CN111494709B - 兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医学材料领域,具体涉及兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶的制备及应用。本发明促组织修复水凝胶的制备方法主要包括:首先利用精氨酸对壳聚糖进行改性,再与聚多巴胺和纳米羟基磷灰石物理复合,形成精氨酸改性的壳聚糖‑聚多巴胺/纳米羟基磷灰石溶液,最后将该溶液与双端为醛基的亲水性分子(OHC‑PEG‑CHO)交联形成水凝胶。本发明所构建的促组织修复水凝胶具有三维网络状结构,能抑制肿瘤细胞和细菌的生长,但对正常细胞的生长无明显抑制。将水凝胶用于皮肤或软组织肿瘤切除术后的缺损填充或皮肤创面修复,可实现高效抑菌、促进组织修复、防瘢痕组织形成、以及抑制局部肿瘤复发的作用,具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料领域,具体涉及一种兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶的制备及应用。
背景技术
水凝胶(Hydrogel)是以水为介质的亲水性聚合物,能显著溶胀却不能溶解于水,在空间上具有三维结构,高分子链上的亲水基团以氢键与水分子相连接,使其具有强大的“锁”水功能,能保住90%以上的水分,因此水凝胶兼具固体和流体的性质,可以在适当条件下由流体变为胶体。
壳聚糖是甲壳素的脱乙酰基产物,是迄今为止发现的唯一天然碱性多糖,无毒副作用,具有良好的生物相容性和生物可降解性,并且在医药、食品、环保、轻工、农业等方面获得了广泛的应用。已有研究表明,壳聚糖不仅具有良好的生物相容性和生物可降解性,还具有抗菌、消炎、止血、减少创面渗出和促进创伤组织再生、修复、愈合的作用。但在实际应用中,单一的壳聚糖不仅溶解性较差,而且其制品脆性大且吸水性差。因此研究者们开始了对壳聚糖改性的研究,以获得其更好的性能。
中国专利申请CN106832060 A公开了一种精氨酸修饰的壳聚糖、其制备方法及可注射抗菌水凝胶,所述可注射抗菌水凝胶由精氨酸修饰的壳聚糖和交联剂在溶剂中进行自交连反应得到。与现有技术相比,该发明提供的可注射抗菌水凝胶自身具有抗菌性能,且具有良好的生物相容性,能在体内原位形成,有利于直接作用于病变部位并长久发挥药效。虽然该水凝胶没有细胞毒性,但是细胞在该水凝胶中的粘附能力较差,细胞的生长受限,则植入体内后的效果并不理想。
中国专利申请CN104013990 A公开了一种生物医学材料及其制成品。该发明主要是将具有儿茶酚基结构化合物接枝到壳聚糖上,形成具有儿茶酚基结构的壳聚糖生物医学材料;或将接枝后的壳聚糖交联,制成新的大分子生物医学材料。由于儿茶酚具有细胞粘附性,能够改变壳聚糖的组织粘合性,能将血细胞吸附在材料表面以达到更好的止血效果;并提高了壳聚糖的性能,改善组织亲和性,并且这种材料可通过冻干制成一类新的止血海绵,喷丝制成新的敷料,或通过反向絮凝制成粉体敷料,但是该材料不能进行深层次的组织修复,且没有抑制肿瘤复发的作用。
综上所述,现有壳聚糖水凝胶通常面临细胞相容性差、不易进行组织的有效深层修复、不能有效抑制肿瘤复发、实际应用受限等问题。
发明内容
针对以上问题,本发明提供了一种兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶的制备及应用。本发明创新性的将聚多巴胺、精氨酸、壳聚糖、以及纳米羟基磷灰石联用,提供的促组织修复水凝胶具有三维网络状结构,能抑制肿瘤细胞和细菌的生长,但对正常细胞的生长无明显抑制。将水凝胶用于皮肤及软组织肿瘤切除术后的缺损填充或皮肤创面修复,可实现高效抑菌、促进组织修复、防瘢痕组织形成、以及抑制局部肿瘤复发的作用。
本发明的技术方案是:
一种兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1:称取一定质量的壳聚糖溶于微酸性溶液中,制成浓度为1-50mg/mL的壳聚糖溶液;
S2:称取一定质量的精氨酸溶于微酸性溶液中,制成浓度为100-150mg/mL的精氨酸溶液;
S3:向步骤S2所得精氨酸溶液中加入一定量的N-羟基琥珀酰亚胺,其中N-羟基琥珀酰亚胺与精氨酸的摩尔比为1.5-5:1,得精氨酸A溶液;
S4:向步骤S3所得的精氨酸A溶液中加入一定比例的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,其中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与精氨酸的摩尔比为0.5-3:1,反应1-12小时,得精氨酸B溶液;
S5:将步骤S4所得精氨酸B溶液滴加到步骤S1所得壳聚糖溶液中(精氨酸与壳聚糖的摩尔比为5-100:1),控制pH=5.5-6.5,反应12-24小时,得精氨酸改性壳聚糖溶液;
S6:将步骤S5所得精氨酸改性壳聚糖溶液放进透析袋中,透析12-90小时,得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液;
S7:将步骤S6所得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液放置在-20℃冰箱冷冻后,于冻干机内冻干,得改性壳聚糖冻干料;
S8:将步骤S7所得改性壳聚糖冻干料溶解于去离子水中,再加入聚多巴胺和纳米羟基磷灰石并混合均匀,去离子水与改性壳聚糖冻干料的质量比为50:1,多巴胺与壳聚糖的摩尔比为0.5-2:1,纳米羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为1-30:1,得精氨酸改性壳聚糖与聚多巴胺和纳米羟基磷灰石的复合溶液;
S9:向步骤S8所得复合溶液中加入双端为醛基的聚乙二醇,双端为醛基的聚乙二醇与壳聚糖的摩尔比为2-20:1,调节pH=7-8,即得促组织修复水凝胶。
进一步地,所述步骤S1中壳聚糖的平均分子量为20-40KDa。
进一步地,所述步骤S1、S2中所述微酸性溶液为将酸用溶剂稀释,制得的pH为6.5的酸性溶液。
进一步地,所述酸为甲酸、乙酸中的一种;所述溶剂为去离子水、磷酸缓冲盐溶液、0.9%NaCl溶液中的一种或多种。
进一步地,所述步骤S6中所述透析袋的截留分子量为2000-10000;透析介质为去离子水、磷酸缓冲盐溶液、0.9%NaCl溶液中的一种。
进一步地,所述步骤S9中双端为醛基的聚乙二醇的分子量为500-5000。
进一步地,所述步骤S9中双端为醛基的聚乙二醇的分子量为2000。
进一步地,试验证明本发明提供的促组织修复水凝胶具有良好的材料学特征,呈三维多孔结构。
进一步地,试验证明本发明提供的促组织修复水凝胶能有效抑制肿瘤细胞和细菌生长、对正常组织细胞无明显抑制作用,同时还能促进组织修复,防瘢痕组织形成、以及抑制局部肿瘤复发和转移的作用。
本发明的制备方法中采用生物相容性好的壳聚糖为原料,先通过精氨酸的改性,然后加入聚多巴胺和纳米羟基磷灰石,以醛基改性的聚乙二醇作为交联剂,该制备方法简单,易于操作,易于产业化实施。本发明水凝胶的形成是通过壳聚糖上的氨基和聚乙二醇上的醛基交联构成的。本发明中加入的精氨酸能防止瘢痕组织形成,同时精氨酸协同聚多巴胺能增强水凝胶的促组织修复功能。本发明中加入的精氨酸和壳聚糖相互作用,能够增强水凝胶的抑菌性能。本发明中加入的纳米羟基磷灰石能够增强水凝胶抑制肿瘤复发的作用。
本发明的另一目的在于,提供采用上述的方法制得的促组织修复水凝胶在制备因皮肤和软组织肿瘤切除术后的缺损填充或皮肤创面修复材料中的应用。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
(1)本发明提供的促组织修复水凝胶制备方法简单可靠。
(2)本发明提供的促组织修复水凝胶能有效抑制细菌生长。
(3)本发明提供的促组织修复水凝胶能抑制肿瘤细胞的增殖和迁移,进而防治肿瘤切除术后的局部肿瘤复发和转移。
(4)本发明提供的促组织修复水凝胶通过局部释放的纳米羟基磷灰石粒子,在诱导肿瘤细胞凋亡的同时,不影响正常组织细胞的增殖和生长,有利于促进术后皮肤和软组织的修复,抑制瘢痕组织形成,进而改善传统肿瘤切除术后药物治疗对正常组织修复可能产生的不利影响。
具体实施方式
为了更好理解本发明的实质,以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
实施例1一种兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶的制备方法所述促组织修复水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1:称取一定质量的壳聚糖溶于微酸性溶液中,制成浓度为18mg/mL的壳聚糖溶液;
S2:称取一定质量的精氨酸溶于微酸性溶液中,制成浓度为120mg/mL的精氨酸溶液;
S3:向步骤S2所得精氨酸溶液中加入一定量的N-羟基琥珀酰亚胺,其中N-羟基琥珀酰亚胺与精氨酸的摩尔比为2.5:1,得精氨酸A溶液;
S4:向步骤S3所得的精氨酸A溶液中加入一定比例的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,其中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与精氨酸的摩尔比为1.5:1,反应4小时,得精氨酸B溶液;
S5:将步骤S4所得精氨酸B溶液滴加到步骤S1所得壳聚糖溶液中(精氨酸与壳聚糖的摩尔比为25:1),控制pH=6,反应16小时,得精氨酸改性壳聚糖溶液;
S6:将步骤S5所得精氨酸改性壳聚糖溶液放进截留分子量为2500的透析袋中,去离子水透析24小时,得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液;
S7:将步骤S6所得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液放置在-20℃冰箱冷冻后,于冻干机内冻干,得改性壳聚糖冻干料;
S8:将步骤S7所得改性壳聚糖冻干料溶解于去离子水中,再加入聚多巴胺和纳米羟基磷灰石并混合均匀,去离子水与改性壳聚糖冻干料的质量比为50:1,其中聚多巴胺与壳聚糖的摩尔比为1.5:1,纳米羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为25:1,得精氨酸改性壳聚糖与聚多巴胺和纳米羟基磷灰石的复合溶液;
S9:向步骤S8所得复合溶液中加入双端为醛基的聚乙二醇(MW=2000),双端为醛基的聚乙二醇与壳聚糖的摩尔比为15:1,调节pH=7,即得。
所述步骤S1中壳聚糖的平均分子量为25KDa。
所述步骤S1、S2中所述微酸性溶液为乙酸用去离子水稀释制得的pH为6.5的酸性溶液。
实施例2一种兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶的制备方法所述促组织修复水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1:称取一定质量的壳聚糖溶于微酸性溶液中,制成浓度为50mg/mL的壳聚糖溶液;
S2:称取一定质量的精氨酸溶于微酸性溶液中,制成浓度为150mg/mL的精氨酸溶液;
S3:向步骤S2所得精氨酸溶液中加入一定量的N-羟基琥珀酰亚胺,其中N-羟基琥珀酰亚胺与精氨酸的摩尔比为5:1,得精氨酸A溶液;
S4:向步骤S3所得的精氨酸A溶液中加入一定比例的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,其中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与精氨酸的摩尔比为3:1,反应12小时,得精氨酸B溶液;
S5:将步骤S4所得精氨酸B溶液滴加到步骤S1所得壳聚糖溶液中(精氨酸与壳聚糖的摩尔比为100:1),控制pH=5.5,反应24小时,得精氨酸改性壳聚糖溶液;
S6:将步骤S5所得精氨酸改性壳聚糖溶液放进截留分子量为10000的透析袋中,0.9%NaCl溶液透析90h,得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液;
S7:将步骤S6所得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液放置在-20℃冰箱冷冻后,于冻干机内冻干,得改性壳聚糖冻干料;
S8:将步骤S7所得改性壳聚糖冻干料溶解于去离子水中,再加入聚多巴胺和纳米羟基磷灰石并混合均匀,去离子水与改性壳聚糖冻干料的质量比为50:1,其中聚多巴胺与壳聚糖的摩尔比为0.5:1,纳米羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为20:1,得精氨酸改性的壳聚糖与聚多巴胺和纳米羟基磷灰石的复合溶液;
S9:向步骤S8所得复合溶液中加入双端为醛基的聚乙二醇(MW=500),双端为醛基的聚乙二醇与壳聚糖的摩尔比为20:1,调节pH=8,即得。
所述步骤S1、S2中所述微酸性溶液为甲酸用0.9%NaCl溶液稀释制得的pH为6.5的酸性溶液。
所述步骤S1中壳聚糖的平均分子量为30KDa。
实施例3一种兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶的制备方法所述促组织修复水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1:称取一定质量的壳聚糖溶于微酸性溶液中,制成浓度为1mg/mL的壳聚糖溶液;
S2:称取一定质量的精氨酸溶于微酸性溶液中,制成浓度为100mg/mL的精氨酸溶液;
S3:向步骤S2所得精氨酸溶液中加入一定量的N-羟基琥珀酰亚胺,其中N-羟基琥珀酰亚胺与精氨酸的摩尔比为1.5:1,得精氨酸A溶液;
S4:向步骤S3所得的精氨酸A溶液中加入一定比例的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,其中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与精氨酸的摩尔比为0.5:1,反应1小时,得精氨酸B溶液;
S5:将步骤S4所得精氨酸B溶液滴加到步骤S1所得壳聚糖溶液中(精氨酸与壳聚糖的摩尔比为5:1),控制pH=6.5,反应12小时,得精氨酸改性壳聚糖溶液;
S6:将步骤S5所得精氨酸改性壳聚糖溶液放进截留分子量为2000的透析袋中,去离子水透析12小时,得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液;
S7:将步骤S6所得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液放置在-20℃冰箱冷冻后,于冻干机内冻干,得改性壳聚糖冻料;
S8:将步骤S7所得改性壳聚糖冻干料溶解于去离子水中,再加入聚多巴胺和纳米羟基磷灰石并混合均匀,去离子水与改性壳聚糖冻干料的质量比为50:1,其中聚多巴胺与壳聚糖的摩尔比为2:1,纳米羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为30:1,得精氨酸改性的壳聚糖与聚多巴胺和纳米羟基磷灰石的复合溶液;
S9:向步骤S8所得复合溶液中加入双端为醛基的聚乙二醇(MW=2000),双端为醛基的聚乙二醇与壳聚糖的摩尔比为2:1,调节pH=7,即得。
所述步骤S1、S2中所述微酸性溶液为乙酸用去离子水稀释后制得的pH为6.5的乙酸溶液。
所述步骤S1中壳聚糖的平均分子量为40KDa。
实施例4一种兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶的制备方法所述促组织修复水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1:称取一定质量的壳聚糖溶于微酸性溶液中,制成浓度为35mg/mL的壳聚糖溶液;
S2:称取一定质量的精氨酸溶于微酸性溶液中,制成浓度为130mg/mL的精氨酸溶液;
S3:向步骤S2所得精氨酸溶液中加入一定量的N-羟基琥珀酰亚胺,其中N-羟基琥珀酰亚胺与精氨酸的摩尔比为3.5:1,得精氨酸A溶液;
S4:向步骤S3所得的精氨酸A溶液中加入一定比例的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,其中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与精氨酸的摩尔比为2.5:1,反应8小时,得精氨酸B溶液;
S5:将步骤S4所得精氨酸B溶液滴加到步骤S1所得壳聚糖溶液中(精氨酸与壳聚糖的摩尔比为65:1),控制pH=6.5,反应18小时,得精氨酸改性壳聚糖溶液;
S6:将步骤S5所得精氨酸改性壳聚糖溶液放进截留分子量为5000的透析袋中,磷酸缓冲盐溶液透析58小时,得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液;
S7:将步骤S6所得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液放置在-20℃冰箱冷冻后,于冻干机内冻干,得改性壳聚糖冻干料;
S8:将步骤S7所得改性壳聚糖冻干料溶解于去离子水中,再加入聚多巴胺和纳米羟基磷灰石并混合均匀,去离子水与改性壳聚糖冻干料的质量比为50:1,其中聚多巴胺与壳聚糖的摩尔比为1:1,纳米羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为15:1,得精氨酸改性壳聚糖与聚多巴胺和纳米羟基磷灰石的复合溶液;
S9:向步骤S8所得复合溶液中加入双端为醛基的聚乙二醇(MW=5000),双端为醛基的聚乙二醇与壳聚糖的摩尔比为10:1,调节pH=8,即得。
所述步骤S1中壳聚糖的平均分子量为20KDa。
所述步骤S1、S2中所述微酸性溶液为甲酸用磷酸缓冲盐溶液稀释制得的pH为6.5的酸性溶液。
对比例1一种精氨酸改性壳聚糖水凝胶的制备
所述精氨酸改性的壳聚糖水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1:称取一定质量的壳聚糖溶于微酸性溶液中,制成浓度为18mg/mL的壳聚糖溶液;
S2:称取一定质量的精氨酸溶于微酸性溶液中,制成浓度为120mg/mL的精氨酸溶液;
S3:向步骤S2所得精氨酸溶液中加入一定量的N-羟基琥珀酰亚胺,其中N-羟基琥珀酰亚胺与精氨酸的摩尔比为2.5:1,得精氨酸A溶液;
S4:向步骤S3所得的精氨酸A溶液中加入一定比例的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,其中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与精氨酸的摩尔比为1.5:1,反应4小时,得精氨酸B溶液;
S5:将步骤S4所得精氨酸B溶液滴加到步骤S1所得壳聚糖溶液中(精氨酸与壳聚糖的摩尔比为25:1),控制pH=6,反应16小时,得精氨酸改性壳聚糖溶液;
S6:将步骤S5所得精氨酸改性壳聚糖溶液放进截留分子量为2500的透析袋中,去离子水透析24小时,得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液;
S7:将步骤S6所得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液放置在-20℃冰箱冷冻后,于冻干机内冻干,得改性壳聚糖冻干料;
S8:将步骤S7所得改性壳聚糖冻干料溶解于去离子水中,去离子水与改性壳聚糖冻干料的质量比为50:1,即改性材料溶液;
S9:向步骤S8所得改性材料溶液中加入双端为醛基的聚乙二醇(MW=2000),双端为醛基的聚乙二醇与壳聚糖的摩尔比为15:1,调节pH=7,即得。
所述步骤S1中壳聚糖的平均分子量为25KDa。
所述步骤S1、S2中所述微酸性溶液为乙酸用去离子水稀释制得的pH为6.5的酸性溶液。
与实施例1的区别在于,所述步骤S8中未加入聚多巴胺和纳米羟基磷灰石。
对比例2一种含纳米羟基磷灰石的精氨酸改性壳聚糖水凝胶的制备
所述含纳米羟基磷灰石的精氨酸改性壳聚糖水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1:称取一定质量的壳聚糖溶于微酸性溶液中,制成浓度为18mg/mL的壳聚糖溶液;
S2:称取一定质量的精氨酸溶于微酸性溶液中,制成浓度为120mg/mL的精氨酸溶液;
S3:向步骤S2所得精氨酸溶液中加入一定量的N-羟基琥珀酰亚胺,其中N-羟基琥珀酰亚胺与精氨酸的摩尔比为2.5:1,得精氨酸A溶液;
S4:向步骤S3所得的精氨酸A溶液中加入一定比例的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,其中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与精氨酸的摩尔比为1.5:1,反应4小时,得精氨酸B溶液;
S5:将步骤S4所得精氨酸B溶液滴加到步骤S1所得壳聚糖溶液中(精氨酸与壳聚糖的摩尔比为25:1),控制pH=6,反应16小时,得精氨酸改性壳聚糖溶液;
S6:将步骤S5所得精氨酸改性壳聚糖溶液放进截留分子量为2500的透析袋中,去离子水透析24小时,得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液;
S7:将步骤S6所得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液放置在-20℃冰箱冷冻后,于冻干机内冻干,得改性壳聚糖冻干料;
S8:将步骤S7所得改性壳聚糖冻干料溶解于去离子水中,再加入纳米羟基磷灰石并混合均匀,去离子水与改性壳聚糖冻干料的质量比为50:1,其中纳米羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为25:1,得精氨酸改性的壳聚糖与纳米羟基磷灰石的复合溶液;
S9:向步骤S8所得复合溶液中加入双端为醛基的聚乙二醇(MW=2000),双端为醛基的聚乙二醇与壳聚糖的摩尔比为15:1,调节pH=7,即得。
所述步骤S1中壳聚糖的平均分子量为25KDa。
所述步骤S1、S2中所述微酸性溶液为乙酸用去离子水稀释制得的pH为6.5的酸性溶液。
与实施例1的区别在于,所述步骤S8中未加入聚多巴胺。
对比例3一种含聚多巴胺的精氨酸改性壳聚糖水凝胶的制备
所述含聚多巴胺的精氨酸改性壳聚糖水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1:称取一定质量的壳聚糖溶于微酸性溶液中,制成浓度为18mg/mL的壳聚糖溶液;
S2:称取一定质量的精氨酸溶于微酸性溶液中,制成浓度为120mg/mL的精氨酸溶液;
S3:向步骤S2所得精氨酸溶液中加入一定量的N-羟基琥珀酰亚胺,其中N-羟基琥珀酰亚胺与精氨酸的摩尔比为2.5:1,得精氨酸A溶液;
S4:向步骤S3所得的精氨酸A溶液中加入一定比例的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,其中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与精氨酸的摩尔比为1.5:1,反应4小时,得精氨酸B溶液;
S5:将步骤S4所得精氨酸B溶液滴加到步骤S1所得壳聚糖溶液中(精氨酸与壳聚糖的摩尔比为25:1),控制pH=6,反应16小时,得精氨酸改性壳聚糖溶液;
S6:将步骤S5所得精氨酸改性壳聚糖溶液放进截留分子量为2500的透析袋中,去离子水透析24小时,得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液;
S7:将步骤S6所得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液放置在-20℃冰箱冷冻后放在冻干机内冻干,得改性壳聚糖冻干料;
S8:将步骤S7所得改性壳聚糖冻干料溶解于去离子水中,再加入聚多巴胺并混合均匀,去离子水与改性壳聚糖冻干料的质量比为50:1,其中聚多巴胺与壳聚糖的摩尔比为1.5:1,得精氨酸改性的壳聚糖与聚多巴胺的复合溶液;
S9:向步骤S8所得复合溶液中加入双端为醛基的聚乙二醇(MW=2000),双端为醛基的聚乙二醇与壳聚糖的摩尔比为15:1,调节pH=7,即得。
所述步骤S1中壳聚糖的平均分子量为25KDa。
所述步骤S1、S2中所述微酸性溶液为乙酸用去离子水稀释制得的pH为6.5的酸性溶液。
与实施例1的区别在于,所述步骤S8中未加入纳米羟基磷灰石。
试验例1肿瘤抑制实验
1、试验材料:实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2、对比例3制得的水凝胶。
2、试验对象:B16黑色素瘤细胞。
3、试验方法:把实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2、对比例3的材料制备成圆柱形水凝胶材料(高约2mm,直径6mm),灭菌后的水凝胶材料放入48孔板,每个孔板以1×104cells/well的密度接种B16黑色素瘤细胞,把水凝胶材料与黑色素瘤细胞共培养1天和3天,然后用CCK8方法检测细胞活力。
4、试验结果:肿瘤抑制试验结果如表1所示。
表1:肿瘤细胞增殖抑制率比较
由表1可以看出,本发明实施例1-4的促组织修复水凝胶对B16黑色素瘤细胞增殖具有显著的抑制作用。与实施例1相比,对比例1水凝胶对B16黑色素瘤细胞增殖无明显抑制,对比例2和3的抑制作用较弱。说明本发明制得的兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶能有效的抑制肿瘤细胞增殖。
试验例2促进组织修复实验
1、试验材料:实施例1、2、3、4及对比例1、2制备的水凝胶。
2、试验对象:健康SD大鼠30只,雄性,体重180-200g。
3、试验方法:
将7%水合氯醛1mL/200g腹腔内注射麻醉SD大鼠,麻醉成功后用剪刀剪去背部区域的毛,并用脱毛膏进一步将毛脱除干净。然后用外科方法剪去一块2cm×2cm的方形全层皮肤形成开放创面,深达筋膜。创伤模型建立后,将35只雄性SD大鼠随机分为6组,分别为实施例1-4组及对比例1-2组,每组5只,分别使用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2制得的水凝胶,然后用纱布包扎固定。术后SD大鼠单笼饲养,前四天每两天换药一次,之后每三天换药一次,直至创面愈合,期间拍照后用软件计算伤口收缩及恢复情况。
4、试验结果:伤后不同时间伤口收缩情况比较如表2所示。
表2:伤后不同时间伤口收缩情况比较
由表2可以看出,随着时间的延长,实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组SD大鼠的伤口收缩越来越明显。10d时,伤口收缩已较明显,14天时伤口都基本恢复。与实施例1组相比,对比例1组和对比例2组在14天时伤口收缩率最高仅为83.53%。说明本发明制得的兼具抗肿瘤和抑菌功能的促组织修复水凝胶能有效的促进组织修复。
试验例3抑菌实验
1、试验材料:实施例1、2、3、4及对比例1、2制备的水凝胶。
2、试验方法:
本实验以大肠杆菌和金黄色葡萄球菌作为实验菌种,测试各实验材料的抑菌效果,处理时间为2min。把灭菌后的圆柱形凝胶材料(直径8mm)放入到48孔板中,加入1mL菌液浓度为1×106cfu/mL的BL液体培养基,37℃下孵育24h,然后在波长600nm测其吸光度。
3、试验结果:抑菌实验结果如表3所。
表3:抑菌实验结果
由表3的结果可以看出,本发明实施例1-4制得的兼具抗肿瘤和抑菌的促组织修复水凝胶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的抑制率较高,这说明本发明水凝胶能有效抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌;与对比例1-2相比,本发明兼具抗肿瘤和抑菌的促组织修复水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制率更高,这说明本发明提供的凝胶通过各组分相互配合,起到了增强水凝胶的抑菌性能的作用。
Claims (1)
1.促组织修复水凝胶在制备因皮肤和软组织肿瘤切除术后的缺损填充或皮肤创面修复材料中的应用,所述促组织修复水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1:称取一定质量的壳聚糖溶于微酸性溶液中,制成浓度为18 mg/mL的壳聚糖溶液;
S2:称取一定质量的精氨酸溶于微酸性溶液中,制成浓度为120 mg/mL的精氨酸溶液;
S3:向步骤S2所得精氨酸溶液中加入一定量的N-羟基琥珀酰亚胺,其中N-羟基琥珀酰亚胺与精氨酸的摩尔比为2.5:1,得精氨酸A溶液;
S4:向步骤S3所得的精氨酸A溶液中加入一定比例的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,其中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与精氨酸的摩尔比为1.5:1,反应4小时,得精氨酸B溶液;
S5:将步骤S4所得精氨酸B溶液滴加到步骤S1所得壳聚糖溶液中,精氨酸与壳聚糖的摩尔比为25:1,控制pH=6,反应16小时,得精氨酸改性壳聚糖溶液;
S6:将步骤S5所得精氨酸改性壳聚糖溶液放进截留分子量为2500的透析袋中,去离子水透析24小时,得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液;
S7:将步骤S6所得纯化后的精氨酸改性壳聚糖溶液放置在-20℃冰箱冷冻后,于冻干机内冻干,得改性壳聚糖冻干料;
S8:将步骤S7所得改性壳聚糖冻干料溶解于去离子水中,再加入聚多巴胺和纳米羟基磷灰石,去离子水与改性壳聚糖冻干料的质量比为50:1,其中聚多巴胺与壳聚糖的摩尔比为1.5:1,纳米羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为25:1,得精氨酸改性壳聚糖与聚多巴胺和纳米羟基磷灰石的复合溶液;
S9:向步骤S8所得复合溶液中加入MW = 2000的双端为醛基的聚乙二醇,双端为醛基的聚乙二醇与壳聚糖的摩尔比为15:1,调节pH=7,即得;
所述步骤S1中壳聚糖的平均分子量为25KDa;
所述步骤S1、S2中所述微酸性溶液为乙酸用去离子水稀释制得的pH为6.5的酸性溶液。
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