CN1738626A - 含有桂利嗪和茶苯海明的抗眩晕的组合制剂 - Google Patents

Abstract

本发明描述了桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性盐联合用于治疗各种起因的眩晕的用途。

Description

含有桂利嗪和荼苯海明的抗眩晕的组合制剂

本发明涉及桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性盐的联合使用。

在普通诊疗中，每十位患者中就有一位说自己患有眩晕。每年有超过2百万人由于平衡障碍和眩晕而去看他们的家庭医生。在头痛之后，眩晕是第二常见的疾病症状。

患者通常如此描述眩晕，就好像经历旋转运动、摇摆运动或提升运动，或者脚下的地面在晃动。其他一些患者将眩晕描述为带有迷糊和行走不稳的轻度意识模糊。

对于人的空间定向，涉及三个感觉系统：

视觉系统，

前庭系统，和

本体感受系统。

眩晕是由于这三个感觉系统的信息冲突、由于外周或中枢平衡结构的损伤或者由于眼睛或精神原性的障碍而引起的。眩晕还可以是严重疾病的早期征兆。眩晕的原因可以是血管疾病、心血液循环疾病、代谢疾病和流变学紊乱。由于这些大量的可能原因，因此需要一种跨学科的诊断方法。

各种不同的前庭性眩晕形式的分类是根据发生位置来进行的。人们将前庭性眩晕区分为外周前庭性眩晕、中枢前庭性眩晕以及组合的中枢/外周前庭性眩晕。

从眩晕病症是如何表现出来的类型出发，已经能够获得损伤位置的信息。

眩晕的差异诊断主要是以全面的既往病史为依据的。既往病史应当包括关于眩晕的类型、伴随的植物性紊乱、引起眩晕的情形或机制、眩晕发作的持续时间和主要疾病或伴发性疾病的问题。在此，其中还能够记录病程的标准既往病史曲线可以是非常有帮助的。

用于检查前庭-眼系统的测试基于下述原理，即平衡系统对于迷路刺激以反射性眼球运动(眼球震颤)作为反应。在患者中，眼球运动可以直接用弗伦策尔氏眼镜(Frenzebrille)观察，或者借助于眼球震颤电流描记法(ENG)或视频眼部描记法(VOG)而记录下来。在比，可利用的参数为每个时间单位内的眼球震颤发生的数量(眼球震颤频率)、慢速眼球震颤阶段的速率(GLP，也称为：慢速阶段速率，SPV)以及眼球震颤幅度。用于刺激迷路的标准方法为使用水和空气的热检验和转椅测试，使用前一种方法可以单独地刺激和检验每个迷路。

如果没有刺激也已出现了眼球震颤(那就是说存在所谓的自发性眼球震颤)，那么从眼球震颤的方向可以作出诊断性的结论。

为了研究前庭-脊髓系统，特别合适的是Romberg起立试验和翁特贝尔格氏(Unterberger)踏步试验。可以直接观察患者的反应，并借助于姿势描记法或颅体描记法而记录下来。

根据眩晕的原因，可以采用不同的治疗方案。

对于使用药物的眩晕治疗，尤其可以使用抗组胺药、副交感神经阻滞药、在脑部起作用的钙拮抗药、苯并二氮杂类、精神抑制药、促进血液流通的药物以及顺势疗法药物。

最佳药物治疗的选择根据眩晕的原因来确定。

因此，本发明的任务是提供一种治疗系统，该治疗系统使得能够治疗所有类型的眩晕，也就是能够治疗各种起因的眩晕。

该任务通过联合使用桂利嗪和茶苯海明而完成。

因此，本发明的目的是桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性盐联合用于治疗各种起因的眩晕的用途。

本发明的另一个目的是桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性盐联合用于制备治疗各种起因的眩晕的药物的用途。

此外，本发明的目的还是除了药物相容性助剂和/或添加剂之外，桂利嗪和荼苯海明或其生理相容性盐联合用于制备治疗各种起因的眩晕的药物的用途。

因此，通过本发明解决了这样的问题，即能够有效地治疗所有的眩晕形式，特别是还有非常常见但不能明确诊断的眩晕形式，而不存在失败的治疗尝试。通过根据本发明使用由桂利嗪和茶苯海明所组成的活性物质组合，只需要一次用药。这是眩晕治疗中的重大进步。

那些单独的、根据本发明联合使用的活性物质是本身已知的。

桂利嗪(CAS 298-57-7)是1-二苯甲基-4-反-肉桂基哌嗪的国际非专有药名(INN)，其是抗组胺药和血管舒张药，并例如在US-A-2,882,271中进行了描述。

茶苯海明(CAS 523-87-5)是苯海拉明的8-氯茶碱盐的国际非专有药名(INN)，其是作为抗呕吐药和用于抗晕动病的抗组胺药，并例如在US-A-2,499,058或US-A-2,534,813中进行了描述。

根据本发明，这些活性物质也可以以其生理相容性盐的形式进行使用。常见的生理相容性无机和有机酸例如为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸。但是，其他合适的酸还有茶碱及其衍生物，例如8-氯茶碱，或者其他的黄嘌呤类或咖啡因类物质，以及它们的衍生物。其他可使用的酸例如在Fortschritte derArzneimittelforschung，第10卷，224-225页，Birkhuser出版社，Basel和Stuttgart，1966；和Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，1-5页(1977)中进行了描述。

酸加成盐通常以本身已知的方式通过将游离的碱或其溶液与相应的酸或其溶液在有机溶剂中混合而获得，有机溶剂例如为低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或者低级酮如丙酮、甲基·乙基酮、或甲基·异丁基酮，或者醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷。为了获得经改善的晶体沉淀，还可以使用所述溶剂的混合物。此外，也可以用酸的水溶液制备根据本发明使用的活性物质的酸加成盐的生理相容性水溶液。

根据本发明所使用的活性物质的酸加成盐可以以本身已知的方式，例如用碱或离子交换剂而转变成游离的碱。从游离的碱开始，通过与无机或有机酸，特别是那些适合于形成治疗上可使用的盐的酸反应，而获得其他的盐。通过将游离的碱转变成盐，分离出这些盐，并再次从盐中释放出碱，新化合物的这些或其他盐如苦味酸盐还可以用于游离的碱的纯化。

本发明的目的还为用于口服、直肠、皮下、静脉内或肌肉内施用的药物，该药物除了常见的载体和稀释剂之外还含有本发明的活性物质或其酸加成盐的组合作为活性物质。

以已知的方式，用常见的固态或液态载体或稀释剂，和与所希望的施用类型相应的、通常使用的制药技术助剂，并以合适的剂量来制备本发明的药物。优选的制剂以适合于口服施用的施用形式存在。这样的施用形式例如为片剂、膜衣片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂、粉剂、溶液或悬浮液或者缓释形式。

不言而喻，也可以考虑肠胃外制剂如注射液。此外，作为制剂例如还可以举例出栓剂。

相应的片剂例如可以通过将活性物质与已知的助剂混合而得到，助剂例如为惰性的稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和/或用于获得缓释效果的试剂如羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可以由多个层组成。

相应地，糖衣药丸可以通过在类似于片剂而制得的核上涂覆通常在糖衣药丸涂层中使用的试剂，例如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或蔗糖来制备。在此，糖衣药丸壳也可以由多个层组成，其中可以使用在上文中对于片剂所描述的助剂。

含有本发明的活性物质的溶液或悬浮液另外可以含有改善味道的试剂，例如糖精、环己烷氨基磺酸盐或蔗糖，以及芳香物质如香草醛或橙提取物。此外，其还含有悬浮助剂如羧甲基纤维素钠，或防腐剂如对羟基苯甲酸盐。含有活性物质的胶囊例如可以通过将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合并装入明胶胶囊中而进行制备。

合适的栓剂例如可以通过与规定用于此的载体如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物混合而进行制备。

除了其他之外，根据本发明的活性物质组合的应用显示出下列令人惊奇的特性：

·采用根据本发明使用的活性物质组合，医生能够有效地治疗比使用单个物质范围大得多的眩晕患者(治疗范围的扩大，有效特性的变宽)。

桂利嗪作为单物质进行使用时的适应症仅为“在诊断清楚的内耳病症即外周前庭病症情况下的眩晕”。

·用药频率的减少。

·给药流程的简单化。

·顺变性的改善。

·令人惊奇地观察到，于在根据本发明使用的活性物质组合中单个成分的剂量减少2.5倍的情况下，与相应的单独疗法相比，效用在统计学上显著地增强了，并证实同时减少了副作用的发生率。

·通过在根据本发明使用的活性物质组合中采用固定的组合，能够最佳地利用协同的治疗效果。

下列实施例将说明本发明。

实施例：

根据本发明使用的活性物质组合的效用研究

施行下面举出的12个临床研究，它们都是随机进行的，根据“GoodClinical Practice”的原则，即根据最新的国际规定以双盲方式进行(实验研究IX是例外)。

研究I

这一研究为多中心的研究，在该研究中将根据本发明使用的活性物质组合与通常在单独疗法中以高剂量给予的单个成分桂利嗪(50mg)和茶苯海明(100mg)进行比较，以及与安慰剂进行比较。研究中心为匈牙利的3所HNO-大学医院(布达佩斯(Budapest)，Pecs，德布勒森(Debrecen))。采用246位患者，它们患有外周前庭性、中枢前庭性眩晕，或者患有非常常见的外周中枢前庭性眩晕的组合形式。结果表明，根据本发明使用的活性物质组合不仅对于安慰剂而且对于高剂量给予的单个成分在统计学上高度显著地(p≤0.001)是优越的。

研究II

于马格德堡(Magdeburg)医学院的HNO-医院中所进行的安慰剂对照研究中，采用由于诊断确认的脊椎基底动脉机能不全而患有眩晕的患者。根据本发明使用的活性物质组合经证实不仅对于倍他司汀而且对于安慰剂在统计学上显著地(p≤0.01或p≤0.001)是优越的。

研究III

于罗斯托克(Rostock)大学的喉-鼻-耳医院中所进行的研究中，采用50位由于前庭神经病而患有眩晕的患者。在此，将根据本发明使用的活性物质组合与单个活性物质桂利嗪(20mg)和荼苯海明(40mg)进行比较，即以与它们在根据本发明使用的活性物质组合中存在的同样的剂量进行比较。结果表明，根据本发明使用的活性物质组合对于这两种单个成分在统计学上显著地(p≤0.01)是优越的。

研究IV

在研究IV(3个中心：布尔诺(Brünn)大学的HNO-医院，索非亚(Sofia)神经学大学医院，比尔森(Pilsen)HNO-医院)中也将根据本发明使用的活性物质组合与“原始浓度”(20mg的桂利嗪或40mg的茶苯海明)的单个成分进行比较。采用患有中枢前庭性眩晕、外周前庭性眩晕或组合的外周中枢前庭性眩晕的患者。在该研究中也证实了，根据本发明使用的活性物质组合对于单个成分在统计学上显著地(p≤0.01)是优越的。

研究V

该2个中心的研究在德累斯顿(Dresden)医学院的HNO-医院和哈勒(Halle)的马丁·路德(Martin Luther)大学的HNO-医院中进行。采用患有外周性眩晕、中枢性眩晕或组合的外周中枢性眩晕的患者。对比物质为更高剂量的单个活性物质，桂利嗪(50mg)和荼苯海明(100mg)。根据本发明使用的活性物质组合经证实对于单个物质在统计学上高度显著地(p≤0.001)是优越的。

研究VI

研究VI在比尔森(Pilsen)HNO-医院中进行。其中采用经诊断确认患有内耳眩晕的患者。在这一情况下，对比物质为倍他司汀。结果表明，根据本发明使用的活性物质组合具有超过对于该适应症被视为标准的物质倍他司汀的、高度显著的(p≤0.001)统计学优越性。

研究VII

该研究在3个研究中心(位于布拉格(Prag)、比尔森(Pilsen)、Budweis的HNO-医院)中进行。在此，在患有急性眩晕病症的患者中，将根据本发明使用的活性物质组合相对于倍他司汀进行检验。在该研究中也证实了，根据本发明使用的活性物质组合对于倍他司汀在统计学上显著地(p≤0.05)是优越的。

研究VIII

在研究VIII中，于奥洛穆茨(Olomouc)大学的HNO-医院中，对于经诊断确认患有美尼埃尔氏病的患者，相对于倍他司汀检验根据本发明使用的活性物质组合的效用。结果表明，在根据本发明使用的活性物质组合与对于美尼埃尔氏病按标准使用的倍他司汀之间没有统计学上显著的差异。

研究IX、X

最后再进行2个实验研究，其使用根据本发明使用的活性物质组合相对于安慰剂，或者根据本发明使用的活性物质组合相对于位于美因兹(Mainz)的Johannes-Gutenberg大学的“Aerospace MedicineGroup”的倍他司汀。在此，在健康的、自愿的受试者中借助于偏心的转椅(正如其用于宇航员的平衡训练)通过旋转并同时进行头部运动而引起眩晕，并将根据本发明使用的活性物质组合的效用与安慰剂或倍他司汀进行比较。在这两个研究中，根据本发明使用的活性物质组合对于忍受的头部运动的数目的效用相对于安慰剂或倍他司汀在统计学上显著地(p≤0.01或p≤0.001)是优越的。

研究XI、XII

此外，进行两个研究以查明根据本发明使用的活性物质组合对于不眠症的影响(维尔茨堡(Würzburg)大学的HNO-医院；脑研究所，保加利亚科学院，索非亚(Sofia))。在这两个研究中，对于不眠症，与倍他司汀相比或者与安慰剂相比根据本发明使用的活性物质组合都没有表现出在统计学上显著的差异。

Claims (3)

1.桂利嗪和荼苯海明或其生理相容性盐联合用于治疗各种起因的眩晕的用途。

2.桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性盐联合用于制备治疗各种起因的眩晕的药物的用途。

3.除了药物相容性助剂和/或添加剂之外，桂利嗪和茶苯海明或其生理相容性盐联合用于制备治疗各种起因的眩晕的药物的用途。