CN1120934A - 青光眼治疗剂及眼压降低剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗青光眼的新颖药剂，涉及以下面的通式(I)表示的氨基烷氧基联苄类或它的盐类作为有效成分的青光眼治疗剂或眼压降低剂，其中R1：氢原子、C1～C5的烷氧基等；R2：氢原子、卤原子等；R3：氢原子、羟基、-O-CO-(CH2)1-COOH(1为1～3的整数)等，R4：-NR5R6(R5、R6：氢原子、C1～C8烷基)等。

Description

青光眼治疗剂及眼压降低剂
本发明涉及一种以氨基烷氧基联苄类或它的盐类作为有效成分的适用于眼科领域的治疗剂，特别是青光眼治疗剂和眼压降低剂。
青光眼是由引起眼压异常的病变造成的使眼内组织，特别是视神经功能发生障碍的一类疾病。引发病变的机理，一般认为主要原因是，由成为眼压上升起因的视神经乳头循环障碍造成或缺血症状和视神经轴突式障碍，但是，目前仍不清楚眼压上升的机理。不过，特公昭63-13427号公报中记载了氨基烷氧基联苄类及其盐类的结构，并且指出它们具有很强的抗血液凝固作用和前列腺素I2的作用。
在超高龄化社会来临的许多先进国家中，青光眼在成人病中所占的比例越来越大，因此人们希望获得治疗这种病的良药。
因此，本发明人为解决上述课题进行了深入的研究，结果发现了具有特殊结构的氨基烷氧基联苄类或其盐类具有降低眼压的作用，对青光眼的治疗非常有用，至此便完成了本发明。也就是说，本发明的要点涉及一类以氨基烷氧基联苄类或其盐作为有效成分的青光眼治疗剂和眼压降低剂，其中所说的氨基烷氧基联苄类及其盐类是以下面通式(I)表示的：
Figure A9510815800061
(式中，R1为氢原子、卤原子、C1～C5的烷氧基或C2～C6的二烷基氨基；
R2为氢原子、卤原子或C1～C5的烷氧基；
R3为氢原子、羟基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n为1～5的整数)或-O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1为1～3的整数)；
R4为用下式表示的基团：(式中，R5和R6分别为氢原子或C1～C8的烷基)，或
Figure A9510815800063
(式中，A表示可以用羧基置换的C3～C5的亚烷基)
m为0～5的整数)。
下面对上述通式中的定义进行更加详细的说明。R1为氢原子、氯原子、氟原子等的卤原子、甲氧基、乙氧基、丁氧基等C1～C5的烷氧基或二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等C2-C6的二烷基氨基；R2为氢原子、氯原子、氟原子等的卤原子或甲氧基、乙氧基、丁氧基等C1-C5的烷氧基：R3为氢原子、羟基、-O-(CH2)2-COOH、-O-(CH2)3-COOH等的-O-(CH2)n-COOH(式中，n为1～5的整数)或-O-CO-(CH2)2-COOH、-O-CO-(CH2)3-COOH等的-O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1为1～3的整数)；R4为氨基、甲氨基、乙氨基、丁氨基、己氨基、庚氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等，由下式：(式中，R5和R6分别为氢原子或甲基、丁基、己基、庚基等C1～C8的烷基)表示的基团或为等由下式：
Figure A9510815800073
(式中，A表示可以用羧基置换的C3～C5的亚烷基)表示的基团，m为0～5的整数。
本发明中，在上述通式(I)中，以式：表示的氨基烷氧基，较好是2位被置换了的基团，而且，R1较好为氢原子、C1～C5的烷氧基、C2～C6的二烷基氨基；R2较好为氢原子；R4较好为R5或R6中至少有一方是C1～C8烷基的下式：
Figure A9510815800082
表示的基团，或A为亚甲基的以式：
Figure A9510815800083
表示的基团，而且，m较好为0～2的整数。
而且，本发明的范围内还包括由上述化合物制得的在医药上所能允许的酸加成盐。
作为这种酸加成盐，可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、酒石酸、马来酸、草酸、柠檬酸、安息香酸、甲苯磺酸、甲磺酸等的酸的加成盐。
另外，作为本发明所使用的氨基烷氧基联苄类中最好的化合物，可以举出和
Figure A9510815800092
或它们的盐类。
本发明所使用的上述氨基烷氧基联苄类是公知化合物，例如，采用特公昭63-13427号公报中记载的方法，可以很容易地合成。
本发明的制剂可以制成口服剂、注射剂、滴眼剂或软膏剂。在口服剂的情况下，可以采用片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、酏剂等的形态。采用这些形态的场合下，允许在组分中含有固体或液体的无毒制剂载体。
作为固体载体的例子可以用通常的明胶类胶囊。而且，将有效成分与补助剂一起或不加补助剂地制成片剂或粉末包装。
这些胶囊、片剂、粉剂一般含有5～95％，较好含有25～90％(重量)的有效成分。
即，采用这些给药形式，每次给药可含有5～500mg，较好含有25～250mg的有效成分。
作为液态载体可采用水或石油、花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等的动、植物油或合成油。
而且，一般以生理盐水、葡萄糖或类似的蔗糖溶液、丙二醇、聚乙二醇等的二醇类作为液态载体较好，特别是在使用生理盐水注射液的场合下，通常使其中含有0.5～20％、较好含有1～10％(重量)的有效成分。
在口服溶液剂的场合下，以含有0.5～10％(重量)有效成分的悬浮液或糖浆较好。作为这种场合下的载体可以使用香料、糖浆、制剂学的微胶粒等的水剂赋形剂。
对于滴眼剂的配制，可以将式(I)表示的氨基烷氧基联苄类溶解于水中，并向其中适宜地添加以下各类添加剂。
作为缓冲剂，可以使用例如磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、氨基酸等。
作为渗透压调整剂，可能使用例如山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇等的糖类、甘油、丙二醇等的多元醇类、氯化钠等的盐类等。
作为防腐剂，可以使用例如氯苄烷铵、氯化苄甲乙氧铵等的季铵盐、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金M)、对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金A)等的对羟基苯甲酸酯类、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸及它们的盐、乙基汞硫代水杨酸钠(硫柳散)、三氯叔丁醇等。
作为粘稠剂，可以使用例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素以及它们的盐等。
软膏剂可以这样配制：将式(I)表示的氨基烷氧基联苄类与凡士林等的适当基剂对等地混和，可根据需要加入防腐剂、稳定剂或其他适当的添加剂。
本发明制剂中含有的式(I)氨基烷氧基联苄类的投药量，应根据患者的年龄、体重、症状、疾病的轻重等而有所变动，最终应由临床医生决定，不过，一般情况下为0.5～50mg/kg体重/日，通常为1～30mg/kg体重/日，给药一天或一天以上，具体地说，本发明制剂在为口服剂的场合下，将氨基烷氧基联苄制成每单位含有50mg或100mg的给药剂型，例如每次服用100mg，通常每日1～3次。在注射剂的场合下，将氨基烷氧基联苄按10～30mg/每次，通常每日1～4次地给药。在滴眼剂的场合下，将氨基烷氧基联苄类配制成浓度为0.1～1％滴眼剂，每天滴1～4次。
本发明的制剂，根据氨基烷氧基联苄类的降低眼压作用，可以广泛地适用于眼科领域。例如，以氨基烷氧基联苄作为有效成分的本发明制剂对于青光眼，高眼压症等的预防和治疗很有用。应予说明，青光眼分为高眼压青光眼和眼压正常但可发现青光眼性乳头异常且视野发生变化的低眼压青光眼，本发明制剂对这两种青光眼皆有效，但对高眼压青光眼特别有效。[实施例]
下面列出实施例以更详细地说明本发明，但这些实施例不能限定本发明的范围。实施例1
让眼压在21mmHg以上的数位患者口服含有盐酸サルポグレラ-ト(化学名称：(±)-1-[邻-[2-(间-甲氧苯基)乙基]苯氧基]-3-(二甲氨基)-2-丙基氢化黄琥珀盐酸盐)100mg的制剂，每日3次，服用1～3周，考查盐酸サルポグレラ-ト的降低眼压作用。
得到的结果示于下表1。表中，“投药前”的一栏表示投予本制剂之前的眼压值，“投药期间”表示经一段时间投药后的眼压值，“投药结束后”表示本制剂投药结束后经过一段时间后的眼压值。
[表1]
                            眼压(mmHg)NO.姓名首字母 性别 年龄    投药前 投药中  投药终了后1   S.H.     女   70  日期  3/1    3/8   3/18 3/25右    26     21    21   22左    23     21    19   192   N.N.     男   68   日期  2/15   2/22  3/22 4/5右     26     18    21   17左     18     16    15   153   T.K.     男   50   日期   2/18   2/22  3/22右      20     15    20左      18     14    184   D.T.     男   54  日期     2/14   2/28  3/28
                 右    28    22    33
                 左    27    22    255    R.A.   女   23 日期   2/15  3/1   4/5
                 右    28    24    23
                 左    26    23    256    K.N.   女   48 日期   2/22  3/1   3/11 3/25
                 右    30    23    27    27
                 左    30    22    25    247    T.M.   男   51 日期   2/22  3/1   4/5
                 右    23    19    18
                 左    23    18    178    K.M.   女   58 日期   2/22  3/1   4/5
                 右    25    22    24
                 左    23    22    219    Y.M.   女   72 日期   2/22  3/1   3/22
                 右    22    24    18
                 左    16    18    1910   S.T.   女   68 日期   2/4   2/18  3/4   3/18 4/1
                 右    28    25    26    28   27
                 左    25    25    26    27   2511   K.T.   女   65 日期   2/22  3/1         3/15 4/5
                 右    26    22          26   28
                 左    26    22          22   2812   M.N.   女   65 日期   2/4   2/15  3/4
                 右    24    17    21
                 左    20    18    1713   K.K.   女   25 日期   2/22  3/1     3/22
                 右    25    20    21
                 左    15    13    1414   H.N.   男   69 日期   2/25  3/4   4/1
                 右    23    22    24
                 左    21    19    2215   T.I.   男   63 日期   3/1   3/8   3/15  3/29
                 右    26    19    19    16
                 左    26    19    19    1616   T.S.   女   62 日期   3/1   3/8   3/15  3/29
                 右    24    21    21    20
                 左    26    23    23    2017   E.K.   男   61 日期   2/18  2/25
                 右    18    16
                 左    28    2318   K.T.   女   45 日期   3/25  4/1
                 右    26    23
                 左    26    2319   T.S.   男   64 日期   3/10  3/17
                 右    21    21
                 左    16    1320   R.O.   男   78 日期   2/22  3/1   3/7  3/22
                 右    28    28    28   25
                 左    22    22    22   2221   Z.I.   男   59 日期   2/18  3/1   3/8  3/29
                 右    38    16    16   13
                 左    29    19    18   1422   K.A.   男   50 日期   2/9   2/15
                  右    17    17
                  左    29    4423    M.E.   男   64 日期   2/15  2/16 2/25   3/4 3/11
                  右    17    17   16     19  20
                  左    23    35   21     19  2024    T.N.   男   55 日期   3/15  3/22
                  右    21    19
                  左    21    1925    T.T.   男   70 日期   3/15  3/22 4/5
                  右    24    17   16
                  左    21    17   1726    M.I.   女   57 日期   3/15  3/22 4/5
                  右    33    27   27
                  左    32    27   2627    H.I.   男   56 日期   3/1   3/5  3/8   4/5
                  右    21    23   19    21
                  左    29    30   22    2028    T.T.   男   63 日期   3/11  3/14 3/18  3/25
                  右    40    29   29    15
                  左    19    17   16    14
病例10、14、20、23和24等5例的眼压保持不变，病例22的眼压上升。但是，除此之外的所有病例，眼压皆下降3mmHg以上。由这些数据可以断定，盐酸サルポグレラ-ト具有降低眼压的作用。而且，上述数据显示出，即使中止盐酸サルポグレラ-ト的给药，仍然保持眼压降低作用。因此，盐酸サルポグレラ-ト作为眼压降低剂很有用。
再有，由于降低眼压是治疗青光眼的良好手段，因此认为盐酸サルポグレラ-ト作为青光眼治疗剂，特别是作为伴有眼压上升的青光眼治疗剂是很有用的。
应予说明，对于全部病例来说，没有观察到特别成问题的副作用。

Claims (14)

1.一种青光眼治疗剂，其特征在于它以氨基烷氧基联苄类或它的盐作为有效成分，所说的氨基烷氧基联苄类是以下面通式(I)表示的：(式中，R1为氢原子、卤原子、C1～C5的烷氧基或C2～C6的二烷基氨基；
R2为氢原子、卤原子或C1～C5的烷氧基；
R3为氢原子、羟基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n为1～5的整数)或-O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1为1～3的整数)；
R4是以下式：(式中，R5和R6分别为氢原子或C1～C8的烷基)，或(式中，A为可以用羧基置换的C3～C5的亚烷基)表示的基因，
m为0～5的整数)。
2.权利要求1中所述的青光眼治疗剂，其特征在于，它以下式：
Figure A9510815800031
表示的氨基烷氧基联苄类的盐作为有效成分。
3.权利要求1中所述的青光眼治疗剂，其特征在于，它以下式：表示的氨基烷氧基联苄类或它的盐类作为有效成分。
4.权利要求1～3任一项中所述的青光眼治疗剂，其特征在于，它为口服剂。
5.权利要求1～3任一项中所述的青光眼治疗剂，其特征在于，它为注射剂。
6.权利要求1～3任一项中所述的青光眼治疗剂，其特征在于，它为滴眼剂。
7.权利要求1～3任一项中所述的青光眼治疗剂，其特征在于，它为软膏剂。
8.一种眼压降低剂，其特征在于，它以权利要求1中通式(I)表示的氨基烷氧基联苄类或它的盐作为有效成分。
9.权利要求8中所述的眼压降低剂，其特征在于，它以下式：表示的氨基烷氧基联苄类的盐作为有效成分。
10.权利要求8中所述的眼压降低剂，其特征在于，它以下式：
Figure A9510815800042
表示的氨基烷氧基联苄类或它的盐类作为有效成分。
11.权利要求8～10任一项中所述的眼压降低剂，其特征在于，它为口服剂。
12.权利要求8～10任一项中所述的眼压降低剂，其特征在于，它为注射剂。
13.权利要求8～10任一项中所述的眼压降低剂，其特征在于，它为滴眼剂。
14.权利要求8～10任一项中所述的眼压降低剂，其特征在于，它为软膏剂。
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