CN111712237A - 蓝莓提取物作为用于保持人体角膜前膜健康的辅助剂的口服施用制剂 - Google Patents

蓝莓提取物作为用于保持人体角膜前膜健康的辅助剂的口服施用制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于人口服消费的蓝莓提取物、鱼油(ω‑3和ω‑6)、重组人乳铁蛋白、维生素A和维生素E的营养制剂。本发明属于眼科学领域，并且已经被开发为用于保持角膜前膜和眼睛表面的健康的辅助剂。该制剂包含具有抗氧化和抗炎特性的天然来源的提取物(欧洲越橘)；它还使用从鱼油中获得的二十碳五烯酸(EPA)ω‑6、二十二碳六烯酸(DHA)ω‑3，它们与乳铁蛋白、维生素A和维生素E一起改善泪液质量，因为这些化合物具有抗微生物和抗炎作用。该制剂被设计为用于保持角膜前膜的健康的辅助剂。在现有技术中，没有发现用于将蓝莓提取物与乳铁蛋白一起、与维生素A、维生素E和鱼油(二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)相组合口服施用的制剂，也没有将该制剂作为保持角膜前膜和/或眼睛表面的健康状况的辅助剂的用途。

Description

蓝莓提取物作为用于保持人体角膜前膜健康的辅助剂的口服 施用制剂
技术领域
本发明属于医药领域，特别是属于眼科学领域，其中它是蓝莓提取物作为用于保持角膜前泪液膜(precorneal tear film)健康的辅助剂的向成年人口服施用的制剂。
背景技术
眼球的表面和将所述表面保持在最佳状态的各种机制很复杂。在解剖学上，眼睛表面在上下眼睑之间、其边缘之间的内部中包含粘膜的上皮。眼睛表面的主要功能在于提供清晰的视力，并在维持舒适性和适合的微生物菌群的同时实现上述功能，眼球表面必须在暴露于大气的眼睛表面上覆盖一层稳定的角膜前泪液膜，正如“Important conceptsfor treating eye surface and tear disorders,”Am J Ophthalmol.1997；124:825-835中举出的。
正如“Important concepts for treating eye surface and tear disorders,”Am J Ophthalmol.1997；124:825-835中举出的，角膜前泪液膜与眼表上皮之间的关系对于维持眼球表面的健康至关重要。稳定的角膜前泪液膜由流体动力学要素(包括外部因素，例如环境)和构成所述角膜前泪液膜的要素建立。这些要素包括睑板腺、泪腺和眼表面的上皮(球结膜、睑板部结膜和角膜的上皮)。
所述要素负责产生和/或维持健康的眼泪的三种成分：水性、脂质和粘蛋白成分。然而，即使在健康的眼睛中，如果不存在适当的流体力学因素(例如，足够的泪液量)，这些要素也不足以维持眼睛健康，适当的泪液量由健康的眨眼控制，从而在整个眼睛表面产生足够的泪液分布，并且防止暴露于环境而引起的干燥。除此之外，近年来，屏幕、监视器、平板电脑和智能手机的持续使用导致健康受试者的角膜前泪液膜疾病。
这两个主要因素(构成角膜前泪液膜的要素和流体动力因素)依次取决于两个主要反射：1)由三叉神经(眼神经)介导的反射；和2)由面神经(眼神经)介导的反射。这种神经解剖学上的整合产生构成角膜前泪液膜的要素和流体动力因素协调工作，以产生健康的眼表。存在五种可能会导致眼表健康和眼泪量异常的常见要素。构成角膜前泪液膜的任何要素的缺乏都可能使眼睛表面不稳定，从而导致诸如干眼症这样的症状。所述症状为：1)由于神经病引起的眼睛敏感性降低，2)与腺体功能障碍相关的房水泪液不足，3)与睑板腺功能不良相关角膜前泪液膜脂质缺乏，4)泪液引流不足，和5)泪液分布不足。
在这些类别中，除了第一类之外，炎症起主要作用，导致慢性刺激和角膜前泪液膜症状，例如干眼。角膜前泪液膜健康的丧失是多因素症状，其产生例如不适、视敏度降低和角膜前泪液膜不稳定这样的症状。牵涉产生干眼症的因素包括暴露于环境污染物，紫外(UV)线，辐射，臭氧，使用屏幕、平板电脑和智能手机，以及长期使用含有防腐剂的局部药物(包括用于治疗干眼症的人工泪液)以及用于治疗青光眼的药物。这些因素会增加氧化应激和眼表炎症。该综合征的同义词包括干燥性角膜结膜炎、干眼症、干燥性角膜炎和眼表功能障碍。
角膜前泪液膜的水层缺乏会导致泪液分泌不足，从而导致眼表的泪液量减少。与正常的眼泪蒸发相结合，眼房水不足会导致眼泪变高渗性。眼泪高渗性会导致眼表细胞高渗，并产生炎症因子级联，例如IL-1α和IL-1β细胞因子、肿瘤坏死因子和基质金属蛋白酶(MMP-9)。眼睛表面存在多种防御机制，特别地包括存在例如乳铁蛋白和S100A蛋白这样的蛋白质，以及例如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化物酶、过氧化氢酶和线粒体氧化酶这样的酶。
这些防御机制在失去角膜前泪液膜健康的人中受到影响，这种情况有利于眼表感染的发生，这增加了与这种症状相关的体征和症状的严重性。此外，物质自由基(氧试剂)的水平与保护酶的作用之间的不平衡可能导致氧化损伤和眼表炎症。
蓝莓构成一组食品的组成部分，将其视为“超级食品”，这归因于其天然化合物(例如酚酸和酯、类黄酮、花青素和原花青素)的含量。蓝莓提取物具有抗炎、抗氧化和神经保护作用。花青素和紫檀芪(PS)均可显著减少抗炎介质、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1β、IL-6、MMP-2)和金属蛋白酶(MMP-9)的表达。此外，它们显著降低氧化性应激生物标记丙二醛(MDA)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)、顺乌头酸酶2(aconitase 2)和8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxydeoxiguanosine)(8-OHdG)的水平。此外，花青素和PS通过高渗应激状态期间减少环加氧酶2(COX-2)的表达以及恢复超氧化物歧化酶1(SOD1)和过氧化物酶4(peroxiredoxin 4，PRDX4)这样的酶的抗氧化活性，在眼表的氧合酶与氧化酶之间重新建立稳态。多种出版物建议，可通过局部使用化合物减轻与角膜前泪液膜健康丧失相关的疾病来治疗氧化性应激状态。有些出版物建议，蓝莓提取物中存在的L-肉碱和紫檀芪(pterostilbene)可以降低眼表组织中的氧化性应激水平。
角膜前泪液膜健康丧失的另一个原因在于维生素A缺乏症。维生素A是脂溶性维生素，并且是健康眼中角膜前泪液膜内天然存在的必需营养物。维生素A在粘蛋白泪液层(最内层泪液层)的产生中起重要作用。维生素A水平缺乏会导致眼睛表面粘蛋白层减少，并导致形成该粘蛋白层的结膜杯状细胞萎缩。局部地，维生素A保护眼睛表面免受氧自由基、毒素、过敏原和炎症的侵害。维生素A对于黏液表面上的杯状细胞的发育以及多糖-蛋白质复合物(glycocalyx)的粘蛋白的表达至关重要。所述粘蛋白在干眼症中缺乏，其导致不稳定的角膜前泪液膜，其特征在于角膜前泪液膜的早期破裂。
维生素E是一种脂溶性维生素，其具有抗氧化作用，并且仅在脂质过氧化链反应被打断坏时才起作用。该作用对于稳定细胞膜至关重要，并且已被证明可以防止维生素A缺乏症时眼睛表面的变化。此外，维生素E可以再生其他抗氧化剂，例如抗坏血酸或谷胱甘肽。服用至少三个月时，高浓度的维生素E(类似于AREDS配方中发现的那样)可以改善干眼综合征。此外，具有干眼的患者的角膜前泪液膜中已存在低水平的乳铁蛋白。维生素E作为八种不同的生育酚和生育三烯酚的脂溶性化合物天然存在。葵花籽和坚果例如扁桃仁、菠菜和深色叶蔬菜为维生素E的丰富来源。
乳铁蛋白是一种与铁具有高度亲和力的82kDa(千达尔顿)蛋白，其在眼泪中大量发现(约占总眼泪蛋白的25％)，并且具有抗微生物特性，这些特性可增强针对特定微生物的抗体活性。其主要作用机理为螯合游离铁，这是许多病原体的基本组成成分。已经在鼻泪系统的所有细胞中观察到了其表达。乳铁蛋白缺乏与干燥性角膜结膜炎(干眼综合征)、脂溢性睑板腺炎和炎性眼病(例如春季结膜炎和巨乳头性结膜炎)相关。Jaya Devendra和Sneha Singh在Journal of Clinical and Diagnostic Research 2015年10月,第9卷(10)上发表的出版物描述了一项针对64位患者的随机化研究，以评价乳铁蛋白作为口服补品在白内障手术后患者角膜前泪液膜缺乏症中施用的功能。在这项研究中获得的结果在荧光素分解的时间值之间建立了统计学上的显著性差异。在第60天，对照组具有7.86(±0.86)秒的结果，而与之相比，口服乳铁蛋白的组为13.9(±0.99)秒，这解释为眼表上更好的泪液功能状态。人的小肠具有吸收乳铁蛋白的受体。通过结合乳铁蛋白和壳聚糖来增强所述吸收，壳聚糖为由β-(1-4)D-葡糖胺和N-乙酰-D-葡萄胺的随机分布的链组成的线性多糖。壳聚糖充当乳铁蛋白肠吸收的加强剂，从而通过打开其胞间连接来改善通过粘膜的渗透性。
壳聚糖衍生自几丁质，其为自然界中发现的大量存在的多糖，特别是在某些节肢动物和甲壳类动物的外骨骼中。采用壳聚糖的同时，还存在一些方式可以在结构上修饰乳铁蛋白以改善肠道吸收。其中之一是通过乳铁蛋白的蛋白质聚乙二醇化、即聚乙二醇(PEG)与乳铁蛋白的共价连接进行。已经证明这可以改善药代动力学和药效学。Nojima等人(2008)首次合成了单聚-乙二醇化的乳铁蛋白，其对小鼠的胃蛋白酶蛋白水解具有更大的抗性。
必需脂肪酸是对于人体特定功能所必需的所述生物体不能产生的那些脂肪酸，且由此必须包括在饮食中。所述必需脂肪酸包括两种多不饱和脂肪酸：亚油酸(ω-6)和α亚麻酸(ALA)。一旦进入体内，则它们可以转化成二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，也称作ω-3。
从这个意义上讲，ω-3和ω-6是必需脂肪酸和类二十烷酸的前体，它们是在炎症过程的介导中局部起作用的激素。ω-3分子还促进炎症的消退，并使组织退回到其先前的非炎症状态。发现ω-3存在于冷水鱼类中，包括鲑鱼、沙丁鱼和金枪鱼，并存在于亚麻子油中。ω-6的获得来源可包括大豆油、棕榈油、葵花籽油、家禽、坚果和谷物。
Creuzot等人评价了71位具有轻度至中度干眼的患者，并向其施用六个月的ω-3和ω-6组合营养补充剂。将这些患者随机分组并且针对安慰剂组分组。在采用联合补充剂的治疗组中，在泪液功能测试(如Schirmer测试和荧光素分解时间)中有改善。这些测试是测量泪液质量和数量的客观方式。已经证明，将必需脂肪酸的营养补充剂用作干眼综合征的标准疗法具有抗炎作用。这种作用可能是由EPA合成前列腺素E3和白三烯B5的结果，其抑制了花生四烯酸在眼睑边缘向炎性介质(例如前列腺素E2和白三烯B4)的转化。
现有技术中存在许多设计为用于治疗干眼综合征的治疗剂的制剂。所述制剂可以包含治疗浓度的要素，包括必需脂肪酸，例如ω-3、ω-6、L-肉碱、维生素C、维生素E、铜和其他矿物质，以及乳铁蛋白。然而，没有描述过设计为包含蓝莓提取物并且可以用作维持角膜前泪液膜健康的辅助剂的食品补充剂的制剂。
在参考文件WO2004006801中描述的发明：“干眼综合征的治疗(“Treatment fordry eye syndrome”)”涉及用于治疗干眼综合征的治疗制剂，其与ω-3和ω-6的组合与维生素E、乳铁蛋白和其他营养物质组合用于具有干眼的人。所述参考文件提出了使用该组合的申请，但是缺乏用于介导眼睛表面炎症的要素，例如蓝莓提取物中发现的那些。此外，该参考文件提出了这种制剂作为药物制剂用于治疗干眼的用途，而不是作为用于基于蓝莓提取物维持角膜前泪液膜健康的营养制剂的用途。
存在用于释放药物和食品补充剂的技术，称作软胶囊，其是用于对抗疗法、植物治疗药物和食品补充剂的适合的包封技术(casing)。所述技术提供了充分的隔离，通过在所述制剂中维持低水平的氧并防止其不同活性成分之间的内部反应，确保了制剂中活性成分的适当保存，以及由于其非粘性性质而使得包封的化合物更容易被吞咽，并且向消费者提供令人愉悦的展示。
软明胶是一种胶体凝胶，即在环境温度下的半固体混合物，它是无色、半透明、易破开和无味的，并且由得自在水中煮沸的动物结缔组织衍生的胶原蛋白。明胶是一种复杂的蛋白质，即由氨基酸组成的聚合物。与多糖一样，聚合度、单体性质和蛋白质链序列决定了其一般性质。该分子的溶液的显著特性在于其在不同温度下的状态：所述溶液在温水中呈液体(胶体溶胶)，而在冷水中固化(胶体凝胶)。通常将增塑剂(如甘油或山梨醇)作为最终组合物中胶囊的成分添加到明胶中。与固体制剂相比，半液体制剂具有许多优点，因为所述半液体制剂可以更容易地被吞咽并且是用于均匀施用活性成分的极佳的载体。
另外，半液体形式有利于活性成分的更快起效，因为这种类型的制剂不需要预先崩解并溶解在消化道中。
存在包含维生素E和多种矿物质以及鱼油(二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)作为食品补充剂的制剂。有些在眼科学领域具有疾病适应症，例如年龄相关性黄斑变性(ARMD)(AREDS制剂，例如
Figure BDA0002607485220000061
Figure BDA0002607485220000062
等)和/或具有糖尿病的人
Figure BDA0002607485220000063
)。然而，在现有技术中，在先没有描述过用于蓝莓提取物与乳铁蛋白结合以及它们与维生素A、维生素E和鱼油(二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)相组合的口服施用制剂，也没有它们作为用于在保持角膜前泪液膜健康的辅助剂的用途。
已经开发并且将在下面描述的本发明为封装在软明胶中的半液体制剂，其用于向成年人口服施用具有抗炎、抗氧化和神经保护特性的天然蓝莓提取物。所述制剂还包含具有抗微生物特性的要素、形成健康的角膜前泪液膜的组成部分的必需要素和鱼油，所述鱼油具有通过抑制炎性介质来改变炎症级联的潜在作用。
已经开发并在下文描述的本发明是用于对成年人口服施用蓝莓提取物(欧洲越橘，Vaccinium myrtillus L)、聚乙二醇化的重组人乳铁蛋白、鱼油(二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)、维生素A和维生素E的口服制剂，详细内容显示如下。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于对成年人口服施用的营养制剂，其主要成分为天然来源的，并使用具有抗炎、抗氧化和神经保护特性的化合物。其为一种基于蓝莓提取物、维生素A和E、ω-3和乳铁蛋白等的食品补充剂制剂，可以药物形式存在，目的在于增加、增补和/或补充其摄入。它还包含具有抗菌特性的要素、构成角膜前泪膜组成部分的必需要素和鱼油，它们具有通过抑制炎症介质来改变炎症级联的潜在作用，以便将蓝莓提取物应用于人，以及对产生阐述形式所支持的本发明一般和详细描述显而易见的所有性质和目的。
发明详述
本发明由用于对成年人口服施用的蓝莓(欧洲越橘，Vaccinium myrtillus L)天然提取物、聚乙二醇化重组人乳铁蛋白、鱼油(二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)、维生素A和维生素E的制剂组成。所述制剂具有抗炎性、抗氧化和神经保护特性。它还具有抗微生物特性、形成角膜前泪膜组成部分的必需要素和具有抑制眼表慢性炎症的能力的活性剂。该制剂具有通过改善角膜前泪膜水性成分的分泌、增加角膜前泪膜的破裂时间、调节该疾病中存在的炎症过程并促进对眼表面上正常细菌菌群的保存来改善角膜前泪膜健康的潜在作用。本发明是一种营养保健制剂，其具有蓝莓提取物提供的抗炎特性，这主要归因于其高含量的酚酸和酯、类黄酮、花青素和原花青素，以及二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸、乳铁蛋白提供的抗微生物剂和维生素E产生的抗氧化剂。此外，蓝莓提取物具有抗氧化剂和神经保护功能。花青素和紫檀芪(PS)均可显著降低抗炎介质在眼表面上的表达，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1β、IL-6、MMP-2)或金属蛋白酶(MMP-9)。另外，所述要素显著降低氧化应激生物标志物、丙二醛(MDA)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)、顺乌头酸酶-2(aconitase-2)和8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxydeoxiguanosine，8-OHdG)的水平。此外，花青素和PS通过减少环加氧酶2(COX2)的表达并恢复在高渗应激状态期间酶(如超氧化物歧化酶1(SOD1)和过氧化物酶4(peroxiredoxin 4，PRDX4)的抗氧化活性，在眼表的加氧酶和氧化酶之间重新建立体内平衡。为了增加乳铁蛋白的吸收和生物利用度，可在该制剂中使用聚乙二醇化的重组人乳铁蛋白，乳铁蛋白由此与聚乙二醇结合，防止胃液中存在的酶产生的蛋白质中的结构变化。另外，有效利用了存在于肠粘液中的对人体来源的乳铁蛋白具有特异性的受体。
蓝莓提取物的来源得自欧洲越桔(Vaccinium Myrtillus L)。许多研究表明了其化合物(如酚酸和酯、类黄酮、花青素和原花青素)的治疗作用。该制剂的抗炎作用由蓝莓提取物和鱼油中所含的ω-3成分的炎症调节作用提供。ω-3是前列腺素E3和白三烯B5合成的底物，其抑制花生四烯酸转化成在眼睑边缘处的炎性介质。使用ω-3作为口服补充剂治疗睑板腺功能不良的基本原因可以通过两种不同的作用机理来解释。ω-3脂肪酸的分解导致产生抗炎分子，这些分子抑制睑板腺功能不良中的炎症途径。此外，与睑板腺功能不良相关的不稳定的角膜前泪液膜是角膜前泪液膜健康缺陷的原因。此外，补充ω-3脂肪酸会改变睑板腺的脂肪酸组成，睑板腺产生分泌物，该分泌物包含水平增加的不饱和脂肪酸，所述不饱和脂肪酸在体温下呈液态，从而防止了睑板腺的导管阻塞以及随之而来的炎症。
乳铁蛋白的铁螯合作用提供了抗菌作用。铁是许多病原体代谢的必不可少的元素。此外，泪液中缺乏乳铁蛋白与干眼症有关，因此，正如Lin Yanwei等人在“Therelationship between dry eye and lactoferrin level in tears,”AsianBiomedicine第6卷,第1期，2012年2月)中举出的，认为改善乳铁蛋白的浓度的口服补充将对干眼症产生积极影响。
维生素A和维生素E通过促进结膜中杯状细胞产生的粘蛋白层的产生来增强泪液对眼睛表面的附着力。此外，维生素A是角膜前泪膜的必要成分。两者均具有抗氧化活性。
前述段落中的描述，蓝莓提取物与补充乳铁蛋白、维生素A、维生素E以及添加来自鱼油的必需的ω-3脂肪酸相组合的抗炎作用和角膜前泪液膜稳定作用产生了调节与眼睛表面和角膜前泪液膜健康缺失有关的炎症过程的制剂。因此，该制剂是食品补充剂，其主要营养成分为蓝莓提取物，其作为用于保持角膜前泪液膜健康的辅助剂。基于上述描述，生产了用于口服施用于成人的天然蓝莓提取物制剂，提供它用于人体口服消费，该制剂包含：
·蓝莓提取物(欧洲越橘，Vaccinium myrtillus L):100mg
·相当于9,000-12,000mg的二十碳五烯酸(EPA)
·相当于6,000-8,000mg的二十二碳六烯酸(DHA)
·相当于350mg的可以与聚乙二醇结合(聚乙二醇化)或与壳聚糖结合的重组人乳铁蛋白
·维生素E:15mg(400UI)
·维生素A:1,500UI
·赋形剂可以包含表面活性剂。
该制剂可以药物形式作为非食品基质(例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂或溶液剂)形式存在。理想情况下，为了促进消费，可以将其封装在胶体凝胶(软明胶)中，以减少令人不愉快的气味和味道。上述制剂允许在消化道中适当消耗成分。
用于对成年人口服施用天然蓝莓提取物与乳铁蛋白、维生素A、维生素E和鱼油(二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)组合的口服制剂提供给人口服消费，首次在眼科学领域中提供了这种类型的配方。应当指出，上述制剂可以包含其他化合物以改善其抗炎和抗氧化特性。
到目前为止，还没有不具有不良副作用的物质，因此，为减少出现所述反应的风险，应按建议使用该制剂(每天一次)。它也可以用于维持角膜前泪膜和眼睛表面的健康。
已经充分公开了本发明，以使本领域技术人员能够再现并获得其中描述的结果。但是，负责本发明的本领域技术人员能够进行本申请中未描述的修改，因此，如果要求如下权利要求中的主题应用于所述特定构成或其制备方法中，所述构成应包含在本发明的范围内。

Claims (4)

1.用于口服施用于人以增强角膜前泪液膜中的健康状态的食品补充剂制剂，用作护理和维持所述泪膜的辅助剂，其特征在于每100g包含：
a.蓝莓提取物(欧洲越橘，Vaccinium myrtillus L):10-1000mg；
b.二十碳五烯酸(EPA)ω-6:9,000-12,000mg；
c.二十二碳六烯酸(DHA)ω-3:6,000-8,000mg；
d.可以与聚乙二醇(聚乙二醇化)结合或与壳聚糖结合的重组人乳铁蛋白:100-500mg；
e.维生素E:100-400UI；
f.维生素A:500-1,500UI。
2.权利要求1的制剂，还可以包含：
a.具有表面活性剂特性以促进胶束形成的赋形剂；
b.与聚乙二醇(聚乙二醇化)共价连接进行结合的乳铁蛋白。
3.权利要求1的制剂，其存在于非食品基质中，例如片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆剂、酏剂、混悬液或溶液。
4.权利要求1的制剂，其包封在胶态凝胶(软明胶)中以便封装配方成分并且有利于消费。
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