KR20050092106A - 현기증치료용 화합물 조제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 각 유형의 현기증을 치료에 사용되는, 신나리진 및 디멘하이드리네이트 또는 이들의 생리학적 허용염의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

현기증치료용 화합물 조제{COMPOUND PREPARATION FOR DIZZINESS}

본 발명은 신나리진(cinnarizine) 및 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate) 또는 이들의 생리학적 허용 염의 화합물의 용도에 관한 것이다.

일반적으로 10명 중 한 명은 현기증으로 고통 받고 있다. 이 백만명 이상의 사람들이 평형교란 및 현기증으로 인해 그들의 가정 의사를 찾고 있다. 현기증은 두통 다음으로 빈번한 병 증상이다.

환자들은 현기증을 겪을 때, 그들이 회전 운동, 진동 운동 또는 상승 운동을 하는 것 또는 발 밑의 바닥이 진동하는 것과 같다고 얘기한다. 다른 사람들은 현기증을 혼란 및 불확실 보행이 있는 가벼운 의식 혼탁으로 설명한다.

인간이 공간에 대해 평형감을 가지기 위해서는 3개의 감각 시스템, 즉 시각 시스템, 전정(vestibular) 시스템 및 고유체위감각(proprioceptive) 시스템이 관여한다.

현기증은 상기 3개의 감각 시스템의 정보 충돌, 말초 또는 중추 평형 구조의 손상 또는 시각 또는 심인성 교란을 통해 야기된다. 현기증은 또한 중병에 대한 조기 신호일 수도 있다. 현기증의 원인은 혈관성 질병, 심장 순환 질병, 신진 대사 질병 및 리올로지(rheology) 의 교란일 수도 있다. 이러한 복수의 가능한 원인으로 인해 전문 영역에 걸친 진단이 요구된다.

일반적으로 다양한 전정 현기증 형태의 구분은 발생 유형에 따라 이루어진다. 말초-전정 현기증, 중추-전정 현기증 및 조합된 중추/말초 전정 현기증으로 구분된다.

현기증 고통이 나타나는 것으로부터, 손상 지점에 대한 정보는 거의 얻어질 수 없다.

현기증의 감별 진단(differential diagnosis)은 특히 광범위한 병력에 의존한다. 병력은 현기증의 유형, 부수적인 영양 교란, 현기증 발생 상황 또는 메커니즘, 현기증 발병 지속 시간 및 기본 질병 또는 2차 질병에 대한 질문을 포함해야 한다. 병 경과가 문서화되어 있을 수 있는 표준화된 병력 서류가 여기서 도움이 될 수 있다.

전정-시각 시스템 검사 테스트는 평형 시스템이 반사성 안구 운동(안구 진탕)에 의해 달팽이관 자극에 응답하는 것에 근거한다. 안구 운동은 환자의 경우 직접 프렌첼 안경(Frenzel glasses)에 의해 관찰되거나 또는 전자 안구 진탕 그래프(ENG) 또는 비디오 안구 그래프(VOG)에 의해 기록될 수 있다. 여기서 평가 가능한 변수는 단위 시간당 안구 진탕 충격의 수(안구 진탕 빈도), 느린 안구 진탕 위상 속도(GLP, 또한: 느린 위상 속도, SPV) 및 안구 진탕 진폭이다. 달팽이관의 자극을 위한 표준 방법은 각 달팽이관을 각각 자극하여 검사할 수 있는 물 또는 공기에 의한 열 검사 및 회전 의자 검사이다.

자극 없이 안구 진탕이 이미 발생한다면(즉, 소위 자발성 안구 진탕이 존재한다면), 안구 진탕 충격 방향으로부터 진단에 의해 소급 추론될 수 있다.

전정-척수 시스템을 시험하기 위해 특히 롬베르크-스탠딩 실험(Romberg-Stehversuch) 및 운터베르거-페달 실험(Unterberger-Tretversuch)이 적합하다. 환자의 반응은 직접 관찰될 수 있고, 자세 그래프 또는 두개골 그래프(Craniocorpographie)에 의해 기록될 수 있다.

현기증의 원인에 따라 여러 치료 방법이 성공적일 수 있다.

약물에 의한 현기증-치료 요법을 위해, 특히 항히스타민제 (antihistamine), 부교감신경차단제(Parasympatholytic), 대뇌 작용 칼슘 길항제(calcium antagonist), 벤조디아제핀(Benzodiazepine), 신경이완제(neuroleptic), 혈행 공급 약품 및 동종 약품이 사용된다.

최적의 약물 치료 요법의 선택은 현기증의 원인에 따른다.

따라서, 본 발명의 목적은 모든 종류의 현기증, 즉 각 유형의 현기증을 치료 가능하게 하는 치료 시스템을 제공하는 것이다.

상기 목적은 신나리진 및 디멘하이드리네이트의 화합물의 사용을 통해 달성된다.

따라서, 본 발명의 목적은 각 유형의 현기증을 치료하기 위해 신나리진 및 디멘하이드리네이트 또는 이들의 생리학적 허용염의 화합물의 용도이다.

본 발명의 다른 대상은 각 유형의 현기증을 치료하기 위한 약을 제조하도록 신나리진 및 디멘하이드리네이트 또는 이들의 생리학적 허용염의 화합물의 용도이다.

또한, 본 발명의 대상은 각 유형의 현기증을 치료하기 위한 약을 제조하도록 약학적 허용 보조 재료 및/또는 첨가물 외에 신나리진 및 디멘하이드리네이트 또는 이들의 생리학적 허용 염의 화합물의 용도이다.

본 발명을 통해, 모든 현기증 형태, 특히 매우 빈번히 발생되지만 명백하게 진단될 수 없는 현기증 형태도 치료상의 오류 시도 없이 성공적으로 치료하기 위한 상기 목적이 달성된다. 본 발명에 따른 신나리진 및 디멘하이드리네이트로 이루어진 작용 물질 화합물을 사용함으로써 단일의 투약만이 요구된다. 이는 현기증의 치료에 있어서 큰 진보를 의미한다.

본 발명에 따라 조합 사용되는 각 작용 물질은 공지되어 있다.

신나리진(CAS 298-57-7)은 1-벤즈히드릴-4-트란스-시나밀피페라진에 대한 국제 공유명(INN)이고, 항히스타민제 및 혈관확장제이며, 예를 들면, US-A-2,882,271호에 개시되어 있다.

디멘하이드리네이트(CAS 523-87-5)는 디펜하이드라민(Diphenhydramin)의 8-클로르테오필린-염(8-Chlortheophyllin-Salz)에 대한 국제 공유명(INN)이고, 항구토제(Antiemetikum)으로서 차멀미에 대해 사용되는 항히스타민제이며, 예를 들면, US-A-2,499,058호 또는 US-A-2,534,813호에 개시되어 있다.

본 발명에 따르면 상기 작용 물질은 이들의 생리학적 허용염의 형태로 사용될 수도 있다. 일반적인 생리학적 허용한 무기산 및 유기산은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 수산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 사과산, 시트론산, 살리실산, 아디프산 및 안식향산이다. 다른 적합한 염은 테오필린, 및 예를 들면, 8-클로르테오필린과 같은 그 유도체, 또는 다른 크산틴 또는 코페인(coffein) 및 그 유도체이다. 다른 사용 가능한 염은 예를 들면, 약제 연구의 진보, 제10권, 224면 내지 225면, 비르크호이저 출판사, 바젤 및 슈투트가르트, 1966년 및 약학 사이언스 저널, 제66권, 제1면 내지 제5면(1977)에 개시되어 있다.

첨가 염산은 일반적으로 공지된 방식으로 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올과 같은 저 알콜 또는 아세톤, 메틸-에틸케톤, 또는 메틸-이소부틸케톤과 같은 저 케톤 또는 디에틸에테로, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르에 프리베이스(free base) 또는 그 용액과 상응하는 산 또는 그 용액을 혼합함으로써 얻어진다. 보다 바람직한 결정 석출을 위해, 상기 용매의 혼합물도 사용될 수 있다. 또한, 생리학적 허용한 수용액은 산 수용액의 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질의 첨가 염산으로부터 제조될 수 있다.

본 발명에 따라 사용되는 작용 물질의 첨가 염산은 공지된 방식으로, 예를 들면, 알칼리 또는 이온 교환에 의해 프리베이스로 전환될 수 있다. 프리베이스로부터, 무기산 또는 유기산, 특히 치료상 사용 가능한 염을 형성하기에 적합한 그러한 산에 의해 변환됨으로써 다른 염이 얻어질 수 있다. 예를 들면, 피크르산염과 같은 새로운 화합물로 된 상기 또는 다른 염은, 프리베이스가 염으로 전환되고 염이 분리되어 염으로부터 다시 베이스가 해리됨으로써, 프리베이스를 정화하도록 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 대상은 일반적인 매개체 및 희석 매체 외에 본 발명에 따른 작용 물질 화합물 또는 작용 물질로서의 그 첨가 염산을 포함하는, 구강, 직장, 피하, 정맥내 또는 근육내 투여를 위한 약이다.

본 발명의 약은 원하는 적용 유형에 상응하는 일반적인 고체 또는 유체 운반 물질 또는 희석 매체 및 일반적으로 사용되는 약학 기술상의 보조 물질에 의해 원하는 조제량을 가하여 공지된 방식으로 제조된다. 양호한 조제는 구강 투여에 적합한 투약 형태에 존재한다. 이러한 투약 형태는 예를 들면, 알약, 필름 알약, 당의정, 캡슐, 환약, 분말, 용액 또는 서스펜션 또는 침착 형태이다.

물론, 주사액과 같은 비경구적 조제도 고려된다. 또한, 조제 형태로서 예를 들면, 좌약도 고려된다.

상응하는 알약은 예를 들면, 작용 물질과 공지된 보조 물질, 예를 들면, 포도당, 설탕, 소르비톨, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidon)과 같은 비활성 희석 매체, 콘스타치 또는 알긴산과 같은 파열 매체, 녹말 또는 젤라틴과 같은 접착 매체, 마그네슘스테아르산염 또는 활석과 같은 슬라이딩 매체 및/또는 카르복실폴리메틸렌, 카르복실메틸셀룰로스, 셀룰로스아세테이트프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트와 같은 침착 효과 구현 매체를 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 알약은 복수의 측으로 이루어질 수도 있다.

상응하게, 당의정은 알약과 유사하게 제조된 코어를 일반적으로 당의정 코팅에 사용되는 매체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 활석, 티타늄 이산화물 또는 설탕으로 커버함으로써 제조될 수 있다. 여기서, 또한, 당의정 커버부는 복수의 층으로 이루어질 수 있으며, 상기 알약에서 언급된 보조 물질이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 작용 물질을 포함하는 용액 또는 현탁액은 사카린, 시클라메이트, 또는 설탕과 같은 추가적인 맛 개선 매체, 및 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 방향 물질 포함할 수 있다. 또한, 용액 또는 현탁액은 소듐카르복시메틸셀룰로스와 같은 현탁화 보조 물질 또는 P-하이드록시 벤조에이트와 같은 방부제를 포함할 수 있다. 작용 물질을 포함하는 캡슐은 예를 들면 작용 물질을 락토스 또는 소르비트와 같은 비활성 운반체와 혼합하여 젤라틴 캡슐에 동봉함으로써 제조될 수 있다.

적합한 좌약은 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체와 같은 이를 위해 제공되는 운반 매체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 작용 물질 화합물의 사용은 특히 이하와 같은 놀라운 특징을 나타낸다.

- 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물에 의해, 의사는 훨씬 더 다양한 현기증 환자를 각각의 물질에 의해 성공적으로 치료할 수 있다.(치료 폭의 확대, 효능 영역의 확대)

단일 물질로서의 신나리진은 오직 “진단상 확인된 속귀 통증, 즉, 말초-전정 통증의 경우의 현기증“에 대한 치료 지시를 나타낸다.

- 복용 빈도의 감소.

- 조제 방식의 단순화.

- 컴플라이언스(compliance)의 향상.

- 상응하는 모노 치료법에 비해 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물의 각 성분의 조제량이 2.5배 감소된 경우, 효과는 통계학적으로 유의하게 향상되는 동시에 이하에서 보여지는 바와 같이 부작용 발생도 감소된다는 관찰 결과는 놀라운 것이다.

- 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물의 정해진 조합을 사용함으로써 치료상의 상승 작용이 있는 효과가 최적으로 이용될 수 있다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 설명된다.

본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물에 대한 효과 연구.

아래에서 설명되는 12개의 임상 연구가 행해졌으며, 상기 임상 연구는 모두가 임의 추출되어, 실험 연구 Ⅸ를 제외하고 “양호한 임상 실습” 원칙에 따라, 즉, 각각 최신의 국제 규정에 따라 이중맹검으로 이루어졌다.

연구 Ⅰ

이 연구는 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물이 일반적으로 단독 요법에서 처방되는 각 성분인 신나리진 (50mg) 및 디멘하이드리네이트 (100mg) 그리고 위약과 비교되는 다중심 연구이다. 연구의 중심지는 헝가리의 3개의 HNO-대학 부속 병원(부다페스트, 페츠, 데브레첸)이었다. 말초-전정 현기증, 중추-전정 현기증 또는 매우 종종 발생하며 조합된 형태인 말초-중추-전정 현기증에 걸린 246명의 환자가 채택되었다. 결과에서는 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물이 위약 뿐만 아니라 상기 처방된 각 성분에 대해서도 통계학적으로 고도로 유의하게 (p ≤0.001) 뛰어나다는 것이 증명되었다.

연구 Ⅱ

마그데부르크 의과 대학의 HNO-부속 병원에서 이루어진 이 위약-제어 연구에서는 진단상 확인된 척추 기저부(vertebrobasilaeren) 기능 부전에 의한 현기증을 갖는 환자가 채택되었다. 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물은 베타히스틴(betahistin) 뿐만 아니라 위약에 대해서도 통계학적으로 유의하게 (p ≤0.01 또는 p ≤0.001) 뛰어나다는 것이 증명되었다.

연구 Ⅲ

로스토크 대학의 할스-나젠-오렌 부속 병원에서 이루어진 이 연구에서는 전정 신경 장애에 의한 현기증을 갖는 50명의 환자가 채택되었다. 여기서 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물은 각 작용 물질인 신나리진 (20mg) 및 디멘하이드리네이트 (40mg), 즉, 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물이 존재하는 바와 같은 동일한 조제량과 비교되었다. 결과에서는 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물이 상기 2개의 각 성분에 비해 통계학적으로 유의하게 (p ≤0.01) 뛰어난 것으로 나타났다.

연구 Ⅳ

연구 Ⅳ에서도 (3개의 중심지: 브륀 대학의 HNO-부속 병원, 소피아의 신경계 대학 부속 병원, 필젠의 HNO-부속 병원) 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물이 “최초 농도” (20mg 신나리진 또는 40mg 디멘하이드리네이트)의 각 성분과 비교되었다. 중추-전정, 말초-전정 또는 조합된 말초-중추-전정 현기증에 걸린 환자가 채택되었다. 이 연구에서도 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물이 상기 각 성분에 비해 통계학적으로 유의하게 (p ≤0.01) 뛰어난 것으로 나타났다.

연구 Ⅴ

이 2-중심지-연구는 드레스덴 의과 대학 및 할레의 마틴-루터-대학의 HNO-부속 병원에서 행해졌다. 말초, 중추 또는 조합된 말초-중추 현기증에 걸린 환자가 채택되었다. 비교 물질은 고 조제량의 각 작용 물질, 신나리진(50mg) 및 디멘하이드리네이트(100mg)이었다. 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물은 각 물질에 비해 통계학적으로 고도로 유의하게 (p ≤0.001) 뛰어난 것으로 나타났다.

연구 Ⅵ

연구 Ⅵ는 필젠의 HNO-부속 병원에서 행해졌다. 진단상 확인된 속귀 현기증을 갖는 환자가 포함되었다. 여기에서 비교 물질은 베타히스틴이었다. 결과로서, 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물은 본 치료법에서 표준으로 적용된 물질 베타히스틴에 비해 고도로 유의하게 (p ≤0.001) 통계학적으로 뛰어난 것으로 나타났다.

연구 Ⅶ

이 연구는 3개의 연구 중심지(프라크, 필젠, 부드바이스의 HNO-부속 병원)에서 행해졌다. 여기서 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물은 급성 현기증 질환을 갖는 환자의 경우 베타히스틴에 대해 실험되었다. 이 연구에서도 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물이 베타히스틴에 비해 통계학적으로 유의하게 (p ≤0.05) 뛰어난 것으로 나타났다.

연구 Ⅷ

연구 Ⅷ에서는 올로모우츠 대학의 HNO-부속 병원에서 진단상 확인된 메니엘 병을 갖는 환자에 대해 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물의 효능이 베타히스틴과 비교하여 실험되었다. 결과에서는 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물과 메니엘 병에 대해 표준적으로 사용된 베타히스틴 사이에 통계학적으로 유의한 차이점이 나타나지 않았다.

연구 Ⅸ, Ⅹ

마지막으로, 위약에 대한 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물 또는 베타히스틴에 대한 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물의 2개의 실험 연구가 마인츠의 요하네스-구텐베르크-대학의 “에어로스페이스 의학 그룹”에 의해 행해졌다. 여기서는, 건강한 자발적인 피험자에 대해, 편심형 회전 의자 - 이는 우주 비행사의 평형 훈련에서도 사용됨 - 의해 현기증이 회전을 통해 유도되고 이와 동시에 두부(head) 운동이 행해지며, 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물의 효능이 위약 또는 베타히스틴의 효능과 비교되었다. 상기 2개의 연구에서 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물의 효능은 오차가 허용된 두부 움직임의 수에 입각해서 위약 또는 베타히스틴의 효능에 비해 통계학적으로 유의하게 (p ≤0.01 또는 p ≤0.001) 뛰어났다.

연구 ⅩⅠ, ⅩⅡ

또한, 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물의 각성 상태(vigilance)에 대한 영향을 검출하기 위한 2개의 연구가 행해졌다(뷔르츠부르크 대학의 HNO-부속 병원, 소피아의 불가리아 과학 대학 뇌연구소). 이 2개의 연구에서 본 발명에 따라 사용되는 작용 물질 화합물은 각성 상태에 대해 그리고 베타히스틴 뿐만 아니라 위약에 비해서도 통계학적으로 유의한 차이점을 나타내지 않았다.

Claims (3)

1. 각종 현기증의 치료에 사용되는, 신나리진 및 디멘하이드리네이트, 또는 이들의 생리학적 허용염의 화합물의 용도.
2. 각종 현기증 치료제의 제조에 사용되는, 신나리진 및 디멘하이드리네이트 또는 이들의 생리학적 허용염의 화합물의 용도.
3. 약학적 허용 담체 및/또는 부형제를 포함하는 각종 현기증 치료제의 제조에 사용되는, 신나리진 및 디멘하이드리네이트 또는 이들의 생리학적 허용염의 화합물의 용도.