CN111803583A - 抗病毒中药组合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

抗病毒中药组合物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物研究技术领域，具体公开了一种抗病毒中药组合物，按重量计包括以下组分：人参10～80份，百合80～230份，茯苓60～200份，藿香80～200份，金银花80～230份，紫苏80～230份，甘草10～50份，白芷30～90份，干姜10～50份，丁香10～50份，薄荷60～160份，乌梅30～90份，鱼腥草70～230份，橘红30～90份，桔梗60～160份，杏仁20～100份。本发明的抗病毒中药组合物对于冠状病毒的增殖有明显的抑制作用，能够清热解毒、宣散透邪、泻火利咽。

Description

抗病毒中药组合物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及药物研究技术领域，具体涉及一种抗病毒中药组合物、其制备方法及其 用途。
背景技术
对于新型冠状病毒引起的疾病，潜在的治疗药物中，西药有干扰素、洛匹他 韦、利托那韦、瑞德西韦、巴瑞替尼和阿比多尔，中药有莲花清瘟胶囊。西药在 对于新型冠状病毒引起的肺炎重症患者的治疗上，具有潜在的疗效，但是对无症 状感染者和轻症患者，使用这些昂贵的西药不仅不能完全解除症状，还存在各种 不良反应和副作用。
中药在中国已有数千年的使用历史。中药主要是基于植物制剂中的多种化学成分， 其通过多种分子靶点和细胞机制而相互作用并且同时发挥作用。所述多种成分具有不同 的功能，某些可以发挥治疗有效性，而另外一些可以减少毒性或者提高生物利用度。目前，植物提取物的混合物已经在世界范围内广泛用于疾病的控制并且越来越被西方国家所接受。而莲花清瘟胶囊虽然能够缓解新冠肺炎轻症患者症状，但其成分单一，治疗作 用有限。
发明内容
因此，本发明提供一种具有抗病毒活性的中药组合物是符合现实需求的。
为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种抗病毒中药组合物，按重量计包括以下组分：
人参10～80份，百合80～230份，茯苓60～200份，藿香80～200份，金银花80～230份，紫苏80～230份，甘草10～50份。
一种抗病毒中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：取藿香、紫苏碎断，加水提取，过滤，得提取物挥发油；
S2：取人参、金银花，加醇提取，得醇提取液；
S3：取茯苓、甘草，加水煎煮至沸腾后，加入百合继续煎煮，过滤，向滤液中加入 S1步骤提油后得到水相液体，浓缩成清膏；
S4：向所述步骤S3得到的清膏中加醇溶液，混合并浓缩后于～1℃～8℃处理24h，过滤，滤液除醇后与所述步骤S2中的醇提取液合并，浓缩成清膏，干燥，即得干膏粉；
S5：按照质量比干膏粉:辅料＝1:(0.3～0.5)的比例混合后加入醇溶液，以用作制备药 物制剂的原料。
一种抗病毒药物制剂，包括所述的中药组合物和可药用载体或助剂。
一种所述的中药组合物在制备用于治疗或预防新型冠状病毒2019-nCoV感染性疾病或病症的药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明的抗病毒中药组合物对于冠状病毒的增殖有明显的抑制作用，且随着给药浓度的增加，抑制作用呈增加的趋势。
2、本发明通过体外直接灭杀病毒试验发现：以人参、百合、茯苓为君药，以为藿香、金银花为臣药，以紫苏为佐药，以甘草为使药，配制成的中药组合物正对新型冠状 病毒2019-nCoV具有显著的抗病毒活性。
3、本发明提供的抗病毒中药组合物对具有明显的抑制2019-nCoV病毒复制的作用。通过本发明提供的工艺，制备的抗病毒中药制剂，其治疗效果明显优于通过传统方 法煎煮得到中药制剂。
附图说明
图1是本发明实施例提供的新冠患者病例治疗前CT结果图；
图2是本发明实施例提供的新冠患者病例采用本发明提供的中药组合物治疗后CT结果图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
中药组合物配方
本发明提供一种抗病毒中药组合物，按重量计包括以下组分：人参10～80份，百合80～230份，茯苓60～200份，藿香80～200份，金银花80～230份，紫苏80～230份，甘 草10～50份。
本发明通过体外直接灭杀病毒试验发现：以人参、百合、茯苓为君药，以为藿香、金银花为臣药，以紫苏为佐药，以甘草为使药，配制成的中药组合物正对新型冠状病毒2019-nCoV具有显著的抗病毒活性。
进一步的，所述的抗病毒中药组合物，按重量计还包括以下组分：白芷30～90份，干姜10～50份，丁香10～50份，薄荷60～160份，乌梅30～90份，鱼腥草70～230份，橘 红30～90份，桔梗60～160份，杏仁20～100份。
本发明君药为人参、百合、茯苓，以扶正为主，益气养肺，增强机体免疫功能；臣 药以为藿香、金银花助人参、百合、茯苓外疏肌表、内清湿热、清热解毒之功；白芷袪 风散寒、袪除鼻塞流涕、头身疼痛；干姜升温袪湿，温阳建中；丁香、薄荷芳香开窍、 疏散风热；佐药为紫苏、解表行气、宽中散寒假；乌梅、桔梗、橘红、杏仁宣肺利咽， 袪痰平喘，止咳、平咳排脓；鱼腥草清肺解毒，消痛排脓；使药甘草解毒、调和诸药。
在一些具体的实施方式中，人参任选10～80份中的任意份，如20份、30份、35份、45份、55份、65份、75份，更优选30～55份，最优选35～45份。
在一些具体的实施方式中，百合任选80～230份中的任意份，如90份、100份、110份、120份、130份、140份、150份、160份、170份、180份、190份、200份、210 份、220份，更优选120～220份，最优选180～220份。
在一些具体的实施方式中，茯苓60～200份中的任意份，如70份、80份、90份、 100份、110份、120份、130份、140份、150份、160份、170份、180份、190份， 更优选120～200份，最优选150～180份。
在一些具体的实施方式中，藿香任选80～200份中的任意份，如90份、100份、115份、120份、125份、130份、150份、165份、175份、185份、190份，更优选120份 ～175份，最优选130份～165份。
在一些具体的实施方式中，金银花任选80～230份中的任意人，如90份、100份、115份、120份、125份、130份、150份、165份、175份、185份、190份、200份、 210份、220份，更优选120份～225份，最优选170份～220份。
在一些具体的实施方式中，紫苏任选80～230份中的任意份，如90份、100份、110份、120份、130份、140份、150份、160份、170份、180份、190份、200份、210 份、220份，更优选120～220份，最优选180～220份。
在一些具体的实施方式中，甘草10～50份中的任意份，如如20份、30份、40份， 更优选20～45份，最优选30～40份。
在一些具体的实施方式中，白芷30～90份中的任意份，如40份、50份、60份、70 份、80份，更优选50～85份，最优选60～85份。
在一些具体的实施方式中，干姜任选10～50份中的任意份，如20份、30份、40份，更优选20～45份。
在一些具体的实施方式中，丁香任选10～50份中的任意份，如20份、25份、30份、35份、40份、45份，更优选20～40份。
在一些具体的实施方式中，薄荷任选60～160份中的任意份，如70份、80份、90 份、100份、110份、120份、130份、140份、150份，更优选90～120份，最优选110～120 份。
在一些具体的实施方式中，乌梅任选30～90份中的任意份，如40份、50份、60份、70份、80份，更优选50～85份，最优选60～85份。
在一些具体的实施方式中，鱼腥草任选70～230份中的任意份，如80份、90份、100份、110份、120份、130份、140份、150份、160份、170份、180份、190份、200 份、210份、220份，更优选120～220份，最优选180～220份。
在一些具体的实施方式中，橘红任选30～90份中的任意份，如40份、50份、60份、70份、80份，更优选50～85份，最优选60～85份。
在一些具体的实施方式中，桔梗任选60～160份中的任意份，如70份、80份、90 份、100份、110份、120份、130份、140份、150份，更优选90～120份，最优选110～120 份。
在一些具体的实施方式中，杏仁任选20～100份中的任意份，如30份、40份、50 份、60份、70份、80份、90份，更优选30～80份，最优选50～70份。
本发明中的术语“份”，仅指重量份，具体可将任意重量作为1份，如0.001g、0.01g、0.05g、0.1g、0.5g、1g、10g、100g、1000g、5000g、10000g等。
本发明通过上述的中药原料配制成的中药组合物，具有显著的抗病毒效力，尤其是 针对新型冠状病毒2019-nCoV。
本发明组合物中的各原料中药都是常用中药，在《中国药典》以及《中华本草》等中均有详细的记载，并且都可以通过商业途径容易地获得。本发明对这些中药材的产地 来源等并无特别限制，只要符合相关国家标准或规定即可。
在一些实施方式中，本发明提供了一种抗病毒中药组合物，其中各原料药的用量比 例如本说明书中提供的各个具体实施例所述，且每味药的用量相对于实施例中的具体用 量可以有约±10％范围内的变动，更优选的每味药的用量相对于实施例中的具体用量可 以有约±5％、±3％、±2％或±1％范围内的变动。并且已经发现，当各药材的重量比在以 上优选的范围内时，根据本发明的中药组合物的抗病毒活性尤其显著。具体的，如表1所示，列出处理各原材料的不同配方。
表1
Figure BDA0002531448860000051
体外药效学试验
1、试验材料
受试品：按照实施例1-6的配方，按照中医传统方法直接加水煎煮，制备的中药组合物的药液，浓缩后冻干，制得其冻干粉。
阳性对照药1：连花轻瘟颗粒(北京以岭药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z20100040，规格：6g×9袋)。
阳性对照药2：阿比多尔(石家庄四药集团提供)。
受试品颗粒、莲花清瘟颗粒和阿比多尔颗粒在使用前均涡旋溶解于DMSO中，分 别配制成500mg/mL的溶液，3300r/min，离心10min后，取上清液作为原液使用，于4℃ 保存。
细胞与病毒：MDCK细胞由中国科学院上海细胞库提供。新型冠状病毒2019-nCoV中华毒株由中科院武汉病毒研究所提供。
培养物：细胞培养液为含5％牛血清(FBS)的MEM培养液，置于37C，5％CO2培养 箱中培养。改良伊格尔培养基(modified Eagle's medium，MEM)、达尔伯克改良伊格尔培 养基(Dulbecco's modified Eagle medium，DMEM)和胎牛血清均购自美国GIBCO公司。
2、试验主要仪器和试剂
二甲基亚砜溶解后配成1mg/mL母液，分装后4℃保存；3-(4,5-二甲基噻唑-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)、DMSO、甲醛均购自美国Sigma公司；甲基纤维素和结晶紫均 购自广州捷倍斯生物科技有限公司。
MEM粉末(Gibco)，新生牛血清(杭州四季青生物制品公司)，MTT(Sigma)，二甲基亚砜(Amresco)，倒置生物显微镜(日本OLYMPUS公司)，超净工作台(HFsafe-1200)，二 氧化碳培养箱(HF90)，酶标仪(KHBST-360)，振荡器(MX100-4P)。
3、试验方法
3.1细胞毒性实验
用胰酶将细胞消化后，按5×105/ml的密度将MDCK细胞接种于96孔板中，加入 100μL MEM培养基，37℃、5％CO2培养至单层细胞形成。1h后开始给药。
实验分组为：病毒组、正常细胞组、受试品组、阳性对照1组及阳性对照2组。病 毒组不加入药物和细胞。正常细胞组为不加病毒的MDCK正常细胞培养组。受试品组 药物按2倍稀释的方法，将药物稀释成7个剂量组(10mg/ml、5mg/ml、2.5mg/ml、 1.25mg/ml、0.625mg/ml、0.312mg/ml、0.156mg/ml)。阳性对照1组药物按2倍稀释的方 法，将药物稀释成7个剂量组(10mg/ml、5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml、0.625mg/ml、 0.312mg/ml、0.156mg/ml)。阳性对照2组药物按2倍稀释的方法，将药物稀释成7个剂 量组(80mg/ml、40mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml)。
将配制好的药物分别依次加入细胞培养孔中，并且每个剂量做4个复孔，置于37℃， 5％CO2培养箱中培养48h后，每孔加入20μLMTT溶液(5mg/mL)，37℃，5％CO2继 续孵育4h后，除去上清，加入150μLDMSO/孔，150r/min震荡5min后于37C，5％CO2继续孵育4h。在Thermo ScientificTM Varioskan Flash全波长扫描式多功能读数仪上测定 各孔490nm波长的吸光值(optical density，OD)，并用Reed-Muench法计算半数毒性浓 度TC50。细胞病变率＝[(A-B)/A]×100％，A为正常细胞组OD值，B为受试品组、阳性 对照1组或阳性对照2组的OD值。
3.2药物抑制病毒试验
用胰酶将细胞消化后，按5×105/ml的密度将MDCK细胞接种于96孔板中，加入 100μL MEM培养基，37℃、5％CO2培养至单层细胞形成。
实验分组为：病毒组、正常细胞组、受试品组、阳性对照1组及阳性对照2组。病 毒组不加入药物和细胞。正常细胞组为不加病毒的MDCK正常细胞培养组。受试品组 药物按2倍稀释的方法，将药物稀释成7个剂量组(10mg/ml、5mg/ml、2.5mg/ml、 1.25mg/ml、0.625mg/ml、0.312mg/ml、0.156mg/ml)。阳性对照1组药物按2倍稀释的方 法，将药物稀释成7个剂量组(10mg/ml、5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml、0.625mg/ml、 0.312mg/ml、0.156mg/ml)。阳性对照2组药物按2倍稀释的方法，将药物稀释成7个剂 量组(80mg/ml、40mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml)。
将配制好的药物分别依次加入细胞中继续培养24h，并且每个剂量做4个复孔，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，于倒置显微镜下观察细胞的形态变化，用MTT法检 测细胞死亡相对量，并计算药物半数有效浓度(IC50)和药物治疗指数(TI)。根据下公式: 病毒抑制率(％)＝[(A-B)/(C-B)×100％]，其中A为受试品组、阳性对照1组或阳性对照2 组的OD值，B为病毒组OD值，C为正常细胞组OD值，按此公式计算药物对流感病 毒的抑制率。
3.3统计学处理
对文中所得数据进行统计学处理，采用用Reed-Muench法计算药物TC50和IC50，得到药物治疗指数(TI＝TC50/IC50)，采用SPSS17.0软件进行分析，数据以均数士标准差(x±s)表示，计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验，p<0.05为有统计学意义。
4、结果
病毒滴度按照Reed-Muench法计算病毒的TCID50为10-3.5/0.1ml。试验用病毒滴度为100TCID50。药物对细胞的毒性试验结果及药物抑制病毒的试验结果列于表2中。
表2
Figure BDA0002531448860000081
将细胞毒性实验结果进行比较，从表2可以看出，受试品组的TC50高于阳性对照1组的TC50，且受试品组的TC50和阳性对照1组的TC50均显著高于阳性对照2组，说明 受试品组的对细胞的毒性与中药莲花清瘟相当，且对细胞的毒性作用小于西药阿比多尔 颗粒。而对比IC50，受试品组显著高于阳性对照2组，与阳性对照1组相当；说明受试 品组抗2019-nCoV病毒作用与中药莲花清瘟相当，但不及西药阿比多尔颗粒，需要更高 的药物浓度才能发挥抗病毒作用。而对比TI，受试品组与阳性对照1组和阳性对照2 组相当，说明受试品的药物对于治疗由2019-nCoV病毒引起的病症有效。进一步对比受 试品组内，对于不同配方，实施例1-3的受试品对细胞的毒性、抗2019-nCoV病毒的抑 制作用和药物安全浓度范围的药用效果均优于实施例4-6对应的受试品，这进一步说明 了，白芷、干姜、丁香和薄荷作为臣药，乌梅、鱼腥草、橘红、桔梗和杏仁作为佐药在 整个抗病毒中药组合物中的作用。
综上，本发明的抗病毒中药组合物，有益效果表现在：
本研究结果表明，本发明的抗病毒中药组合物对于冠状病毒的增殖有明显的抑制作 用，且随着给药浓度的增加，抑制作用呈增加的趋势。虽然本研究从细胞水平上证明其有抗冠状病毒的作用，但其作为一种中药的复方制剂，抗冠状病毒的有效成分还不清楚，且对抗冠状病毒具体的作用机制也还有待研究，此外，对于本发明提供的抗病毒中药组 合物临床治疗的安全性还需进一步的评价。
抗病毒中药组合物的制备方法
本发明的抗病毒中药组合物，可以直接以各原料药的组合方式(例如药包)提供，患 者抓药后可以按照中医传统方法直接加水煎服。但是，优选的，本发明的抗病毒中药组合物可以采用现代中药加工处理方式，制成中药提取物组合物(例如预混物)的形式，这 样患者用药会更加方便快速，同时药效利用率高。
因此，在一些具体实施方式中，本发明提供了一种抗病毒中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：取藿香、桔梗、紫苏碎断，加水提取，过滤，得提取物挥发油；
S2：取鱼腥草、人参、丁香、金银花、乌梅，加醇提取，得醇提取液；
S3：取杏仁、橘红、干姜、白芷、茯苓、甘草，加水煎煮至沸腾后，加入薄荷、百 合继续煎煮，过滤，向滤液中S1步骤提油后水相液体，浓缩成清膏；
S4：向所述步骤S3得到的清膏中加醇溶液，混合并浓缩后于～1℃～8℃处理24h，过滤，滤液除醇后与所述步骤S2中的醇提取液合并，浓缩成清膏，干燥，即得干膏粉；
S5：按照质量比干膏粉:辅料＝1:(0.3～0.5)的比例混合后加入醇溶液，以用作制备药 物制剂的原料。
在本说明书中，术语“提取物”是指通过使用水或有机溶剂提取中药材原料而获得的提取物。优选地，可以使用提取溶剂如水、C1～C6醇、己烷、氯仿、乙酸甲酯、乙醚 等获得的提取物，更优选地，提取溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇或 其组合，最优选地，提取溶剂选自水、乙醇或其组合。最优选地，本发明所述的中药组 合物中的提取物为各原料药的水提取物和乙醇提取物的组合。这里，“水提取物”是指 采用水(包括冷水、温水或热水)提取中药材获得的提取.物。这里，“乙醇提取物”是指 采用纯乙醇或乙醇水溶液提取中药材获得的提取物。
优选的，步骤S1中，加入的原料还有桔梗，加入水的质量为藿香、紫苏的质量之 和的8～12倍，加水后处理时间为4h。
优选的，步骤S2中，加入的原料还有丁香、鱼腥草和乌梅，醇提溶液为乙醇的水 溶液，例如50～90％的乙醇水溶液，或50～80％的乙醇水溶液，取决与具体的实施方式， 可以使用60％、65％、70％、75％等各种浓度的乙醇水溶液。醇提溶液质量为鱼腥草、 人参、丁香、金银花、乌梅质量之和的4～12倍，取决于具体的实施方式，可以为其质 量之和的5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍和11倍。
优选的，步骤S3中，加入的原料还有杏仁、橘红、干姜和白芷。加入的杏仁、橘 红、干姜、白芷、茯苓和甘草与加入水的质量比为1:(8～12)，取决于具体的实施方式， 可以为其质量之和的9倍、10倍、11倍，加水煎煮至沸腾，是指常压下沸腾，温度达 到100℃。可以在常压沸腾后立即加入薄荷和百合继续煎煮2h后，过滤，得到滤液；再 加入8～12倍质量的水，再次煎煮1.5h。再次过滤后，得到滤液，合并两次得到的滤液， 并向合并的滤液中加入S1步骤提油后得到的水相液体，混合成均相后，浓缩得到密度 为1.0～1.15的清膏。
优选的，步骤S4中，向S3步骤得到的清膏中加入的醇溶液浓度为95％的乙醇水溶液，浓缩后的乙醇浓度为50％。
优选的，步骤S5中，加入的醇溶液为70％的乙醇水溶液。
如表3所示，列出了S1～S4步骤中的不同工艺。具体S1步骤所在列为加水质量为藿香、桔梗、紫苏的质量之和的倍数，及加水后处理时间；S2步骤所在列为醇提溶液 (为乙醇的水溶液)，及醇提溶液质量为鱼腥草、人参、丁香、金银花、乌梅质量之和 的倍数；S3步骤所在列为加水质量为杏仁、橘红、干姜、白芷、茯苓和甘草质量之和 的倍数，煎煮次数，及每次煎煮时间；S4步骤所在列为加入的醇溶液浓度为95％的乙 醇水溶液，浓缩后的乙醇浓度为50％；其中实施例7～21采用实施例1的配方按照上述 S1-S4的步骤制备抗病毒中药组合物，S5步骤后加入可药用载体制成粉剂；对比例1采 用将原料药按照实施例1的配方抓药后按照中医传统方法直接加水煎煮后，得到抗病毒 中药组合物的药液，加入可药用载体制成粉剂。
表3
Figure BDA0002531448860000101
本发明的制备方法得到的中药组合物，作为药物活性物质，需要时可加入药物可接 受的载体或助剂，按照制剂学常规技术制成所需的制剂。制剂中的药物活性物质，可以是0.1～99.9％(例如10～99％或20～80％或50～75％等)，其余作为药物可接受的载体或助剂。
本发明的制剂可以是任何可药用的剂型，包括：颗粒剂，片剂，糖衣片剂，薄膜衣片剂，肠溶衣片剂，胶囊剂，口服液，滴丸剂，冲剂，丸剂，散剂，混悬剂，粉剂等。
优选的，本发明的制剂是口服剂型，如：颗粒剂，片剂，胶囊剂，丸剂等。
优选的，本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，颗粒剂每袋，胶囊的每粒胶囊等。
单位剂量形式的制剂中优选含1～99.9％(例如10～99％或20～80％或50～75％等)的活 性成分。例如，胶囊、片剂或糖衣丸等单次给药的单位剂型可含有约1mg至约100g(例 如10mg至99g、20mg至80g、50g～75g等)的活性成分。
为了制成合适的剂型，作为药物活性物质的本发明的中药组合物可以任选地与适于 给药的无机或有机、固体或液体可药用载体或助剂混合或结合。例如，适合的载体特别包括填充剂如糖(例如乳糖)、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙(磷酸三钙或磷酸氢钙)；粘合剂如淀粉糊、明胶、甲基纤维素和/或聚乙烯乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、 羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(如海藻酸纳)。
在一些具体实施方式中，本发明还提供了根据本发明任一实施方式的中药组合物在 治疗患者的由病毒导致的疾病或病状方面的用途，尤其是新型冠状病毒2019-nCoV引起的感染性疾病。其中，所述患者优选是哺乳动物，尤其优选人。
在一些具体实施方式中，本发明还提供了根据本发明任一实施方式的中药组合物在 制备用于治疗病毒感染性疾病或病症的药物中的用途，尤其是新型冠状病毒2019-nCoV引起的感染性疾病。其中，所述疾病或病症优选是哺乳动物、尤其是人的疾病或病症。 所述药物优选是口服药物。
在本说明书中，术语“治疗”指对病毒感染性疾病或病症的预防性或防止性治疗、以及治愈性或缓解性治疗。在本说明书中，术语“病毒感染性疾病或病症”和“由病毒 导致的疾病或病状”具有相同的含义，可互换使用，是指由病毒的传播和感染导致的疾 病或病症。
尤其适于采用本发明的中药组合物进行治疗的病毒感染性疾病或病症是由冠状病 毒科的病毒所导致的疾病或病症，特别是冠状病毒属的病毒所导致的疾病或病症，尤其是2019-nCoV。病症举例如流感、非典型性肺炎、发热、流涕、乏力不适、干咳、呼吸 急促、呼吸窘迫、呼吸衰竭、传染性病毒性肺炎等。
治疗中给药的具体方式和剂量可以由主治医生考虑患者的具体情况，尤其是年龄、 体重、生活方式、活动水平、疾病严重程度等条件来选择。
一般情况下，哺乳动物的单次给药量约在1～20000mg/kg范围内。例如，对于优选的治疗人类患者来说，当以中药提取物预混物形式给药时，合适的剂量可以在 1～2,000mg/kg、2～1000mg/kg、5～500mg/kg或10～100mg/kg范围内。如果需要，也可以 把此给药量分成任选地平均的几份服用。以上提及的剂量可以按照一定间隔重复施用， 例如，每天三次、每天一次、每周一次等等。
本说明书中，“mg/kg”的意思是按照待治疗的哺乳动物(包括人)的每公斤体重计给 药的毫克数，“g/kg”的意思是按待治疗的哺乳动物(包括人)的每公斤体重计给药的克数。
体内抗病毒试验
1、试验材料与试剂
受试品：按照实施例7-21和对比例1的工艺，分别制备得到的药物粉剂。
阳性对照药1：连花轻瘟颗粒(北京以岭药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z20100040，规格：6g×9袋)。
阳性对照药2：阿比多尔(石家庄四药集团提供)。
受试品颗粒、莲花清瘟颗粒和阿比多尔颗粒在使用前取适量分散于0.85％生理盐水 中，配制成混悬液。受试品混悬液的浓度为10.52mg/ml，莲花清瘟瘟颗粒的浓度为15.21mg/ml。
试验动物：6～8周龄SPF级BALB/c雌性小鼠，华中农业大学实验动物中心提供。
细胞与病毒：MDCK细胞、表达T细胞表面抗原CD26受体的重组腺病毒载体由中 国科学院上海细胞库提供。新型冠状病毒2019-nCoV中华毒株由中科院武汉病毒研究所 提供。
2、体内抑制试验
将2.5×108PFU表达hCD26的重组腺病毒载体滴鼻转染BALB/c小鼠，转染后第4 天2019-nCoV(1×105PFU)滴鼻感染表达h CD26小鼠，将小鼠随机分成4组，分别为病 毒组、受试品组、阳性对照1组和阳性对照2组，每组6只，均为雌性，感染后第3天 灌胃给药。病毒组使用分别与受试品组、阳性对照1组和阳性对照2组等量的0.85％生 理盐水，以便分别作为受试品组、阳性对照1组和阳性对照2组的对照。受试品组按照 3300mg/(kg·d)分别灌胃，对应的实施例7-21和对比例1制备得到的药液给药。阳性对 照1组的莲花请瘟给药浓度按照1300mg/(kg·d)，阳性对照2组的阿比多尔的给药浓度按 照90mg/(kg·d)。感染后第3～16天(即总共治疗14天，从感染后第3天开始治疗)每 组随机挑选3只小鼠麻醉后CO2处死，取鼠肺移入PBS，使用手动匀浆器于冰上匀浆， 4℃12 000r/min离心5min，收集上清液进行病毒滴度检测。
3、统计学处理
对文中所得数据进行统计学处理，采用SPSS17.0软件进行分析，数据以均数士标准差(x±s)表示，计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验，p<0.05为有统计学意义。
4、结果
表4列出了试验各组治疗后的第1天、第7天和第14天的病毒滴度(x±s， 1gPFU/ml)。BALB/c小鼠感染2019-nCoV后治疗的第1天，受试品组、阳性对 照1组和阳性对照2组的平均病毒滴度分别与病毒组比较无显著差异。
治疗第7天，受试品组、阳性对照1组和阳性对照2组的平均病毒滴度相对于病毒组均有所下降，且受试品组与阳性对照1组治疗后的结果相当，并高于阳性对照2组。 而在受试品组内，实施例7-21相较于对比例其治疗效果更好，而实施例7-20的治疗效 果不及实施例20。
治疗第14天，受试品组、阳性对照1组和阳性对照2组的平均病毒滴度相对于病 毒组均有显著下降，对病毒抑制效果明显。且受试品组的病毒下降后的平均滴度低于阳 性对照1组，高于阳性对照2组，说明受试品组对病毒的抑制作用与连花清瘟相当，而 不及阿比多尔。在受试品组内，实施例7-21的平均病毒滴度低于对比例1，实施例21 的平均病毒滴度低于实施例7-20，这说明通过本发明提供的方法制备得到的抗病毒中药 组合物比通过传统的煎煮方法得到的中药组合物具有更好的抗病毒效果，而且按照实施 例21的工艺条件制备的抗病毒中药组合物的抗病毒效果最优。
表4
Figure BDA0002531448860000131
Figure BDA0002531448860000141
综上体内动物实验表明，本发明提供的抗病毒中药组合物对具有明显的抑制2019-nCoV病毒复制的作用。通过本发明提供的工艺，制备的抗病毒中药制剂，其治疗 效果明显优于通过传统方法煎煮得到中药制剂。
临床病例
为进一步验证本发明提供的中药组合物对抗2019-nCoV病毒的作用，下面结合病例 说明本发明的技术效果。
病例一：陈某，女，56岁，于2020年1月8日来院就诊。主诉：咳嗽4天， 发热39.1℃2天。病史：患者4天前即开始咳嗽无痰、发热，全身肌肉酸软、无 力，钠食减少，夜寐不安。查：患者咳嗽干咳无痰，胸部CT显示双肺发散在磨 玻璃样感染灶，双侧胸膜黏连(如图1)。为减轻症状，将本发明提供的中药组 合物的粉剂，一天3次，每次2g，用200-250ml温水冲服；患者连续服用一周 后，发热症状消除，服用一个月后，咳嗽减弱，四个月后胸部CT显示有少许感 染，右肺中叶销结节，不排除血管影所致(如图2)；并且新冠病毒核酸检测结 果成阴性，说明服用本发明提供的中药组合物能够治疗或预防新型冠状病毒 2019-nCoV感染性疾病或病症，促使患者核酸结果转阴。
病例二：王某，女，45岁，于2020年3月来院就诊。主诉：咳嗽4天。病 史：患者4天前洗澡后开始咳嗽，鼻塞，流鼻涕，喉中痰鸣，纳食减少，夜寐不 安。查：患者咳嗽有痰，流鼻涕，咽部稍红，肺部呼吸音粗糙，指纹色红。为外 感风寒引起的咳嗽，将本发明提供的中药组合物的粉剂，一天3次，每次2g， 用200-250ml温水冲服，连续服用3天后，诸症状完全消失，痊愈，2周后回访 无复发。
病例三：吕某，男，65岁，于2020年3月来院就诊。主诉：发热39.0℃2
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本 发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保 护范围内。

Claims (10)

1.一种抗病毒中药组合物，其特征在于，按重量计包括以下组分：
人参10～80份，百合80～230份，茯苓60～200份，藿香80～200份，金银花80～230份，紫苏80～230份，甘草10～50份。
2.根据权利要求1所述的抗病毒中药组合物，其特征在于，按重量计还包括以下组分：白芷30～90份，干姜10～50份，丁香10～50份，薄荷60～160份，乌梅30～90份，鱼腥草70～230份，橘红30～90份，桔梗60～160份，杏仁20～100份。
3.一种如权利要求2所述的抗病毒中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：取藿香、紫苏碎断，加水提取，过滤，得提取物挥发油；
S2：取人参、金银花，加醇提取，得醇提取液；
S3：取茯苓、甘草，加水煎煮至沸腾后，加入百合继续煎煮，过滤，向滤液中加入S1步骤提油后得到水相液体，浓缩成清膏；
S4：向所述步骤S3得到的清膏中加醇溶液，混合并浓缩后于～1℃～8℃处理24h，过滤，滤液除醇后与所述步骤S2中的醇提取液合并，浓缩成清膏，干燥，即得干膏粉；
S5：按照质量比干膏粉:辅料＝1:(0.3～0.5)的比例混合后加入醇溶液，以用作制备药物制剂的原料。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，加入的原料还有桔梗，原料加入水的质量为藿香、桔梗、紫苏的质量之和的8～12倍，加水后处理时间为4h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，加入的原料还有丁香、鱼腥草和乌梅，醇提溶液为50～90％的乙醇，醇提溶液质量为人参、金银花、丁香、鱼腥草、乌梅质量之和的4～12倍。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，加入的原料还有杏仁、橘红、干姜和白芷，加入的杏仁、橘红、干姜、白芷、茯苓和甘草与加入水的质量比为1:(8～12)，浓缩后得到的清膏密度为1.0～1.15。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，加入的醇溶液浓度为95％的乙醇水溶液，浓缩后的乙醇浓度为50％。
8.一种抗病毒药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1所述的中药组合物和可药用载体或助剂。
9.根据权利要求8所述的抗病毒药物制剂，其特征在于，其剂型为颗粒剂、片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、口服液、滴丸剂、冲剂、丸剂、散剂、混悬剂或粉剂。
10.一种如权利要求1所述的抗病毒中药组合物在制备用于治疗或预防新型冠状病毒2019-nCoV感染性疾病或病症的药物中的用途。
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