線形プローブを装備した超音波イメージング系ATL HDI5000装置を用いて、VX2腫瘍イメージングを行った。高音響パワー(MI=0.9)におけるBモードパルス反転を用いて、新血管の内皮上に発現されたKDR受容体上の標的マイクロバブルの蓄積を評価した。線形プローブを直接、移植された腫瘍上の皮膚に固定した。
実施例16
DSPE−PEG2000をDSPE−PEG1000(2.7mg,1.54μmol)と交換し、図5に示したダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲート(11)(2.5mg,0.31μmol)を用いることによって、実施例12Aを繰り返した。
実施例17
ダイマーペプチド・リン脂質コンジュゲートを、同じモル量の、図2に示したモノマー・リン脂質コンジュゲート(1)と交換することによって、実施例16を繰り返した。
Claims (33)
- 請求項1記載のコンジュゲートを含む超音波造影剤組成物。
- 造影剤がガス充填微小嚢を含む、請求項2記載の組成物。
- ガス充填微小嚢がリン脂質を含む、請求項3記載の組成物。
- ガス充填微小嚢が、DSPC、DPPG、DPPA、DSPA、DPPE、DSPE−PEG1000、DSPE−PEG2000、パルミチン酸及びステアリン酸から成る群から選択される、2つ以上の成分をさらに含む、請求項3記載の組成物。
- 該コンジュゲートがAc−AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK{Ac−VCWEDSWGGEVCFRYDP−GGGK[−Adoa−Adoa−Glut−K(DSPE−PEG2000−NH−Glut)]−NH2環状(2−12)ジスルフィド}−NH2環状(6−13)ジスルフィドを含み、該造影剤がさらにDSPCとDPPGを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートが配列番号:4を含み、該造影剤がさらにDSPCとDPPGを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートが配列番号:4を含み、該造影剤がさらにDSPE−PEG1000、DPPE及びDPPGを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートがAc−AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK{Ac−VCWEDSWGGEVCFRYDP−GGGK[−Adoa−Adoa−Glut−K(DSPE−PEG2000−NH−Glut)]−NH2環状(2−12)ジスルフィド}−NH2環状(6−13)ジスルフィドを含み、該造影剤がさらにDSPE−PEG1000、DPPE及びDPPGを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートがAc−AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK{Ac−VCWEDSWGGEVCFRYDP−GGGK[−Adoa−Adoa−Glut−K(DSPE−PEG2000−NH−Glut)]−NH2環状(2−12)ジスルフィド}−NH2環状(6−13)ジスルフィドを含み、該造影剤がさらにDSPE−PEG1000、DSPC及びDSPAを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートが配列番号:1を含み、該造影剤がさらにDSPE−PEG2000、DSPC及びDSPAを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートが配列番号:1を含み、該造影剤がさらにDSPC及びDSPAを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートがAc−AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK{Ac−VCWEDSWGGEVCFRYDP−GGGK[−Adoa−Adoa−Glut−K(DSPE−PEG2000−NH−Glut)]−NH2環状(2−12)ジスルフィド}−NH2環状(6−13)ジスルフィドを含み、該造影剤がさらにDSPE−PEG2000、DSPC及びステアレートを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートが配列番号:1を含み、該造影剤がさらにDSPE−PEG2000、DSPC及びステアレートを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートがAc−AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK{Ac−VCWEDSWGGEVCFRYDP−GGGK[−Adoa−Adoa−Glut−K(DSPE−PEG2000−NH−Glut)]−NH2環状(2−12)ジスルフィド}−NH2環状(6−13)ジスルフィドを含み、該造影剤がさらにDSPC及びステアレートを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートがAc−AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK{Ac−VCWEDSWGGEVCFRYDP−GGGK[−Adoa−Adoa−Glut−K(DSPE−PEG2000−NH−Glut)]−NH2環状(2−12)ジスルフィド}−NH2環状(6−13)ジスルフィドを含み、該造影剤がさらにDSPE−PEG1000、DSPC及びステアレートを含む、請求項5記載の組成物。
- 該コンジュゲートが配列番号:1を含み、該造影剤がさらにDSPE−PEG1000、DSPC及びステアレートを含む、請求項5記載の組成物。
- 糖、多糖類及びポリオール類から成る群から選択される成分をさらに含む、請求項5記載の組成物。
- 前記成分が、マンニトール、デキストラン及びポリエチレングリコールから成る群から選択される、請求項18記載の組成物。
- 前記ガスがフッ素化ガスを含む、請求項18記載の組成物。
- 該ガスが、任意に、空気、窒素、酸素又は二酸化炭素との混合物として、C3F8、C4F10又はSF6を含む、請求項3に記載の組成物。
- 該造影剤が、ガス充填微小嚢を含む、請求項23記載の組成物。
- 前記ガスがフッ素化ガスを含む、請求項24記載の組成物。
- DSPC、DPPG、DPPA、DSPA、DPPE、DSPE−PEG1000、DSPE−PEG2000、パルミチン酸及びステアリン酸から成る群から選択される、2つ以上の成分をさらに含む、請求項25記載の組成物。
- 該ガスが、任意に、空気、窒素、酸素又は二酸化炭素との混合物として、C3F8、C4F10又はSF6を含む、請求項26記載の組成物。
- 該リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン、修飾ホスファチジルエタノールアミン及びDSPE−PEG2000から成る群から選択される、請求項23記載の組成物。
- リン脂質を含むガス充填微小嚢の製造方法であって、
a.(i)水を包含する水性媒質、(ii)水と実質的に混和しない有機溶媒、(iii)リン脂質、(iv)請求項1記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート、及び(v)分散保護剤を含む水性−有機エマルジョンを製造する工程;
b.前記エマルジョンを凍結乾燥して、前記リン脂質を含む凍結乾燥マトリックスを得る工程;
c.前記凍結乾燥マトリックスを生体適合性ガスと接触させる工程;
d.前記凍結乾燥マトリックスを生理的に許容される水性キャリヤー液体中に溶解して、前記ガス充填微小嚢の懸濁液を得ることによって、前記凍結乾燥マトリックスを再構成する工程
を含む方法。 - 工程aが、
a1.PEG化リン脂質と請求項1記載のコンジュゲートを含む水性懸濁液を製造する工程;
a2.水性媒質、有機溶媒、リン脂質及び分散保護剤を含む水性−有機エマルジョンを製造する工程;及び
a3.工程a1の前記水性懸濁液に工程a2の該エマルジョンを混合する工程
を含む、請求項29記載の方法。 - 該リン脂質がDSPE−PEG2000−NH2である、請求項31記載の方法。
- コンジュゲート化が該ペプチドのモノNHSエステルを該リン脂質塩の遊離アミノ基と反応させることを含む、請求項32記載の方法。
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US7109167B2 (en) * | 2000-06-02 | 2006-09-19 | Bracco International B.V. | Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use |
US20050250700A1 (en) * | 2002-03-01 | 2005-11-10 | Sato Aaron K | KDR and VEGF/KDR binding peptides |
US20050100963A1 (en) * | 2002-03-01 | 2005-05-12 | Dyax Corporation | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
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