CN112920428B - 一种复合水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复合水凝胶及其制备方法，属于生物化学材料技术领域，本发明先通过羧甲基纤维素(CMC)制备含有醛基的氧化羧甲基纤维素(OCMC)，混合含有氨基的羧甲基壳聚糖(CMCS)发生席夫碱反应制备宏观水凝胶(Gel)测试性能。之后用乳化交联法制备OCMC和CMCS的微凝胶(MGs)，最终，将水凝胶和微凝胶混合，制备水凝胶微凝胶复合体系(GelMGs)。由于本发明水凝胶复合物具有导光性能，且内部缺陷较多，可以通过外部接口接入红光或蓝光光谱仪等。红光能促进ATP的分解和蛋白质的合成；蓝光可杀灭创面感染的多种细菌，减少抗生素用量，防止细菌耐药性产生，促进创面愈合。
Description
技术领域
本发明属于生物化学材料技术领域，尤其涉及一种复合水凝胶及其制备方法。
背景技术
最近，光疗被认为在医疗和美容领域应用广泛，包括用于手术、治疗和诊断。例如，光疗已经用于因为减少侵袭性而治疗癌症和肿瘤，作为抗菌处理对靶向部位进行消毒，促进伤口愈合，及用于面部皮肤更新。光疗光源分为红光与蓝光两种类型。
红光是指波长600～700nm，可以对生物体产生光化学作用的光线。红光可直接作用于血管、淋巴管、神经末梢和皮下组织等而发挥着相应的治疗作用。特定的红光可以进行术后辅助治疗，具有促进细胞新陈代谢、增强粘膜修复功能，改善血液循环，促进机体组织恢复等作用。同时，还可加快白细胞的吞噬，促进消炎止痛，加速伤口愈合，增强机体免疫功能，从而达到治愈的目的。
红光治疗仪的治疗机理是对生物体产生光化学作用，使之产生重要的生物效应及治疗效果。细胞中线粒体对红光的吸收最大，在红光照射后，线粒体的过氧化氢酶活性增加，这样可以增加细胞的新陈代谢；使糖元含量增加，蛋白合成增加和三磷酸腺苷分解增加，从而加强细胞的新生，促进伤口和溃疡的愈合；同时也增加白血球的吞噬作用，提高机体的免疫功能。因而在临床上可以治疗多种疾病。
蓝光是波长在405～470nm之间的光线，其杀菌作用引起了人们的广泛关注，这不仅仅是由于蓝光不需要添加额外的外源性光敏剂就可以杀灭细菌，同时与传统的抗菌药物相比，蓝光还具有以下几个优点：可以更好地杀灭或减少细菌生物膜内的细菌；到目前为止，尚无文献报道细菌对其产生了抵抗性；光束能够局限在细菌感染的区域，不会影响其他的非感染部位；光照辐射强度可被较好地调整和监控，相对抗菌药物而言安全性更高。
目前，由于光的穿透深度有限，光疗法仅能用于表皮或粘膜表面患处的治疗。光疗法中远红外线穿透皮肤的深度仅达0.05mm～2mm，近红外线穿透深度可达10mm，可见光和紫外线穿透深度更小。
医用创伤敷料是现代社会创伤护理中必不可少的重要医疗产品，为了提升伤口管理水平，医用敷料的研发和应用在世界医疗卫生领域引起普遍重视。医用敷料设计领域形成了高效性材料、高效能产品和高效率护理的特征，它代表了医用敷料的发展方向。
湿性伤口愈合理论认为湿润的环境更有利于创面愈合，因此，水凝胶敷料在创伤愈合中体现出了较大的优势创伤敷料的研制均应为创面提供一个湿润的环境，以促进细胞的增殖和迁移；并且有效的气体交换，以促进细胞的增殖和组织的再生。
创伤敷料主要分为两大类：一类是天然生物材料制成的创伤敷料，另一类是合成高分子材料制成的创伤敷料。天然生物材料类敷料适用于烧伤的缺损组织和慢性创伤病人，能够修复皮肤组织功能性组分，具有良好的生物相容性。并且，材料的弱抗原性不易引起免疫排斥，但是其整体力学性能较差；人工合成高分子类敷料能够模拟自然组织的物理和生物学特性，易加工成型，具有强机械性能及可降解性，但是缺乏生物活性成分。壳聚糖作为一种生物材料，来源于生物，具有好的生物相容性，并且因为分子中含有羟基和氨基，吸湿性好，并具有一定的机械强度。传统创伤敷料主要以纱布、脱脂棉和合成纤维等为主。同时，传统创伤敷料的缺点也十分明显：易造成感染；创面渗出液无法被吸收，减缓结痂速率；敷料容易与创面粘连，换药过程中容易造成二次伤害。因此，传统创伤敷料逐渐无法满足临床要求。新型创伤敷料不仅需要对创面提供保护，还需要能够吸收创面渗出液，保持创面湿润，防止创面感染，止血消炎，促进伤口愈合。随着现代医学技术的发展和材料技术的不断发展，新型创伤敷料逐渐受到广泛关注。
现有治疗技术的局限性：在临床上，尤其是手术治疗中，经常会遇到创面较深的情况。这种情况下，光疗法很难到达深层部位。使用手术切口水胶体敷料换药较使用传统敷料换药发生的伤口感染率低、伤口愈合的时间短，同时明显降低医务人员换药的工作强度。在一定程度上能够加速创面的愈合，但也需要多次更换敷料。尚未有能够将光疗法与手术切口敷料技术结合起来的产品。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种导光性能好、溶胀率高、质地柔软、形状可控、易降解的复合水凝胶及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种复合水凝胶，其特征在于，其为水凝胶和微凝胶的复合物。
优选的，其为席夫碱反应制得的宏观水凝胶和乳化交联法制得微凝胶的复合物。
优选的，其原料包括羧甲基纤维素和含有氨基的羧甲基壳聚糖。
一种复合水凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)制备氧化羧甲基纤维素；
(2)制备微凝胶；
(3)制备水凝胶-微凝胶复合体系。
优选的，所述氧化羧甲基纤维素的制备方法包括如下步骤：
A：向羧甲基纤维素水溶液中加入过量的高碘酸钠，室温避光环境下反应20h后，加入乙二醇终止反应；
B：将上述溶液透析3-5天后，冷冻干燥，得到氧化羧甲基纤维素固体。
优选的，所述水凝胶的制备方法包括如下步骤：
分别配制40mg/mL的羧甲基壳聚糖水溶液和125mg/ml氧化羧甲基纤维素水溶液，以体积比3-5：1的比例混合上述两种溶液。
根据权利要求4所述复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述微凝胶的制备方法包括如下步骤：
在200mL液体石蜡中加入6mL Span-80，另外配置20mg/mL的羧甲基壳聚糖水溶液200-300ml后，逐滴加入液体石蜡中形成乳液，所述乳液持续以700-1100rpm的速度搅拌并恒温45-55℃乳化，80-100min后，加入3-7mL的10％氧化羧甲基纤维素溶液，交联反应20-40min后，离心清洗，收集清洗后的微凝胶并冷冻干燥。
优选的，所述水凝胶-微凝胶复合体系的制备方法包括如下步骤：
将所述微凝胶以10-40mg/ml的浓度溶解在125mg/ml的氧化羧甲基纤维素溶液中，混合40mg/ml的羧甲基壳聚糖溶液，所述羧甲基壳聚糖溶液与所述氧化羧甲基纤维素溶液的体积比3-5：1。
优选的，所述的复合水凝胶在水凝胶光纤中的应用。
优选的，所述的复合水凝胶在光疗敷料中的应用。
通过采用以上技术方案，本发明达到的技术效果如下：
1.采用宏观水凝胶(Gel)和微凝胶(MGs)相混合的方式制备的复合水凝胶敷料，在光疗时，因为水凝胶光纤内部缺陷较多，入射光容易从凝胶壁上漏出，在传导光线的同时通过表面均匀透光，使得创面受到均匀的光照；
2.使用本专利制备的复合水凝胶，还可加入光动力缓释药物，通过水凝胶导管的均匀导光与透光功能促进并控制药物释放。
3.复合水凝胶凝胶时间短，并且具有可弯曲、柔性、可降解等特点，植入体内后不需要取出。
4.采用混合液灌注成型方式制成的复合水凝胶，可以制备成任意尺寸和形状，适用于多种伤口或手术部位的使用。
5.由于本发明水凝胶复合物具有导光性能，可以通过外部接口接入蓝光光谱仪等，导入蓝光后均匀照射伤口表面，可杀死通过皮肤与敷料接触部位渗入的细菌，进而达到消炎杀菌的目的，无需更换敷料。
附图说明
图1为席夫碱水凝胶和微凝胶的成胶机理；
图2a为微凝胶复合后的水凝胶在pH＝5.5、7.4和9.5溶液环境下的溶胀曲线；图2b为不同pH使水凝胶微凝胶复合体系体积出现宏观变化；
图3为复合水凝胶成品结构示意图；
图4为复合水凝胶光纤通光后示意图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述。
如图1所示，席夫碱水凝胶和微凝胶的成胶机理，高碘酸钠与CMC上相邻的羟基反应引入醛基，氧化度为46.7％。凝胶化过程是由于CMCS上的氨基与OCMC上的醛基之间的Schiff-base反应，这与微凝胶形成的凝胶机理是相同的。
实施例1氧化羧甲基纤维素的制备
将6g CMC溶解在300mL去离子水中，浓度为20mg/mL。将过量的3.75g高碘酸钠加入前述CMC溶液使CMC被氧化为OCMC，在室温避光环境中反应20h。之后加入3mL乙二醇中和剩余的高碘酸根，这个反应持续30min。然后将所得溶液倒入透析袋用去离子水常温透析四天，每天换四次水。最终，将透析后的OCMC溶液置于冰箱冷冻，然后使用冷冻干燥机在-50℃的环境中干燥两天。
实施例2水凝胶的制备
分别配制40mg/mL的羧甲基壳聚糖水溶液和125mg/ml氧化羧甲基纤维素水溶液，以体积比4：1的比例混合上述两种溶液，快速倒入模具中。
实施例3微凝胶的制备
在200mL液体石蜡中加入6mL Span-80，另外配置20mg/mL的CMCS水溶液200ml后，逐滴加入液体石蜡中。乳液持续以900rpm的速度搅拌并恒温50℃乳化。90min后，加入5mL的10％OCMC溶液。交联反应30min后，乳液被倒入离心管中用石油醚和乙醇以7000rpm多次离心清洗。收集清洗后的微凝胶(MGs)并冷冻干燥。
实施例4微凝胶的制备
在200mL液体石蜡中加入6mL Span-80，另外配置20mg/mL的CMCS水溶液250ml后，逐滴加入液体石蜡中。乳液持续以900rpm的速度搅拌并恒温50℃乳化。90min后，加入5mL的10％OCMC溶液。交联反应30min后，乳液被倒入离心管中用石油醚和乙醇以7000rpm多次离心清洗。收集清洗后的微凝胶(MGs)并冷冻干燥。
实施例5微凝胶的制备
在200mL液体石蜡中加入6mL Span-80，另外配置20mg/mL的CMCS水溶液300ml后，逐滴加入液体石蜡中。乳液持续以900rpm的速度搅拌并恒温50℃乳化。90min后，加入5mL的10％OCMC溶液。交联反应30min后，乳液被倒入离心管中用石油醚和乙醇以7000rpm多次离心清洗。收集清洗后的微凝胶(MGs)并冷冻干燥。
实施例6水凝胶-微凝胶复合体系的制备
将所述微凝胶以10mg/ml的浓度溶解在125mg/ml的氧化羧甲基纤维素溶液中，混合40mg/ml的羧甲基壳聚糖溶液。所述氧化羧甲基纤维素溶液与所述羧甲基壳聚糖溶液的体积比为1：4。
实施例7水凝胶-微凝胶复合体系的制备
将所述微凝胶以20mg/ml的浓度溶解在125mg/ml的氧化羧甲基纤维素溶液中，混合40mg/ml的羧甲基壳聚糖溶液。所述氧化羧甲基纤维素溶液与所述羧甲基壳聚糖溶液的体积比为1：4。
实施例8水凝胶-微凝胶复合体系的制备
将所述微凝胶以30mg/ml的浓度溶解在125mg/ml的氧化羧甲基纤维素溶液中，混合40mg/ml的羧甲基壳聚糖溶液。所述氧化羧甲基纤维素溶液与所述羧甲基壳聚糖溶液的体积比为1：4。
实施例9水凝胶-微凝胶复合体系的制备
将所述微凝胶以40mg/ml的浓度溶解在125mg/ml的氧化羧甲基纤维素溶液中，混合40mg/ml的羧甲基壳聚糖溶液。所述氧化羧甲基纤维素溶液与所述羧甲基壳聚糖溶液的体积比为1：4。
实施例10水凝胶-微凝胶复合体系的制备
将所述微凝胶以40mg/ml的浓度溶解在125mg/ml的氧化羧甲基纤维素溶液中，混合40mg/ml的羧甲基壳聚糖溶液。所述氧化羧甲基纤维素溶液与所述羧甲基壳聚糖溶液的体积比为1：3。
实施例11水凝胶-微凝胶复合体系的制备
将所述微凝胶以40mg/ml的浓度溶解在125mg/ml的氧化羧甲基纤维素溶液中，混合40mg/ml的羧甲基壳聚糖溶液。所述氧化羧甲基纤维素溶液与所述羧甲基壳聚糖溶液的体积比为1：5。
实施例12溶胀性能试验
将实施例6-实施例11制得的水凝胶-微凝胶复合物分别放入pH值分别为5.5、7.4和9.5的PBS溶液中，并置于恒温37℃的70rpm频率的摇床中模拟人体环境。溶胀后的水凝胶被分别在1h、3h、6h、12h、1d取出并用滤纸擦去表面吸附水，放于电子天平上称量吸水后重量Ws。在称量完1d的水凝胶重量之后，将其放入冰箱冷冻然后置于冷冻干燥机在-50℃的环境下干燥两天。之后，称量冻干水凝胶的干重Wd。溶胀率＝(Ws-Wd)/Wd。
实验结果以实施例6为例，如图2a和图2b所示，在37℃的PBS浸泡后，试样溶胀率均在6h内升高。与pH＝7.4相比，pH＝9.5溶液中水凝胶-微凝胶复合体系(Gel/MGs)的溶胀率仅呈上升趋势。Gel/MGs在不同pH下的体积差异如图2b所示。这可能是由于OH-浓度的增加导致Gel/MGs中-COO-浓度的增加，这意味着更强的静电斥力导致了更大的空间来吸收水分。这种强烈的吸收可能掩盖了水解和链扩散导致质量降低的作用。与以前pH＝9.5中描述的相反，在前3h，这种Gel/MGs处于pH＝5.5显示出微弱的溶胀属性，但很快开始减小，并且水凝胶主体开始缩小，这可能归因于-COO-在高浓度H+溶液环境中的质子化作用和同样由H+引起的更强的水解效果。
实施例7-实施例11的溶胀性能试验结果与实施例6一致，在此处不再赘述。
如图3所示，复合水凝胶可以根据需要采模具法获得相应的形状，所述复合水凝胶柔软、可弯曲，并且具有可降解的特点，植入人体不需要取出。
如图4所示，通红光后，可以看出复合水凝胶导光性很好，可以应用于水凝胶光纤中，的水凝胶光纤路径上红色很明显，因为水凝胶光纤内部缺陷较多，入射光容易从凝胶壁上漏出，在传导光线的同时通过表面均匀透光，使得创面受到均匀的光照。
实施例13复合水凝胶在光疗辅料中的应用
本发明制得的复合水凝胶作为光疗敷料应用在实际工作当中，根据实际需要制作复合形状要求的复合水凝胶敷料，将其向内深入患者伤口内，所述复合水凝胶敷料外接光纤接口，控制光照类型及时间，实现光疗，为了提高光疗效率，所述复合水凝胶敷料上设有反光膜贴，提高光能利用率，防止光能损失。
本发明先通过羧甲基纤维素(CMC)制备含有醛基的氧化羧甲基纤维素(OCMC)，混合含有氨基的羧甲基壳聚糖(CMCS)发生席夫碱反应制备宏观水凝胶(Gel)测试性能。之后用乳化交联法制备OCMC和CMCS的微凝胶(MGs)并测试性能。最终，将水凝胶和微凝胶混合，制备水凝胶微凝胶复合体系(GelMGs)。采用宏观水凝胶(Gel)和微凝胶(MGs)相混合的方式制备的复合水凝胶敷料，在光疗时，因为水凝胶光纤内部缺陷较多，入射光容易从凝胶壁上漏出，在传导光线的同时通过表面均匀透光，使得创面受到均匀的光照，适用于多种伤口或手术部位的使用。由于本发明水凝胶复合物具有导光性能，可以通过外部接口接入红光或蓝光光谱仪等，红光能促进ATP的分解和蛋白质的合成；导入蓝光后均匀照射伤口表面，可杀死通过皮肤与敷料接触部位渗入的细菌，进而达到消炎杀菌的目的，无需更换敷料。
本发明制备的复合水凝胶光疗敷料，还可加入光动力缓释药物，通过水凝胶导管的均匀导光与透光功能促进并控制药物释放。
Claims (4)
1.一种复合水凝胶在制备水凝胶光纤中的应用，其特征在于，所述复合水凝胶为席夫碱反应制得的宏观水凝胶和乳化交联法制得微凝胶的复合物，所述复合水凝胶的制备方法包括如下步骤：
S1.制备氧化羧甲基纤维素；
S2.采用氧化羧甲基纤维素、含有氨基的羧甲基壳聚糖为原料，制备微凝胶；
S3.采用氧化羧甲基纤维素、含有氨基的羧甲基壳聚糖以及步骤S2中的微凝胶为原料，制备水凝胶-微凝胶复合体系。
2.根据权利要求1所述复合水凝胶在制备水凝胶光纤中的应用，其特征在于，所述氧化羧甲基纤维素的制备方法包括如下步骤：
A：向羧甲基纤维素水溶液中加入过量的高碘酸钠，室温避光环境下反应20h后，加入乙二醇终止反应；
B：将上述溶液透析3-5天后，冷冻干燥，得到氧化羧甲基纤维素固体。
3.根据权利要求1所述复合水凝胶在制备水凝胶光纤中的应用，其特征在于，所述微凝胶的制备方法包括如下步骤：在200mL液体石蜡中加入6mL Span-80，另外配置20mg/mL的羧甲基壳聚糖水溶液200-300ml后，逐滴加入液体石蜡中形成乳液，所述乳液持续以700-1100rpm的速度搅拌并恒温45-55℃乳化，80-100min后，加入3-7mL的10％氧化羧甲基纤维素溶液，交联反应20-40min后，离心清洗，收集清洗后的微凝胶并冷冻干燥。
4.权利要求3所述复合水凝胶在制备水凝胶光纤中的应用，其特征在于，所述水凝胶-微凝胶复合体系的制备方法包括如下步骤：将所述微凝胶以10-40mg/ml的浓度溶解在125mg/ml的氧化羧甲基纤维素溶液中，混合40mg/ml的羧甲基壳聚糖溶液，所述羧甲基壳聚糖溶液与所述氧化羧甲基纤维素溶液的体积比3-5：1。
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