CN112500281A - 丁香酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种丁香酸的制备方法，其包括：步骤一，将对羟基苯甲酸溶解于冰乙酸和水的混合溶液中，加入三氯化铁作为催化剂，形成对羟基苯甲酸溶液；步骤二，在40℃～50℃下，将浓盐酸或者氢溴酸和双氧水的混合溶液滴加到对羟基苯甲酸溶液中，然后升温度到70‑80℃，加热回流4～5h；步骤三，冷却结晶，抽滤、干燥得到中间产物3,5‑二氯‑4‑羟基苯甲酸或者3,5‑二溴‑4‑羟基苯甲酸；步骤四，将中间产物和甲醇钠进行混合，并加入有机溶剂N,N‑二甲基甲酰胺和催化剂氯化铜或者氯化铜、无水氯化锂两种混合，控制反应温度在80℃‑140℃，反应5‑8h；步骤五，除去有机溶剂得固体，向固体中加水溶解，用浓盐酸调pH＝4～5，过滤洗涤后即可获得目标产物丁香酸。

Description

丁香酸的制备方法
技术领域
本公开涉及有机化学合成领域，更具体地涉及一种丁香酸的制备方法。
背景技术
丁香酸是一种特殊的酚酸类化合物，存在于各种抗氧化水果和活性药用价值物中，具有抗菌、消炎、抗氧化、防DNA损伤、消除自由基的作用，是一种重要的医药中间体，被广泛用于医药、农药化学和药物医学研究领域，同时也可以用于合成具有生物活性的化合物，具有广阔的应用市场。国内丁香酸主要来自国外进口分装而得。
目前合成丁香酸存在原料贵、反应过程中生成副产物，给产品的分离纯化带来困难，还存在成本高、步骤繁琐等不足。
发明内容
鉴于背景技术中存在的问题，本公开的目的在于提供一种丁香酸的制备方法，其摒弃了现有合成路线中保护酚羟基和醛基氧化的方案，减少了副产物生成，降低了分离提纯的难度，且能提高中间产物的产率，进而提高产物产率。
为了实现上述目的，本公开提供了一种丁香酸的制备方法，其包括步骤：步骤一，将对羟基苯甲酸溶解于冰乙酸和水的混合溶液中，加入三氯化铁作为催化剂，形成对羟基苯甲酸溶液；步骤二，在40℃～50℃下，将浓盐酸或者氢溴酸和双氧水的混合溶液滴加到对羟基苯甲酸溶液中，然后升温度到70-80℃，加热回流4～5h；步骤三，冷却结晶，抽滤、干燥得到中间产物3,5-二氯-4-羟基苯甲酸或者3,5-二溴-4-羟基苯甲酸；步骤四，将中间产物和甲醇钠进行混合，并加入有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺和催化剂氯化铜或者氯化铜、无水氯化锂两种混合，控制反应温度在80℃-140℃，反应5-8h；步骤五，除去有机溶剂得固体，向固体中加水溶解，用浓盐酸调pH＝4～5，过滤洗涤后即可获得目标产物丁香酸。
在一些实施例中，在步骤一中，混合溶液中冰乙酸和水的体积比为(8:1)～(12:1)。
在一些实施例中，在步骤一中，对羟基苯甲酸与氯化铁物质的量比为(130～153):1。
在一些实施例中，在步骤二中，对羟基苯甲酸、双氧水、浓盐酸或者氢溴酸的物质的量比为1:(1.5～3):(3～5)。
在一些实施例中，在步骤四中，中间产物和甲醇钠按物质的量比为1:(4～6)。
在一些实施例中，在步骤四中，催化剂为氯化铜、无水氯化锂按照物质的量之比为(3.6～4.2):1混合。
在一些实施例中，在步骤四中，催化剂与中间产物按物质的量之比为1:(12～15)。
在一些实施例中，在步骤五中，除去溶剂的方法为旋蒸或蒸馏。
本公开的有益效果如下：
本公开采用对羟基苯甲酸，原料易得，与盐酸或氢溴酸、双氧水反应生成中间产物3,5-二氯-4-羟基苯甲酸收率高，且符合绿色化学的特点。
具体实施方式
下面详细说明根据本公开的丁香酸的制备方法。
根据本公开的丁香酸的制备方法，包括步骤：步骤一，将对羟基苯甲酸溶解于冰乙酸和水的混合溶液中，加入三氯化铁作为催化剂，形成对羟基苯甲酸溶液；步骤二，在40℃～50℃下，将浓盐酸或者氢溴酸和双氧水的混合溶液滴加到对羟基苯甲酸溶液中，然后升温度到70-80℃，加热回流4～5个h；步骤三，冷却结晶，抽滤、干燥得到中间产物3,5-二氯-4-羟基苯甲酸或者3,5-二溴-4-羟基苯甲酸；步骤四，将中间产物和甲醇钠进行混合，并加入有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺和催化剂氯化铜或者氯化铜、无水氯化锂两种混合，控制反应温度在80℃-140℃，反应5-8h；步骤五，除去有机溶剂得固体，向固体中加水溶解，用浓盐酸调pH＝4～5，过滤洗涤后即可获得目标产物丁香酸。
对羟基苯甲酸又名尼泊金酸，微溶于水。
在一些实施例中，在步骤一中，混合溶液中冰乙酸和水的体积比为(8:1)～(12:1)。冰乙酸与水的体积比小于8:1时，对羟基苯甲酸不能充分溶解；冰乙酸与水的体积比大于12:1时，冰乙酸的用量过多，造成资源浪费，成本增加。
在步骤一中，先加入冰乙酸再加入双氧水，在乙酸存在的状况下可将双氧水的分解率控制在很小的范围内。
在一些实施例中，在步骤二中，对羟基苯甲酸与氯化铁物质的量比为(130～153):1。对羟基苯甲酸与氯化铁的物质的量比小于130:1时，不利于对羟基苯甲酸的溶解；对羟基苯甲酸与氯化铁的物质的量比大于153:1时，对羟基苯甲酸会与三氯化铁生成无定形黄色沉淀，进而影响后续的反应。
在步骤二中，选择浓盐酸与氢溴酸与双氧水反应，因为反应后氯取代基与溴取代基作为离去基团便于离去。
在一些实施例中，在步骤二中，对羟基苯甲酸、双氧水、浓盐酸或者氢溴酸的物质的量比为1:(1.5～3):(3～5)。
步骤二与步骤三涉及的反应原理为：
Figure BDA0002820419820000031
在步骤三中，当步骤二中所使用的酸为浓盐酸时，中间产物为：3,5-二氯-4-羟基苯甲酸，当步骤二中所使用的酸为氢溴酸时，中间产物为：3,5-二溴-4-羟基苯甲酸。
步骤四中涉及到的反应机理为：
Figure BDA0002820419820000041
在一些实施例中，在步骤四中，中间产物与甲醇钠的物质的量比为1:(4～6)。甲醇钠的物质的量比小于中间产物的4倍时，反应进行不完全，会使产物中含有较多杂质；甲醇钠的物质的量比大于中间产物的6倍时，造成甲醇钠过量，增加反应成本。
在一些实施中，在步骤四中，催化剂为氯化铜或者氯化铜、无水氯化锂按照(3.6～4.2):1混合的混合物。氯化锂能溶于有机溶剂，氯离子具有较好的亲核能力，氯化锂中阴阳离子的结合较不紧密，因此，氯化锂在理论上满足了催化活性的两个重要因素：亲脂因素和电荷分离因素，锂离子对羰基氧原子有很好的亲和性，增加了羰基活性，使得甲醇钠与3,5-二氯-4-羟基苯甲酸的反应中，氯原子和羧基竞争与甲醇钠反应，降低了产率；氯化铜含有为内层电子不足的过渡元素铜，d轨道能容纳10个电子，而铜的3d轨道有9个电子，因此，氯化铜是良好的催化剂；当采用氯化铜和氯化锂复合催化剂，两者按照(3.6～4.2):1混合时，氯化锂做为助催化剂，作用于催化剂氯化铜的活动中心，提高了中间体的稳定性和羧基的活性，使得体系的吸电子能力增强，羧基的间位定位能力增强，减少副产物的发生。
在一些实施例中，在步骤四中，催化剂与中间产物按物质的量之比为1:(12～15)。催化剂与中间产物按物质的量之比在此范围之内，催化剂可以起到更好的催化效果。
在一些实施例中，在步骤五中，除去有机溶剂的方法为旋蒸或蒸馏。旋蒸可以用来回收、蒸发有机溶剂。它是利用一台电机带动蒸馏瓶旋转。由于蒸馏器在不断旋转，可免加沸石而不会暴沸。同时，由于不断旋转，液体附于蒸馏器的壁上，形成一层液膜，加大了蒸发的面积，使蒸发速度加快；蒸馏是一种热力学的分离工艺，它利用混合液体或液-固体系中各组分沸点不同，使低沸点组分蒸发，再冷凝以分离整个组分的单元操作过程，是蒸发和冷凝两种单元操作的联合。与其它的分离手段，如萃取、过滤结晶等相比，它的优点在于不需使用系统组分以外的其它溶剂，从而保证不会引入新的杂质。因此，两种方法均可以除去有机溶剂。
在步骤五中，酚羟基和羧基会和钠离子结合，副产物会有部分钠盐，用无机酸调pH＝4～5后，洗涤过滤出去水溶性的无机盐。
在本公开的丁香酸的制备方法中，丁香酸的产率高。
最后给出测试过程。
实施例1
(1)3,5-二氯-4-羟基苯甲酸的合成
将7.0g(0.0507mol)对羟基苯甲酸加入到带有温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中，再向其中加入120mL冰乙酸、15mL水和0.060g三氯化铁，搅拌溶解后，在40℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴加13.5mL36％浓盐酸和8.3mL30％双氧水，11分钟滴完。温度控制在75℃搅拌反应4个h。反应完成后，冷却结晶，将所得产物进行抽滤、干燥、称量，所得产物的产率为93.8％。
(2)丁香酸的合成
取4.0g(0.0194mol)中间产物3,5-二氯-4-羟基苯甲酸，4.1904g甲醇钠(0.0776mol)为原料，0.1818g氯化铜为催化剂，40mLDMF为溶剂，反应7h。旋蒸除去溶剂DMF得固体，向所得固体中加入少量水溶解，用浓盐酸调pH到5，将所得产物进行抽滤干燥，所得产物产率为81.2％。
实施例2
(1)3,5-二氯-4-羟基苯甲酸的合成
将4g(0.02896mol)对羟基苯甲酸加入到带有温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中，再向其中加入68mL冰乙酸、8mL水和0.0336g三氯化铁，搅拌溶解后，在40℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴加12.3mL36％浓盐酸和8.8mL30％双氧水，7分钟滴完。温度控制在70-80℃搅拌反应4.5个h。反应完成后，冷却结晶，将所得产物进行抽滤干燥，所得产物产率为96.5％。
(2)丁香酸的合成
取2.0g(0.0097mol)中间产物3,5-二氯-4-羟基苯甲酸，3.1441g甲醇钠(0.0582mol)为原料，0.1007g氯化铜为催化剂，18mLDMF为溶剂，反应6h。旋蒸除去溶剂DMF得固体，向所得固体中加入少量水溶解，用浓盐酸调pH到4，抽滤干燥，所得产物的产率为83.6％。
实施例3
(1)3,5-二氯-4-羟基苯甲酸的合成
将7.0g(0.0507mol)对羟基苯甲酸加入到带有温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中，再向其中加入120mL冰乙酸、15mL水和0.060g三氯化铁，搅拌溶解后，在40℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴加13.5mL36％浓盐酸和8.3mL30％双氧水，10分钟滴完。温度控制在75℃搅拌反应4个h。反应完成后，冷却结晶，将所得产物进行抽滤、干燥、称量，所得产物的产率为93.8％。
(2)丁香酸的合成
取4.0g(0.0194mol)中间产物3,5-二氯-4-羟基苯甲酸，4.1904g甲醇钠(0.0776mol)为原料，0.1455g氯化铜和0.0115g氯化锂混合物为催化剂，40mLDMF为溶剂，反应7h。旋蒸除去溶剂DMF得固体，向所得固体中加入少量水溶解，用浓盐酸调pH到5，将所得产物进行抽滤、干燥、称量，所得产物产率为85.6％。
实施例4
(1)3,5-二溴-4-羟基苯甲酸的合成
将5.0g(0.0362mol)对羟基苯甲酸加入到带有温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中，再向其中加入90mL冰乙酸、8mL水和0.042g三氯化铁，搅拌溶解后，在50℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴加16.5mL40％的氢溴酸和6.0mL30％双氧水，11分钟滴完。温度控制在75℃搅拌反应4个h。反应完成后，冷却结晶，将所得产物进行抽滤、干燥，产率为95.9％。
(2)丁香酸的合成
取2.9785g(0.0101mol)中间产物3,5-二溴-4-羟基苯甲酸，3.2736g甲醇钠(0.0606mol)为原料，0.1049g氯化铜为催化剂，31mLN,N-二甲基甲酰胺为溶剂，反应7h。旋蒸除去有机溶剂得固体，向所得固体中加入少量水溶解，用浓盐酸调pH到4，过滤沉淀并洗涤，得到产率为86.6％的丁香酸。
实施例5
(1)3,5-二溴-4-羟基苯甲酸的合成
将3.0g(0.0217mol)对羟基苯甲酸加入到带有温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中，再向其中加入55mL冰乙酸、6mL水和0.026g三氯化铁，搅拌溶解后，在50℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴加15.6mL40％的氢溴酸和5.8mL30％双氧水，10分钟滴完。温度控制在75℃搅拌反应4个h。反应完成后，冷却结晶，将所得产物进行抽滤、干燥，产率为98.9％。
(2)丁香酸的合成
取2.0g(0.0067mol)中间产物3,5-二溴-4-羟基苯甲酸，2.1708g甲醇钠(0.0402mol)为原料，0.0738g氯化铜为催化剂，20mLN,N-二甲基甲酰胺为溶剂，反应7h。旋蒸除去有机溶剂得固体，向所得固体中加入少量水溶解，用浓盐酸调pH到5，抽滤洗涤，得到产率为90.1％的丁香酸。
实施例6
(1)3,5-二溴-4-羟基苯甲酸的合成
将3.0g(0.0217mol)对羟基苯甲酸加入到带有温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中，再向其中加入55mL冰乙酸、6mL水和0.026g三氯化铁，搅拌溶解后，在50℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴加15.6mL40％的氢溴酸和5.8mL30％双氧水，9分钟滴完。温度控制在75℃搅拌反应4个h。反应完成后，冷却结晶，将所得产物进行抽滤、干燥，产率为98.9％。
(2)丁香酸的合成
取2.0g(0.0067mol)中间产物3,5-二溴-4-羟基苯甲酸，2.1708g甲醇钠(0.0402mol)为原料，0.0590g氯化铜和0.0047g氯化锂为催化剂，20mLN,N-二甲基甲酰胺为溶剂，反应7h。旋蒸除去有机溶剂得固体，向所得固体中加入少量水溶解，用浓盐酸调pH到5，抽滤洗涤，得到产率为92.4％的丁香酸。
对比例1
(1)3,5-二氯-4-羟基苯甲酸的合成
将7.0g(0.0507mol)对羟基苯甲酸加入到带有温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中，再向其中加入120mL冰乙酸、15mL水和0.060g三氯化铁，搅拌溶解后，在40℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴加13.5mL36％浓盐酸和8.3mL30％双氧水，11分钟滴完。温度控制在75℃搅拌反应4个h。反应完成后，冷却结晶，将所得产物进行抽滤、干燥、称量，所得产物的产率为93.8％。
(2)丁香酸的合成
取4.0g(0.0194mol)中间产物3,5-二氯-4-羟基苯甲酸，4.1904g甲醇钠(0.0776mol)为原料，0.0573g氯化锂为催化剂，40mLDMF为溶剂，反应7h。旋蒸除去溶剂DMF得固体，向所得固体中加入少量水溶解，用浓盐酸调pH到5，将所得产物进行抽滤、干燥、称量，所得产物产率为78.2％。
对比例2
(1)3,5-二溴-4-羟基苯甲酸的合成
将5.0g(0.0362mol)对羟基苯甲酸加入到带有温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中，再向其中加入90mL冰乙酸、8mL水和0.042g三氯化铁，搅拌溶解后，在50℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴加16.5mL40％的氢溴酸和6.0mL30％双氧水，11分钟滴完。温度控制在75℃搅拌反应4个h。反应完成后，冷却结晶，将所得产物进行抽滤、干燥，产率为95.9％。
(2)丁香酸的合成
取2.9785g(0.0101mol)中间产物3,5-二溴-4-羟基苯甲酸，3.2738g甲醇钠(0.0606mol)为原料，0.0330g氯化锂为催化剂，30mLN,N-二甲基甲酰胺为溶剂，反应7h。旋蒸除去有机溶剂得固体，向所得固体中加入少量水溶解，用浓盐酸调pH到4，过滤沉淀并洗涤，得到产率为79.3％的丁香酸。
从实施例1-6和对比例1-2可以看出选用的催化剂为氯化铜或者氯化锂与氯化铜的混合盐比单独使用氯化锂得到的丁香酸产率高。

Claims (8)

1.一种丁香酸的制备方法，其特征在于，其包括步骤：
步骤一，将对羟基苯甲酸溶解于冰乙酸和水的混合溶液中，加入三氯化铁作为催化剂，形成对羟基苯甲酸溶液；
步骤二，在40℃～50℃下，将浓盐酸或者氢溴酸和双氧水的混合溶液滴加到对羟基苯甲酸溶液中，然后升温度到70-80℃，加热回流4～5个h；
步骤三，冷却结晶，抽滤、干燥得到中间产物3,5-二氯-4-羟基苯甲酸或者3,5-二溴-4-羟基苯甲酸；
步骤四，将中间产物和甲醇钠进行混合，并加入有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺和催化剂氯化铜或者氯化铜、无水氯化锂两种混合，控制反应温度在80℃-140℃，反应5-8h；
步骤五，除去有机溶剂得固体，向固体中加水溶解，用浓盐酸调pH＝4～5，过滤洗涤后即可获得目标产物丁香酸。
2.根据权利要求1所述的丁香酸的制备方法，其特征在于，在步骤一中，混合溶液中冰乙酸和水的体积比为(8:1)～(12:1)。
3.根据权利要求1所述的丁香酸的制备方法，在步骤一中，对羟基苯甲酸与氯化铁物质的量比为(130～153):1。
4.根据权利要求1所述的丁香酸的制备方法，在步骤二中，对羟基苯甲酸、双氧水、浓盐酸或者氢溴酸的物质的量比为1:(1.5～3):(3～5)。
5.根据权利要求1所述的丁香酸的制备方法，在步骤四中，中间产物和甲醇钠按物质的量比为1:(4～6)。
6.根据权利要求1所述的丁香酸的制备方法，在步骤四中，催化剂为氯化铜、无水氯化锂按照(3.6～4.2):1混合。
7.根据权利要求1所述的丁香酸的制备方法，在步骤四中，催化剂与中间产物按物质的量之比为1:(12～15)。
8.根据权利要求1所述的丁香酸的制备方法，在步骤五中，除去溶剂的方法为旋蒸或蒸馏。
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