CN1125906A - 三环聚氮杂大环膦酸，复合物及衍生物以及作为对照剂的应用 - Google Patents
三环聚氮杂大环膦酸，复合物及衍生物以及作为对照剂的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1125906A CN1125906A CN94192528A CN94192528A CN1125906A CN 1125906 A CN1125906 A CN 1125906A CN 94192528 A CN94192528 A CN 94192528A CN 94192528 A CN94192528 A CN 94192528A CN 1125906 A CN1125906 A CN 1125906A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- alkyl
- formula
- complex
- cooh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 12
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title abstract 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 21
- -1 poly-nitrogen heterocyclic ring chemical compound Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004009 13C{1H}-NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 10
- 230000005408 paramagnetism Effects 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZFJGNEHHKKSBGN-UHFFFAOYSA-N ethenyl(methyl)phosphane Chemical compound CPC=C ZFJGNEHHKKSBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical group [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000607 proton-decoupled 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical class ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020633 Hyperglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJTAAHJJXWYZSK-UHFFFAOYSA-N [Br].CC(O)=O Chemical compound [Br].CC(O)=O QJTAAHJJXWYZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N diethoxy(methyl)phosphane Chemical compound CCOP(C)OCC NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002905 metal composite material Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-M methylphosphinate Chemical compound CP([O-])=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000079 presaturation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000002455 scale inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/28—Details of apparatus provided for in groups G01R33/44 - G01R33/64
- G01R33/281—Means for the use of in vitro contrast agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
本发明披露了三和四环聚氮杂大环磷酸化合物和其衍生物，它们可与Gd，Mn或Fe离子形成惰性复合物。该复合物的电荷可变化从而可在体内改变生物定位。该复合物用作诊断用的对照剂。
Description
本发明涉及配位体，其为三环聚氮杂大环膦酸，复合物及其衍生物，在磁共振成像术(MRI)中作为对照剂的应用。为更好了解本发明，简述MRI的背景如下。
MRI为一种非伤害性的诊断技术，它能提供动物体，特别是人体内软组织的高解析度的截面图像。本技术基于某些原子核的特性(例如，水质子)，该类原子核有磁矩[被数学公式所定义，参见G.M.Barrow，Physical Chemistry，3rd Ed.McGraw—Hill，NY(1973)]，调整在适用的磁场下，一旦被调整，该平衡状态会由于应用外界的无线电频率(RF)脉冲而被破坏。该脉冲使质子偏离磁场的调整，当RF脉冲停止后，该原子核恢复其平衡状态，而所需的时间称为弛豫时间包含自旋晶格(T1)和自旋—自旋(T2)两个参数，测量这些参数可获得分子结构及质子与周围环境相互作用的程度等信息。
由于生命组织中水的含量是很重要的而又是多变的，且其含量变化由所处组织类型间的环境来决定。所得到的生物体诊断图像反映了质子的浓度和弛豫时间。所测得的组织中存在的质子弛豫时间(T1和T2)的差异愈大，则在所得的图像中的反差也愈大[例如，J.Magnetic Resonance 33，83—106(1979)]。
已知顺磁性螯合物具有对称的电子基态，它能显著地影响并置的水质子T1和T2的弛豫率。在这一点上螯合物的效应部分地与产生磁矩的未成对电子数有关[例如，Magnetic Rosonance Annual，231—266，Raven Press，NY(1985)]。另有事实表明，当将此类顺磁性螯合物给予活的动物服用后，对不同组织中的T1和T2的影响程度可在螯合物定位区域内，通过增加的对照物，直接从磁共振(MR)成像中观察到。所以可建议给予动物服用稳定的，无毒的顺磁性螯合物，以增加得自MRI的诊断信息[例如，Frontiers of Biol.Energetics1，752—759(1978)；J.Nucl.Med.25，506—513(1984)；Proc.of NMR Imaging Symp.(Oct.26—27，1980)；F.A.Cotton et al.Adv.Inorg.Chem.634—639(1966)]。这种方法所采用的顺磁性金属螯合物被称为对照增强剂或对照剂。
在着手设计MRI对照剂时，有多种顺磁性金属离子可供选择，然而实际上最常的顺磁性金属离子是镓(Gd+3)，铁(Fe+3)，锰(Mn+2)及(Mn+3)和铬(Cr+3)，因为它们有很大的磁矩，对水质子有很强的放应。在非复合物状态下(例如，GdCl3)，这些金属离子对动物是有毒的，因而简单类型的盐的应用受到限制。所以，有机螯合剂(也称为配位体)的基本作用是将无毒的顺磁性金属给予动物服和，而保存其对所处环境中的水质子的T1和T2弛豫率具有所期的影响。
MRI领域里的理论技术是相当广泛的，因而下列总结不打算作详细论述，而仅公是对该领域及类似结构的化合物作一个综述。美国专利4,899,755公开了一种在动物体内肝脏或胆管处改变NMR弛豫时间的方法，它所采用的是Fe+3—亚乙基—双(2—羟基苯基甘氨酸)复合物及其衍生物，并建议在改用其它化合物时，可采用吡啶大环亚甲基羧酸。美国专利4,880,008(美国专利4,899,755续篇)公开了大鼠肝脏组织的附加的成像数据，但未显示另外的复合物。美国专利4,980,148公开了镓翁复合物，它是用于MRI的非环化合物。C.J.Broan等[J.Chem.Soc.Chem.Connun.，1739—1741(1990)]描述了某些双功能基的大环亚膦酸化合物。C.J.Broan等[J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1738—1739(1990)]描述的化合物是三氮杂二环化合物。I.K.Adzamli等[J.Med.Chem.，32，139—144(1989)]描述了NMR成像所用的镓翁配合物的无环膦酸酯衍生物。
目前，在美国唯一能获得的商品对照剂是镓与二亚乙基三胺五乙酸(DTPA—Gd+3，Schering公司产品MagnevisTM)以及DO3A衍生物[1，4，7—三(羧甲基)—10—(2—羟丙基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷基]镓翁(Squibb公司产品ProhanceTM。MagnevisTM和ProbanceTM被认为是非专一性/灌流剂，由于它们自由分布在细胞外液，而后从肾脏有效地排除。MagnevistTM被证实在脑损伤的诊断方面很有价值，由于它能通过血脑屏障，使对照剂流向受影响的区域。除了MagnevistTM之外，Guerbet正在市场上销售一种大环灌流剂[1，4，7，10—四双(羧甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷]镓翁(DotaremTM)，其为目前仅在欧洲市场上能买到。ProhanceTM比起Mag-nevistTM来，几乎没有副作用。其它一些潜在的对照剂正处于不同的研究阶段。
本发明涉及新颖的配位体，即三环和四环聚氮杂大环化合物及其衍生物或者其药学上可接受的盐类，其通式如下：
其中Y是(A)或(B)式T是—CH2COOH，或
其中：R为OH，C1—C5烷基或—O—(C1—C5烷基)：前提条件是两个T片断是相同的，或者其中一个T为
R1是OH或OCH3；R2是NO2，NH2，异硫氰酰基，脲氨基，硫代脲氨基，马来亚酰胺基，溴乙酰胺基或羧基。
当上述式(I)配位体具有如下基团时：
所有的T是—CH2—P(I)ROH，其中R是OH，或其药学上可接受的盐，此时该配位体系指：(A)为BP2P以及(B)为TP3P；
所有的T是—CH2—COOH，或其药学上可接受的盐，此时该配位体系指：(A)为BP2A以及(B)为TP3A；
所用的T是—CH2—P(O)ROH时，其中R为—O—(C1—C5)烷基)，或其药学上可接受的盐，此时该配位体系指：(A)为BP2(O—Alk)P以及(B)为TP3(O—AlK)P；且
所有的T是—CH2—P(O)ROH时，其中R为C1—C5烷基，或其药学上可接受的盐，此时该配位体系指：(A)为BP2(AlK)P及(B)为TP3(AlK)P。
本发明的复合物可用来设计提供特定的总电荷，其优点为影响体内生物定位和成像的对比度。例如，当金属离子为+3，可获得如下对照剂：
总电荷-3，当式(I)为IP3P时，它可用作为钙化组织对照剂；
总电荷-1，当式(I)为BP2P时，它可用作为钙化组织对照剂；
总电荷0，当式(I)为TP3A，TP3(O—AlK)P或TP3(AlK)P时，它们可用作为全身灌流对照剂；且总电荷+1，当式(I)为BP2A，BP2(O—AlK)P，或BP2(AlK)P时，它们可用作为钙化组织对照剂。
该复合物可配制成为药学上可接受的剂型，给予动物服用。
当一个T术语不是—CH2—COOH或—CH2—PO2—HR时，则该化合物为双功能配位体/复合物，它可通过R2与一个生物活性分子相连接。
为了式(I)化合物的命名目的，排出结构式中各原子的序号如下：
本发明的一个方面着重开发经过合成修饰的顺磁性螯合物的对照剂，使之具有位置特异性，能被释放到所期的组织中。它的优点是增加组织亲合力为基础的，在有影响区域的对比度，相反于起因为非特异性灌注的对比度，在用细胞外试剂时也许是明显的或者是不明显的。
式(I)配位体的特异性可通过调节总电荷和复合物的亲脂性来实现。该复合物的总电荷的范围，可以是-3到+1(同上所述)。例如，当复合物有2或3个PO3H2基团(BP2P及TP3P)时，总电荷为高的负值，期望被骨吸收；当复合物的总电荷为0时[即中性，TP3A，TP3(O—AlK)P及TP3(AlK)P]，该复合物能通过血脑屏障，且正常的脑组织吸收或许有可能。未预料到的是具有总电荷为+1的复合物[BP2A，BP2(O—AlK)P及BP2(AlK)P]，表现为胃吸收。
并非受理论所束缚，但可相信，当制成本发明的带电荷复合物时(例如，可能为-3，骨骼；-1，肝脏；+1，心脏)，螯合物离子的电荷变化会影响生物定位。
螯合物对天然存在或合成分子(例如经过R2)，通过离子或共价键起附着和作(该分子具有对所需靶组织的特异性)，也可以实现组织特异性。本方法的应用之一是将螯合物与单克隆抗体结合，使之将顺磁性螯合物输送到发病的组织，其能通过MRI技术来影响。此外，将顺磁性螯合物附着于大分子，能进一步增强对照剂的效果，从而与未结合的螯合物相比，经改良的对照剂的效果有所改善。Lauffer最近的工作(美国专利4,880,008及4,889,755)已经用实验说明了改变亲脂性可以产生组织特异性试剂，且增加亲脂性有利于与血球蛋白的非共价相互作用，从而提高弛豫性。
式(I)及本发明中所涉及的术语进一步定义如下：
“C1—C5烷基”包括直链和支链的烷基。
“动物”包括热血哺乳动物，特别是人。
“复合物”系指本发明的复事物，如式(I)与金属离子复合，其间至少有一个金属原子被螯合或被多价螯合。
“生物活性物质”系指葡聚糖，多肽或与受体有特殊亲和力的分子，或为较可取的抗体或抗体片断。
“抗体”系指任何多克隆，单克隆，嵌合抗体或杂抗体，较可取的是单克隆抗体“抗体片断”包括Fab片段和F(ab’)片段，以及对所要求的抗原决定簇或多个决定簇具有特异性的抗人体上的任何片段。当使用术语“放射性金属螯合物/抗体共轭物”或“其轭物”时，“抗体”意味着包含有整个抗体和/或抗体片断，包括半合成的及其基因工程的变体产物。可能采用的抗体有：1116—NS—19—9(抗结肠直肠癌)，1116—NS—3d(抗CEA)703D4(抗体肺癌)，704Al(抗人体肺癌)，CC49，CC83及B72.3。杂交细胞系1116—NS—19—9，1116—NS—3d，703D4，704Al，CC49，CC83及B72.3保存于美国标准菌库(American Type Culture Collection)相应的代码分别是ATCC HB8059 ATcc CRL8019，ATccHB 8301，ATCC HB 8302，ATCCHB 9459，ATCC HB 9453及ATCC HB 8108。
式I中所述的双功能基配位试剂可用于螯合或多价螯合金属离子，使之成金属离子螯合物(也称为“复合物”)，由于存在有功能基(在式(I)中，以R2来表示)，该类复合物能够与生物活性物质，如葡聚糖，与受体有特异亲和力的分子。或较可取的是与抗体或抗体片断进行共轭结合。因此，本文所述复合物可与抗体或抗体片断或有受体特异亲和力的分子进行共价结合，被称为“共轭”。
本文所用的“药学上可接受的盐”系指式(I)化合物的任一的盐或混合盐，它们在给动物，特别是人服用时是相对无毒的，因为，根据本发明，该盐是有用的。按常规的反应，从有机和无机途径生成盐的代表实例有，硫酸，盐酸，磷酸，乙酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，富马酸，棕榈酸，胆酸，双羟萘酸，粘酸，谷氨酸、葡糖酸，d—樟脑酸，戊二酸，乙醇酸，邻苯二甲酸，酒石酸，甲酸，月桂酸，硬脂酸，水杨酸，甲磺酸，苯磺酸，山梨酸，苦味酸，苯甲酸，肉桂酸及其它合适的酸。也包括按常规方法从有机或无机途径如氨或1—去氧—1—(甲氨基)—D—糖醇，碱金属离子，碱土金属离子及类似的离子生成的盐。特别可取的式(I)化合物的盐为钾，钠，铵盐。也包括上述的混合物。
可用不同方法来制备式(I)化合物，下列反应通式提供了典型的制备通式。
在路线1中，制备3Y为(A)或(B)且所有T片断均为—CH2—COOH的式(I)化合物。
路线1
其中，Y1的定义同前述Y中的(A)以及氮原子被氢取代的(B)；且X为Cl或Br；且Y2的定义同前述Y中的(A)以及氮原子被—CH2—COOH取代的(B)。
含水碱为碱金属氢氧化物，如NaOH或KOH。反应的PH保持在约8～10，温度约60～90℃，反应压力并不关键，因此可采用常压。
在路线2中，式(I)化合物可按所述方法制备(其中Y为(A)或(B)，且所有的T基团为
其中：R为OH。
路线2其中Y1的定义同前述Y中的(A)以及氮原子被氢原子取代的(B)；Y3的定义同前述Y中的(A)以及氮原子被—CH2—PO3H2取代的(B)。
路线2中的水解步骤可用已知的酸水解条件，如用3～12M的HCl。反应的PH保持在3以下。温度保持在回流温度，压力不关键，可采用常压。另外，当反应在第一步时，可采用磷酸，盐酸和过量的甲醛。反应的PH保持在2以下，温度为回流温度，压力不关键，可以采用常压。
在路线3中，式(I)化合物可按下述方法制备，其中Y为(A)或(B)，所有的T基团为其中：R为—O(C1—C5烷基)
路线3其中：Y1的定义同前述Y中的(A)以及氮原子被氢取代的(B)；Y4的定义同前述的Y中的(A)以及氮原子为—CH2—PO2HR取代的(B)；且R为—O—(C1—C5烷基)
路线3中的水解用已知的碱水解条件进行，如使用过量的碱金属氢氧化物，如NaOH或KOH。反应的PH＞9，温度为回流温度，压力不关键，常压即可。
在路线4中，式(I)化合物可按下述方法制备，其中Y为(A)或(B)，所有的T基团为
其中：R为C1—C5烷基
路线4显示了式(I)化合物的制备，其中R为甲基
路线4其中Y1的定义同前述Y中的(A)和氮原子被氢取代的(B)；Y5的定义同前述Y中的(A)和氮原子被—CH2—PO(OH)CH3取代的(B)。
路线4中的水解可采用已知的碱水解条件，如采用过量的碱金属氢氧化物，如NaOH或KOH，反应的PH＞9，回流温度，压力不关键，可采用常压。
路线5中式(I)化合物得以制备，其中Y为(A)或(B)，所有的T基团为
其中：R为C1—C5烷基。
路线5显示了式(I)化合物的制备，其中R为乙基。
路线5
路线5的反应在盐酸酸性条件下进行。反应的PH＜3，回流温度，压力不关键，常压即可。
路线6显示了式(I)化合物的制备，当其中的一个T为双功能团，其余T的定义同式(I)中的定义。
其中：Y1的定义同前述Y中的(A)以及氮原子被氢取代时的(B)；Y7的定义同前述Y中的(A)以及氮原子被—CH2—CO2H取代时的(B)。
在上述路线中，用普遍适用的反应步骤说明了可以完成所需反应的特殊反应步骤。这些步骤的一般描述如下。
用于制备路线1—6中所述的2∶2及3∶3的大环前体的一般合成方法在J.Org.Chem.53，3521—3529(1988)中由Pappalerdo等人作了描述。图示1中所述的羧酸衍生物可用常规的烷基化方法来制备，即在碱性含水条件下采用氯或溴乙酸且采用合适的仲胺大环起始原料。
路线2中所列膦酸衍生物可以通过用亚磷酸三烷基酯及多聚甲醛对胺进行烷基化，生成一种有机可溶性过酸酯，该酯在酸性回流条件下水解生成所需的氨基膦酸。此外，膦酸也可以在酸性条件下，即采用磷酸与甲醛和盐酸相结合的条件来制备。
膦酸半酯可用路线3所示方法制备，即首先形成膦酸二烷基酯，然后在碱性条件下水解。碱水解将使之专一地向半酯转化。
路线4说明了合成亚膦酸甲酯衍生物的方法学，其采用二乙氧甲基膦作亲核试剂并采用多聚甲醛。缩合可在THF，DMF，二恶烷，乙腈或醇溶剂中进行，生成的亚膦酸酯在酸性条件(例如6NHCl，80—100℃)或碱性条件(过量的碱，40—100℃)下进行水解，得到相应的甲基膦酸。此外，也可以采用路线5中列出的由A.D.Sherry等人(Inorg.Chem.1991年提供)设计的方法(采用就地产生的乙基膦酸)获得具有增加的亲脂特性的亚膦酸酯衍生物。
路线6说明了式(I)双功能基化合物的制备，其之后将与生物活性物质相连。
本发明中用于形成复合物的金属离子为Gd+3，Mn+2，Fe+3以及有市售的，例如可从Aldrich化学品公司购得。阴离子为卤素，较好的是氯或游离盐(金属氧化物)。
本发明中“顺磁性核素”意味着显示旋转角动量和/或轨道角动量的金属离子。两种类型的动量合并在一起即为观察到的顺磁矩，其主要取决于原子上未成对电子，并且还取决于这类原子所处的环境。在本发明的实践中已发现很有用的顺磁性核素是钆(Gd+3)，铁(Fe+3)以及锰(Mn+2)，其中Gd+3是较好的。
复合物可用已知方法制备，例如参看Chelating Agents and MetalChelates，Dwyer & Meilor，Academic Press(1964)，Chapter 7。也可以参看制备氨基酸的方法(Synthetic Production and Utilization ofAmino Acids，(Kameko等人出版)Johm Wiley & Sen(1974))。制备复合物的实例涉及在PH＝5～7的水溶液条件下，使双环聚氮杂大环膦酸与金属离子进行反应，通过化学键形成复合物，产生一个稳定的顺磁性核素组合物，例如，相对于顺磁性核素从配位体的解离来说是稳定的。
在本发明的复合物中，配位体与金属的摩尔比例至少为约1∶1，较好的是从1∶1～3∶1，最好是1∶1～1.5～1。大量过量的配位体可对动物产生毒性或引起心动停止或低血钙惊厥，因此是不希望有的。
本发明可采用生理上可接受的载体，赋形剂或载体。用于制备这类配方的方法是已知的。配方可以是悬浮液，注射液或其它合适的配方。可以采用生理上可接受的悬浮介质，带有或无辅助剂。
配方的“有效剂量”是用于诊断的，根据动物的病情和物理参数(如体重)来调整剂量。体为诊断也在期望能采用本发明的配方。
本发明的某些螯合剂的其它用途有，从体内除去不需要的金属(如铁)，与用于各种目的的支持物相连接，例如诊断剂，以及用选择性提取方法除去金属离子。具有至少两个R术语，T相当于P(O)R’OH的式(I)配位体可以作为规模抑制剂用于金属离子的控制。这些配位体中的某些配位体的用量可以少于化学计算量。在美国专利2,609,390；3,331,773；3,336,221；以及3,434,969中描述的化合物也可有相似的用途。
通过下列实例将进一步阐明本发明，，这些实例意在于给出本发明的例证及示范。
下列实例中所采用的某些述语的定义如下：
LC＝液相层析，纯化是采用Dionex 2010i系统配备有手工填充的Q—SepharoseTM阴离子交换柱(23×2cm)在低压下进行的。
DMF＝二甲基甲酰胺
AcOH＝乙酸
g＝克
mg＝毫克
kg＝公斤
ml＝毫升
μl＝微升PH稳定性一般操作程序
将2μl3×10-4M159GdCl3的0.1N HCl溶液加到2ml3×10-4MGdCl3的载体溶液中制备成一个159GdCl3(or153SmCl3)储备液。然后在去离子水中制备合适的配位体溶液。通过使配位体(溶于100—500μl去离子水中)与2ml 159GdCl3储备液进行结合，然后进行充分混合可以制备1∶1配位体/金属复合物，其为一酸性溶液(pH＝2)。用0.1NNaOH使溶液的PH升为7，形成复合物的金属百分比可采用使复合物样品溶液通过SephadexTM G—50柱(以4∶1的盐水(85％NaCl/NH4OH)作洗脱剂，收集2×3ml组分来进行测定。然后将合并的洗脱液中放射活性与留存于树脂(未复合的金属保留在树脂上)的放射活性相比较。用1M NaOH或1M HCl调节复合物溶液等分试样的PH值，用上述离子交换方法测定以复合物形式存在的金属百分比即可获得PH稳定性的概况(轮廓)。Sm结果通过本发明配位体的配位及生物分布的实验比较得知是相同的。配位体的合成
一般的原料和方法
所有试剂可从市场购得，无需进一步纯化即可使用。除非另有说明，NMR光谱是由Bruker Ac—250 MHz光谱仪配备有多核四元探头(1H，13C，31P及19F)在297°K下测定而得的。D2O中的1H光谱可以通过溶剂抑制脉冲序列(“PRESAT”；同核预饱和)来测定并记录，1H光谱可与位于δ7.26处的残余CHCl3(于CDCl3)或δ3.55处的外标二恶烷(溶于重水D2O)进行参比。记录的13C和31P光谱是质子去偶的(宽带)。13C{1H}化学位移的确定由DEPT(无畸变极化增强转移)实验辅助而得。可将13C{1H}光谱与CDCl3中心峰(δ位于77.00，溶于CDCl3中)及外标二恶烷(δ位于66.66，溶于D2O)进行参比。31P{1H}光谱可与外标85％H3PO4(δ0.00)进行参比。熔点测定采用毛细管熔融方法，不经校正。在低压(＜600psi)下用标准玻璃柱装备：手填Q—SepharoseTM(阴离子交换)或SP—SepharoseTM(阳离子交换)玻璃柱进行半制备离子交换层析分离，使用的检测器为联机UV检测器，波长＝263nm，洗脱并检测。Gc/Ms光谱则采用Hewleff Packard 5890A气相层析/5970质量选择检测器。起始物料实例AN，N’—二甲苯磺酰基—2，11—二氮杂[3，3](2，6)(吡啶并环烷)(pydinophane)的制备
80℃，N2气氛下，将2，6—双(氯甲基)吡啶(12.32g，70mmol)的DMF(200ml)溶液滴加(在1.5hr之内)到正在搅拌的甲基磺酰胺钠盐(TsNHNa)(13.52g，70mmol)的无水DMF(1.3L)溶液中。1小时后，再次加入固体TsNHNa(13.52g，70mmol)，混合物于80℃下搅拌16小时。冷却至室温，倾析，真空蒸除溶剂，生成的残渣与丙酮混合，过滤，得一蜡状固体，后者继续用丙酮(300ml)提取(Soxlet)48小时。在加热烧瓶的底部分离出以沉淀形式存在的产品，干燥后，分出白色粉末(5.24g，27％)，m.p.＝246—248℃，进一步鉴定如下1H NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，6H)，4.38(s，8H)，6.99(d，4H)，7.40-7.49(m，6H)，7.88(d，4H)；and13C{1H}NMR(DMSO-d6)δ20.91，55.55，122.12，126.92，129.88，135.99，137.03，143.30，154.71；
并证明具如下结构
将实例A中制得的N，N’—二甲苯磺酰基—2，11—二氮杂[3，3](2，6)吡啶并环烷(5.24g，9.5mmol)溶于90％H2SO4(48ml)中，并于110℃下加热搅拌2小时。冷至室温，用冰浴冷却下慢慢加入去离子水(50ml)稀释。生成的溶液倾入25％NaOH溶液(200ml)(其用冰浴冷却)中，生成的白色固体用CHCl3(3×100ml)提取，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色蜡状的标题产品(1.69g，74％)进一步鉴定如下：
1H NMR(CDCl3)
δ3.91(s，8H)，6.47(d，4H)，7.06(t，2H)；and
13C{1H}NMR(CDCl3)
δ55.89，119.73.135.71.159.36CG/质谱m/ZM+240；并如下式所示
实例CN.N’，N”—三甲苯磺酰基—2，11，20—三氮杂[3，3，3](2，6)—吡啶并环烷的制备
作为付产物可由制备N，N’—二甲苯磺酰基—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(由实例A制得，Soxlet(索氏)提取后，剩余部分保留于提取器套管)的反应中分离出得到，m.p.260—262℃，进一步的鉴定如下：1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，9H)，4.08(s，12H)，7.01(d，4H)，7.30(d，6H)，7.52(t，3H)，7.67(d，6H)；and13C{1H}NMR(DMSO-d6)δ20.92，54.03，120.55.127.13，129.83，135.12，136.83，143.45，155.47；
并如下式所示
实例D2，11，20—三氮杂[3，3，3](2，6)—吡啶并环烷的制备
将实例C中制得的N，N’，N”—三甲苯磺酰基—2，11，20—三氮杂[3，3，3](2，6)—吡啶并环烷(0.5g，0.61mmol)溶于90％H2SO4(6ml)中，于110℃下搅拌加热2小时。冷至室温，在冰浴冷却下，向其中慢慢加入去离子水(6ml)稀释。然后将生成的溶液倾入25％NaOH溶液(22ml)(用冰浴冷却的)中，生成的白色固体用CHCl3(2×30ml)提取，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩至干，得标题产品，其为白色蜡状固体(0.167g，76％)；进一步的鉴定如下：
1H NMR(CDCl3)δ3.03(s，3H)，3.93(s，12H)，7.08(d，6H)，7.54(t，3H)；and13C{1H}NMR(CDCl3)δ54.58，120.72，136.50，158.64；GC/质谱M/ZM+360；并如下式所示
实例EN，N’—双(亚甲基二甲基膦酸酯)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷的制备
将实例B中制得的2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(276.4mg，1.15mmol)与多聚甲醛(138mg，4.60mmol，过量的)以及亚磷酯三甲酯(0.8l4ml，855mg，4.60mmol，过量的)进行混合。混合物温和搅拌10分钟后，得一混合均匀的浆状物，将其加热至85℃，保持一小时。减压蒸除过量溶剂并除去付产品(1hr，110℃/0.01mmHg)，所得深棕色的残渣溶于CHCl3(20ml)中，用去离子水洗涤(5×15ml)。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色蜡状固体产品(363mg，65％)；进一步的鉴定如下：1H NMR(CDCl3)δ3.39(d，4H)，3.88(d，12H)，4.08(s，8H)，6.84(d，4H)，7.13(t，2H)；and13C{1H}NMR(CDCl3)δ52.75(d)，54.88(d)，65.21(d)，122.71，135.69，157.14；and31PNMR(CDCl3)δ27.22；并如下式所示
实例FN，N’—双(亚甲基二乙基膦酸酯)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷的制备。
将实例B中制得的产品2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(0.47g，1.96mmol)与多聚甲醛(235mg，7.84mmol，过量)以及亚磷酸三乙酯(1.34ml，1.30g，7.84mmol，过量)混合，混合物温和搅拌10分钟，得一均匀浆状物，90℃下加热1小时，减压(1hr，125℃/0.01mmHg)蒸除过量试剂和付产物，生成的深棕色残渣溶于CHCl3(20ml)中，用去离子水(5×15ml)洗涤，有机层经无水MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得黄色蜡状固体产品(957mg，91％)；进一步的鉴定如下：1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，12H)，3.20(d，4H)，3.94(s，8H)，4.07(q，8H)，6.71(d，4H)，6.98(t，2H)；and13C{1H}NMR(CDCl3)δ16.48，55.36(d)，61.75(d)，65.14(d)，122.52，135.41，157.04；and31P{1H}NMR(CDCl3)δ24.60；并如下式所示最终产品配位体：路线1所示的三—和二—亚甲基羧酸
实例1：N，N’—二乙酸—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(BP2A)的制备
搅拌下，向由实例B中制得的2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(82.4mg，0.58mmol)的1ml水溶液中加入溴乙酸(275mg，1.98mmol，过量)，通过加入小份浓NaOH，使反应混合物的PH值保持在＞10，直至保持PH＞11的情况下不再需要更多的苛性钠(～30分钟)。60℃下将反应混合物加热2小时，冷却至室温，调其PH至7，溶液用阳离子交换柱(SP—SepharoseTM)(1.5×50cm)进行层析，先以去离子水作洗脱液，然后再用1M的HCl。含有产品的酸性组分蒸发至干，再与新鲜的去离子水(3×2ml)共蒸发以消除过量的HCl。对上述浓水溶液进行冷冻干燥，分离得最终产品，其为白色固体。进一步的鉴定如下：
1H NMR(D2O)
δ4.17(s，4H)，4.43(s，8H)，7.15(d，4H)，7.66(t，2H)；and
13C{1H}NMR(D2O)
δ61.44，61.70，127.46，146.84，154.37，175.62.实例2N，N’，N”—三乙酸—2，11，20—三氮杂[3，3，3](2，6)—吡啶并环烷(TP3A)的制备
搅拌下，向由实例D中制得的2，11，20—三氮杂[3，3，3](2，6)—吡啶并环烷(54.5mg，0.15mmol)的1ml水溶液中加入溴乙酸(100mg，0.72mmol，过量)，通过加入小份浓NaOH使反应混合物的PH值保持在10以上，直至在最终PH＞11的情况下无需加入更多的苛性钠为止(～30分钟)。混合物于60℃下反应2小时，冷却至室温，调PH至7。水溶液经阳离子交换柱(SP—SepharoseTM)(1.5×50cm)层析，先以去离子水，后以1M HCl作洗脱剂。含有产品的酸性组分蒸发至干，再与新鲜的去离子水(3×2ml)共蒸发以消除过量的HCl。经对上述浓水溶液冷冻干燥，分离出最终产品，其为白色固体；进一步的鉴定如下：
1H NMR(D2O)
δ4.12(s，6H)，4.68(s，12H)，7.41(d，6H)，7.81(t3H)；and
13C{1H}NMR(D2O)
δ57.32，60.53，128.57，143.42，152.42，171.17配位体：路线2所示的二亚甲基膦酸的制备实例3N，N’—双(亚甲基膦酸)2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(BP2P)的制备
将由实例E中制得的N，N’—双(亚甲基二甲基膦酸酯)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(255mg，0.53mmol)的浓HCl(37％，4ml)溶液加热回流2.5小时。冷却后，溶液蒸发至干，与新鲜的去离子水(3×2ml)共蒸发以消除过量的HCl。对浓水溶液进行冷冻干燥分离出吸湿性棕色固体，进一步的鉴定如下：
1H NMR(D2O)
δ3.55(d，4H)，4.46(brs，8H)，6.90(d，4H)，7.37(t，2H)；and
13C{1H}NMR(D2O)
δ57.80(d)，63.74(d)，127.02，144.18，152.96；and
31P{1H} NMR(D2O)
δ11.71配位体：路线3所示的二亚甲基膦酸半酯的制备实例4N，N’—双(亚甲基膦酸乙酯)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(BP2EP)的制备
将由实例F中制得的N，N’—双(亚甲基二乙基膦酸酯)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—比啶并环烷(957mg，1.77mmol)与0.1M KOH(7.2ml)相混合，于60℃下加热16小时。冷却冷冻干燥，得一残渣，将其溶于CHCl3/C2H5OH(95/5)中并过滤，减压蒸除溶剂，分离出灰黄色粉末(657mg，66％)；进一步的鉴定如下：1H NMR(D2O)δ1.10(t，6H)，2.97(d，4H)，3.81(q，4H)，3.84(s，8H)，6.73(d，4H)，7/09(t，2H)；and13C{1H}NMR(D2O)δ18.98，58.76(d)，63.69(d)，66.53(d)，126.35，140.09，159.37；and31P{1H}NMR(D2O)δ20.65复合物：用于生物分布研究的金属/配位体复合物的制备一般步骤
金属配位体复合物可用各种方法制备。这些方法包括使金属和配位体在水溶液中混合，调PH值至所需值。在含有盐和/或缓冲液以及水的溶液中进行复合化。有时在加热条件下给出的复合物产率要比在常温下得到的复合物产率高。
例如，将配位体溶于去离子水(约PH＝2)中制得配位体溶液，将配位体溶液与含有痕量153SmCl3的SmCl3·H2O(3×10-4M的0.01NHCl溶液)。水溶液进行混合，彻底混合后，使复合物溶液的样品通过SephadexTM柱，以4∶1盐水(0.85％NaCl/NH4OH)作洗脱液，收集2×3ml组份，可以测定以复合物形式存在的金属的百分比。将合并洗脱液中的放射活性量与留在树脂上的放射活性量相比，在这些条件下，复合物被洗脱，非复合的金属保留在树脂上，用这种方法获得的复合率一般在95％或以上。
用上述方法，可以制得钐与下列化合物的复合物，
N，N’—二乙酸—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(BP2A)，配位体∶金属＝4∶1，99％；
N，N’，N”—三乙酸—2，11，20—二氮杂[3，3，3](2，6)—吡啶并环烷(TP3A)，配位体∶金属＝3∶1，98.6％；
N，N’—双(亚甲基膦酸)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(BP2P)，配位体∶金属＝3∶1，95％，且
N，N’—双(亚甲基膦酸乙酯)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷(BP2EP)，配位体∶金属＝4∶1，98％；然而，用相似的方法，也可以制得相应的钆的复合物。生物分布一般步骤
使Sprague Dawley大鼠适应环境五天后，经尾静脉注射100μl复合物溶液。注射时，大鼠的重量在150～2509之间。30分钟后，断颈杀死这些大鼠并分割。各组织中放射活性的量可以通过NaI闪烁计数器(与一个多道分析器相偶联)来测定。将此结果与存在于100μl中的标准物质相比较，从而可测定出每个组织或器官中的剂量百分比。
测定了血中百分比剂量，假设血液占全身总重的6.5％；测定了骨中的百分比剂量，用大腿中百分剂量乘以25即得；测定了肌肉中的百分剂量假设肌肉占全身总体量的43％。
除了器官生物分布以外还对式(I)化合物的螯合进行了评价用以观察骨定位的效率，因为已知膦酸酯具有与磷灰石相结合的能力。试验结果给出如下。实例1
复合物153Sm[N，N’—二乙酸—2，1—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷](153Sm—BP2A)的评价结果列于表1，表中的数字表示在注射给药后2小时每个数据点两只大鼠的最小平均值。
表1153Sm—BP2A百分注射剂量的生物分布
| 器官 | 平均值 |
| 骨肝肾脾肌肉血液心脏书脑胃小肠大肠 | 27.980.680.950.010.800.430.020.060.010.050.800.04 |
表1
153Sm—BP2A％注射剂量平均值比率
| 骨/血 | 骨/肌肉 | 骨/肝 | 骨/脾 |
| 65 | 35 | 41 | 2.798 |
复合物153Sm[N，N’，N”—三乙酸—2，11，20—二氮杂[3，3，3](2，6)—吡啶并环烷](153Sm—TP3A)的测定结果列于表II。表中数值表示注射给药2小时后每个数据点一只大鼠的测定结果
表II153Sm—TP3A％注射剂量的生物分布
| 器官 | ％注射剂量 |
| 骨肝肾脾肌肉血液心脏肺胃小肠大肠 | 1.4950.5700.6390.0680.8330.4370.0160.0470.0361.4260.156 |
表II
153Sm—TP3A％注射剂量平均值比率
| 骨/血 | 骨/肌肉 | 骨/肝 | 骨/脾 |
| 3 | 2 | 3 | 22 |
复合物153Sm[N，N’—双(亚甲基膦酸)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷](153Sm—BP2P)的评价结果列于表III，表中数字表示注射给药后2小时每个数据点三只大鼠测得的结果(平均值)。
表III153Sm—BP2P％注射剂量的生物分布
| 器官 | 平均值 |
| 骨肝肾脾肌肉血液心脏肺脑胃小肠大肠 | 60.083.711.210.051.530.870.070.170.010.200.390.13 |
表III153Sm—BP2P％注射剂量平均值的比率
| 骨/血 | 骨/肌肉 | 骨/肝 | 骨/脾 |
| 69 | 39 | 16 | 1,201 |
复合物153Sm[N，N’—双(亚甲基膦酸乙酯)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷](153Sm—BP2EP)的评价结果列于表IV，表示数据代表注射给药2小时后，每个数据点上3只大鼠的测定结果(平均值)。
表IV153Sm—BP2EP％注射剂量的生物分布
| 器官 | 平均值 |
| 骨肝肾脾肌肉血液心脏肺脑胃小肠大肠 | 39.825.970.740.321.210.450.040.190.010.360.330.25 |
表IV153Sm—BP2E％注射剂量平均值的比率
| 骨/血 | 骨/肌肉 | 骨/肝 | 骨/脾 |
| 88 | 33 | 7 | 124 |
Claims (26)
1.具式(I)的三和四环聚氮杂大环化合物以及其药学上可接受的盐类
其中Y为下式之一
T为—CH2—COOH或
其中：R为OH，C1—C5烷基或—O—(C1—C5烷基)；假设两个T基团均一致或其中一个T为
R1为OH或OCH3；R2为NO2，NH2，异硫氰基，脲氨基，硫代脲氨基，马来酰亚氨基，溴代乙酰氨基或羧基。
2.权利要求1中的化合物，其中所有的T为—CH2—P(O)ROH，其中R为OH。
3.权利要求2中的化合物其中的化合物具式(IA)，其具有两个T基团，均为—CH2—P(O)ROH，其中R为OH，或其制药学上可接受的盐类，且其被命名为N，N’—双(亚甲基膦酸)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)吡啶并环烷。
4.权利要求1中化合物，其中所有的T为—CH2COOH。
5.权利要求4中化合物，其中的化合物具式(IA)其具有两个T，均为—CH2—COOH，或者其制药学上可接受的盐类，且被命名为N.N’—二乙酸—2，11—二氮杂[3，3，3](2，6)—吡啶并环烷。
6.权利要求4中化合物(其中的化合物具式(IB)，其具有三个T，均为—CH2COOH，或者其制药学上可接受的盐类，且被命名为N，N’，N”—三乙酸—2，11，20—二氮杂[3，3，3](2，6)—吡啶并环烷。
7.权利要求1中化合物，其中所有的T为—CH2—P(O)—ROH，(其中的R为—O—(C1—C5—烷基)。
8.权利要求7中化合物其中的化合物具式(IA)，其具有两个T，均为—CH2—P(O)ROH(其中的R为O—(C1—C5烷基))，或其制药学上可接受的盐类。
9.权利要求8中化合物，其中R为乙氧基，或者其制药学上可接受的盐类，且被命名为N，N’—双(亚甲基膦酸乙酯)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷。
1O.权利要求1中化合物，其中所有的T为—CH2—P(O)ROH(其中的R为C1—C5烷基)。
11.权利要求1中化合物，其中一个T为其中R1和R2的定义同权利要求1，所有的其它的T为—CH2—COOH。
12.具下式的包含三或四环聚氮杂大环复合物：其中：Y为下式之一
T为—CH2—COOH或
其中：R为OH，C1—C5烷基或—O—(C1—C5烷基)；假设两个T相同；或其中一个T为
R1为OH或OCH3；R2为NO2，NH2，异硫氰基，脲氨基，硫代脲氨基，马来酰亚氨基，溴代乙酰氨基或羧基；或其制药学上可接受的盐类；及与金属离子(选自Gd+3，Mn+2，或Fe+3)相复合后的产物。
13.权利要求12中的复合物，其中的金属为Gd+3。
14.权利要求12中的复合物，其中的所有T为—CH2—P(O)ROH，其中R为OH，金属为Gd+3。
15.权利要求14中的复合物(其具有式(IA))，其具有两个T，均为—CH2—P(O)ROH，其中R为OH，或其制药学上可接受的盐类，并被命名为N，N’—双(亚甲基膦酸)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷。
16.权利要求12中的复合物，其中所有的T为—CH2—COOH，且金属为Gd+3。
17.权利要求16中的复合物(其具有式(IA))，其具有两个T，均为—CH2—COOH，或其制药学上可接受的盐类，并被命名为N，N’—二乙酸—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷。
18.权利要求16中的复合物(其中的化合物具式(IB))，其具有三个T，均为—CH2—COOH，或其制药学上可接受的盐类，且被命名为N，N’，N”—三乙酸—2，11，20—二氮杂[3，3，3](2，6)—吡啶并环烷。
19.权利要求12中的复合物，其中所有的T为CH2—P(O)ROH，其中R为—O—(C1—C5烷基)；且金属为Gd+3。
20.权利要求19中的复合物(其具式(IA)，其具有两个T，均为—CH2—P(O)ROH，其中R为—O—(C1—C5烷基)，或其制药学上可接受的盐类。
21.权利要求20中的复合物(其中R为乙氧基)，或其制药学上可接受的盐类，且被命名为N，N’—双(亚甲基膦酸乙酯)—2，11—二氮杂[3，3](2，6)—吡啶并环烷。
22.权利要求12中的复合物，其中所有的T为—CH2—P(O)ROH(其中的R为C1—C5烷基)，且金属为Gd+3。
23.包含具下式化合物的共轭物
其中Y为下式之一其中一个T为—CH2—COOH或其中：R为OH，C1—C5烷基或—O—(C1—C5烷基)：且另一个T为R1为OH或OCH3R2为NO2，NH2，异硫氰基，脲氨基，硫代脲氨基，马来酰亚氨基，溴代乙酰氨基或羧基；或其制药学上可接受的盐类；以及与金属离子(选自Gd+3，Mn+2或Fe+3)相复合的产物，以及与生物活性物质共价相连的产物。
24.包括权利要求12—22中任一复合物与制药学上可接受载体的药物配方。
25.用于诊断动物病情的方法，其包括给予所述动物有效剂量的权利要求23中的配方。
26.制备具下式的三或四环聚氮杂大环化合物的方法其中Y为下式之一
T为—CH2—COOH或
其中：R为OH，C1—C5烷基或—O—(C1—C5烷基)；假设两个T基团均一致，或其制药学上可接受的盐类；其包含下列任一方法：(A)使具下列化合物
(其中：当(A)时Y1的定义同式(I)中对Y的定义，当(B)时，氮原子被氢原子取代；且)与X—CH2—COOH(其中X为氯或溴原子)在碱金属氢氧化物水溶液存在下，于pH＝8～10，温度60～90℃下进行反应，得到具式(1)的上述化合物，当(A)时具有两个T，均为—CH2—COOH，且当(B)时，具有三个T，均为—CH2COOH；或者(B)使具下式的化合物(其中：当(A)时Y1的定义同式(I)中对Y的定义，当(B)时氮原子被氢原子取代；且)与磷酸(溶于盐酸中)及过量的甲醛在PH＜2，回流温度下进行反应；得到一个具式(I)的化合物，当(A)时具有两个T，均为—CH2—PO3H2，且当(B)时，其具有三个T，均为—CH2—PO3H2；或者(C)使具下式的化合物
(其中：当(A)时Y1的定义同式(I)中Y的定义，当(B)时，氮原子被氢原子取代；且)与P(OR)3(其中R为C1—C4烷基)在甲醛中进行反应，然后用3—12M的盐酸，于PH＜3，回流温度下进行水解；得到具式(I)化合物，在(A)中，其具两个T，均为—CH2—PO3H2，在(B)中，有三个T，均为—CH2—PO3H2；或者(D)使具下式的化合物
(其中：当(A)时Y1的定义同式(I)中Y的定义，当(B)时，氮原子被氢原子取代；且)与P(OR)3(其中R为C1—C4烷基)在甲醛溶液中进行反应，然后用过量的碱金属氢氧化物大约在PH＞12，回流温度下进行水解；得到式(I)化合物，在(A)中，有两个T，均为—CH2—PO2HR(其中R为O—(C1—C5烷基))，在(B)中，有三个T，均为—CH2—PO2HR(其中R为—O—(C1—C5烷基)；或者(E)使具下式的化合物
(其中：当(A)时Y1的定义同式(I)中Y的定义，当(B)时，氮原子被氢原子取代；且)与H3C—P(OEt)2在甲醛和THF中进行反应，然后用过量的碱金属氢氧化物在PH＞12，回流温度下进行水解，或者与HP(O)OH—C2H5在甲醛和盐酸中，于pH＜3，回流温度下进行反应；得到式(I)化合物，在(A)中，有两个T，均为—CH2—PO(OH)R(其中R为C1—C5烷基)，且在(B)中，有三个T，均为—CH2—PO(OH)R，(其中R为C1—C5烷基)。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/058,622 US5385893A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
| US08/058,622 | 1993-05-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1125906A true CN1125906A (zh) | 1996-07-03 |
Family
ID=22017946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN94192528A Pending CN1125906A (zh) | 1993-05-06 | 1994-05-06 | 三环聚氮杂大环膦酸，复合物及衍生物以及作为对照剂的应用 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5385893A (zh) |
| EP (1) | EP0697872B1 (zh) |
| JP (1) | JP3553940B2 (zh) |
| KR (1) | KR960702462A (zh) |
| CN (1) | CN1125906A (zh) |
| AT (1) | ATE316377T1 (zh) |
| AU (1) | AU687400B2 (zh) |
| BG (1) | BG100194A (zh) |
| CA (1) | CA2162172A1 (zh) |
| DE (1) | DE69434618T2 (zh) |
| FI (1) | FI955336A (zh) |
| HU (1) | HUT72649A (zh) |
| LV (1) | LV11429B (zh) |
| NO (1) | NO954441L (zh) |
| PL (1) | PL311649A1 (zh) |
| SG (1) | SG46496A1 (zh) |
| WO (1) | WO1994026276A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102510774A (zh) * | 2009-09-18 | 2012-06-20 | 科莱恩金融(Bvi)有限公司 | 制备桥联的三氮杂环壬烷的锰络合物的方法 |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5645818A (en) * | 1989-03-24 | 1997-07-08 | Guerbet S.A. | Diagnostic compositions comprising a complex formed by a nitrogenous macrocyclic ligand with metal ions |
| US5739294A (en) * | 1991-12-10 | 1998-04-14 | The Dow Chemical Company | Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents |
| US5714604A (en) * | 1993-05-06 | 1998-02-03 | The Dow Chemical Company | Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| US6207826B1 (en) * | 1995-03-27 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages |
| EP0817787A4 (en) * | 1995-03-27 | 2000-09-13 | Isis Pharmaceuticals Inc | NITROGEN MACROCYCLIC COMPOUNDS |
| DE19546234C1 (de) * | 1995-12-04 | 1997-08-28 | Schering Ag | Neue makrobicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese makrobicyclischen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US5834456A (en) * | 1996-02-23 | 1998-11-10 | The Dow Chemical Company | Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents |
| EP0898574B1 (en) * | 1996-04-19 | 2003-11-12 | Dow Global Technologies Inc. | Fluorescent chelates as visual tissue specific imaging agents |
| AU749512B2 (en) * | 1998-06-15 | 2002-06-27 | Unilever Plc | Bleach catalysts and formulations containing them |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| JP2003512331A (ja) * | 1999-10-18 | 2003-04-02 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 骨障害治療用アミノアルキレンホスホネート |
| US20060210479A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-09-21 | Dow Global Technologies Inc. | Targeting chelants and chelates |
| RU2412947C2 (ru) | 2004-09-23 | 2011-02-27 | Дженентек, Инк. | Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты |
| US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
| CN103030696B (zh) | 2006-05-30 | 2016-09-28 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
| PL2845866T3 (pl) | 2006-10-27 | 2017-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciała i immunokoniugaty oraz ich zastosowanie |
| US7834154B2 (en) | 2007-02-09 | 2010-11-16 | Genentech, Inc. | Anti-ROBO4 antibodies and uses therefor |
| AU2008276128B2 (en) | 2007-07-16 | 2013-10-10 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| CL2008002085A1 (es) | 2007-07-16 | 2008-11-21 | Genentech Inc | Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; polinucleotido codificacnte, vector, celula huesped; metodo de fabricacion; inmunoconjugado; composicion farmaceutica; uso para tratar cancer; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, oinhibir crecimiento de celulas quqe expresa cd79b; ensayo in vitro para detectar celulas b |
| HUE029869T2 (en) | 2008-01-31 | 2017-04-28 | Genentech Inc | Anti-CD79B antibodies and immunoconjugates, as well as application procedures |
| CN102471380B (zh) | 2009-04-01 | 2015-01-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗FcRH5抗体和免疫偶联物及使用方法 |
| PT2437785E (pt) | 2009-06-04 | 2015-04-20 | Novartis Ag | Método de identificação de sítios para conjugação de igg |
| WO2011069104A2 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods |
| CA2795972A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
| CN114246952A (zh) | 2010-06-08 | 2022-03-29 | 基因泰克公司 | 半胱氨酸改造的抗体和偶联物 |
| BR112014030843A2 (pt) | 2012-07-04 | 2019-10-15 | Hoffmann La Roche | anticorpo anti-teofilina, formulação farmacêutica e uso do anticorpo |
| WO2014006123A1 (en) | 2012-07-04 | 2014-01-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-biotin antibodies and methods of use |
| EP2869848B1 (en) | 2012-07-04 | 2016-09-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
| EP3089758B1 (en) | 2014-01-03 | 2021-01-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof |
| CN105899540B (zh) | 2014-01-03 | 2020-02-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗-半抗原/抗-血脑屏障受体的抗体、其复合物及它们作为血脑屏障穿梭物的应用 |
| CA2930046A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
| EP3388449A3 (en) | 2014-09-12 | 2018-10-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
| SG11201704625UA (en) | 2014-12-17 | 2017-07-28 | Hoffmann La Roche | Novel methods for enzyme mediated polypeptide conjugation using sortase |
| CN108138204B (zh) | 2015-09-25 | 2021-12-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用分选酶a生产硫酯的方法 |
| KR102692686B1 (ko) | 2015-09-25 | 2024-08-06 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 소르타아제 접합 루프를 포함하는 재조합 면역글로불린 중쇄 및 이의 접합체 |
| WO2017050866A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel soluble sortase a |
| CN108026560A (zh) | 2015-09-25 | 2018-05-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 在低共熔溶剂中使用分选酶的转酰胺反应 |
| EP3380484A1 (en) | 2015-11-26 | 2018-10-03 | Debreceni Egyetem | New 6-oxa-3,9, 15-triaza-bicyclo[9.3.1 ]pentadec a- 1 ( 14), 1 1 ( 15), 12-triene derivatives based compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri and 52mn based pet contrast agents |
| WO2017089847A1 (en) | 2015-11-26 | 2017-06-01 | Debreceni Egyetem | New 3,6,9, 15-tetraaza-bicyclo [9.3.1 ]pentadeca- 1(14), 11(15), 12-triene based compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri and 52mn based pet contrast agents |
| EP3380473A1 (en) * | 2015-11-26 | 2018-10-03 | Debreceni Egyetem | New 2, 1 l -diaza-[3.3](2,6)pyridinophane compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri contrast agents and 52mn based pet contrast agents |
| FR3045053B1 (fr) | 2015-12-09 | 2018-01-05 | Cisbio Bioassays | Agents complexants hydrosolubles a base de triazapyridinophane et complexes de lanthanide fluorescents correspondants |
| JP6727325B2 (ja) | 2016-03-30 | 2020-07-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 改善されたソルターゼ |
| CN110709523B (zh) | 2017-04-12 | 2023-07-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用经pictet spengler反应获得的加标签的核苷的测序反应方法 |
| CN111133008A (zh) | 2017-07-13 | 2020-05-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Pivka的新结合剂和测定 |
| EP3697813A1 (en) | 2017-10-20 | 2020-08-26 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Copy protection for antibodies |
| WO2019108755A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and methods of using the same for detection of pd-l1 |
| JP2021515567A (ja) | 2018-03-14 | 2021-06-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 新規抗トロポニンｔ抗体 |
| BR112020018235A2 (pt) | 2018-03-14 | 2020-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Métodos para gerar uma biblioteca de polinucleotídeos, bibliotecas de polinucleotídeos, uso de uma biblioteca, método para gerar uma biblioteca de anticorpos e método de seleção de um anticorpo |
| CN111936522B (zh) | 2018-04-18 | 2024-07-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型抗胸苷激酶抗体 |
| CN112639475A (zh) | 2018-08-31 | 2021-04-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Dlbcl的预后指数中的胸苷激酶(tk-1) |
| CA3113080A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Imaginab, Inc. | Cd8 imaging constructs and methods of use thereof |
| WO2021013781A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substance p as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| JP7421631B2 (ja) | 2019-07-22 | 2024-01-24 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | 子宮内膜症の非侵襲的診断のための血液バイオマーカーとしてのｓ１００ａ８ |
| KR20220016210A (ko) | 2019-07-22 | 2022-02-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 자궁내막증의 비-침습적 진단용 혈액 생물표지자로써 s100a9 |
| WO2021013783A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | S100a12 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| CN114144676A (zh) | 2019-07-22 | 2022-03-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | S100a6作为血液生物标志物用于子宫内膜异位症的非侵入性诊断 |
| CN114728984A (zh) | 2019-11-15 | 2022-07-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于患者样品中质谱测量的β-内酰胺类抗生素的衍生化 |
| KR20230092930A (ko) | 2020-10-30 | 2023-06-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 담관암종의 표지자로서의 timp1 |
| JP2023547505A (ja) | 2020-11-02 | 2023-11-10 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド抗体 |
| WO2022207628A1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Scf as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| EP4314838A1 (en) | 2021-04-01 | 2024-02-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Psp94 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
| WO2022243210A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | sFRP4 AS BLOOD BIOMARKER FOR THE NON-INVASIVE DIAGNOSIS OF ADENOMYOSIS |
| WO2023072904A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monoclonal antibodies specific for sars-cov-2 rbd |
| CN118382636A (zh) | 2021-12-17 | 2024-07-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 一种用于检测淀粉样蛋白β42(Aβ42)的新抗体 |
| WO2023131594A1 (en) | 2022-01-05 | 2023-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivatization of compounds in patient samples for therapeutic drug monitoring (tdm) |
| WO2023247752A1 (en) | 2022-06-23 | 2023-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for diagnosing endometriosis and for classifying the stage of endometriosis |
| WO2024017983A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Meteorin-like protein (metrnl) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
| WO2024017982A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Leukotriene a4 hydrolase (lta4h) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
| WO2024017985A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fibroblast growth factor binding protein 1 (fgfbp1) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2609390A (en) * | 1950-06-01 | 1952-09-02 | Frederick C Bersworth | Phosphonic alkylene polyamino acids and method of producing same |
| US3336221A (en) * | 1964-11-05 | 1967-08-15 | Calgon Corp | Method of inhibiting precipitation and scale formation |
| US3331773A (en) * | 1966-07-22 | 1967-07-18 | Grace W R & Co | Process for inhibiting precipitation in water |
| US3434969A (en) * | 1967-08-11 | 1969-03-25 | Calgon Corp | Scale inhibiting |
| GB1441081A (en) * | 1974-01-09 | 1976-06-30 | Ici Ltd | Tetra-aza-macrocycles and their metal complexes |
| US4980148A (en) * | 1985-02-06 | 1990-12-25 | Mallinckrodt, Inc. | Methods for enhancing magnetic resonance imaging |
| US4899755A (en) * | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
| US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
| DE3825040A1 (de) * | 1988-07-20 | 1990-01-25 | Schering Ag, 13353 Berlin | 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5247077A (en) * | 1989-06-23 | 1993-09-21 | Celltech Limited | Tri-aza macrocycles and processes for their preparation |
| US5428139A (en) * | 1991-12-10 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals |
| AU3275293A (en) * | 1991-12-10 | 1993-07-19 | Dow Chemical Company, The | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates processes for their preparation, and use as radiopharmaceuticals |
| WO1993011802A1 (en) * | 1991-12-10 | 1993-06-24 | The Dow Chemical Company | Bicycloazamacrocyclophosphonic acid, conjugates, contrast agents and preparation |
| IL104059A0 (en) * | 1991-12-10 | 1993-05-13 | Dow Chemical Co | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes,their conjugates,processes for their preparation,and use as contrast agents |
-
1993
- 1993-05-06 US US08/058,622 patent/US5385893A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-06 CN CN94192528A patent/CN1125906A/zh active Pending
- 1994-05-06 PL PL94311649A patent/PL311649A1/xx unknown
- 1994-05-06 EP EP94916043A patent/EP0697872B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-06 JP JP52558694A patent/JP3553940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-06 CA CA002162172A patent/CA2162172A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-06 SG SG1996005135A patent/SG46496A1/en unknown
- 1994-05-06 HU HU9502023A patent/HUT72649A/hu unknown
- 1994-05-06 AU AU67849/94A patent/AU687400B2/en not_active Ceased
- 1994-05-06 KR KR1019950704947A patent/KR960702462A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-05-06 DE DE69434618T patent/DE69434618T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-06 WO PCT/US1994/005071 patent/WO1994026276A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-06 AT AT94916043T patent/ATE316377T1/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-06 NO NO954441A patent/NO954441L/no unknown
- 1995-11-06 FI FI955336A patent/FI955336A/fi unknown
- 1995-12-05 BG BG100194A patent/BG100194A/xx unknown
- 1995-12-06 LV LVP-95-361A patent/LV11429B/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102510774A (zh) * | 2009-09-18 | 2012-06-20 | 科莱恩金融(Bvi)有限公司 | 制备桥联的三氮杂环壬烷的锰络合物的方法 |
| CN102510774B (zh) * | 2009-09-18 | 2014-07-23 | 科莱恩金融(Bvi)有限公司 | 制备桥联的三氮杂环壬烷的锰络合物的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0697872B1 (en) | 2006-01-25 |
| EP0697872A4 (en) | 2003-04-02 |
| LV11429B (en) | 1997-04-20 |
| CA2162172A1 (en) | 1994-11-24 |
| DE69434618T2 (de) | 2006-08-10 |
| DE69434618D1 (de) | 2006-04-13 |
| JPH08511003A (ja) | 1996-11-19 |
| US5385893A (en) | 1995-01-31 |
| EP0697872A1 (en) | 1996-02-28 |
| PL311649A1 (en) | 1996-03-04 |
| BG100194A (en) | 1996-12-31 |
| HUT72649A (en) | 1996-05-28 |
| AU6784994A (en) | 1994-12-12 |
| LV11429A (lv) | 1996-08-20 |
| NO954441L (no) | 1996-01-05 |
| WO1994026276A1 (en) | 1994-11-24 |
| AU687400B2 (en) | 1998-02-26 |
| KR960702462A (ko) | 1996-04-27 |
| FI955336A (fi) | 1995-12-22 |
| SG46496A1 (en) | 1998-02-20 |
| FI955336A0 (fi) | 1995-11-06 |
| NO954441D0 (no) | 1995-11-06 |
| JP3553940B2 (ja) | 2004-08-11 |
| ATE316377T1 (de) | 2006-02-15 |
| HU9502023D0 (en) | 1995-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1125906A (zh) | 三环聚氮杂大环膦酸，复合物及衍生物以及作为对照剂的应用 | |
| CN1125905A (zh) | 用作造影剂的2-吡啶基亚甲基多氮杂大环膦酸及其络合物和衍生物 | |
| US5739294A (en) | Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents | |
| US5480990A (en) | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes for use as contrast agents | |
| KR102703312B1 (ko) | 조영제 | |
| EP1417183B1 (en) | Multidentate aza ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy | |
| CN108779082A (zh) | 造影剂 | |
| CN1038328C (zh) | 用作造影剂的双环多氨杂大环膦酸、它的配合物和共轭物及其它们的制备方法 | |
| JPH08509976A (ja) | コントラスト剤として使用するためのビシクロポリアザマクロシクロホスホン酸、それらの錯体および複合体ならびにそれらの製造方法 | |
| WO1994026313A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as contrast agents | |
| US5861140A (en) | Tripodal paramagnetic contrast agents for MR imaging | |
| EP3386953A1 (en) | Contrast agents | |
| CA2139738A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |