CN112939088B - 一种四水合氯化锰原料药的制备方法 - Google Patents

一种四水合氯化锰原料药的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种四水合氯化锰原料药的制备方法。所述制备方法包括：将一氧化锰和水混合，得到悬浊液；将盐酸缓慢滴加到所述悬浊液中，得到第一反应液；加热所述第一反应液，得到第二反应液；向所述第二反应液中加入食品级硅藻土搅拌后，得到第一混合液；过滤所述第一混合液，得到第一滤液；调节所述第一滤液的pH值；向所述第一滤液中加入锰粉后加热，得到第三反应液；向所述第三反应液中加入所述食品级硅藻土搅拌后，得到第二混合液；过滤所述第二混合液，得到第二滤液；调节所述第二滤液的pH值；将所述第二滤液进行提纯，得到所述四水合氯化锰原料药。该方法制备出的产品具有很高的安全性。

Description

一种四水合氯化锰原料药的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，更具体地，涉及四水合氯化锰原料药的制备方法。
背景技术
锰元素是人体必需的微量元素之一。锰元素在体内一部分作为金属酶的组成成分，另一部分作为酶的激活剂。人体缺乏锰不仅会影响人体骨骼的生长发育还会影响人体糖和脂肪的正常代谢，而且缺乏锰还会引起神经衰弱综合症，还会影响智力发育；此外，缺乏锰元素还会影响生殖能力，有可能使后代发生先天性畸形。因此，适当的摄入锰元素对人体来说是必要的，而且锰元素可以采用四水合氯化锰的形式进行补充。
目前，未见有医药级形式的四水合氯化锰。国内微量元素制剂中所采用的四水合氯化锰规格均为非医药级的分析纯试剂，其纯度虽然可以达到99.99％，但其仍含有0.01％的杂质，且不能保证这些杂质等都能够达到ICH(International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use，人用药物注册技术要求国际协调会)的标准，例如钴和镍均超过5ppm等，这使得目前的四水合氯化锰安全性较低。因此，开发医药级的四水合氯化锰显得十分重要。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种四水合氯化锰原料药的制备方法，该制备方法制得的四水合氯化锰具有较高的安全性。
本发明实施例提供了一种四水合氯化锰原料药的制备方法，所述制备方法包括：
将一氧化锰和水混合，得到悬浊液，所述一氧化锰与所述水的质量比为1:3；
将盐酸缓慢滴加到所述悬浊液中，所述一氧化锰与所述盐酸的摩尔比例为1:(1.8～2.0)，得到第一反应液；
加热所述第一反应液至70～100℃，加热时间为3.5～4.5h，得到第二反应液；
向所述第二反应液中加入食品级硅藻土搅拌后，得到第一混合液，所述食品级硅藻土的质量为所述一氧化锰质量的20～30％；
过滤所述第一混合液，得到第一滤液；
调节所述第一滤液的pH值为0.7～1.0；
向所述第一滤液中加入锰粉后加热至60～90℃，得到第三反应液，所述锰粉与所述一氧化锰的质量比为(3～4)：50，加热时间为2～4h，得到第三反应液；
向所述第三反应液中加入所述食品级硅藻土搅拌后，得到第二混合液，所述食品级硅藻土的质量为所述一氧化锰质量的20～30％；
过滤所述第二混合液，得到第二滤液；
调节所述第二滤液的pH值为0.7～1.0；
将所述第二滤液进行提纯，得到所述四水合氯化锰原料药。
进一步地，所述一氧化锰与所述盐酸的摩尔比例为1:(1.8～1.9)。
优选地，所述一氧化锰与所述盐酸的摩尔比例为1:1.85。
具体地，加热所述第一反应液至80～100℃。
具体地，加热所述第一反应液至90～100℃。
具体地，采用盐酸调节所述第一滤液和所述第二滤液的pH值。
具体地，所述锰粉与所述一氧化锰的质量比为7：100。
具体地，加热所述第三反应液至70～80℃。
具体地，所述过滤所述第一混合液和所述第二混合液的方法均为：先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤。
具体地，所述提纯包括：浓缩、结晶、固液分离和干燥，所述浓缩的温度为80～90℃；所述结晶包括：先于室温下进行结晶，再于0～5℃温度下进行冷冻结晶，且所述冷冻结晶的时间为至少5h；所述固液分离的方法为抽滤；所述干燥的温度为30～35℃，所述干燥的时间3～5h。
本发明实施例提供的四水合氯化锰原料药的制备方法，采用锰粉除杂，由于锰的金属活动性大于杂质元素Cd、Co、Ni、Pb、Sb、Cu和Hg，通过加入锰粉可以将上述7种杂质元素进行置换，以降低重金属元素水平，然后再通过过滤的方式实现除杂的目的。同时，采用食品级硅藻土进行助滤，在不引入增大其他元素杂质(Pb/As)的情况下，解决了过滤的问题。该制备方法制备出的四水合氯化锰原料药的各项金属元素水平以及As元素水平均低于PDE的30％，其中，各项金属元素包括Li、V、Cd、Co、Ni、Pb、Sb、Cu、和Hg，达到了原料药的标准，这使得制备的产品具有很高的安全性，而且采用该制备方法制备四水合氯化锰原料药无需制定有关上述各项金属元素以及As元素水平的质量标准
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
本发明实施例提供了一种四水合氯化锰原料药的制备方法，该制备方法包括：
将一氧化锰和水混合，得到悬浊液，一氧化锰与水的质量比为1:3；在本实施例中，一氧化锰购置于上海阿拉丁生化科技股份有限公司，含量≥99.5％，牌号为M105457。
将盐酸缓慢滴加到悬浊液中，一氧化锰与盐酸的摩尔比例为1∶(1.8～2.0)，得到第一反应液；
加热第一反应液至70～100℃，加热时间为3.5～4.5h，加热结束后冷却至室温，得到第二反应液；
向第二反应液中加入食品级硅藻土搅拌后，得到第一混合液，食品级硅藻土的质量为一氧化锰质量的20～30％；该食品级硅藻土购买于临江远通硅藻土新材料有限公司，牌号为ZBS400#Pb，该食品级硅藻土中Pb含量≤1.5ppm，As≤3.0ppm。
过滤第一混合液，得到第一滤液；
调节第一滤液的pH值为0.7～1.0；
向第一滤液中加入锰粉后加热至60～90℃，得到第三反应液，锰粉与一氧化锰的质量比为(3～4)∶50，加热时间为2～4h；在本实施例中，锰粉购置于上海阿拉丁生化科技股份有限公司，含量≥99.95％，牌号为M105838。
向第三反应液中加入食品级硅藻土搅拌后，得到第二混合液，食品级硅藻土的质量为一氧化锰质量的20～30％；
过滤第二混合液，得到第二滤液；
调节第二滤液的pH值为0.7～1.0；
将第二滤液进行提纯，得到四水合氯化锰原料药。
其主要方程式为：
MnO+2HCl→MnCl2+H2O
Mn+Me2+→Mn2++Me
注：Me表示金属活动性低于锰的重金属。
进一步地，一氧化锰与盐酸的摩尔比例为1∶(1.8～1.9)。
优选地，一氧化锰与盐酸的摩尔比例为1∶1.85。
进一步地，加热第一反应液至80～100℃。
具体地，加热第一反应液至90～100℃。
具体地，采用盐酸调节第一滤液和第二滤液的pH值。
具体地，锰粉与一氧化锰的质量比为7：100。
具体地，加热第三反应液至70～80℃。
具体地，过滤第一混合液和第二混合液的方法均为：先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤。
具体地，向第二反应液中加入食品级硅藻土搅拌20～30min。
具体地，提纯包括：浓缩、结晶、固液分离和干燥，浓缩的温度为80～90℃；结晶包括：先于室温下进行结晶，再于0～5℃温度下进行冷冻结晶，且冷冻结晶的时间为至少5h；固液分离的方法为抽滤；干燥的温度为30～35℃，干燥的时间3～5h。
实施例一
向配有机械搅拌装置的规格为1L的四口烧瓶(釜)中投入300.00g纯化水和100.00g一氧化锰，打开机械搅拌装置，使一氧化锰和水混合，得到悬浊液，然后将256.98g质量分数为37％的盐酸加入到恒压滴液漏斗中，控制一氧化锰与盐酸的摩尔比例为1:1.85，缓慢打开恒压滴液漏斗的阀门，于室温条件下让盐酸缓慢滴入四口烧瓶(釜)内，由于该反应放热明显，因此需要控制四口烧瓶(釜)内的温度在90℃以下。待盐酸滴完，记录四口烧瓶(釜)内的温度，当四口烧瓶(釜)内的温度开始下降时，将四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为100℃，待四口烧瓶(釜)内的温度达到90℃时，开始计时，计时4h，即水浴加热时间为4h，水浴期间控制釜四口烧瓶(釜)内的温度为95±5℃。反应结束后，关闭加热，将四口烧瓶(釜)从水浴中取出并自然冷却至室温，然后加入20.00g食品级硅藻土搅拌20min。搅拌结束后，先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第一滤液，将第一滤液用盐酸调节pH值为0.7。
向配有机械搅拌装置的规格为1L的新的四口烧瓶(釜)中加入调节好pH值的第一滤液，将新的四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为80℃，然后加入锰粉7.00g，待新的四口烧瓶(釜)内的温度达到70℃时开始计时，反应4h，得到第三反应液，水浴期间控制新的四口烧瓶(釜)内的温度为75±5℃。反应结束后，关闭加热，将新的四口烧瓶(釜)从水浴中取出并自然冷却至室温，然后向第三反应液中加入20.00g食品级硅藻土搅拌20min，得到第二混合液。搅拌结束后，先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第二滤液，用盐酸调节第二滤液的pH值为0.7。
将调节好pH值的第二滤液进行提纯，具体提纯方法包括：将调节好pH值的第二滤液于80℃下进行旋蒸浓缩，待有晶膜析出后，将浓缩液倒入烧杯中；先将浓缩液于室温结晶，再将浓缩液于0℃中冷冻结晶5h；通过抽滤进行固液分离；然后于35℃下进行鼓风干燥3h，得到最终产品四水合氯化锰原料药，以盐酸为计的四水合氯化锰原料药的收率为70％。
实施例二
向配有机械搅拌装置的规格为1L的四口烧瓶(釜)中投入300.00g纯化水和100.00g一氧化锰，打开机械搅拌装置，使一氧化锰和水混合，得到悬浊液，然后将250.03g质量分数为37％的盐酸加入到恒压滴液漏斗中，控制一氧化锰与盐酸的摩尔比例为1:1.80，缓慢打开恒压滴液漏斗的阀门，于室温条件下让盐酸缓慢滴入四口烧瓶(釜)内，由于该反应放热明显，因此需要控制四口烧瓶(釜)内的温度在70℃以下。待盐酸滴完，记录四口烧瓶(釜)内的温度，当四口烧瓶(釜)内的温度开始下降时，将四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为80℃，待四口烧瓶(釜)内的温度达到70℃时，开始计时，计时4.5h，即水浴加热时间为4.5h，水浴期间控制釜四口烧瓶(釜)内的温度为75±5℃。反应结束后，关闭加热，将四口烧瓶(釜)从水浴中取出并自然冷却至室温，然后加入20.00g食品级硅藻土搅拌25min。搅拌结束后，先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第一滤液，将第一滤液用盐酸调节pH值为0.8。
向配有机械搅拌装置的规格为1L的新的四口烧瓶(釜)中加入调节好pH值的第一滤液，将新的四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为70℃，然后加入锰粉8.00g，待新的四口烧瓶(釜)内的温度达到60℃时开始计时，反应4h，得到第三反应液，水浴期间控制新的四口烧瓶(釜)内的温度为65±5℃。反应结束后，关闭加热，将新的四口烧瓶(釜)从水浴中取出并自然冷却至室温，然后向第三反应液中加入20.00g食品级硅藻土搅拌25min，得到第二混合液。搅拌结束后，先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第二滤液，用盐酸调节第二滤液的pH值为0.8。
将调节好pH值的第二滤液进行提纯，具体提纯方法包括：将调节好pH值的第二滤液于85℃下进行旋蒸浓缩，待有晶膜析出后，将浓缩液倒入烧杯中；先将浓缩液于室温结晶，再将浓缩液于5℃中冷冻结晶6h；通过抽滤进行固液分离；然后于32℃下进行鼓风干燥4h，得到最终产品四水合氯化锰原料药，以盐酸为计的四水合氯化锰原料药的收率为60％。
实施例三
向配有机械搅拌装置的规格为1L的四口烧瓶(釜)中投入300.00g纯化水和100.00g一氧化锰，打开机械搅拌装置，使一氧化锰和水混合，得到悬浊液，然后将263.92g质量分数为30％的盐酸加入到恒压滴液漏斗中，控制一氧化锰与盐酸的摩尔比例为1:1.90，缓慢打开恒压滴液漏斗的阀门，于室温条件下让盐酸缓慢滴入四口烧瓶(釜)内，由于该反应放热明显，因此需要控制四口烧瓶(釜)内的温度在80℃以下。待盐酸滴完，记录四口烧瓶(釜)内的温度，当四口烧瓶(釜)内的温度开始下降时，将四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为90℃，待四口烧瓶(釜)内的温度达到80℃时，开始计时，计时4h，即水浴加热时间为4h，水浴期间控制釜四口烧瓶(釜)内的温度为85±5℃。反应结束后，关闭加热，将四口烧瓶(釜)从水浴中取出并自然冷却至室温，然后加入25.00g食品级硅藻土搅拌30min。搅拌结束后，先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第一滤液，将第一滤液用盐酸调节pH值为1.0。
向配有机械搅拌装置的规格为1L的新的四口烧瓶(釜)中加入调节好pH值的第一滤液，将新的四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为80℃，然后加入锰粉7.00g，待新的四口烧瓶(釜)内的温度达到70℃时开始计时，反应3h，得到第三反应液，水浴期间控制新的四口烧瓶(釜)内的温度为75±5℃。反应结束后，关闭加热，将新的四口烧瓶(釜)从水浴中取出并自然冷却至室温，然后向第三反应液中加入25.00g食品级硅藻土搅拌30min，得到第二混合液。搅拌结束后，先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第二滤液，用盐酸调节第二滤液的pH值为1.0。
将调节好pH值的第二滤液进行提纯，具体提纯方法包括：将调节好pH值的第二滤液于90℃下进行旋蒸浓缩，待有晶膜析出后，将浓缩液倒入烧杯中；先将浓缩液于室温结晶，再将浓缩液于3℃中冷冻结晶5.5h；通过抽滤进行固液分离；然后于30℃下进行鼓风干燥5h，得到最终产品四水合氯化锰原料药，以盐酸为计的四水合氯化锰原料药的收率为66％。
实施例四
向配有机械搅拌装置的规格为1L的四口烧瓶(釜)中投入300.00g纯化水和100.00g一氧化锰，打开机械搅拌装置，使一氧化锰和水混合，得到悬浊液，将恒压滴液漏斗安装在四口烧瓶(釜)上，然后将277.81g质量分数为37％的盐酸加入到恒压滴液漏斗中，控制一氧化锰与盐酸的摩尔比例为1:2.00，缓慢打开恒压滴液漏斗的阀门，于室温条件下让盐酸缓慢滴入四口烧瓶(釜)内，控制四口烧瓶(釜)内的温度在90℃以下。待盐酸滴完，记录四口烧瓶(釜)内的温度，当四口烧瓶(釜)内的温度开始下降时，将四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为100℃，待四口烧瓶(釜)内的温度达到90℃时，开始计时，计时3.5h，即水浴加热时间为3.5h，水浴期间控制釜四口烧瓶(釜)内的温度为95±5℃。反应结束后，关闭加热，将四口烧瓶(釜)从水浴中取出并自然冷却至室温，然后加入30.00g食品级硅藻土搅拌30min。搅拌结束后，先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第一滤液，将第一滤液用盐酸调节pH值为1.0。
向配有机械搅拌装置的规格为1L的新的四口烧瓶(釜)中加入调节好pH值的第一滤液，将新的四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为90℃，然后加入锰粉6.00g，待新的四口烧瓶(釜)内的温度达到80℃时开始计时，反应2h，得到第三反应液，水浴期间控制新的四口烧瓶(釜)内的温度为85±5℃。反应结束后，关闭加热，将新的四口烧瓶(釜)从水浴中取出并自然冷却至室温，然后向第三反应液中加入30.00g食品级硅藻土搅拌30min，得到第二混合液。搅拌结束后，先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第二滤液，用盐酸调节第二滤液的pH值为1.0。
将调节好pH值的第二滤液进行提纯，具体提纯方法包括：将调节好pH值的第二滤液于90℃下进行旋蒸浓缩，待有晶膜析出后，将浓缩液倒入烧杯中；先将浓缩液于室温结晶，再将浓缩液于3℃中冷冻结晶5.5h；通过抽滤进行固液分离；然后于30℃下进行鼓风干燥5h，得到最终产品四水合氯化锰原料药，以盐酸为计的四水合氯化锰原料药的收率为65％。
将本发明实施例一至四制备的四水合氯化锰原料药进行质量检测，其检测结果如表1所示。
表1质量标准及实施例一至四所得产品结果
Figure BDA0003000361930000091
Figure BDA0003000361930000101
注，该质量标准出自美国药典。由表1可知，本发明实施例一至四制备的四水合氯化锰原料药均符合该产品的质量标准。同时，本发明实施例一至四制备的四水合氯化锰原料药的各项金属元素水平以及As元素水平均低于PDE(Permitted Daily Exposure，残留基准值)的30％，其中，各项金属元素包括Li、V、Co、Ni、Cu、Cd、Sb、Hg和Pb。具体结果见表2。
表2各项金属元素水平限度、As元素水平限度及实施例一至四所得产品结果(单位为ppm)
元素杂质 Li V Co Ni Cu Cd Sb Hg Pb As
PDE 25.0 1.0 0.5 2.0 30.0 0.2 9.0 0.3 0.5 1.5
30％PDE 7.50 0.30 0.15 0.60 9.00 0.06 2.70 0.09 0.15 0.45
实施例一 0.164 0.073 0.087 0.247 1.273 0.003 0.003 0.003 0.103 0.016
实施例二 0.159 0.064 0.096 0.328 1.582 0.008 0.005 0.003 0.112 0.015
实施例三 0.170 0.079 0.114 0.393 1.997 0.011 0.102 0.007 0.110 0.018
实施例四 0.169 0.076 0.139 0.426 2.283 0.023 0.255 0.017 0.131 0.021
由表2可知，本发明实施例提供的实施例一至四所得产品的各项金属元素水平以及As元素水平均低于PDE的30％。
本发明实施例提供的四水合氯化锰原料药的制备方法，采用锰粉除杂，由于锰的金属活动性大于杂质元素Cd、Co、Ni、Pb、Sb、Cu和Hg，通过加入锰粉可以将上述7种杂质元素进行置换，以降低重金属元素水平，然后再通过过滤的方式实现除杂的目的。同时，采用食品级硅藻土进行助滤，在不引入增大其他元素杂质(Pb/As)的情况下，解决了过滤的问题。该制备方法制备出的四水合氯化锰原料药的各项金属元素水平以及As元素水平均低于PDE的30％，其中，各项金属元素包括Li、V、Cd、Co、Ni、Pb、Sb、Cu、和Hg，达到了原料药的标准，这使得制备的产品具有很高的安全性，而且采用该制备方法制备四水合氯化锰原料药无需制定有关上述各项金属元素以及As元素水平的质量标准。
虽然本发明所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本发明而采用的实施方式，并非用以限定本发明。任何本发明所属领域内的技术人员，在不脱离本发明所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本发明的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (9)

1.一种四水合氯化锰原料药的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将一氧化锰和水混合，得到悬浊液，所述一氧化锰与所述水的质量比为1:3；
将盐酸缓慢滴加到所述悬浊液中，所述一氧化锰与所述盐酸的摩尔比例为1:（1.8～2.0），得到第一反应液；
加热所述第一反应液至70～100℃，加热时间为3.5～4.5h，得到第二反应液；
向所述第二反应液中加入食品级硅藻土搅拌后，得到第一混合液，所述食品级硅藻土的质量为所述一氧化锰质量的20～30%；
过滤所述第一混合液，得到第一滤液；
调节所述第一滤液的pH值为0.7～1.0；
向所述第一滤液中加入锰粉后加热至60～90℃，得到第三反应液，所述锰粉与所述一氧化锰的质量比为（3~4）：50，加热时间为2～4h；
向所述第三反应液中加入所述食品级硅藻土搅拌后，得到第二混合液，所述食品级硅藻土的质量为所述一氧化锰质量的20～30%；
过滤所述第二混合液，得到第二滤液；
调节所述第二滤液的pH值为0.7～1.0；
将所述第二滤液进行提纯，得到所述四水合氯化锰原料药。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述一氧化锰与所述盐酸的摩尔比例为1:（1.8～1.9）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述一氧化锰与所述盐酸的摩尔比例为1:1.85。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，加热所述第一反应液至80～100℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，加热所述第一反应液至90～100℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，采用盐酸调节所述第一滤液和所述第二滤液的pH值。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述锰粉与所述一氧化锰的质量比为7：100。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过滤所述第一混合液和所述第二混合液的方法均为：先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45 um的过滤膜过滤。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述提纯包括：浓缩、结晶、固液分离和干燥，所述浓缩的温度为80～90℃；所述结晶包括：先于室温下进行结晶，再于0～5℃温度下进行冷冻结晶，且所述冷冻结晶的时间为至少5h；所述固液分离的方法为抽滤；所述干燥的温度为30～35℃，所述干燥的时间3～5h。
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