CN114668897A - 一种抗菌、可粘附、可自愈合的水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种抗菌、可粘附、可自愈合的水凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗菌、可粘附、可自愈合的水凝胶及其制备方法和应用，包括基体材料和负载于基体材料中的介孔聚多巴胺纳米粒；基体材料包括明胶、醛基封端的聚乙二醇、经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖。其中季铵盐和邻苯二酚原位修饰于水凝胶网络中，赋予水凝胶抗菌活性；醛基与壳聚糖或明胶中的氨基可形成动态键(希夫碱)赋予水凝胶自愈合性能；基体材料中负载的介孔聚多巴胺纳米粒可作为水凝胶的纳米交联点，与水凝胶基体形成丰富的氢键、离子键和π‑π键，进一步提高水凝胶的力学性能、抗脆裂性、粘附性和自愈合性；由于介孔聚多巴胺纳米粒可作为药物载体同时具有光热转换效应，可通过控制近红外光强度调控药物的释放，从而实现药物的可控释放。

Description

一种抗菌、可粘附、可自愈合的水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于组织修复材料技术领域，涉及一种抗菌、可粘附、可自愈合的水凝胶及其制备方法和应用，具体涉及一种抗菌、药物可控释放、可粘附、可自愈合、力学性能优异、生物相容性好的水凝胶及其制备方法和在制备创面修复材料中的应用。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，作为身体外部屏障，发挥着调节体温、防止体内水分流失，抵抗外来病原体侵入等重要作用。同时，由于皮肤位于体表，极易受到各种物理和化学损伤，其再生修复是一个涉及多细胞、多因子和细胞外基质交互作用的连续、复杂生化过程，涵盖包括凝血、炎症、增生和组织再塑等四个阶段。尽管皮肤自身具有一定的修复能力，但一旦受损严重，其愈合时间长，且存在引发多种并发症的风险。尤其是大面积烧伤、感染和糖尿病溃疡、恶性肿瘤等疾病引发的皮肤及软组织缺损，由于持续性炎症细胞激活、局部缺血或细胞增殖抑制，使得治疗时间长、治疗难度大、治疗费用高、反复发作和致残率高，严重影响患者的生活和生命健康。
敷料对于创面保护及治疗具有重要作用。但传统敷料(纱布、绷带等)功能单一，易与组织粘连，换药可造成二次损伤，临床治疗效果欠佳。近年来，新型创面敷料得到了快速发展，如组织工程皮肤、凝胶敷料、泡沫敷料等。其中水凝胶作为一种高度交联、以水为分散介质的亲水性聚合材料，具有类似软组织的力学特性和类细胞外基质结构，为创面修复提供了新的治疗选择。特别是一系列基于壳聚糖、明胶、透明质酸、海藻酸钠等来源的天然水凝胶，由于具有良好的生物相容性、生物活性和可降解性，对于创面修复应用展现出巨大的应用潜力。
例如CN108467498A公开了一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶及其制备方法与应用，制备方法为将活化的β-环糊精羧基化衍生物通过酰胺基团接枝到壳聚糖上，然后加入明胶，使接枝的β-环糊精羧基化衍生物与明胶上的芳香基团通过主客体相互作用，即得壳聚糖和明胶的超分子水凝胶。本发明所述壳聚糖和明胶的超分子水凝胶具有剪切稀化和自愈合特性，能用于可注射的细胞或药物的载体；水凝胶中的β-环糊精基团与明胶中的芳香基团通过主客体作用，可用于细胞载体与组织工程材料。
例如CN112999418A公开了一种医用水凝胶组合物、医用水凝胶及其制备方法，医用水凝胶组合物包括第一组分、第二组分以及第三组分；其中，所述第一组分包括修饰有醛基的透明质酸或其衍生物；所述第二组分包括水溶性壳聚糖或其衍生物；所述第三组分包括含有氨基的天然物质和海藻酸盐。医用水凝胶组合物所用材料为水溶性天然高分子，生物相容性好，可以与细胞良好复合，降解产物安全无毒，不存在过敏反应或者毒性反应的潜在危险。
尽管如此，天然水凝胶的力学性能和稳定性普遍欠佳，易导致创面暴露，增加感染风险；自身不具备抗菌能力，高水合环境的存在对病原微生物具有吸引力，而载抗生素的长期使用具有副作用，且易引起耐药致病菌的产生；尽管水凝胶是一种潜在的药物载体，但其可控释放能力也有待提高；同时虽然一系列功能化新型水凝胶被提出，且取得了显著进展，但由于其化学成分和制备工艺的复杂性，以及生理条件使用受限等，极大限制了其临床应用。综上，开发具有良好力学性能，可有效防止感染，并适配皮肤愈合过程，促进表皮细胞增殖、血管新生的新型创面修复材料，具有重要的临床意义和市场价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种抗菌、可粘附、可自愈合的水凝胶及其制备方法和应用，具体提供一种抗菌、药物可控释放、可粘附、可自愈合、力学性能优异、生物相容性好的水凝胶及其制备方法和在制备创面修复材料中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种抗菌、可粘附、可自愈合的水凝胶，所述抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶包括基体材料和负载于所述基体材料中的介孔聚多巴胺纳米粒；所述基体材料包括明胶、醛基封端的聚乙二醇、经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖。
本发明所涉及的水凝胶产品以明胶、醛基封端的聚乙二醇、经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖为主要基体材料，赋予水凝胶优异的力学性能、抗脆裂性、粘附性、可注射性、自愈合性能、抗菌性和药物可控释性。其中季铵盐和邻苯二酚原位修饰于水凝胶网络中，两者的共修饰赋予水凝胶比等摩尔量的单一季铵盐或邻苯二酚修饰更好的抗菌活性，有效防止细菌感染，且不易引起耐药致病菌的产生；其中醛基与壳聚糖中的氨基或明胶中的氨基可形成动态键(希夫碱)赋予水凝胶优异的自愈合性能；同时基体材料中还负载有介孔聚多巴胺纳米粒，其可作为水凝胶的纳米交联点，与水凝胶基体形成丰富的氢键、离子键和π-π键，进一步提高了水凝胶的力学性能、抗脆裂性和粘附性，避免了水凝胶由于力学性能和稳定性欠佳，易导致创面暴露、增加感染风险的弊端；还进一步提高了水凝胶的自愈合性能；另外由于介孔聚多巴胺纳米粒可作为药物载体同时具有光热转换效应，可通过控制近红外光强度调控药物的释放，从而实现药物的可控释放，解决了传统敷料频繁换药带来的诸多问题，是适配皮肤愈合过程，促进表皮细胞增殖、血管新生，治疗大面积创伤和慢性创面修复极具应用前景的新型水凝胶材料。
优选地，所述基体材料与介孔聚多巴胺纳米粒的质量比为(50-10000):1，例如10000:1、8000:1、5000:1、3000:1、2000:1、1000:1、500:1、200:1、100:1、50:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
所述基体材料与介孔聚多巴胺纳米粒的质量比优选为(50-10000):1是因为若介孔聚多巴胺纳米粒的负载量过高会降低细胞的相容性，若介孔聚多巴胺纳米粒的负载量过低会使其不足以充分提高水凝胶的力学性能、抗脆裂性、粘附性和自愈合性能。
优选地，所述基体材料以质量份数计包括明胶5-30份、醛基封端的聚乙二醇10-30份、经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖1-10份。
所述基体材料明胶、醛基封端的聚乙二醇、经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖优选上述质量配比是因为若醛基封端的聚乙二醇的用量过多会交联过快、生物相容性降低，若醛基封端的聚乙二醇用量过少会导致交联度不够，水凝胶的自愈合效率低。
所述明胶的质量份数可以选择5份、8份、10份、12份、15份、18份、20份、22份、25份、30份等。
所述醛基封端的聚乙二醇的质量份数可以选择10份、12份、15份、18份、20份、22份、25份、26份、28份、30份等。
所述经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖的质量份数可以选择1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份等。
上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述介孔聚多巴胺纳米粒还进行功能化修饰和/或负载有药物。
所述介孔聚多巴胺纳米粒具有均匀的粒径，丰富的高比表面积孔道为药物的装载提供了理想的载体，且经功能化修饰和药物装载后，纳米粒依然能保留稳定的粒径分布和孔道结构。药物的具体类型可根据实际需要进行选择。
所述功能化修饰的方法包括：
(Ⅰ)将介孔聚多巴胺分散于碱性缓冲液中；
(Ⅱ)将带有氨基或巯基的PEG高分子溶解于碱性缓冲液中，并加入(Ⅰ)溶液中，反应，清洗，离心收集沉淀即得。
优选地，步骤(Ⅰ)所述介孔聚多巴胺在碱性缓冲液中的质量分数为0.05-1％，例如0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、0.7％、0.8％、1％等。
优选地，步骤(Ⅰ)所述碱性缓冲液的pH为8-9，例如pH＝8.0、8.2、8.5、pH＝8.6、pH＝8.8、pH＝9.0等。
优选地，步骤(Ⅱ)所述带有氨基或巯基的PEG高分子包括：NH2-PEG-COOH、NH2-PEG、SH-PEG-COOH、SH-PEG、NH2-PEG-叶酸。
优选地，步骤(Ⅱ)所述碱性缓冲液的pH为8-9，例如pH＝8.0、8.2、8.5、pH＝8.6、pH＝8.8、pH＝9.0等。
优选地，步骤(Ⅱ)所述反应在4-60℃(例如4℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃等)下搅拌10-72h(例如12h、18h、24h、48h、60h、72h等)。
优选地，步骤(Ⅱ)所述离心收集沉淀后还对其用超纯水清洗并离心收集。
优选地，所述超纯水清洗处理进行1-3次，例如1次、2次、3次；每次10-60min，例如10min、20min、30min、40min、50min、60min等。
优选地，所述离心以8000-15000rpm(例如8000rpm、9000rpm、10000rpm、11000rpm、12000rpm、13000rpm、14000rpm、15000rpm等)的速度在4-60℃(例如4℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃等)下进行10-60min(例如10min、20min、25min、30min、40min、50min、60min等)。
优选地，所述药物通过如下方法进行负载：将药物溶液与功能化修饰的介孔聚多巴胺纳米粒分散液混合，在4-60℃(例如4℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃等)下搅拌10-72h(例如12h、18h、24h、48h、60h、72h等)，离心，收集沉淀，即得。
上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述介孔聚多巴胺纳米粒由包括如下步骤的制备方法制得：
(a)将多巴胺与普兰尼克混合溶解于乙醇水溶液中，然后向其中滴加1,3,5-三甲苯，超声，得到乳状溶液；
(b)将氨水与乳状溶液混合，搅拌反应，离心，清洗，收集沉淀；
(c)将所得沉淀去模板，清洗，离心收集即得。
优选地，步骤(a)所述乙醇水溶液的体积分数为20-60％，例如20％、30％、40％、50％、60％等。
优选地，所述普兰尼克包括F127、P123、F88、F68。
优选地，步骤(a)所述超声的功率为400-800Hz，例如400Hz、500Hz、600Hz、700Hz、800Hz等；时间为1-3min，例如1min、2min、3min等。
优选地，步骤(a)所述1,3,5-三甲苯的体积分数为0.4-2％，例如0.4％、1％、1.5％、2％等。
优选地，步骤(b)所述氨水的浓度为20-35％，例如20％、22％、25％、28％、30％、32％、34％、35％等。
优选地，步骤(b)所述搅拌的速度为200-800rpm，例如200rpm、300rpm、400rpm、500rpm、600rpm、700rpm、800rpm等。
优选地，步骤(b)所述反应在避光中进行1-6h，例如1h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h等。
优选地，步骤(b)所述离心以8000-15000rpm(例如8000rpm、9000rpm、10000rpm、11000rpm、12000rpm、13000rpm、14000rpm、15000rpm等)的速度在4-60℃(例如4℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃等)下进行10-60min(例如10min、20min、25min、30min、40min、50min、60min等)。
优选地，步骤(c)所述收集沉淀后还对其用无水乙醇和丙酮的混合溶液进行超声处理去除普兰尼克模板。
优选地，所述无水乙醇与丙酮的体积比为(1-3):1，例如1:1、2:1、3:1等。
优选地，所述超声处理进行1-5次，例如1次、2次、3次、4次、5次；每次20-40min，例如20min、25min、30min、35min、40min等。
优选地，步骤(c)所述去模板后还对其用超纯水清洗并离心收集。
优选地，所述超纯水清洗处理进行1-3次，例如1次、2次、3次；每次10-60min，例如10min、20min、30min、40min、50min、60min等。
优选地，所述离心以8000-15000rpm(例如8000rpm、9000rpm、10000rpm、11000rpm、12000rpm、13000rpm、14000rpm、15000rpm等)的速度在4-60℃(例如4℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃等)下进行10-60min(例如10min、20min、25min、30min、40min、50min、60min等)。
上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
制得的介孔聚多巴胺纳米粒产品重悬于超纯水中，4℃避光保存待用。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶的制备方法，所述制备方法包括：
将介孔聚多巴胺纳米粒分散于明胶溶液中，再依次与经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖、醛基封端的聚乙二醇混合均匀，涡旋，倒入模具中成胶。
本发明所涉及的水凝胶的制备工艺简单易操作，适合大规模的工业化生产，极大地拓展了其临床应用。
优选地，所述经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖的制备方法包括：
(1)将壳聚糖与季铵盐混合，无氧氛围中避光反应，得到季铵化壳聚糖；
(2)将季铵化壳聚糖与3,4-二羟苯基丙酸、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride，EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(N-Hydroxysuccinimide，NHS)混合，无氧氛围中反应，得到所述经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖。
所述壳聚糖上的氨基先经过与季铵盐反应修饰上季铵基团，然后壳聚糖分子链上剩余的氨基继续与3,4-二羟苯基丙酸反应修饰上邻苯二酚，获得被季铵盐和邻苯二酚双修饰的壳聚糖。
优选地，所述壳聚糖的分子量为50000-375000Da，例如50000Da、100000Da、200000Da、250000Da、300000Da、350000Da等；脱乙酰度为75％-90％，例如75％、80％、85％、90％等。
优选地，步骤(1)所述反应在冰醋酸溶液中进行；
优选地，所述季铵盐包括2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(GTMAC)、(3-氯-2-羟丙基)三甲基氯化铵(CHPTAC)。
优选地，步骤(1)所述反应在45-65℃(例如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃)下进行12-48h(例如12h、16h、18h、20h、22h、24h、36h、48h等)。
优选地，步骤(1)所述反应结束后还进行离心，取上清液在超纯水中进行透析，透析液冷冻干燥。
优选地，所述透析的时间为3-8天，所述冷冻干燥的时间为24-96h。
优选地，步骤(2)所述反应在pH＝4.5-5.5(例如pH＝4.5、pH＝5.0、pH＝5.5等)、4-40℃(例如4℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等)下进行6-24h(例如6h、8h、10h、12h、18h、20h、24h等)。
优选地，步骤(2)所述反应在乙醇水溶液中进行，所述乙醇水溶液的体积分数为20-80％。
优选地，步骤(2)所述反应结束后还在pH＝0.5-3.5(例如pH＝0.5、pH＝1.0、pH＝1.5、pH＝2.0、pH＝2.5、pH＝3.0、pH＝3.5等)的酸性溶液中进行透析，然后在超纯水中进行透析，透析液冷冻干燥。
优选地，所述在pH＝0.5-3.5的酸性溶液中透析2-4天，所述在超纯水中透析1-2天。
上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述醛基封端的聚乙二醇用包括4-甲酰苯甲酸、氨基乙醛缩二乙醇进行封端。
优选地，所述涡旋在15-50℃(例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等)下进行2-30s(例如2s、5s、8s、10s、12s、15s、20s、22s、25s、28s、30s等)。
优选地，所述成胶在4-60℃(例如4℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃等)下静置10-40min(例如10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min等)成胶。
上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶在制备创面修复材料中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的水凝胶产品以明胶、醛基封端的聚乙二醇、经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖为主要基体材料，赋予水凝胶优异的力学性能、抗脆裂性、粘附性、可注射性、自愈合性能、抗菌性和药物可控释性。其中季铵盐和邻苯二酚原位修饰于水凝胶网络中，两者的共修饰赋予水凝胶比等摩尔量的单一季铵盐或邻苯二酚修饰更好的抗菌活性，有效防止细菌感染，且不易引起耐药致病菌的产生；其中醛基与壳聚糖中的氨基或明胶中的氨基可形成动态键(希夫碱)予水凝胶优异的自愈合性能；同时基体材料中还负载有介孔聚多巴胺纳米粒，其可作为水凝胶的纳米交联点，与水凝胶基体形成丰富的氢键、离子键和π-π键，进一步提高了水凝胶的力学性能、抗脆裂性和粘附性，避免了水凝胶由于力学性能和稳定性欠佳，易导致创面暴露、增加感染风险的弊端；还进一步提高了水凝胶的自愈合性能；另外由于介孔聚多巴胺纳米粒可作为药物载体同时具有光热转换效应，可通过控制红外光的强度控制药物的释放，从而实现药物的可控释放，解决了传统敷料频繁换药带来的诸多问题，是适配皮肤愈合过程，促进表皮细胞增殖、血管新生，治疗大面积创伤和慢性创面修复极具应用前景的新型水凝胶材料。
附图说明
图1是季铵化壳聚糖(QCS)和邻苯二酚修饰的季铵化壳聚糖(C-QCS)的紫外分光光度图；
图2是壳聚糖(CS)、季铵化壳聚糖(QCS)和邻苯二酚修饰的季铵化壳聚糖(C-QCS)的红外光谱图；
图3是介孔聚多巴胺纳米粒(MPDA)以及装载表没食子儿茶素的羧基修饰介孔聚多巴胺纳米粒(E@MPDA-COOH)的透射电镜图；
图4是介孔聚多巴胺纳米粒(MPDA)以及装载表没食子儿茶素的羧基修饰介孔聚多巴胺纳米粒(E@MPDA-COOH)的扫描电镜图；
图5是MPDA、MPDA-COOH和E@MPDA-COOH的紫外光谱图；
图6是本发明所涉及的水凝胶的生物相容性评价结果图；
图7是含或不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶在成胶前和成胶后的状态图(A为成胶前，B为成胶后，左边样品为不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶，右边样品为含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶)；
图8是含或不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶在压缩处理后的状态图(A为不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶，B为含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶)；
图9是含或不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶在经过水冲洗处理后的状态图(A为不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶，B为含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶)；
图10是含或不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶在经过多次循环弯折后的状态图(A为不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶，B为含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶)；
图11是含或不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶切割后自愈合性能观察图(A为两种水凝胶切割后贴合5min后的愈合情况，B为不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶切割后贴合5min后的愈合情况，C为含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶切割后贴合5min后的愈合情况)；
图12是含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶的可注射性观察图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
制备例1
季铵化壳聚糖(QCS)的制备：
(1)将1.0g壳聚糖(CS，Chitosan，MW＝190000-310000Da，75％-85％脱乙酰度)充分溶解于100mL 0.5％(v/v)冰醋酸溶液中，得到浓度为1％(w/v)的壳聚糖溶液；
(2)无氧条件下，将2.44g 2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(GTMAC)缓慢加入(1)中溶液，55℃下避光剧烈搅拌20小时；
(3)12000rpm下25℃下离心20分钟取上清液，将上清液倒入MWCO 14000Da透析袋内于超纯水中透析7天；
(4)冷冻干燥72小时得到季铵化壳聚糖产物，-20℃密封避光保存。
制备例2
邻苯二酚修饰的季铵化壳聚糖(C-QCS)的制备：
(1)将制备例1所制备的1.0g QCS搅拌充分溶解于100mL超纯水中得到浓度为1％(w/v)QCS，用2M的盐酸溶液调节pH至5.0；
(2)加入0.98g 3,4-二羟苯基丙酸(3,4-Dihydroxyhydrocinnamic acid，HCA)，并持续搅拌；
(3)将1.03g 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.62g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶解在30mL体积比为1:1的无水乙醇/超纯水溶液中，并逐滴加入(2)溶液中，3M氢氧化钠调节pH至5.0，在无氧氛围下剧烈搅拌反应10小时；
(4)用MWCO 14000Da透析袋在酸性溶液(pH＝3.5)中透析3天，然后在超纯水中透析1天，冷冻干燥后-20℃保存。
制备例3
介孔聚多巴胺纳米颗粒(MPDA)的制备：
(1)将0.5g普兰尼克(Pluronic F127，F127)和0.3g多巴胺充分溶解于50mL的体积比为1:1的无水乙醇/超纯水溶液中；
(2)将0.52mL 1,3,5-三甲苯(1,3,5-trimethylbenzene，TMB)缓慢滴加到步骤(1)溶液中，600Hz超声2min，直至出现白色乳状溶液；
(3)缓慢加入1.0mL氨水(30％)，避光在300rpm下反应3小时；
(4)12000rpm下25℃离心20分钟，弃上清，将得到的产物用无水乙醇和超纯水清洗各3次；
(5)将所得到的产物用体积比为2:1的无水乙醇/丙酮混合溶液超声处理3次，每次30分钟；
(6)超纯水清洗3次后12000rpm下25℃离心收集沉淀；
(7)介孔聚多巴胺纳米颗粒重悬于10mL超纯水中，4℃避光保存待用。
制备例4
装载表没食子儿茶素(Epigallocatechin-3-gallate，EGCG)的介孔聚多巴胺纳米颗粒(E@MPDA-COOH)的制备：
(1)将制备例2制得的30mg介孔聚多巴胺超声分散于20mL的碱性缓冲液(pH 8.5)中；
(2)将60mg NH2-PEG-COOH(Mw＝2000Da)充分溶解于10mL碱性缓冲液中(pH 9.0)，并缓慢加入到分散均匀的(1)溶液中，25℃下持续搅拌24小时；
(3)12000rpm下25℃离心20分钟，弃上清，沉淀产物用超纯水清洗3次，得到NH2-PEG-COOH接枝的介孔聚多巴胺纳米颗粒MPDA-COOH；
(4)将5mg NH2-PEG-COOH接枝的介孔聚多巴胺纳米颗粒MPDA-COOH分散于5mL超纯水中；
(5)将3mg EGCG溶解于超纯水中，制备3mg/mL EGCG溶液；
(6)将1mL步骤(5)溶液缓慢加入到分散均匀的5mL步骤(4)溶液中，25℃下持续搅拌48小时；
(7)12000rpm下25℃离心15分钟，取沉底，即为装载表没食子儿茶素的介孔聚多巴胺纳米颗粒E@M-COOH；
(8)超纯水清洗1次，离心取沉淀，并4℃避光保存待用。
制备例5
一种抗菌、可粘附、可自愈合的介孔聚多巴胺纳米粒改性水凝胶的制备：
(1)配置4％(w/v)C-QCS的PBS溶液，20％(w/v)明胶PBS溶液和20％(w/v)α,ω-二(4-甲酰基-苯甲酰胺)聚乙二醇(DF-PEG-DF，Mw＝2000，西宝生物科技(上海)股份有限公司)PBS溶液；
(2)将1mL，2mg/mL的制备例4所得羧基修饰介孔聚多巴胺纳米颗粒MPDA-COOH充分分散于0.5mL明胶PBS溶液中；
(3)将0.5mL的C-QCS PBS溶液与0.5mL步骤(2)混合液均匀混合；
(4)加入50μL的DF-PEG-DF PBS溶液，25℃下涡旋10s后加入模具中，37℃静置成胶。
制备例6
不含聚多巴胺纳米粒的水凝胶制备：
(1)配置4％(w/v)C-QCS的PBS溶液，20％(w/v)明胶PBS溶液和20％(w/v)α,ω-二(4-甲酰基-苯甲酰胺)聚乙二醇(DF-PEG-DF，Mw＝2000，西宝生物科技(上海)股份有限公司)PBS溶液；
(2)将0.5mL的C-QCS PBS溶液与0.5mL明胶PBS溶液均匀混合；
(3)加入50μL的DF-PEG-DF PBS溶液，25℃下涡旋10s后加入模具中，37℃静置成胶。
测试例1
将制备例1制得的季铵化壳聚糖(QCS)和制备例2制得的邻苯二酚修饰的季铵化壳聚糖(C-QCS)分别配制浓度为1mg/mL的溶液，于紫外分光光度计进行检测。
如图1所示(A为QCS、B为C-QCS)：C-QCS于280nm处出现邻苯二酚特征峰，表明邻苯二酚基团已成功接枝于壳聚糖分子链上。
测试例2
将壳聚糖(CS)、制备例1制得的季铵化壳聚糖(QCS)和制备例2制得的邻苯二酚修饰的季铵化壳聚糖(C-QCS)进行红外光谱分析。
如图2所示：对比未改性的壳聚糖(CS)谱图，QCS和C-QCS在3339cm-1、3275cm-1处的伯胺伸缩振动及898cm-1处的伯胺弯曲振动峰变弱，并于1478cm-1位置新增特异性吸收峰，该吸收峰为季铵盐基团中的-CH3弯曲振动峰，证实了壳聚糖分子链中的氨基部分被季铵盐取代。此外，较CS和QCS，C-QCS谱图中新增的1711cm-1吸收峰为C＝O伸缩振动峰。实验结果证实了经EDC/NHS介导的壳聚糖氨基与3,4-二羟苯基丙酸分子羧基缩合，已成功将邻苯二酚基团修饰于壳聚糖分子链，该实验结果与紫外吸收光谱结果一致。综上，按照技术路线部分的实验步骤可成功制备季铵化壳聚糖，以及邻苯二酚/季铵盐修饰壳聚糖。
测试例3
将制备例3和制备例4制得的介孔聚多巴胺纳米粒(MPDA)，以及装载表没食子儿茶素的羧基修饰介孔聚多巴胺纳米粒(E@MPDA-COOH)进行透射电镜(如图3所示)和扫描电镜(如图4所示)分析。
电镜照片显示：MPDA纳米粒具有均匀的粒径，介孔孔道清晰可见，该丰富的高比表面积孔道为药物的装载提供了理想的载体。且经NH2-PEG-COOH修饰以及EGCG药物装载后，纳米粒依然保留了稳定的粒径分布和孔道结构。
同时，将MPDA、MPDA-COOH和载药后的E@MPDA-COOH进行了紫外光谱分析，如图5所示：由于EGCG属于一种多酚类药物，紫外光谱274nm处可见其典型的最大吸收峰，证明了药物可成功装载于介孔聚多巴胺纳米粒。
测试例4
生物相容性评价：
设置空白孔板组、制备例5制得的介孔聚多巴胺纳米粒改性水凝胶组，操作具体如下：
将L929细胞消化，使用细胞计数板计数，吸取适量细胞液加入到事先放入24孔板中的水凝胶材料上，每孔约加入1x104个细胞，5％CO2、37℃、100％湿度培养箱中培养1天和3天后进行测定。使用CCK-8(Cell Counting Kit 8)试剂盒检测(培养1天和3天后弃去原培养液，每孔加入含10％CCK-8溶液的新鲜培养基，5％CO2、37℃、100％湿度培养箱培养2h后酶标仪检测450nm波长处吸光度OD值)。
结果如图6所示：细胞在水凝胶中具有良好的生长趋势，其OD值随时间延长而增加。较空白孔板组，无显著性差异，该结果充分体现了本发明所涉及的水凝胶具备良好的生物相容性。
测试例5
水凝胶的成胶性、力学性能、粘附性、自愈合性、可注射性评价：
(1)制备例5制得的水凝胶和制备例6制得的不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶在成胶前和成胶后的状态如图7所示(A为成胶前，B为成胶后，左边样品为不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶，右边样品为含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶)。
(2)对制备例5制得的含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶和制备例6制得的不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶进行相同操作的压缩处理，完全压缩反复10次后的情况分别如图8所示(A为不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶，B为含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶)：不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶在反复压缩10次后已出现微裂纹；而含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶依然保持优异的完整性，未观察到微裂纹的出现，其力学性能和稳定性显著提高。
(3)将制备例5制得的含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶和制备例6制得的不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶分别粘附于猪皮上，分别对其进行相同操作的水冲洗处理和多次弯折处理，结果如图9(水冲洗后的状态)和图10(多次循环弯折后的状态)(A为不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶，B为含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶)所示：不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶在湿润条件的粘附性不足，流水冲洗2min后逐渐脱落(图9中A)；相较而言，含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶在皮肤组织上紧密粘附，流水冲洗10min后仍可稳定的粘附于皮肤，未观察到脱落现象，其粘附性较不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶得到了明显提升(图9中B)。同时，弯折试验也进一步证实了含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶可有效提高水凝胶的粘附性，弯折5次后，不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶在边缘处开始与组织分离(图10中A)。而经介孔聚多巴胺纳米颗粒修饰的水凝胶，经40次循环弯折后仍保持良好的粘附性，未与附着组织发生分离，可有效解决创面修复过程中的创面暴露问题(图10中B)。
(4)对制备例5制得的含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶和制备例6制得的不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶切割后进行自愈合性能观察，如图11(切割后贴合5min后的愈合情况)所示：两种水凝胶均具有自愈合效应(图11中A)，在5min内可重新愈合成一个整体。对比愈合后的差异，进一步进行了弯折试验，结果表明：不含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶愈合后经弯折即发生断裂(图11中B)；而经M-COOH介孔聚多巴胺纳米颗粒修饰的水凝胶未发生断裂，具有良好的力学性能和优异的自愈合能力(图11中C)。
(5)用注射器吸取制备例5制得的含介孔聚多巴胺纳米颗粒的水凝胶，经18G注射器针头挤出，如图12所示：水凝胶具有良好的可注射性，有望作为一种载细胞生物墨水的新选择。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种抗菌、可粘附、可自愈合的水凝胶及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种抗菌、可粘附、可自愈合的水凝胶，其特征在于，所述抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶包括基体材料和负载于所述基体材料中的介孔聚多巴胺纳米粒；所述基体材料包括明胶、醛基封端的聚乙二醇、经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖。
2.如权利要求1所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶，其特征在于，所述基体材料与介孔聚多巴胺纳米粒的质量比为(50-10000):1；
优选地，所述基体材料以质量份数计包括明胶5-30份、醛基封端的聚乙二醇10-30份、经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖1-10份。
3.如权利要求1或2所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶，其特征在于，所述介孔聚多巴胺纳米粒还进行功能化修饰且负载有药物；
优选地，所述药物通过如下方法进行负载：将药物溶液与功能化修饰的介孔聚多巴胺纳米粒分散液混合，在4-60℃下搅拌10-72h，离心，收集沉淀，即得；
所述功能化修饰的方法包括：
(Ⅰ)将介孔聚多巴胺分散于碱性缓冲液中；
(Ⅱ)将带有氨基或巯基的PEG高分子溶解于碱性缓冲液中，并加入(Ⅰ)溶液中，反应，清洗，离心收集沉淀即得；
优选地，步骤(Ⅰ)所述介孔聚多巴胺在碱性缓冲液中的质量分数为0.05-1％；
优选地，步骤(Ⅰ)所述碱性缓冲液的pH为8-9；
优选地，步骤(Ⅱ)所述带有氨基或巯基的PEG高分子包括：NH2-PEG-COOH、NH2-PEG、SH-PEG-COOH、SH-PEG、NH2-PEG-叶酸；
优选地，步骤(Ⅱ)所述碱性缓冲液的pH为8-9；
优选地，步骤(Ⅱ)所述反应在4-60℃下搅拌10-72h；
优选地，步骤(Ⅱ)所述离心收集沉淀后还对其用超纯水清洗并离心收集；
优选地，所述超纯水清洗处理进行1-3次，每次10-60min；
优选地，所述离心以8000-15000rpm的速度在4-60℃下进行10-60min。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶，其特征在于，所述介孔聚多巴胺纳米粒由包括如下步骤的制备方法制得：
(a)将多巴胺与普兰尼克混合溶解于乙醇水溶液中，然后向其中滴加1,3,5-三甲苯，超声，得到乳状溶液；
(b)将氨水与乳状溶液混合，搅拌反应，离心，清洗，收集沉淀；
(c)将所得沉淀去模板，清洗，离心收集即得。
5.如权利要求4所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶，其特征在于，步骤(a)所述乙醇水溶液的体积分数为20-60％；
优选地，所述普兰尼克包括F127、P123、F88、F68；
优选地，步骤(a)所述超声的功率为400-800Hz，时间为1-3min；
优选地，步骤(a)所述1,3,5-三甲苯的体积分数为0.4-2％；
优选地，步骤(b)所述氨水的浓度20-35％；
优选地，步骤(b)所述搅拌的速度为200-800rpm；
优选地，步骤(b)所述反应在避光中进行1-6h；
优选地，步骤(b)所述离心以8000-15000rpm的速度在4-60℃下进行10-60min；
优选地，步骤(c)所述收集沉淀后还对其用无水乙醇和丙酮的混合溶液进行超声处理去除普兰尼克模板；
优选地，所述无水乙醇与丙酮的体积比为(1-3):1；
优选地，所述超声处理进行1-5次，每次20-40min；
优选地，步骤(c)所述去模板后还对其用超纯水清洗并离心收集；
优选地，所述超纯水清洗处理进行1-3次，每次10-60min；
优选地，所述离心以8000-15000rpm的速度在4-60℃下进行10-60min。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将介孔聚多巴胺纳米粒分散于明胶溶液中，再依次与经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖、醛基封端的聚乙二醇混合均匀，涡旋，倒入模具中成胶。
7.如权利要求6所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖的制备方法包括：
(1)将壳聚糖与季铵盐混合，无氧氛围中避光反应，得到季铵化壳聚糖；
(2)将季铵化壳聚糖与3,4-二羟苯基丙酸、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺混合，无氧氛围中反应，得到所述经季铵盐和邻苯二酚改性的壳聚糖。
8.如权利要求7所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖的分子量为50000-375000Da，脱乙酰度为75％-90％；
优选地，步骤(1)所述反应在45-65℃下进行12-48h；
优选地，步骤(1)所述反应结束后还进行离心，取上清液在超纯水中进行透析，透析液冷冻干燥；
优选地，步骤(2)所述反应在pH＝4.5-5.5、4-40℃下进行6-24h；
优选地，步骤(2)所述反应结束后还在pH＝0.5-3.5的酸性溶液中进行透析，然后在超纯水中进行透析，透析液冷冻干燥。
9.如权利要求6-8中任一项所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述醛基封端的聚乙二醇用包括4-甲酰苯甲酸、氨基乙醛缩二乙醇进行封端；
优选地，所述涡旋在15-50℃下进行2-30s；
优选地，所述成胶在4-60℃下静置10-40min成胶。
10.如权利要求1-5中任一项所述的抗菌、可粘附、可愈合的水凝胶在制备创面修复材料中的应用。
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