JP2023501346A - 視覚機能のための栄養組成物 - Google Patents

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Abstract

視覚機能の予防、改善、および維持のための栄養組成物。栄養素、ならびに少なくとも１つの薬学的および／または栄養薬学的に許容される賦形剤を含む栄養組成物。栄養素がルテイン、クルクミン、およびビタミンＤ３の１つ以上から選択される、ドライアイの予防、改善、および維持のための栄養組成物。視覚機能、より具体的にはドライアイのために使用される、ルテイン、クルクミン、およびビタミンＤ３を含む栄養組成物の調製プロセス。本発明はさらに、粉末、顆粒、ペレット、ビーズレット（ｂｅａｄｌｅｔ）、カプレット、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセル、溶液、乳液、懸濁物、油懸濁物、分散物などの異なる形態で製剤化される、選択的割合のルテイン、クルクミン、ビタミンＤ３を含む栄養組成物を包含している。【選択図】なし

Description

本発明は、それを必要とする対象における視覚機能の予防、改善、および維持のために使用される栄養組成物に関する。より具体的には、本発明は、栄養素、ならびに少なくとも１つの薬学的および／または栄養薬学的に許容される賦形剤を含む栄養組成物について記載する。より具体的には、本発明は、視覚機能の予防、改善、および維持のために、ドライアイ症候群に使用される、栄養素がルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３の１つ以上から選択される栄養組成物に関する。これに加えて、本発明は、視覚機能、より具体的にはドライアイ症候群のために使用される、ルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３を含む栄養組成物の調製プロセスに関する。
ドライアイ症候群（ＤＥＳ）は、涙液産生の減少、眼表面の潜在的な損傷を伴う不快感および視覚障害の症状をもたらす、涙液および眼表面の多因子疾患である。これは、主に、涙液層の不安定性、涙液のオスモル濃度の上昇、および眼表面の炎症と関連する。酸化ストレスは、ドライアイ患者の涙液層ならびに眼表面におけるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、脂質過酸化マーカーのレベルの上昇、ならびにスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ、およびグルタチオンペルオキシダーゼなどの抗酸化物質の減少を伴う、ＤＥＳでの眼表面損傷の誘発において重要な役割を果たす。
ルテインおよびゼアキサンチンは、眼に高濃度で存在する。概して網膜および水晶体、特に網膜の中心の黄斑部は、これら２つのキサントフィルが非常に豊富である。ルテインおよびゼアキサンチンは、高エネルギーの青色光を吸収し、光毒性から網膜を保護する。酸化ストレスは、細胞内で見られる抗酸化系と酸化促進系との間のバランスの崩壊の結果として生じる。ＲＯＳの過剰発現は、眼表面において、多くの急性および慢性疾患の結果として、さらには正常な老化で、誘発され得ることが受け入れられている。近年の研究は、酸化ストレスが、眼表面を損傷し、ドライアイ疾患の機構において重要な役割を果たすことを実証した。植物のウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ Ｌｏｎｇａ）からの黄色のポリフェノールであり、抗炎症性および抗酸化性で知られているクルクミンが、本製剤中の別の成分として使用された。研究は、角膜疾患、ドライアイ状態、結膜炎、前部ぶどう膜炎、白内障、および緑内障などの、複数の前眼部の疾患におけるクルクミンの有益な効果を実証した。ビタミンＤは、現在では、多くの生命活動において重要な役割を果たすことが知られている多機能ビタミンである。
より重要なことに、低い血清ビタミンＤレベルは、ＤＥＳと関連していることが分かっており、涙液分泌および涙液破壊時間（ＴＢＵＴ）は、血清ビタミンＤ濃度と正の相関があった。さらに、ビタミンＤ受容体は、角膜上皮、内皮、および網膜色素上皮に見られ、角膜上皮のバリア機能も高める。ビタミンＤは、唾液腺において流体およびイオン輸送を調節し、涙腺において涙液分泌を調節し得る。
ＥＰ ３３８ ４７８ ０ Ａ１は、バランスの取れたオメガ３とオメガ６との比率、および／または６０：４０～９５：５の間に含まれる亜麻仁油と麻実油との体積／体積比を有する、亜麻仁油および麻実油を含む組成物、ならびにその調製プロセスに関する。組成物は、ビタミン、ポリフェノール、フラボノイド、イソフラボノイド、バイオフラボノイド、植物エストロゲン、カロテノイド、野菜抽出物、乳酸発酵素、メラトニン、コエンザイムＱ１０、親油性物質、特定の急速な代謝を有する分子、およびそれらの組み合わせをさらに含有する。
ＵＳ２００６００２００４６ Ａ１は、血管新生関連病状の一次および二次予防ならびにそのコアジュバント治療のための組成物の製造における、場合によりビタミンＥおよび／もしくはＣまたは明細書で開示されている他の生物活性成分と併用する、リコペンの使用、ならびにリコペンを含む特定の新規な製剤について述べている。
ＷＯ２０１８２３５９３９Ａ１は、包接抗酸化物質を含有する眼科用組成物を提供する。
ＷＯ２００８１１３１７７Ａ１は、多価不飽和脂肪酸モノグリセリドおよびその誘導体を含む様々な化合物および組成物を提供する。これらの化合物および組成物は、発癌予防薬として有用であり得る。これらはまた、様々な活性剤の溶解性を高め、それらの生物学的利用能を高めるのに有用であり得る。
上記の言及された参考文献はすべて、視覚機能およびドライアイ症候群などの関連する合併症のために使用される、ルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３を含む組成物について全く語っていない。文献は、ＤＥＳの処置の第１選択が、人工涙液の後に、通常は疾患の症状を改善するが、長期にわたる使用で有害作用を伴う外用コルチコステロイドを使用することからなると述べる。したがって、点眼薬の頻繁な使用および点眼薬の長期使用に伴う有害事象を避けて経口投与することができる天然成分の有効性の探索に高い関心がある。それを必要とする対象の視覚機能、より具体的にはドライアイ症候群の予防、改善、および維持のために使用される、選択的栄養素を含む栄養組成物を提供することに対する長年の要求が存在する。
本発明の主目的は、視覚機能の予防、改善、ならびに維持のための、ルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３の１つ以上から選択される栄養素、ならびに少なくとも１つの薬学的および／または栄養薬学的に許容される賦形剤を含む栄養組成物を開発することである。
本発明の別の目的は、ドライアイ症候群の予防、改善、および維持のために使用される、ルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３を含む栄養組成物を開発することである。
本発明のさらなる目的は、粉末、顆粒、ペレット、ビーズレット（ｂｅａｄｌｅｔ）、カプレット、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセル、溶液、乳液、懸濁物、油懸濁物、分散物などの剤形から選択されるが、これらに限定されない、経口投与可能な固体、半固体、液体の形態のような異なる形態で製剤化され得る、選択的な割合および／または比率のルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３を含む栄養組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、活性化Ｂ細胞核内因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦｋＢ）、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ－９）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－ａ）、インターロイキン１β（ＩＬ－１ｂ）、インターロイキン６（ＩＬ－６）、およびインターロイキン８（ＩＬ－８）などの炎症性サイトカインを低減することである。
本発明のもう１つの目的は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）などの酸化ストレスマーカーを低減し、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）のような抗酸化酵素を増加させることである。
本発明のさらなる目的は、涙液量、涙液破壊時間、涙液安定性、ムチン増産を増加させることである。
本発明の別の目的は、角膜表面損傷、結膜表面損傷、人工涙液の使用および頻度を低減することである。
本発明のもう１つの目的は、涙液産生を有意に高め、ドライアイを和らげ、眼の不快感を低減し、涙液安定性を改善し、ドライアイに伴う刺激、灼熱感、およびざらつき（ｇｒｉｔｔｉｎｅｓｓ）を低減し、涙液の減少を低減し、眼表面損傷を低減し、涙液中の炎症を低減し、人工涙液への依存を低減する組成物を開発することである。
本発明のさらなる目的は、ルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３を含む栄養組成物の調製プロセスを提供することである。
試験製品（活性）群とプラセボ群との、ｍｍ単位での平均シルマー試験紙濡れ長さ（全対象－両眼の平均）。 試験製品（活性）群とプラセボ群との平均眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコア。 試験製品（活性）群とプラセボ群との平均ＴＢＵＴスコア（全対象－両眼の平均）。 試験製品（活性）群とプラセボ群との平均涙液オスモル濃度（全対象－両眼の平均）。 試験製品（活性）群およびプラセボ群についての、平均Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｙｅ Ｄｒｙｎｅｓｓ（ＳＰＥＥＤ）質問票合計スコア。 試験製品（活性）群とプラセボ群との平均角膜染色スコア（全対象－両眼の平均）。 試験製品（活性）群とプラセボ群との平均結膜染色スコア（全対象－両眼の平均）。 試験製品（活性）群とプラセボ群とのＭＭＰ－９バイオマーカー陽性の対象数（全対象－右眼）。 試験製品（活性）群とプラセボ群とのＭＭＰ－９バイオマーカー陽性の対象数（全対象－左眼）。 試験製品（活性）群とプラセボ群との人工涙液を使用した対象数（全対象）。 試験製品（活性）群とプラセボ群との人工涙液の平均使用頻度（全対象）。 ラットの塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）誘発ドライアイ症候群における、血清マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、角膜ＭＤＡ、角膜スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、および角膜グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＳＨ－Ｐｘ）に対するルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤの組み合わせ（ＬＣＤ）の効果。 ラットの塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）誘発ドライアイ症候群における、核内因子κＢ（ＮＦ－κＢ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン１β、インターロイキン６（ＩＬ－６）、およびインターロイキン８（ＩＬ－８）のタンパク質レベルに対するルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤの組み合わせ（ＬＣＤ）の効果。 ラットの角膜の組織学的外観。Ｈ＆Ｅ×４００。対照：角膜は正常な組織学的外観を有していた。 試験製品（活性）－油懸濁物の粒径分析チャート。
本明細書に記載の発明は、栄養組成物、ならびに視覚機能、より具体的にはドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための使用に関する。
本発明の文脈において「栄養組成物」という用語は、通常、本明細書では、結果の向上を促進する薬学的および／または栄養薬学的に許容される賦形剤の１つ以上とともに、ルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３などの選択的に加えられた栄養素を有する組成物を指すのに使用される。
本発明の発明者らは、厳密な実験法により、活性成分のこの選択的組成物に辿り着いており、当該組成物についてドライアイ症候群のための使用とともに述べている先行技術はない。発明者らは、不十分な実験で、比較の動機もない、単一成分がドライアイ症候群に効き目があり得ることについて述べる以下の文献を見つけた。
公開された論文https://www.eyeworld.org/article-vitamin-d-and-dry-eye--is-there -an-associationでは、ビタミンＤ３がＩＬ－１０の産生を誘発し、それが、ＩＬ－１、ＩＬ－６、およびＴＮＦ－αを含む他の炎症誘発性サイトカインの産生を阻害することについて述べている。これを考慮すれば、ビタミンＤ３もドライアイの患者の涙液層における炎症性メディエーターの支援に関与することは、生理学的に理にかなう。
nature.comにおいて、表題“Vitamin D Supplementation for Patients with Dry Eye Syndrome Refractory to Conventional Treatment” Scientific Reports | 6:33083 DOI: 10.1038/srep33083で公開された論文は、ビタミンＤ欠乏症の、従来の処置では難治性のドライアイ症候群（ＤＥＳ）の患者における、ビタミンＤ補給の効果を調査した研究について述べている。ビタミンＤ欠乏症の、従来の処置では難治性のＤＥＳの患者合計１０５人が、コレカルシフェロール（２００，０００ＩＵ）の筋肉内注射で処置された。血清２５－ヒドロキシビタミンＤ（２５（ＯＨ）Ｄ）レベルを測定した。眼の不快感を、眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）および視覚的アナログ疼痛スコア（ＶＡＳ）を使用して評価した。涙液破壊時間（ＴＢＵＴ）、フルオレセイン染色スコア（ＦＳＳ）、眼瞼周縁部の充血、および涙液分泌試験を、処置前、ならびにビタミンＤ補給の２、６、および１０週間後に測定した。平均血清２５（ＯＨ）Ｄレベルは、１０．５２±４．６１ｎｇ／ｍＬであった。ＴＢＵＴおよび涙液分泌試験は、処置前の値と比較して、ビタミンＤ補給の２週間後および６週間後で改善を示した（すべてｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定）。眼瞼周縁部の充血および症状の重症度は、ビタミンＤ補給の２、６、および１０週間後で改善を示した（すべてｐ＜０．０５）。処置前の値と比較して、ＦＳＳ、ＯＳＤＩ、およびＶＡＳは、２週間で減少した（すべてｐ＜０．０５）。結論として、ビタミンＤ補給は、ビタミンＤ欠乏症の、従来の処置では難治性のＤＥＳの患者の処置に有効かつ有用である。
しかしながら、公開された論文は両方とも、ビタミンＤ３のみについて述べており、ルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３の組成物については全く語っていない。したがって、論文に対する本発明の比較を考慮すれば、製剤化した選択的組成物による著しい改善を反映する。
Pescosolido Nらによる公開された論文Curcumin: Therapeutically Potential Planta Medicine 2014; 80: 249-254では、クルクミンは、慢性前部ぶどう膜炎、糖尿病性網膜症、緑内障、加齢黄斑変性、およびドライアイ症候群などのいくつかの眼疾患に有益な効果があることが実証されている。この概観の目的は、クルクミンの特性および眼科学におけるその潜在的使用についてこれまでに解明されていることを報告することである。
パブリックドメインで利用可能な先行技術および上で参照された先行技術を注意深く調べると、先行技術はすべて、ルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３の特許請求された組成物について全く語っていない。しかしながら、先行技術の一部は、単一成分のみを含み、不十分な実験的支持で、ドライアイ症候群について述べている。しかし、本発明の組成物についての示唆または動機付けを教示する先行技術はない。
本発明の実施形態は、以下のようによく詳述される。
本発明の実施形態によれば、栄養素は、１つ以上のルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、ビタミンＤ３、ショウガ、アシュワガンダ、およびβクリプトキサンチン、ならびに／またはそれらの混合物から選択される。
本発明のもう１つの実施形態のとおり、栄養素、ならびに薬学的および／または栄養薬学的に許容される賦形剤の１つ以上を含む栄養組成物は、ドライアイ症候群の予防、改善、および維持のために使用される。
本発明の重要な実施形態によれば、薬学的および／または栄養薬学的に許容される賦形剤の１つ以上とともに、ルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３から選択される栄養素を含む栄養組成物は、ドライアイ症候群の予防、改善、および維持のために使用される。
本発明のもう１つの実施形態によれば、本発明の栄養組成物は、香辛料のターメリックから誘導されるポリフェノール誘導体であるクルクミン［１，７％－ビス（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン］などの栄養素で構成される。クルクミンは、ウコンの主な活性成分である。ウコン（ターメリック）は、よく知られている土着の生薬である。「クルクミン」という用語はクルクミノイドという用語の範囲内にあると解釈され得ることを理解すべきであり、クルクミノイドは、概して、クルクミン、メトキシクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、およびテトラヒドロクルクミンなどの構成成分を含み得る。
さらなる実施形態によれば、クルクミンは、組成物の２０～５０重量％の範囲で存在する。
本発明の実施形態によれば、本発明の栄養組成物は、組成物の調製のために選択される植物材料からの抽出物であるルテインなどの栄養素で構成され、植物材料は、マリーゴールドの花（Ｔａｇｅｔｅｓ ｅｒａｃｔａ）である。具体的には、ルテインエステルの豊富な抽出物は、マリーゴールドの花から得られる。マリーゴールド抽出物は、マリーゴールドの花のオレオレジンのけん化および熱異性化反応により自家調製された。最終生成物は、６０～８５％のルテインおよび１０～２０％のゼアキサンチン異性体を含む、少なくとも８０％の合計カロテノイドを含有する。実施形態では、マリーゴールドの花の抽出物は、４：１～６：１の比率のルテインおよびゼアキサンチン異性体で構成される。
さらなる実施形態によれば、ルテインおよびゼアキサンチンは、組成物の２～１０重量％の範囲で存在する。
さらなる実施形態によれば、ビタミンＤ３は、組成物の０．０１～２重量％の範囲で存在する。
本明細書に記載の栄養組成物は、単独の、または溶解性を高め、ゆえに組成物の吸収を高める少なくとも１つ以上の薬学的および／もしくは栄養薬学的に許容される賦形剤と組み合わせたルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３で構成される。より具体的には、栄養組成物は、抗酸化剤、安定剤、担体、脂肪、可溶化剤、および生物学的利用能向上剤、またはそれらの組み合わせの群から選択されるがこれらに限定されない賦形剤を使用して製剤化される。
もう１つの実施形態では、栄養組成物の調製に用いられる担体は、乳脂肪、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、長鎖トリグリセリド、亜麻仁油、オリーブ油、タイム油、魚油、藻類ＤＨＡ油、オキアミ油、紅花油、ヒマワリ油、大豆油、ヤシ油、他の植物油などの油、脂肪酸エステル、テルペンなどの炭化水素、モノグリセリド、およびそれらの誘導体などの群から選択されるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態によれば、使用される担体は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油である。さらなる実施形態によれば、ＭＣＴ油担体は、組成物の１０～６０重量％の範囲で存在する。さらなる実施形態によれば、ＭＣＴ油担体は、組成物の２０～５０重量％の範囲で存在する。
もう１つの実施形態では、栄養組成物の調製に用いられる抗酸化剤は、天然混合トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ローズマリー抽出物、没食子酸エピガロカテキン、カテキン、アスコルビン酸、およびそれらの誘導体などの群から選択されるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態によれば、抗酸化剤は、天然混合トコフェロールである。
さらなる実施形態によれば、抗酸化剤は、組成物の１～１０重量％の範囲で存在する。さらなる実施形態によれば、抗酸化剤は、組成物の１～５重量％の範囲で存在する。さらなる実施形態によれば、抗酸化剤は、組成物の１～３重量％の範囲で存在する。
もう１つの実施形態では、栄養組成物の調製に用いられる生物学的利用能向上剤は、オリーブ油、タイム油、亜麻仁油、ｄ－リモネン、モノグリセリド、レシチン／ホスファチジルコリンなどのリン脂質、植物抽出物、およびそれらの誘導体などの群から選択されるが、これらに限定されない。生物学的利用能向上剤は、溶解性向上剤としても作用する。
さらなる実施形態によれば、生物学的利用能向上剤は、組成物の１～２０重量％の範囲で存在する。さらなる実施形態によれば、生物学的利用能向上剤は、組成物の１～１０重量％の範囲で存在する。さらなる実施形態によれば、生物学的利用能向上剤は、組成物の１～５重量％の範囲で存在する。
もう１つの実施形態では、栄養組成物の調製に用いられる安定剤は、糖アルコール、トリグリセリド、抗酸化剤、およびそれらの誘導体などの群から選択されるが、これらに限定されない。
もう１つの実施形態では、栄養組成物の調製に用いられる脂肪は、乳脂肪、脂肪酸エステル、テルペンなどの炭化水素、モノグリセリド、およびそれらの誘導体などの群から選択されるが、これらに限定されない。
もう１つの実施形態では、栄養組成物の調製における可溶化剤は、アルギン酸プロピレングリコール、糖アルコール、糖エステル、リン脂質、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）、βシクロデキストリン、および／またはそれらの組み合わせなどの群から選択されるが、これらに限定されない。
もう１つの実施形態では、栄養組成物の調製におけるｐＨ調整剤は、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、乳酸、Ｌ－アルギニン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および／またはそれらの組み合わせなどの群から選択されるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の栄養組成物は、生物学的利用能の向上を示し、組成物は、油懸濁物、粉末、顆粒、ペレット、ビーズレット、カプレット、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセル、溶液、乳液、懸濁物、分散物などの剤形から選択されるが、これらに限定されない、経口投与可能な固体、半固体、液体の形態で利用可能であり得る。
好ましい実施形態のとおり、栄養組成物は、栄養素、ならびに薬学的および／または栄養薬学的に許容される賦形剤を含む油懸濁物の形態である。
本発明のさらなる実施形態によれば、得られる油懸濁組成物は、０．１～１０ミクロンの範囲の粒径を有する。微粒子化前および微粒子化後の活性ハーブ成分の粒径が観察され、表０１に提供されている。微粒子化が、ルテイン、ゼアキサンチン、クルクミン、およびビタミンＤ３の組成物（油懸濁物）に重要な影響を与えることが観察された組成物粒径は、発明者らの実験で測定されたすべての構成成分について、粒径を約１０分の１に低減したものであった。
粒子の粒径決定
以下に詳細が提供されるＭａｌｖｅｒｎの機器を使用して、粒径分析を行う。
Figure 2023501346000001
Figure 2023501346000002
本発明のさらなる実施形態によれば、栄養組成物を含む、ドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法において、対象は、ドライアイ症候群に関連する酸化ストレスマーカーおよび炎症マーカーについて評価される。
本発明のさらなる実施形態によれば、ドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法において、栄養組成物は、活性化Ｂ細胞核内因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦｋＢ）、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ－９）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－ａ）、インターロイキン１β（ＩＬ－１ｂ）、インターロイキン６（ＩＬ－６）、およびインターロイキン８（ＩＬ－８）などの炎症性サイトカインを低減する。
本発明のさらなる実施形態によれば、ドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法において、栄養組成物は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、およびグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）などの酸化ストレスマーカーを低減する。
本発明のさらなる実施形態によれば、ドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法において、栄養組成物は、涙液量、涙液破壊時間、涙液安定性、ムチン増産を増加させる。
本発明のさらなる実施形態によれば、ドライアイ症候群－角膜表面損傷、結膜表面損傷、人工涙液の使用および頻度の予防、改善、および維持のための方法。
いくつかの実施形態では、栄養組成物の調製のためのプロセスは、以下のステップを含む：
（ｉ）撹拌を続けながら１つ以上の担体を加え、６５～９５℃で溶液を加熱する。
（ｉｉ）ステップ（ｉ）によって得られた溶液に抗酸化剤を加え、完全に溶解するまで均質化する。６５～９５℃の温度を２０～３０分間維持し、次いで、さらなるプロセスのために、懸濁物を３０～４０℃未満に冷却させる。
（ｉｉｉ）撹拌下で、ステップ（ｉｉ）によって得られた溶液にクルクミン抽出物を加え、６５～９５℃の範囲の温度を維持する。
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）によって得られた溶液に生物学的利用能向上剤を加える。
（ｖ）ステップ（ｉｖ）の分散物にマリーゴールド抽出物およびビタミンＤ３油を加え、１２００～２０００ＲＰＭで２０～３０分間撹拌する。
（ｖｉ）１２００～２０００ＲＰＭで撹拌を続けながら１つ以上の賦形剤を加える。
（ｖｉｉ）ステップ４の分散物をメッシュに通して篩過する。
以下の記載の冒頭において、その後に続く記載は、本発明の特定の形態を説明するだけであることを理解すべきである。しかしながら、そのような特定の形態は、単なる例示的実施形態であり、本発明の範囲の限定を暗示すると制限的に解釈されることを意図するものではない。
実施例０１：
好ましい実施形態によれば、発明者らは、プロセスの工業的実行可能性を支持するために、小規模から大規模まで様々なサイズのバッチを実行し、より高い側の１つのバッチが、一例として以下に提供されるが、このバッチサイズに限定されない。組成物に対する賦形剤の比は、バッチサイズによって異なる場合があるため、発明の範囲を限定するべきではない。
油懸濁組成物の調製；バッチサイズ９０００ｇ。
Figure 2023501346000003
プロセス詳細
第１段階
ｉ）すべての成分を秤量し、ここで、ルテイン：ゼアキサンチンは４：１～６：１の比率で存在する。
ｉｉ）第２段階のために、ＭＣＴ油のバッチ量の１０％を別に取っておく。
ｉｉｉ）ＭＣＴ油のバッチ量の９０％を容器／反応器に加え、６５～９５℃に加熱する。
ｉｖ）ステップ（ｉｉ）によって得られた溶液にレシチンのバッチ量を加え、１０００～３０００ＲＰＭで２０～３０分間、またはレシチンが完全に溶解するまで均質化する。６５～９５℃の温度を２０～３０分間維持し、次いで、さらなるプロセスのために、懸濁物を３０～４０℃未満に冷却させる。
ｖ）クルクミン抽出物のバッチ量を加え、１０００～３０００ＲＰＭで２０～３０分間均質化する。
ｖｉ）ｄ－リモネン、混合トコフェロール７０％－ＳＦ、タイム油、オリーブ油、亜麻仁油のバッチ量を容器／反応器に加える。
ｖｉｉ）マリーゴールド抽出物のバッチ量を加え、１０００～３０００ＲＰＭで２５～４０分間、または均質な懸濁物が得られるまで均質化する。
第２段階
ｉ）ビタミンＤ３（油）のバッチ量を容器に加える。
ｉｉ）３００～７００ＲＰＭで２～５分間のビタミンＤ３（油）の混合のために、ＭＣＴ油の残りの１０％量の約５０％分を容器／反応器に加え、ＭＣＴ油の残りの量を、第３段階の懸濁物調製容器／反応器に移す間のすすぎのために使用する。
第３段階
ｉ）第２段階の懸濁物を第１段階の懸濁物の容器／反応器に加え、１０００～３０００ＲＰＭで３～５分間均質化する。
ｉｉ）２０＃ ＡＳＴＭメッシュに通して篩過し、続いて包装する。
臨床研究：
目的：ドライアイ症候群（ＤＥＳ）の対象に対する、栄養組成物の有効性の評価。
試験製品（活性）：インドのＯｍｎｉＡｃｔｉｖｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ社により製造された栄養組成物カプセル（ルテイン／ゼアキサンチン－２０／４ｍｇ＋クルクミン－２００ｍｇ＋ビタミンＤ３－６００ＩＵ）。
プラセボ：インドのＯｍｎｉＡｃｔｉｖｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ社により製造された大豆油カプセル。
研究設計：前向き、ランダム化、二重盲検、反復投与、並行、プラセボ対照、臨床介入研究。
処置期間：臨床部分の全研究期間は、８日のスクリーニング期間、それに続く５６日（８週）の処置期間、それに続く５６±３日での研究来院の終了を含む、最長６７日間であった。
研究来院：来院１：スクリーニング／ベースライン来院（－７日目～０日目）、来院２：ランダム化来院（０日目）、来院３：第１の経過観察来院（１４日目±３日）、来院４：第２の経過観察来院（２８日目±３日）、来院５：処置来院の終了（５６日目±３日）。
用量および投与方法：対象は、毎朝１つのカプセルを、朝食後に、毎日同じ時間に、５６日間（８週間）消費するように指示された。
ボランティア数：ドライアイ症候群（ＤＥＳ）と臨床診断された１８歳から６５歳までの約６０人の成人対象が、ランダム化のために計画された。活性群から約３０人の対象が終了し、分析され、プラセボ群から２９人の対象が終了し、分析された。
主要エンドポイント：
涙液量、眼表面疾患指数スコア（ＯＳＤＩ）。
副次的エンドポイント：
涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｙｅ Ｄｒｙｎｅｓｓ（ＳＰＥＥＤ）スコア、涙液オスモル濃度、角膜および結膜染色、ＭＭＰ－９、人工涙液の使用。
シルマー試験
シルマー試験を使用して、眼の涙液産生を測定した。試験紙を、耳側の下眼瞼周縁部に５分間置いた。濡れ長さをｍｍ単位で測定し、ドライアイ症候群の重症度について解釈した。この研究では、調査中の試験製品（活性）の消費のベースライン、１４日目、２８日目、および５６日目に、シルマー試験を評価した。
Figure 2023501346000004
ＡＮＯＶＡ検定を使用した群間分析では、活性群は、プラセボ群と比較して、２８日目および５６日目に、平均シルマー試験紙濡れ長さ（涙液量）の統計的に有意な増加を示した。
眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）スコア
ＯＳＤＩは、ドライアイ症候群の診断に使用される、症状に基づく質問票である。これは、ドライアイの眼表面症状を評価する１２項目のスケールであり、スコアは０～１００の範囲である。
Figure 2023501346000005
ＡＮＯＶＡ検定を使用した群間分析では、活性群は、プラセボ群と比較して、１４、２８、および５６日目に、平均ＯＳＤＩスコアの統計的に有意な減少を示した。
涙液破壊時間（ＴＢＵＴ）
ＴＢＵＴは、フルオレセイン投与後の、完全なまばたきと、涙液層におけるドライスポットの最初の出現との間の時間間隔（秒）と定義される。ＴＢＵＴは、涙液層の安定性の評価に使用される。
Figure 2023501346000006
ＡＮＯＶＡ検定を使用した群間分析では、活性群は、プラセボ群と比較して、１４、２８、および５６日目に、平均ＴＢＵＴスコアの統計的に有意な増加を示した。
涙液オスモル濃度（涙液安定性）
涙液層安定性を、ドライアイ症候群の対象において、涙液オスモル濃度を測定することによって診断する。涙液オスモル濃度は、ｍＯｓｍｓ／Ｌ単位で測定される。正常な眼は、２９０ｍＯｓｍｓ／Ｌ未満または２９０～３１０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌであり、左右の眼の間の差異は、≦７ｍＯｓｍｏｌ／Ｌである。
Figure 2023501346000007
ＡＮＯＶＡ検定を使用した群間分析では、活性群は、プラセボ群と比較して、５６日目に、涙液オスモル濃度の統計的に有意な上昇（ｐ＜０．０５）を示した。
Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｙｅ Ｄｒｙｎｅｓｓ（ＳＰＥＥＤ）質問票
ＳＰＥＥＤは、ドライアイ症候群の頻度および重症度を評価する８項目の質問票である。質問票は、０～２８のスコアを含む。加えて、質問票は、症状をさらに、問題なしから耐え難いまでのその重症度に分析する。
Figure 2023501346000008
ＡＮＯＶＡ検定を使用した群間分析では、活性群は、プラセボ群と比較して、１４、２８、および５６日目に、平均ＳＰＥＥＤスコアの統計的に有意な減少を示した。
涙液炎症のマトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ－９）バイオマーカー
マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ－９）は、ドライアイ症候群の対象における炎症反応のため、涙液中に放出されるバイオマーカーである。ＭＭＰ－９の存在を、ベースラインおよび研究終了時（５６日目）に試験した。ＭＭＰ－９レベル＜４０ｎｇ／ｍｌの存在は正常であり、陰性と見なされる。
Figure 2023501346000009
Ｚ検定を使用した群間分析では、試験製品（活性）群は、プラセボ群と比較して、５６日目に、ＭＭＰ－９マーカーによって測定される涙液炎症が陽性の対象数の有意な減少を示した。
Figure 2023501346000010
Ｚ検定を使用した群間分析では、試験製品（活性）群は、プラセボ群と比較して、５６日目に、ＭＭＰ－９マーカーによって測定される涙液炎症が陽性の対象数の有意な減少を示した。
人工涙液の使用および頻度
人工涙液は、潤滑を提供し、涙液オスモル濃度を低下させ、粘度を上昇させることによって、ドライアイの症状を軽減するのに使用される。人工涙液の使用は、対症療法的なものである。研究中、対象は、ランダム化来院時、１４日目（来院３）から研究終了（５６日目）まで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．７％ｗ／ｖを処方された。
Figure 2023501346000011
表９：要約、０日目から１４日目では、活性群の１５人（５０％）の対象、およびプラセボ群の２０人（６８．９７％）の対象が、人工涙液を使用した。
１５日目以降、５６日目まででは、活性群の７人（２３．３３％）の対象、およびプラセボ群の２０人（６８．９７％）の対象が、人工涙液の使用を続けた。ベースライン（０日目～１４日目）から２８日目までに－５３．３３％の割合の変化が存在し、５６日目まで同じままであった。
活性群。
活性群は、プラセボ群と比較して、１５～２８日目および２９～５６日目に、人工涙液を使用した対象数の有意な減少を示した。
Figure 2023501346000012
０日目から１４日目では、人工涙液は、活性群では２．４７回／日（１００％）、およびプラセボ群では２．６５回／日（１００％）使用された。使用頻度の漸減が、活性群において１５～２８日目および２９～５６日目にそれぞれ見られ、これは、１．０７回／日（４３．２４％）だけの使用、すなわちベースラインから６４．４±４０．７６％の減少、および０．７３回／日（２９．７３％）だけの使用、すなわちベースラインから７５．６±３４．４３％の減少であった。プラセボ群では、人工涙液は、１５～２８日目および２９～５６日目に、それぞれ２．４５回／日（９２．４５％）および２．６０回／日（９８．１１％）使用され（表３０）、ベースラインから９．１７±１９．１０％および０．８３±３２．２１％減少した。
Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定を使用した群間分析では、活性群は、プラセボ群と比較して、１５～２８日目および２９～５６日目に、人工涙液の使用頻度の有意な減少を示した。
角膜染色スコア
フルオレセイン染色を使用して、ドライアイ症候群の対象における眼表面損傷、すなわち角膜および結膜の表面損傷の状態を調べる。フルオレセインは、橙赤色の、即効性の一時的な染料である合成有機化合物である。フルオレセインは、眼表面上の損傷を、青色光（細隙灯）下で明るい緑色として染色する。各眼を、試験の研究者によって観察された損傷に基づいて別々に点数化する。
Figure 2023501346000013
結膜染色スコア
結膜染色スコアについては、角膜染色と同じ方法に従う。
Figure 2023501346000014
ドライアイ動物モデルを使用した前臨床研究からの結果
処置群当たり７匹のメスのウィスターラット（年齢：８週、体重：１８０±２０ｇ）を、２２℃、１２：１２時間の明暗周期の制御環境下に置き、ラット用固形飼料および水を適宜与えた。
ドライアイ疾患を、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）溶液（０．２％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の、ラットの眼への、１日２回、１４日間の局所投与によって確立した。ラットを、無作為に４つの群に分けた：
Ｉ． 正常対照群（ｎ＝７）、
ＩＩ． 溶媒対照群（ｎ＝７）、
ＩＩＩ． ブレンド製剤群１－ＬＣＤ Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ体重）処置群（ｎ＝７）、および
ＩＶ． ブレンド製剤群２－ＬＣＤ ＩＩ（２００ｍｇ／ｋｇ体重）処置群（ｎ＝７）。
ブレンド製剤を、４週間、強制経口投与により与えた。
Figure 2023501346000015
データは、ＬＣＤ製剤が、どちらの用量でも、ＭＤＡのレベルを回復させ、抗酸化物質ＳＯＤおよびＧＳＨ－Ｐｘのレベルを高めることによって、ＢＡＣ誘発ＤＥＳが引き起こす酸化ストレスを有意に低減したことを示す。角膜のＳＯＤおよびＧＳＨ－Ｐｘの酵素活性、ならびに血清および角膜中のＭＤＡレベルに対するＢＡＣおよびＬＣＤの効果。ＢＡＣが、眼表面において酸化ストレスを誘発し、血清および角膜のＭＤＡのレベルを上昇させ、角膜のＳＯＤおよびＧＳＨ－Ｐｘのレベルを低下させた一方で、ＬＣＤは、ＢＡＣが誘発する酸化ストレスの影響を部分的に和らげた（ｐ＜０．０５）。改善は、ＬＣＤ １群と比較してＬＣＤ ２群でより明白であった（ｐ＜０．０５）。
組織学的分析
眼を固定（４％パラホルムアルデヒド、次いでパラフィン）し、ミクロトームを使用して５μｍの薄片にスライスした。角膜組織および結膜組織を、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、光学顕微鏡を使用して調べた。
Figure 2023501346000016
発明者らは、ＢＡＣ誘発ドライアイ状態が、角膜上皮の厚さの増加をもたらすことを観察し、上皮の下で炎症性細胞浸潤および浮腫が観察された。ＬＣＤは、用量依存的に、組織病理学的所見の改善をもたらした。
ウェスタンブロット解析
角膜組織中のＭｕｃ１、Ｍｕｃ４、Ｍｕｃ５、ＧＡＰ４３、ＧＦＡＰ、ＮＦ－κＢ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＩＬ－８を、ウェスタンブロット解析を使用して測定した。β－アクチンに対するモノクローナルマウス抗体（Ａ５３１６；Ｓｉｇｍａ）を、ローディングコントロールとして使用した。ブロットを少なくとも３回行って、結果の再現性を確認した。バンドのデンシトメトリー分析を、画像解析システムＩｍａｇｅ Ｊ（国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、ＵＳＡ）で検出した。
Figure 2023501346000017
ＢＡＣ誘発眼症状は、ＮＦ－κＢ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８のレベルの有意な上昇、およびＭｕｃ１、Ｍｕｃ４、Ｍｕｃ５、ＧＡＰ４３タンパク質の減少を伴った（ｐ＜０．００１）。しかしながら、ＬＣＤは、上記タンパク質の発現を元に戻し、ＬＣＤ２は、ＬＣＤ１より有効であった（ｐ＜０．０５）。

Claims (16)

  1. ａ）ルテインおよびゼアキサンチン、
    ｂ）クルクミン、
    ｃ）ビタミンＤ３、ならびに
    ｄ）１つ以上の薬学的および／または栄養薬学的に許容される賦形剤
    を含む、栄養組成物。
  2. １つ以上の薬学的および／または栄養薬学的に許容される賦形剤は、抗酸化剤、生物学的利用能向上剤、および担体から選択される、請求項１に記載の栄養組成物。
  3. 前記抗酸化剤は、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ローズマリー抽出物、没食子酸エピガロカテキン、カテキン、アスコルビン酸、またはそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の栄養組成物。
  4. 生物学的利用能向上剤は、オリーブ油、タイム油、亜麻仁油、ｄ－リモネン、およびレシチン、またはそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の栄養組成物。
  5. 担体は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、長鎖トリグリセリド、油、またはそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の栄養組成物。
  6. 栄養組成物の粒径は、０．１～１０ミクロンの範囲である、請求項１に記載の栄養組成物。
  7. 製剤は、ビーズレット、粉末、油懸濁物、顆粒、カプセル、錠剤、フィルムの形態である、請求項１に記載の栄養組成物。
  8. 前記組成物は、油懸濁物の形態である、請求項１に記載の栄養組成物。
  9. 請求項１に記載の栄養組成物を含む、ドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法であって、対象は、ドライアイ症候群に関連する炎症マーカーおよび酸化ストレスマーカーについて評価される、方法。
  10. 前記栄養組成物は、活性化Ｂ細胞核内因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦｋＢ）、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ－９）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－ａ）、インターロイキン１β（ＩＬ－１ｂ）、インターロイキン６（ＩＬ－６）、およびインターロイキン８（ＩＬ－８）から選択される炎症性サイトカインを低減する、請求項９に記載のドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法。
  11. 前記栄養組成物は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）から選択される酸化ストレスマーカーを低減し、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）のような抗酸化酵素を増加させる、請求項９に記載のドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法。
  12. 前記栄養組成物は、涙液量、涙液破壊時間、涙液安定性、およびムチン増産を増加させる、請求項９に記載のドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法。
  13. 前記栄養組成物は、角膜表面損傷、結膜表面損傷、人工涙液の使用および頻度を低減する、請求項９に記載のドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法。
  14. 前記栄養組成物は、涙液産生を高め、ドライアイを和らげ、眼の不快感を低減し、涙液安定性を改善し、ドライアイに伴う刺激、灼熱感、およびざらつきを低減し、涙液の減少を低減し、眼表面損傷を低減し、涙液中の炎症を低減し、人工涙液への依存を低減する、請求項９に記載のドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法。
  15. 対象は、ヒトまたは動物である、請求項９に記載のドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法。
  16. 用量は１０～５００ｍｇ／ｋｇである、請求項９に記載のドライアイ症候群の予防、改善、および維持のための方法。
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