CN111542884A

CN111542884A - 生理葡萄糖的闭环控制

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Publication number: CN111542884A
Application number: CN201880082886.5A
Authority: CN
Inventors: Y·陈; H·付; P·加扬; A·M·海德尔; R·E·小琼斯; C·科瓦尔契克; M·K·席勒; M·R·斯文尼; H·A·沃尔珀特
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Yishou Pharmaceutical Treatment Co ltd
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2018-12-14
Publication date: 2020-08-14
Anticipated expiration: 2038-12-14
Also published as: JP7457072B2; AU2022201374A1; CA3085930A1; JP2021507395A; AU2024202178A1; JP7133625B2; CN111542884B; US11901060B2; CN118217478A; US20200342974A1; WO2019125932A1; JP2022172230A; EP3729446A1; US20240161900A1; AU2018388898A1

Abstract

本公开涉及用于控制患者体内生理葡萄糖浓度的系统和方法。

Description

生理葡萄糖的闭环控制

相关申请

本申请要求于2017年12月21日提交的美国临时申请No.62/608,834的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及生理葡萄糖浓度的控制。更具体地，本公开涉及用于控制患者体内的生理葡萄糖浓度的闭环系统和方法。

背景技术

皮下胰岛素替代疗法已被证明是控制糖尿病的选择的方案。经由每天多次注射或输注泵来给药胰岛素，剂量由血糖仪一天几次进行的毛细血管葡萄糖测定来告知。众所周知，该传统方法是不完善的，因为每天(实际上是时时刻刻)的可变性可能很大。此外，该方法可能会给患者带来负担，因为其需要反复手指针刺、食物摄入量的严格监视和胰岛素输送的警惕控制。

诸如连续葡萄糖监视器(CGM)的葡萄糖测量设备的出现创造了开发闭环人工胰腺(AP)系统的潜力。AP系统在向输注泵提供方向的控制器上执行的给药/控制算法中使用由CGM提供的葡萄糖数据，并且该泵将药物提供给患者。该系统具有改变糖尿病护理的潜力，因为其提供了更好的血糖控制的可能性。另外，该系统减少了患者对警惕的需求，并因此提高了生活质量。

用于人造胰腺系统的一些现有控制算法或者被限制为在很小的变化范围内操作(对于非自适应控制器)或者被限制为对葡萄糖动力学的突然变化缓慢地做出反应。一些现有的控制算法通常不包括人体中的胰岛素模型，而一些现有的控制算法包括作为单个固定模型或缓慢适应模型的模型。这些受限的控制算法只能在葡萄糖动力学恒定或缓慢变化时才能适当地控制葡萄糖浓度。当前的AP系统缺乏被设计为专门处理葡萄糖动力学的突然以及缓慢变化的控制方法。

发明内容

在示例1中，公开了一种控制患者体内葡萄糖的系统，并且该系统包括被配置为向患者输送药物剂量的药物输送设备以及与药物输送设备通信并包括控制逻辑的控制器。控制逻辑可操作以执行模型预测控制器算法以确定第一药物剂量，该第一模型预测控制器算法包括具有第一组值的多个模型参数；确定血糖模式和药物类型中的至少一个的变化；响应于所确定的血糖模式和药物类型中的至少一个的变化，执行包括具有第二组值的多个模型参数的模型预测控制器算法，以确定第二药物剂量。

在示例2中，示例1的系统，其中，第二组值与用于第一多个模型参数的第一组值不同。

在示例3中，示例1和2的系统，其中，第一执行模型预测控制器算法包括具有第一数量的模型参数的多个模型参数，并且第二执行模型预测控制器算法包括具有第二数量的模型参数的多个模型参数，模型参数的第二数量等于模型参数的第一数量。

在示例4中，示例1-3中任一项的系统，其中，多个模型参数包括以下中的至少一个：胰岛素敏感性、胰岛素时间常数、进餐作用时间常数、传感器时间常数、胰岛素与碳水化合物的比率、来自用户界面的输入以及控制器增益值。

在示例5中，示例1-4中任一项的系统，其中，用于模型参数的第二组值比用于模型参数的第一组值增加了餐食丸剂给药的积极性。

在示例6中，示例1-5中任一项的系统，其中，用于模型参数的第二组值包括比用于模型参数的第一组值增加的生理葡萄糖目标。

在示例7中，示例1-6中任一项的系统，其中，用于模型参数的第二组值包括比模型参数的第一组值减小的用于协方差矩阵的胰岛素区室的值。

在示例8中，示例1-7中任一项的系统，其中，用于模型参数的第二组值导致比模型参数的第一组值增加的基础速率。

在示例9中，示例8的系统，其中，控制逻辑进一步可操作以检测黎明现象的开始，其中，响应于检测到黎明现象的开始，用于模型参数的第二组值导致比用于模型参数的第一组值增加的基础速率。

在示例10中，示例1-9中任一项的系统，其中，用于模型参数的第二组值导致比用于模型参数的第一组值增加的丸剂量、延迟的胰岛素暂停和更早的胰岛素输送的恢复中的一者。

在示例11中，示例1、2和4-10中任一项的系统，其中，用于模型参数的第二组值包括比用于模型参数的第一组值更少的值。

在示例12中，示例1-11中任一项的系统，其中，控制逻辑进一步可操作以在执行第二模型预测控制器算法之前发起警报。

在示例13中，示例1-12中任一项的系统，其中，通过将患者的葡萄糖浓度值与数据库的葡萄糖浓度值进行比较来确定血糖模式的变化。

在示例14中，示例13的系统，其中，数据库的葡萄糖浓度值与胰岛素药代动力学相关联。

在示例15中，示例1-14中任一项的系统，其中，确定血糖模式的变化包括将当前的血糖模式与已知的胰岛素与碳水化合物的比率进行比较。

在示例16中，示例1-15中任一项的系统，其中，确定血糖模式的变化包括：将预定丸剂与标准餐食一起输送；以及确定患者对预定丸剂和标准餐食的消耗的响应。

在示例17中，示例1-16中任一项的系统，其中，确定血糖模式的变化包括将数据库中的值与以下中的一项进行比较：从碳水化合物摄入和胰岛素给药到葡萄糖水平的最大减少的经过时间，从碳水化合物摄入和胰岛素给药到导致葡萄糖水平的最大减少前的中间点的经过时间，从碳水化合物摄入和胰岛素给药到葡萄糖水平的最大减少后回到基线的中间点的经过时间，在预定时间段内葡萄糖曲线下的面积，以及葡萄糖曲线下的面积除以胰岛素输送的葡萄糖曲线下的面积。

在示例18中，示例1-17中任一项的系统，其中，控制逻辑进一步可操作以响应于当前葡萄糖曲线下的面积(AUC)与已知AUC之间的比较来确定胰岛素的类型。

在示例19中，示例1-18中任一项的系统，其中，控制逻辑进一步可操作以响应于在胰岛素输送后的第一小时期间当前葡萄糖曲线下的面积(AUC)与已知AUC之间的比较来确定胰岛素的类型。

在示例20中，示例1-19中任一项所述的系统，其中，控制逻辑可操作以以第一间隔执行模型预测控制器算法，其中，控制逻辑进一步可操作以随后响应于所确定的血糖模式和/或药物类型的变化，以与第一间隔不同的第二间隔执行模型预测控制器算法。

在示例21中，示例20的系统，其中，在确定患者使用速效胰岛素时，第二间隔比第一间隔更短。

在示例22中，示例1-21中任一项的系统，其中，控制逻辑可操作以以第一间隔执行模型预测控制器算法，其中，控制逻辑进一步可操作以随后响应于确定患者的静息状态，以与第一间隔不同的第二间隔执行模型预测控制器算法。

在示例23中，示例22的系统，其中，在确定患者醒着时，第二间隔比第一间隔更短。

在示例24中，示例1-23中任一项的系统，其中，控制逻辑进一步可操作以：响应于来自用户界面的输入，确定患者的静息状态。

在示例25中，示例1-24中任一项的系统，其中，控制逻辑进一步可操作以：响应于一天中的时间来确定患者的静息状态。

在示例26中，示例25的系统，其中，控制逻辑进一步可操作以：响应于检测到的餐食模式、葡萄糖波动的停顿、访问用户输入的频率以及来自患者的可穿戴设备的输入中的一个，确定患者的静息状态。

在示例27中，示例1-26中任一项的系统，其中，药物类型是超快速胰岛素或速效胰岛素。

在示例28中，示例27的系统，其中，速效胰岛素包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。

在示例29中，示例1-28中任一项的系统，其中，药物输送设备被配置为响应于所确定的第一药物剂量和所确定的第二药物剂量向患者输送胰岛素。

在示例30中，公开了一种控制患者体内葡萄糖的系统，并且该系统包括：药物输送设备，其被配置为向患者输送药物剂量；以及控制器，其与药物输送设备通信并且包括控制逻辑。该控制逻辑可操作以：以第一间隔执行模型预测控制器算法以确定第一药物剂量，该第一模型预测控制器算法包括具有第一组值的多个模型参数；确定患者的静息状态；以及至少部分地基于所确定的患者的静息状态，以与第一间隔不同的第二间隔执行模型预测控制器算法。

在示例31中，示例30的系统，其中，在确定患者醒着时，第二间隔比第一间隔更短。

在示例32中，示例30和31中任一项的系统，其中，控制逻辑进一步可操作以：响应于来自用户界面的输入，确定患者的静息状态。

在示例33中，示例30和31中任一项的系统，其中，控制逻辑进一步可操作以：响应于一天中的时间来确定患者的静息状态。

在示例34中，示例30和31中任一项的系统，其中，控制逻辑进一步可操作以：响应于检测到的餐食模式、葡萄糖波动的停顿、访问用户输入的频率以及来自患者的可穿戴设备的输入中的一个，确定患者的静息状态。

在示例35中，公开了一种控制患者体内葡萄糖的系统，并且该系统包括：药物输送设备，其被配置为向患者输送药物剂量；以及控制器，其与药物输送设备通信并且包括控制逻辑。该控制逻辑可操作以：执行控制算法以确定第一药物剂量，该控制算法包括第一组可调参数；确定血糖模式和药物类型中至少一个的变化；以及响应于所确定的血糖模式和药物类型中至少一个的变化，执行控制算法以使用第二组可调参数确定第二药物剂量。

在示例36中，示例35的系统，其中，控制算法是模型预测控制器算法、比例-积分-微分PID控制算法和模糊逻辑控制算法中的一者。

在示例37中，示例35或示例36的系统，其中，控制算法是比例-积分-微分(PID)控制算法，并且其中，可调参数包括葡萄糖变化率、测量的葡萄糖水平和目标葡萄糖水平之间的差以及体内胰岛素中的至少一种。

在示例38中，示例35-37中任一项的系统，其中，可调参数之一包括体内胰岛素，并且其中，第二组可调参数包括比第一组可调参数中包括的体内胰岛素更大或更小的体内胰岛素。

在示例39中，示例1-38中任一项的系统，进一步包括：用户界面，其与控制器通信并被配置为从患者接收输入。

在示例40中，示例1-39中任一项的系统，进一步包括：葡萄糖测量设备，其与控制器通信并被配置为测量与患者相关联的葡萄糖数据。

在示例41中，公开了一种控制患者体内葡萄糖的系统，并且该系统包括：药物输送设备，其被配置为向患者输送第一药物剂量；用于确定药物类型变化和血糖模式变化中的至少一个的装置；以及用于响应于药物类型和血糖模式中的至少一个的变化来确定第二药物剂量的装置。

附图说明

通过参考以下结合附图对本发明的实施例的描述，本公开的上述和其它特征和优点以及实现它们的方式将变得更加显而易见并且将被更好地理解，在附图中：

图1和图2描绘了用于控制生理葡萄糖的系统的代表性框图；

图3描绘了被配置为在图1和图2的系统的电子控制器上执行的示例性模型预测控制算法的示例框图；

图4描绘了计算最优基础胰岛素偏差的示例框图；

图5描绘了示例性区室(compartmental)模型的框图；

图6描绘了使用状态向量的相关模型和协方差矩阵的状态向量的传播和滤波的框图；

图7描绘了协方差矩阵的示例；

图8描绘了详述可以被执行以确定最优基础偏差是否需要改变的多个示例动作的流程图；

图9描绘了详述可以被执行以确定胰高血糖素剂量(glucagon dose)的多个示例动作的流程图；

图10描绘了详述当确定餐食丸剂(meal bolus)中要输送的药物(例如，胰岛素)的量时可以应用的各种示例逻辑的流程图；以及

图11描绘了详述当确定要输送的药物(例如，胰岛素)的量时可以应用的各种示例逻辑的流程图。

相应的附图标记在贯穿的多个视图中指示对应的部分。在此阐述的示例示出了本发明的示例性实施例，并且这些示例不应以任何方式被解释为限制本发明的范围。

具体实施方式

本公开的某些实施例涉及用于控制闭环系统中的生理葡萄糖浓度的系统、方法和设备，该闭环系统适于与具有多种药代动力学的多种类型的药物(例如，胰岛素)一起使用。本公开的某些实施例还涉及用于控制闭环系统中的生理葡萄糖浓度的系统、方法和设备，该闭环系统可适应对于给定类型的药物(例如，胰岛素)随时间推移变化的药代动力学曲线(pharmacokinetic profiles)。

不同的胰岛素将具有不同的药代动力学曲线。例如，一种类型的胰岛素可能具有相比不同类型的胰岛素引起血糖更快降低的药代动力学曲线。目前已批准用于泵浦疗法的市售的胰岛素(例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素)具有比试图紧密模拟人胰岛素的其它胰岛素(诸如超快速胰岛素或速效门冬胰岛素)更慢作用的药代动力学曲线。与市售胰岛素相比，速效胰岛素(例如，超快速胰岛素)从皮下空间传输到血流的速度更快。这样，速效胰岛素可以为患者提供餐食丸剂时更多的灵活性，以及更快速地纠正丸剂剂量计算中的错误的能力，从而降低了发生高血糖的风险。速效胰岛素还可以通过增加和/或减少给定时间的胰岛素输送，为患者提供更积极地针对严格的血糖控制的机会。市售的闭环系统不是考虑到与速效胰岛素相关联的药代动力学曲线的最优使用而设计的或不适用于与速效胰岛素相关联的药代动力学曲线的最优使用。因此，本公开的某些实施例针对涉及可在控制生理葡萄糖浓度时适应多种类型的胰岛素及其相关联的药代动力学曲线的闭环系统的系统、方法和设备。

当在单个输注部位输注连续的皮下胰岛素超过一天时，胰岛素药代动力学曲线可随时间推移而改变。药代动力学曲线中的该变化有时称为“坦波烷效应(TamborlaneEffect)”。已知发生的类似效应涉及输注部位功效的逐渐丧失，这可以通过患者无法通过常规胰岛素给药方案纠正的葡萄糖水平升高来证明。该功效的丧失通常是患者特定的，并且通常在4到5天的时段内发生，但基于不同患者可能更长或更短。本公开的某些实施例涉及控制血糖并适应药物动力学曲线随时间推移的变化。

系统硬件

在此使用的术语“逻辑”或“控制逻辑”可以包括在一个或多个可编程处理器、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、数字信号处理器(DSP)、硬连线逻辑或其组合上执行的软件和/或固件。因此，根据实施例，各种逻辑可以按照任何适当的方式来实现，并且将根据在此所公开的实施例保持。

本文公开了提供生理葡萄糖的闭环控制的系统。该系统的示例性硬件元件包括：传感器，用于测量人体中的生理葡萄糖浓度；用户界面，用于接收用户数据；泵，用于输送胰岛素；以及电子控制器，其包括可操作以整合数据，执行算法并控制泵的控制逻辑。另外，各种元件可以彼此通信。图1-2描绘了用于控制生理葡萄糖的系统10的示例性代表性框图。系统10包括药物输送设备12、用户界面20、用于测量葡萄糖的设备22以及控制器24。

药物输送设备12示意性地是输注泵12。示例性泵12包括可动输注泵，诸如Lanigan等人在2013年3月7日提交且标题为“输注泵组件”的美国专利申请No.13/788,280中描述的输注泵。泵12可包括容纳第一药物的至少一个药物储存器16。第一药物可以是参与生理葡萄糖的控制的激素。在一些具体实施例中，第一药物可以是降低生理葡萄糖浓度的激素，诸如胰岛素。在其它实施例中，药物输送设备可以与诸如SGLT-1或SGLT-2的口服药物结合使用。其它实施例可以包括用于第二药物的附加储存器16，该第二药物可以是与第一药物拮抗的激素。例如，存储在附加储存器16中的第二药物可以是提高生理葡萄糖浓度的药物或激素，诸如胰高血糖素。在另一个示例中，第二药物可以是另一种合适的葡萄糖管理药物，诸如GLP-1、普兰林肽、胰淀素或另一种胰淀素类似物。本文的术语胰淀素的使用应理解为意指可使用胰淀素或其任何类似物。药物输送设备12可以经由输注器18向患者14输送至少一种药物，该输注器18提供从泵12到患者14的流体路径。输注器18可以例如提供从泵12到患者14体内的皮下目的地的流体路径。在一些实施例中，泵12提供到患者14体内的皮下目的地的流体路径。泵12或输注器18可以包括用于插入到患者14的皮下组织的针或套管。

系统10包括分析物传感器，诸如葡萄糖测量设备22。葡萄糖测量设备22可以是独立设备，或可以是可动设备。葡萄糖测量设备的一个示例是连续葡萄糖监视器(CGM)22。在特定实施例中，CGM 22可以是葡萄糖传感器，诸如Dexcom G4或G5系列连续葡萄糖监视器，但是也可以使用任何合适的连续葡萄糖监视器。CGM 22说明性地由患者14佩戴并且包括一个或多个传感器，该一个或多个传感器与患者14体内的生理空间(例如，间质或皮下空间)通信或监视该生理空间，并且能够感测到患者14的分析物(例如，葡萄糖)浓度。在一些实施例中，CGM 22报告与间质液中的葡萄糖(例如间质葡萄糖(IG))的浓度相关联的值。CGM 22可以向用户界面20、泵12、控制器24或另一个接收器发送代表IG值的信号。

系统10包括用户界面(UI)设备20，该用户界面设备20可用于向系统10输入用户数据，修改值以及接收系统10生成的信息、提示、数据等。UI 20可以包括用于向控制器24提供字母数字数据的输入设备，诸如键盘或小键盘。键盘或小键盘可以包括触觉指示器，以便于在没有良好视力的情况下使用，或在没有照明的情况下使用背光键。UI 20可以包括用于与设备通信的按钮或开关。在一个示例中，UI 20具有用于公告事件(诸如用餐、运动开始、运动结束、紧急停止等)的按钮或开关。在一些实施例中，UI是具有显示器的图形用户界面(GUI)，其中用户与呈现的信息、菜单、按钮等进行交互，以从系统10接收信息并向系统10提供信息。UI20可以包括与UI 20进行交互的指示器、滚珠和按钮。另外，UI 20可以在能够显示图像和文本并且能够经由触摸检测输入的触摸屏上实现。UI 20可以是专用设备，或者可以经由在诸如电话、平板计算机等的个人智能设备上运行的应用或应用软件来实现。UI 20可以与泵12和CGM 22通信。泵12和CGM 22也可以彼此通信。

控制器24可以被包括在药物输送设备12(参见图2)中或在泵12的外部，例如在UI20中(参见图1)。可替代地，UI 20和泵12可各自包括控制器24，并且系统10的控制可在两个控制器24之间划分。控制器24可以包括执行存储在控制器24的存储器中的软件和/或固件的至少一个处理器(例如，微处理器)。软件/固件代码包含指令，该指令当由处理器执行时，使控制器24执行在此所述的控制算法的功能。控制器24可以可替代地包括一个或多个专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、数字信号处理器(DSP)、硬连线逻辑或其组合。控制器24可以从多个系统10组件接收信息，并将该信息(例如，泵数据、葡萄糖数据、药物输送数据、用户数据)馈送到确定至少一个药物输送控制参数的控制算法中，该控制参数可以部分地管理泵12的操作。在一些特定实施例中，控制器24可以从泵12接收泵数据，从CGM 22接收葡萄糖数据，并且从UI 20接收用户数据。在某些实施例中，控制器24从位于远程的设备(例如，服务器、医师的计算/通信设备等)接收用户数据。接收到的泵数据可以包括与由泵12输送给患者14的药物剂量相对应的药物输送数据。泵数据可以在剂量输送时或按照预定时间表由泵12提供。由控制器24接收的葡萄糖数据可以包括来自CGM 22的葡萄糖浓度数据。可以以连续速率，偶尔地或以预定义间隔(例如，每5或10分钟)提供葡萄糖数据。

泵数据、葡萄糖数据、药物输送数据和用户数据可以如所获取的以预定义时间表被提供给控制器24，或者在存储器中列队并且在被请求时提供给控制器24。响应于UI 20生成的和/或患者14在训练期间所指示的用户/患者提示，可将用户数据输入到UI 20。在一些实施例中，可以从与控制器24相关联的存储器中取得泵数据、葡萄糖数据和/或用户数据中的至少一些数据，并且可以从泵12中的存储器取得该数据中的一些数据。在一些实施例中，与UI 20的用户交互可以是最小的，其中提示患者14开始执行由控制器24实现的算法并提供餐食和/或运动公告。在其它实施例中，可以提示用户提供各种附加数据以便初始化由控制器24实现的算法。例如，用户可以经由UI 20输入与24小时时段内的各种时间相关联的基础模式(例如，在24小时过程内，每15分钟、30分钟、60分钟间隔等的基础模式)。这些用户输入的基础模式可以在给定的24小时内补充各种丸剂，如下面更详细地讨论。

控制器24的存储器是处理器可访问的任何合适的计算机可读介质。存储器可以是单个存储设备或多个存储设备，可以位于控制器24的内部或外部，并且可以包括易失性和非易失性介质二者。示例性存储器包括随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、电可擦可编程ROM(EEPROM)、闪存、CD-ROM、数字通用磁盘(DVD)或其它光盘存储装置、磁存储设备或者被配置为存储数据并可由控制器24访问的任何其它合适的介质。

用户数据可以包括但不限于胰岛素/碳水化合物的比率、餐食量、餐食的碳水化合物比和运动。用户数据还可以包括一组数据，在此称为胰岛素需求数据。胰岛素需求数据可包括但不限于每日总胰岛素剂量(TDD)、每日总基础剂量(TDB)、基础剂量和基础曲线。在示意性实施例中，TDD是在24小时时段内输送的所有胰岛素的总和，而TDB是在24小时时段内输送的所有基础胰岛素的总和。在一个实施例中，TDB大约等于TDD减去餐食丸剂的总和。在示意性实施例中，基础剂量是用户在预定时间段内需要的开环或标称胰岛素剂量。在一个示例中，基础剂量是在控制器从CGM接收的葡萄糖测量之间的每个时段或间隔的持续时间内用户所需的胰岛素量。在另一个示例中，在时间t的基础剂量是在时间t的基础曲线。在示意性实施例中，基础曲线是在24小时的过程内预定义的随时间变化的胰岛素流速。在一个示例中，基础曲线可以表达为胰岛素流速的列表或流速和时间的成对列表。在另一个示例中，基础曲线可以表示为等式。这些用户数据值中的一个或多个可以根据需要从UI 20更新。在一些实施例中，TDD和TDB由控制器24定期更新，其中，该值基于记录的在一天内或多天内提供给用户的总胰岛素和基础胰岛素的量。在一些实施例中，TDD和/或TDB可以由临床医生或用户在UI 20处输入或者存储在控制器24可读的存储器中。

由控制器24确定的至少一个药物输送参数可以是一种或多种药物剂量，其可以至少部分地管理经由泵12对患者14的药物给药。对于胰岛素输送，药物输送参数可以用于计算基础速率或微丸剂剂量、餐食丸剂剂量或餐食丸剂的剂量。在双激素系统中，数据可以告知胰岛素和第二药物(诸如胰高血糖素或胰淀素)的任一种或二者的输送。在一个实施例中，提供给泵12的药物输送参数是请求泵12输送特定量或特定体积的药物的控制信号。在一个实施例中，药物输送参数是泵12转换成药物的量或体积或多个泵冲程的模拟或数字信号。在一些实施例中，药物输送参数是与基础胰岛素剂量或基础胰岛素曲线的当前值的偏差。偏差可以是胰岛素的量或体积或基础胰岛素剂量的百分比。因此，系统10可以在闭环设置中操作，其在初始启动之后需要最少的或不需要来自患者14的交互以实现血糖控制。

本文的术语生理学葡萄糖是指人体中测量的葡萄糖浓度。在一些实施例中，生理葡萄糖可以是血液中葡萄糖的浓度，其也可以称为血糖。在其它实施例中，生理葡萄糖可以是血浆中葡萄糖的浓度，其可以称为血浆葡萄糖。因为在血浆葡萄糖测定中已经去除了血液中的血细胞，因此所测量的血浆葡萄糖的值通常比血糖高10至12％。血浆葡萄糖和血糖之间的关系取决于血细胞比容，并且随患者和时间推移而变化。生理葡萄糖(在此简称为PG)可以通过测量组织液中的葡萄糖浓度(其称为间质葡萄糖并简称IG)来间接测量。

在示意性实施例中，系统10可以对身体提供胰岛素，作为基础输送或作为丸剂输送。基础输送是以患者所需的基础速率连续输送胰岛素，以将患者血液中的葡萄糖水平保持在所需水平。泵12可以以微丸剂或基础剂量提供基础输送，随后是平均为基础速率的零流时段。在一个示例中，泵12以固定间隔提供基础剂量，并且该基础剂量等于所需基础速率乘以间隔的持续时间。有时，由于诸如进餐的活动或影响用户新陈代谢的其它活动中的变化，用户可能需要大量的胰岛素。该较大量的胰岛素在此称为餐食丸剂。餐食丸剂是通常在短时间段内提供的特定量的胰岛素。泵12的性质可能需要将丸剂作为胰岛素的连续流输送长达一段时间或作为在一段时间内提供的一系列较小的离散胰岛素量输送。当消化系统向血流提供了大量的葡萄糖时，餐食丸剂有助于保持葡萄糖水平。

MMPC算法

多模型预测控制器(MMPC)包括执行人工胰腺算法的控制器24的控制逻辑，该人工胰腺算法将多个状态向量及其模型与模型预测控制算法相结合。MMPC通过传播多个状态向量并选择与过去数据最匹配的状态向量及其模型而向控制器24添加对人体和环境中的变化的改进适应性。然后，控制器24使用所选择的状态向量及其模型来确定要输送给患者的胰岛素的下一个基础速率或基础剂量，以达到所需的生理葡萄糖水平。多个状态向量及其模型的使用改进了算法对新陈代谢、消化、活动或其它变化的响应能力。

MMPC使用采用卡尔曼滤波器(Kalman filter)的模型、葡萄糖数据和协方差矩阵在每个时间间隔传播状态向量中的每个状态向量。在一些实施例中，MMPC将每个状态向量的先前值保留一段时间，并且随着每个状态向量被传播而生成每个状态向量的最新值，每个状态向量的最旧值被覆写。在一些实施例中，仅每个状态向量的最新值被存储在存储器中。每个状态向量都与唯一的模型和唯一的协方差矩阵相关联。MMPC基于间质葡萄糖(IG)的状态变量在过去一段时间内与IG的测量值如何匹配来选择最优状态向量及其模型。然后，MMPC在模型预测控制器中使用所选择的状态向量及其模型，其中，MMPC将所选择的状态向量传播出到预测范围，从而随时间推移生成一组预测的生理葡萄糖值。本文中，在对应时间的一组预测的葡萄糖值被称为预测轨迹。MMPC使用生理葡萄糖轨迹和目标函数和关于胰岛素值的一个或多个限制来确定最优胰岛素轨迹。

在一些实施例中，最优胰岛素轨迹是与基础胰岛素或基础曲线的偏差的轨迹，在此称为基础偏差轨迹。在这些实施例中，输送到身体的胰岛素的量是预定义的基础胰岛素加上从胰岛素轨迹确定的最优基础偏差。在这些实施例中，模型不包括基础胰岛素输入或内源性葡萄糖产生。相反，该模型和目标函数考虑身体对餐食和高于或低于预定义基础胰岛素率的胰岛素水平的响应。

对于第一间隔，从胰岛素轨迹的值获取初始胰岛素速率、剂量或最优基础偏差。在将速率或剂量请求传递至输送设备之前，MMPC可以限制该初始胰岛素速率、剂量或最优基础偏差。在最优胰岛素轨迹是与基础曲线的偏差的实施例中，剂量请求是有限基础偏差加基础曲线的总和。然后，在框110A中，将有限的胰岛素速率、有限的剂量或有限的基础偏差反馈到多个状态向量中，作为胰岛素输入，用于在下一个间隔确定胰岛素速率或剂量。示例MMPC从UI 20接收用户数据并且从CGM 22接收葡萄糖浓度数据，并确定用于泵12的药物量，以输送给患者14。

图3、4描绘了MMPC算法100的代表性框图，该MMPC算法100定期接收IG数据，使用一个或多个状态模型来确定最优胰岛素剂量，并且在重复该过程之前向胰岛素泵12发送对应的剂量请求。在框105A中，MMPC算法100从放置在患者身体上的连续葡萄糖监视器(CGM)或其它葡萄糖测量设备接收间质葡萄糖(IG)的测量。在框110A中，MMPC算法100传播每个状态向量，其包括使用其相关联模型传播每个状态向量，使用来自框105A的IG数据采用卡尔曼滤波器对状态向量进行滤波，并将餐食碳水化合物和餐食丸剂添加到该状态向量以产生更新的状态向量。

在一些实施例中，MMPC算法100在接收葡萄糖数据105A并传播状态向量110A的步骤之后，在框120中确定最优基础偏差。在其它实施例中，在框120B中计算最优基础偏差之前，重复在框105B和110B中接收葡萄糖数据和传播状态向量的步骤。以等于模型更新时段(τ_UPD)102的规则间隔，接收IG数据或葡萄糖数据105A、105B，并且计算更新的状态向量110A、110B。更新时段的长度可以等于在葡萄糖传感器22的输出之间的时段。

注射时段(τ_INJ)包括在确定最优基础偏差120，检查胰岛素限值130和请求剂量135之前至少一组接收葡萄糖数据并传播状态向量。在每个注射时段状态向量被传播120一次的实施例中，注射时段等于更新时段。在实施例中，在每个注射时段葡萄糖数据被接收两次的情况下(例如，框105A和105B)，重复接收葡萄糖数据并传播状态向量的步骤，并且注射时段等于更新时段的两倍。在一些实施例中，注射时间是固定的，并且更新时间可以基于CGM22的输出而变化，使得如果在接收葡萄糖数据之间的时间比注射时间短，则状态向量可以在胰岛素输送或注射之间被传播一次以上。在一些实施例中，如果来自葡萄糖传感器22的葡萄糖数据不可用或葡萄糖数据不可靠，则在进行到框120中的最优基础偏差的确定之前，状态向量将被传播110，而无需没有卡尔曼滤波器步骤。

框120确定与基础曲线的最优偏差，以控制患者的生理葡萄糖，并且框135基于最优偏差和基础曲线请求泵12向患者输送新的胰岛素基础速率或剂量。在框120中，MMPC算法100选择状态向量和模型，该状态向量和模型具有确定的在过去的给定时间段内估计葡萄糖数据的最优记录。此外，在框120中，MMPC算法100使用模型预测算法中的选择状态向量和模型来确定下一个最优基础偏差。下一个最优基础偏差的确定可以包括来自框115的用户数据。与基础曲线的最优偏差可以被传递到框130，其中，最优偏差可以由一个或多个规则进行限制，即，如果最优基础偏差超过该胰岛素阈值，则将偏差值改变为胰岛素阈值的值。框130中的胰岛素阈值或限值可以是由选择状态向量估计的生理葡萄糖的预定义值或预定函数。然后，将框130的限制的基础偏差传递到框135，在框135中，从限制的基础偏差和基础曲线的总和确定胰岛素剂量请求。在框135处，MMPC算法100向泵12发送胰岛素剂量请求，并将胰岛素剂量值传递到框110A，以包括在下一状态向量的传播中。泵12经由输注器18向患者输送所请求的胰岛素剂量。

图4进一步示出确定最优基础偏差的示例性框120。在框126中，评估传播的状态向量和对应的状态向量，以识别与前一时间段内测量的IG数据最匹配的状态向量和模型。在一些实施例中，在固定的历史时段内将测量的IG数据与状态向量的对应IG值进行比较，以确定状态向量与葡萄糖数据之间的最优匹配。在一些实施例中，状态向量与葡萄糖数据之间的最优匹配是基于所测量的IG数据与状态向量的对应IG值之间的平方差的总和。在该实施例中，平方差随时间推移以指数衰减的权重相加。在此，IG的对应估计是指IG数据的时间处的状态向量中的IG值。

在一些实施例中，当接收到葡萄糖数据时，在每个更新间隔(τ_UPD)针对每个状态向量计算识别误差。针对每个状态向量存储每个更新间隔处的识别误差。在框126中，在历史时段内对每个状态向量的所有识别误差进行加权并求和以确定每个状态向量的性能指标。可以选择具有最低性能指标的状态向量连同至少其模型，用于模型预测控制算法的接下来的步骤127-124。

在框127中，MMPC算法100确定生理葡萄糖关于时间的当前微分(dPG/dt)。在MMPC算法100的一些实施例中，使用生理葡萄糖的变化率来设置关于胰岛素输送的限值，确定餐食丸剂，确定胰高血糖素丸剂等。生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)可以通过几种方法确定。在一些实施例中，dPG/dt基于生理葡萄糖的最新的几个(例如三个)估计(PG_j-2、PG_j-1、PG_j)，其中二次方程拟合到三个估计，并且将dPG/dt设置为等于在j处的方程的斜率。取决于选择哪个状态向量模型，生理葡萄糖浓度的三个最新估计可能来自不同的状态向量。在一些实施例中，dPG/dt是针对最近的生理葡萄糖值(PG_j，PG_j-1，PG_j-2，…，PG_j-n)的直线拟合的斜率。在一些实施例中，dPG/dt是PG_J-1与PG_J之间的差，其是当PG_J的连续值之间的时间差恒定时的斜率。在一些实施例中，dPG/dt是连续值(PG_j-1–PG_j)之间的差除以时间间隔(τ_UPD)。

在框128中，选择状态向量及其模型用于预测从当前超时到预测范围(PG_j+1，PG_j+2，PG_j+3，…，PG_j+m)的PG水平。从当前时间到预测范围的时间段在此称为预测时段。预测时段可以是一个或多个小时。在一些实施例中，预测时间是四个半小时。未来PG值的预测是通过传播状态向量与其模型而进行的，而无需卡尔曼滤波器且无需对餐食进行校正。假定基础胰岛素剂量、无胰岛素餐食丸剂和无食物的情况下预测PG的值。在该示例中，因为未来的葡萄糖数据是未知的，所有没有使用卡尔曼滤波器。

在框122中，生理葡萄糖目标(PG_TGT)是预定的生理葡萄糖浓度，其中对进餐、运动、测量的间质葡萄糖浓度和/或选择状态向量的生理葡萄糖浓度进行校正。示例性预定生理葡萄糖浓度为6毫摩尔/升(mmol/L)，但是也可以使用其它合适的目标。

在框124中，确定从当前时间到预测范围的未来时段的最优基础偏差。在一些实施例中，最优基础偏差是相对于基础曲线的最优胰岛素轨迹。在其它实施例中，最优基础偏差简单地是最优胰岛素轨迹。最优基础偏差或最优胰岛素轨迹是关于可能的胰岛素或偏差值具有一个或多个限值的情况下使一个或多个目标函数最小化的轨迹。在一些实施例中，目标函数将未来时段内预测的生理葡萄糖值和目标葡萄糖值之间的差求和。在一些实施例中，目标函数还可以对未来时段内的基础偏差或胰岛素剂量求和。在一些实施例中，可以基于进餐时间对总和值不同地加权。成本函数和权重取决于一个或多个值，该值包括但不限于进餐起的时间、进餐量和运动水平。可以将用于第一注射时段104的基础胰岛素或胰岛素轨迹作为速率或量传递至框130，其中速率或量可以基于估计的生理葡萄糖、生理葡萄糖的变化率和/或泵12过去的胰岛素输送来限制。

模型

模型包括由控制逻辑执行的一组线性差方程，该控制逻辑计算患者体内的生理或血清葡萄糖(PG)和间质葡萄糖(IG)的水平。在一些实施例中，模型包括八个区室(compartment)，其追踪胰岛素、碳水化合物和葡萄糖在体内的运动和持续性。在一些实施例中，该模型考虑了葡萄糖(碳水化合物)的外部来源和不同于基础曲线的胰岛素的水平。在这些实施例中，在框124的优化步骤中，模型的输出是与基础胰岛素曲线的最优基础偏差(δ_I)。在从泵12请求胰岛素剂量之前，MMPC算法100在框135中将基础胰岛素曲线值添加到胰岛素偏差。

胰岛素、碳水化合物和葡萄糖的运动和持久性可以由几个模型参数来驱动。所计算的PG值可以用于确定接下来可以输送给患者的胰岛素微丸剂、胰高血糖素丸剂和/或餐食丸剂。可以将计算的IG与测量的IG进行比较。MMPC算法100可以包括一大组状态向量，每个状态向量具有含有模型参数的唯一组合的模型。

模型参数可以包括但不限于胰岛素敏感性(S_I)、胰岛素时间常数(k_I)、进餐作用时间常数(k_C)、传感器时间常数(k_SENSOR)、胰岛素与碳水化合物的比率(ICR)。在一些实施例中，胰岛素敏感性(S_I)是估计的基础胰岛素需求的函数，

其中S_P是至少部分控制胰岛素对生理葡萄糖影响的模型参数。估计的基础胰岛素需求(I_EBN)是TDD和TDB的函数。吸收时间常数(k_I)是至少控制模型中来自胰岛素区室的传输的速率的模型参数。在一些实施例中，吸收时间常数(k_I)包括介于约30分钟和90分钟之间的值。进餐作用时间常数(k_C)是至少影响模型中区室之间碳水化合物的传输速率的模型参数。在一些实施例中，进餐作用时间常数的值可以在从约30分钟至90分钟的范围内。传感器时间常数(k_sensor)是部分地影响在生理区室和间质区室之间葡萄糖的传输的速率的模型参数。传感器时间常数也可影响间质葡萄糖和生理葡萄糖之间的关系。胰岛素与碳水化合物的比率(ICR)反映了从血液中去除给定量的葡萄糖所需的胰岛素的量。胰岛素与碳水化合物值可随不同餐食而变化，即可具有针对早餐的第一值、针对午餐的第二值和针对晚餐的第三值。模型参数可以包括UI 20处的输入值、算法中的编程值或控制器24可读的存储器中的存储值或这些选项的组合。

如图5中所示，示例性模型200可以表示为彼此相互作用的八个区室。胰岛素在体内从皮下输注部位到血流的存储和运动可以被建模为连接到血液区室220的两个皮下区室210、215。胰岛素微丸剂可以添加到第一皮下腔室或区室210，并且然后在传输到血液腔室或区室220之前传输到第二皮下腔室或区室215。区室之间的所建模的胰岛素的传输可以部分地由胰岛素时间常数(k_I)和两个区室210、215之间的胰岛素浓度的差来控制。

仍然参考图5，可以将碳水化合物通过胃向血流的传输建模为连接到第二碳水化合物区室235的第一碳水化合物区室230，第二碳水化合物区室235连接到血液区室220。本文描述了向第一和第二碳水化合物区室添加碳水化合物。所建模的在区室230、235之间的碳水化合物的传输可以部分地由进餐作用时间(k_C)和两个区室230、235之间的碳水化合物浓度的差来控制。

仍然参考图5，餐食丸剂胰岛素从皮下输注部位到血流的存储和运动可被建模为连接到血液区室220的两个餐食丸剂区室240、245。餐食丸剂可被添加到第一和第二餐食丸剂腔室或区室240、245，从第一丸剂腔室240传输到第二丸剂腔室245，并且然后传输到血液区室220。所建模的区室之间的胰岛素的传输可部分地由胰岛素时间常数(k_I)和两个区室240、245之间的胰岛素浓度的差控制。

仍然参考图5，血液腔室或区室220对微丸剂胰岛素、碳水化合物和餐食丸剂胰岛素到血流中的传输以及胰岛素和碳水化合物对生理葡萄糖浓度的影响进行建模。建模的生理葡萄糖浓度可以通过先前的生理葡萄糖值、胰岛素敏感性(S_I)、第二皮下腔室中的胰岛素浓度(I_S2)、第二碳水化合物腔室中的碳水化合物浓度(C₂)、第二丸剂腔室中的胰岛素浓度(I_B,2)、胰岛素时间常数(k_I)和进餐作用时间(k_C)来控制。

当连续葡萄糖监视器(CGM)测量葡萄糖浓度时，皮下葡萄糖区室225模拟葡萄糖从血流区室220到皮肤下的间质组织的传输。血液区室220与皮下区室225之间所建模的葡萄糖的传输可以部分地由传感器常数(k_SENSOR)和两个区室220、225之间的葡萄糖浓度的差来控制。

图5中描述的示例模型还可以通过以下一组线性差分方程来描述：

每个状态向量都与唯一的模型相关联，该模型包括这些方程，但具有一组唯一的常数。

继续参考图5，八个区室中的胰岛素、碳水化合物和葡萄糖的浓度可以描述为状态向量x(t)，其中x(t)具有以下分量：x₁(t)＝IG，x₂(t)＝PG，x₃(t)＝I_S2，x₄(t)＝I_S1，x₅(t)＝C₂，x₆(t)＝C₁，x₇(t)＝I_B2和x₈(t)＝I_B1。状态向量描述了身体的状况，包括时间(t)处的重要的PG和IG值。根据当前状态向量(x(t))和图5中描述的关系来确定下一状态向量(x(t+τ))。

上面的状态空间方程可以写为矩阵方程：

其中x(t)是时间t处的状态向量，并且x(t+τ)是τ分钟后的状态向量，A_dt是系统矩阵，其表示模型的方程(方程1)，其中b_s为零。在一个实施例中，B是包含第一胰岛素区室的行中b_s的输入向量，并且u(t)是最优基础偏差(δ_I)。为了在时间上提前更新时段(τ_UPD)传播状态向量，可以将A_dt·x(t)的乘法重复N次，其中N＝τ_UPD/dt，并且可以执行B·u(t)的乘法。执行方程2来推进每个状态向量，其中每个状态向量具有唯一的模型矩阵A_dt和扰动矩阵B。

在图5中和方程1中描述的模型描述了MMPC算法中的模型的示例性实施例。在其它实施例中，模型区室的数量可以小于或大于八个。在一个实施例中，使用包括一个胰岛素区室和一个碳水化合物区室的最小模型，其中每个区室连接到生理葡萄糖腔室。该最小模型可以由标记为方程1A的一组更简单的方程来描述。

在其它实施例中，可以添加用于与基础胰岛素分开建模的丸剂胰岛素的另一区室，并且丸剂胰岛素区室连接至生理葡萄糖区室。在其它实施例中，可以添加区室以模拟间质液中的胰岛素，其中该区室连接至生理葡萄糖区室。

传播状态向量

图6示出在MMPC算法100中将每个状态向量x(t)传播到状态向量x(t+τ)的示例性示意图。将每个状态向量x(t)传播到状态向量x(t+τ)是通过使用与状态向量相关联的状态模型和框145中的方程2将每个状态向量x_P(t)推进到其初始状态向量x_P(t+τ)开始的。每个初始状态向量x_P(t+τ)是当前状态的初始估计。如果当前的葡萄糖数据是可以从CGM获得的，则在框160中，可以用卡尔曼滤波器对每个初始状态向量x_P(t+τ)进行滤波以产生滤波的状态向量x_F(t+τ)。如果葡萄糖数据不可用或未调用卡尔曼滤波器，则将初始状态向量传递通过框145。在框165中，每个初始状态向量x_P(t+τ)或每个滤波的状态向量x_P(t+τ)的丸剂胰岛素和碳水化合物状态的值可以针对最近更新时段期间发生的进餐而进一步校正，以确定所传播的状态向量x(t+τ)。如果在最近的更新时段期间没有发生进餐，则初始状态向量x_P(t+τ)或滤波的状态向量x_F(t+τ)不变地传递通过框165，成为传播的状态向量x(t+τ)。说明性地，当j＝1至J并且J为状态向量的数量时，对状态向量x(t)的引用隐含所有状态向量x_j(t)。因此，引用状态向量x(t)、模型常数(诸如k_I、S_I)、协方差矩阵P、Q、协方差矩阵中的元素和性能指标P_j(t)。这些变量中的每一个变量引用多个值，诸如状态向量x_j(t)。

在示意性实施例中，MMPC算法100使用以下参数列表中的一个或多个来初始化多个状态向量，该参数列表包括但不限于当前时间、IG的估计、胰岛素的每日总剂量(TDD)、每日总基础剂量(TBD)、基础模式、过去4小时内的进餐历史、过去4小时内的胰岛素丸剂历史以及胰岛素与碳水化合物的比率(ICR)。MMPC算法100采用针对间质葡萄糖值和生理葡萄糖值的IG的估计来初始化状态向量。碳水化合物和丸剂胰岛素值由进餐历史和胰岛素丸剂历史以及类似以下描述的方程3-6的方程来确定。

参考图6，在框160中，采用卡尔曼滤波器对初始状态向量x_P(t+τ)进行滤波，以基于来自葡萄糖传感器22的测量的葡萄糖数据和协方差矩阵P(t)、Q(t)和R(t)来更新每个初始状态向量x_P(t)中的状态变量。协方差矩阵R(t)是葡萄糖测量的不确定性，并且可以在框150中更新。在协方差矩阵P(t)和Q(t)中承载每个状态向量的不确定性。每个状态向量与唯一协方差矩阵P和Q相关联。在框155中，每个协方差矩阵P(t)在每个更新间隔(τ_UPD)处被更新。基于进餐的量和时间，协方差矩阵P(t)中的值可以在框155中进一步被修改。

在图7中将协方差矩阵P(t)的示例表示为矩阵300。对角项310列出了时间t处状态向量中状态变量的不确定性。非对角项在此称为互相关项或交叉项。交叉项列出了一个状态变量的不确定性对其它状态变量的影响。在一个示例中，第一区室中的碳水化合物的不确定性(第一碳水化合物状态变量)是第四行和列处的元素σC1，并且第二区室中的碳水化合物的不确定性(第二碳水化合物状态变量)是第五行和列处的元素σC2。第四和第五行320和第四和第五列330中的非对角元素是碳水化合物不确定性对其它身体向量值(包括IG、PG、皮下区室1和2中的胰岛素以及丸剂区室1和2中的胰岛素)的不确定性的影响。Q(t)协方差矩阵是具有沿对角线310的每个状态变量的初始不确定性且对于所有交叉项均为零的对角矩阵。如下所述，当MMPC算法100可以改变一个或多个值时，除了响应于进餐的改变之外，Q(t)矩阵是恒定的。

在框155中，每个协方差矩阵P(t)根据方程3被推进用于更新的间隔：

其中A_dt是上述系统矩阵。在将卡尔曼滤波器应用于方程4中的状态向量之前，更新P矩阵。在框160中，当葡萄糖数据(IG_DATA)是可从葡萄糖传感器获得的时，可以采用卡尔曼滤波器对来自框145的初始状态向量x_P(t+τ)进行滤波。卡尔曼滤波器处理来自葡萄糖传感器的信息以及数据和状态变量中的不确定性(如卡尔曼矩阵中所述)，以改进初始状态向量中状态变量的估计。在对初始状态向量滤波之前，采用来自方程3的最新协方差矩阵P(t)更新用于每个状态向量的卡尔曼矩阵K(t)。根据方程4更新卡尔曼矩阵K(t)：

其中C是单位转换矩阵，并且R是葡萄糖测量IG_DATA.变量的不确定性。根据方程5计算滤波的状态向量x_F(t)：

x_F(t)＝x_P(t)+K·(IG_DATA-IG(t)) (方程5)

其中IG(t)是初始状态向量x_p(t)中的间质葡萄糖的当前估计，并且K是卡尔曼矩阵。最后，根据方程6，在计算卡尔曼矩阵K之后，进一步修改协方差矩阵P：

P(t)＝P(t)-K(t)·C·P(t) (方程6)

在一些实施例中，对称对角协方差矩阵Q(t)具有针对角葡萄糖项σIG、σPG和皮下胰岛素项σI1、σI2的葡萄糖和皮下胰岛素的误差的标准偏差的估计。如果平均进餐时间大于预定时间，则碳水化合物(σC1，σC2)和丸剂胰岛素(σIB1，σIB2)的协方差矩阵Q(t)中的对角项为零。平均进餐时间是过去预定时间内进餐的加权平均值，其中每顿进餐时间按该进餐时消耗的碳水化合物的量来加权。在另一个实施例中，如果在最近的预定义时段内没有进餐发生，则Q(t)协方差矩阵中的碳水化合物和丸剂胰岛素项为零。在另一个实施例中，如果在最后的预定义分钟数内未发生大于预定义量的碳水化合物的进餐，则Q协方差矩阵中的碳水化合物和丸剂胰岛素项为零。碳水化合物的示例性预定义量为5克，并且示例性预定义时间为120分钟，但是也可以实现其它合适的阈值。

在设置Q(t)矩阵的对角线值的一个示例中，状态变量中估计的误差标准偏差是估计的胰岛素需求(I_EBN)的百分比。

在一个实施例中，当在过去的预定时间段内已经消耗了预定量的餐食时，用于碳水化合物(σC1，σC2)和丸剂胰岛素(σIB1，σIB2)的Q(t)矩阵中的对角项被设置为碳水化合物(C1，C2)和丸剂胰岛素(I_B1，I_B2)值的误差标准偏差的估计。在一个示例中，碳水化合物(σC1，σC2)的估计的误差标准偏差是基于碳水化合物区室1和2中碳水化合物的总和的百分比(例如10％)，并且丸剂胰岛素值(σIB1，σIB2)的估计的误差标准偏差是基于I_EBN的百分比的。

在一个示例中，当碳水化合物区室中的碳水化合物的总和超过阈值(例如5克)并且平均进餐时间在低阈值(例如40分钟)和高阈值(例如210分钟)之间时，用于碳水化合物和丸剂胰岛素的不确定性的对角项被设置为非零值。在一个实施例中，平均进餐时间是过去210分钟内的进餐的加权平均值，其中每顿进餐时间由该进餐时消耗的碳水化合物的量来加权。

在一个实施例中，当在预定时间量内没有消耗餐食时，协方差矩阵P和Q中的所有碳水化合物和丸剂胰岛素项都变为零。现在参考图7，碳水化合物项是指P矩阵300中与项σC1、σC2和项σC1，σC2(320、330)对齐的元素。类似地，协方差矩阵P中的丸剂胰岛素项是与丸剂胰岛素项σIB1、σIB2和项σIB1、σIB2对齐的项。Q矩阵中的碳水化合物和丸剂胰岛素项是针对碳水化合物和丸剂胰岛素状态变量的不确定性的对角项。在一个实施例中，当在预定时间段内没有发生进餐时，在P和Q矩阵二者中所有碳水化合物和丸剂胰岛素项均被设置为零。在一个实施例中，预定义时间段是210分钟。当在预定义的时间窗口内已经消耗了少于预定义量的碳水化合物时，将协方差矩阵P、Q中的进餐和丸剂胰岛素值设置为零可增加改进的模型稳定性的可能性。

关于滤波的状态变量的限制

再次参考图6，框160可包括限制或修剪滤波状态向量x_F(t)中的变量的一个或多个校正，该滤波状态向量通过将卡尔曼滤波器和葡萄糖数据应用于初始状态向量而得到。在一些实施例中，MMPC算法100将滤波的状态向量x_F(t)中的皮下胰岛素状态变量的总和限制为高于预定最小胰岛素浓度的值。在一个示例中，如果所有皮下区室中的胰岛素的总和小于基础胰岛素的预定因子，则增加每个区室中的胰岛素，使得新胰岛素值的总和等于预定胰岛素值。在一些实施例中，胰岛素状态变量的值改变，使得同一状态向量中一个胰岛素状态变量与另一胰岛素状态变量的比率不变。在一个实施例中，可以通过将胰岛素值乘以一个因子来增加胰岛素的值。在一些实施例中，基础胰岛素乘以预定胰岛素因子等于预定的胰岛素值。在一个示例中，预定因子约为估计的基础需求(I_EBN)的一半。

在一些实施例中，MMPC算法100对用于碳水化合物和丸剂胰岛素的初始或未滤波的状态变量与卡尔曼滤波的状态变量之间的差异进行限制。在一些示例中，如果滤波的状态向量中的碳水化合物的总和大于未滤波的状态向量中的碳水化合物的总和的第一预定因子，则针对碳水化合物的滤波的值减小，使得它们的总和等于第二预定因子与未滤波的碳水化合物的总和的乘积。在一个示例中，第一预定因子和第二预定因子相等。

在一些实施例中，如果滤波的状态向量值中的丸剂胰岛素的总和小于未滤波的状态向量中的丸剂胰岛素的总和的第一预定分数，则针对丸剂胰岛素的滤波的值将增加，使得它们的总和等于未滤波的丸剂胰岛素值的总和的第二预定分数。在一个示例中，第一预定分数和第二预定分数相等。

然后可以将已经采用如上所述的卡尔曼滤波器校正的多个滤波的状态向量x_F(t+τ)传递到框165，在框165中，对滤波的状态向量更新以包括餐食和相关联胰岛素丸剂的效果。在框165中，餐食和之前τ_UPD分钟期间发生的餐食丸剂的效果被添加到滤波的状态向量x_F(t+τ)，以产生传播的状态向量x(t+τ)。将餐食的碳水化合物直接添加到每个状态向量中的碳水化合物状态变量。在一些实施例中，在模型包括用于碳水化合物的两个区室的情况下，根据方程7、8更新碳水化合物状态变量：

其中CarboRatio是单位转换因子，其可将碳水化合物的克数转换为每升碳水化合物的浓度，例如mmols/L或μmol/L，Δt是进餐和当前计算时间之间的时间，并且MealCarbo是餐食中碳水化合物的量。

根据如下，可以将胰岛素的餐食丸剂的效果直接添加到校正的更新状态向量(I_B,1，I_B,2,)的胰岛素丸剂值：

其中Δt是丸剂输注与当前计算的时间之间的时间，而Bolus是为补偿方程7、9的变量MealCarbo中添加的碳水化合物而确定的胰岛素量。在一些实施例中，Bolus的值可能不等于由泵输送的丸剂，而是根据添加到模型的碳水化合物区室的碳水化合物的量来计算。在一些实施例中，使用从添加到模型的碳水化合物计算出的Bolus可以改进模型的稳定性并改进将来对生理葡萄糖值的预测。在一些实施例中，Bolus值基于MealCarbo和估计的胰岛素基础需要而计算，Bolus＝MealCarbo/I_EBN·Fc，其中Fc是单位转换常数。

在一些实施例中，框165进一步通过增加生理葡萄糖(PG)的值来校正状态向量x(t+τ)，以反映由于胰高血糖素丸剂的输送而导致的葡萄糖的出现。PG值的校正由如下定义：

其中N是先前的胰高血糖素丸剂的数量，u_g(i)是胰高血糖素丸剂的大小，t_o(i)是胰高血糖素丸剂的给药时间，并且k_GLN是表示皮下胰高血糖素输送及其起作用之间的滞后时间的转移速率参数。然后将多个传播的、滤波的和校正的状态向量x(t+τ)传递到框110外。在一些实施例中，将多个状态向量x(t+τ)传递到框120，在框120中，确定最优基础胰岛素偏差。

确定最优基础胰岛素偏差

现在参考图4，在框120中，MMPC算法100可以通过如下方式确定最优基础胰岛素偏差：通过从CGM数据中选择与过去的间质葡萄糖数据(IG_DATA)最匹配的状态向量及其模型(框126)，使用所选择的状态向量及其模型来预测在整个之后的预测时段到预测范围的葡萄糖浓度(框128)，并在框124中基于目标函数、122中确定的葡萄糖目标、115中的基础曲线以及在此所述的关于胰岛素输送速率的一个或多个限制来确定在预测时段内与基础曲线的最优偏差。将与用于第一输注时段的胰岛素轨迹相等的胰岛素的量传递到框130，作为与基础曲线的最优基础偏差。

在框126中，MMPC算法100选择在历史时段内与葡萄糖数据或IG_DATA值最匹配的状态向量及其模型。在一些实施例中，IG_DATA值由放置在用户身体上的CGM 22测量。在其它实施例中，用葡萄糖传感器测量葡萄糖数据。在一个实施例中，在每个更新的间隔处针对每个状态向量计算识别误差e_j(t)，作为在时间t处每个状态变量IG_j(t)与IG_DATA之间的差。然后，针对每个状态向量j计算性能指标P_j(t)，其将时间段内的识别误差e_j(t)相加。在一些实施例中，性能值P_j(t)是时间上的移动窗口(例如2小时或其它合适的窗口)内的加权和平方的识别误差的总和。在一些实施例中，针对最近的识别误差，权重增加。

在一个实施例中，性能值是平方误差的加权的总和，其中加权是指数衰减函数，其对最新数据赋予更多的权重。在一个实施例中，用于每个模型j的性能值被定义为：

其中a和b是确定瞬时和长期精度对指数的贡献的常数，误差e_j(t)是是模型j在当前时间t处测量的IG值与确定的IG值之间的差，并且e_j(i)是第j个模型的先前误差值的向量e_j(i)＝{e_j(1)，e_j(2)，…，e_j(M)}。M是针对每个状态向量和模型j在移动窗口中的误差向量e_j(i)中存储的误差值的数量，c是定义用于加权误差E_j(i)的指数衰减函数的常数。在一些实施例中，使用性能指标来选择状态模型增加了MMPC算法100中的稳定性的可能性。

在框126中，MMPC算法100可以选择具有最低当前值性能值Pj(t)的状态向量和模型，并将所选择的状态向量和模型传递到框128上。

在一些实施例中，在进餐时间之后，在框126中考虑状态向量的子集以识别与过去IG数据的最优匹配。在一些实施例中，所考虑的状态向量的子集仅包含其模型具有相对较快的胰岛素吸收值的那些状态向量。与具有相对较慢的胰岛素吸收时间的模型相关联的状态向量被排除在以确定与过去的IG数据最适配的状态向量的考虑范围之外。在一些实施例中，MMPC算法100将框126中考虑的状态向量限制为与胰岛素吸收时间小于第一胰岛素吸收阈值的模型相关联的状态向量。示例性第一胰岛素吸收阈值是约一个小时或其它合适的阈值。

框128中的MMPC算法100使用与所选的状态向量相关联的模型推进在框126中选择的状态向量，以预测出针对预测范围的生理葡萄糖浓度PG(t)。从当前时间到预测范围的时段在此称为预测时段。在一些实施例中，在没有进餐输入和没有进餐胰岛素丸剂发生的稳态条件下推进所选择的状态向量。在一些实施例中，假定基础胰岛素剂量，推进所选择的状态向量。基础胰岛素剂量可以是零基础偏差、基础曲线或恒定基础剂量。在优选实施例中，在预测时段期间假定零基础偏差、无进餐且无胰岛素丸剂，来推进所选择的状态向量。框128将所得的预测的生理葡萄糖浓度值PG_P,I传递到框124，在框124中，确定与基础曲线值的最优胰岛素偏差。

在框124中，示例MMPC算法100确定在预测时段内没有进餐的情况下与基础曲线的最优偏差。与基础曲线的最优偏差可以是在预测时段内使目标函数最小化的一系列胰岛素剂量偏差。在一些实施例中，目标函数包括在预测时段内的每个时间步长处的加权平方葡萄糖差。葡萄糖差是目标葡萄糖值和预测的生理葡萄糖状态变量的值之间的差。目标函数可以进一步包括在预测时段内的每个时间步长处的加权平方的胰岛素基础偏差(δ_I)的总和。在一些实施例中，目标函数可以进一步包括每个时间步长处的加权胰岛素剂量的总和。每个时间步长可以等于更新时段(τ_UPD)或注射时段(τ_INJ)。葡萄糖差或胰岛素剂量之一的权重可以是时间的函数，或者可以随进餐后的时间而变化。在一个实施例中，根据方程13，目标函数包括葡萄糖差和基础偏差二者：

其中K_INSULIN是针对与基础胰岛素剂量的偏差的加权因子，ph是预测时段和加权函数所包含的样本或预测的数量，并且加权函数w_G(i)可在预测时段内变化。在一些实施例中，加权函数可以对在预测的生理葡萄糖PG(ph)和目标葡萄糖PG_TGT(ph)之间的最终差异显著给予更多的权重。此外，在一些实施例中，最终加权w_G(ph)大于先前加权值w_G(1)至w_G(ph-1)的总和。在一些实施例中，加权函数w_G(i)可以在进餐后一段时间减小。此外，在一些实施例中，加权函数w_G(i)对于大于进餐时段的间隔可以是标称值，而对于小于进餐时段的间隔可以远小于标称值。在一些实施例中，加权函数可以在一餐后的餐食时段的第一半段内小于标称值的1％，并且在一餐后的餐食时段的第二半段期间从小于标称值的1％增加到标称值。在一些实施例中，餐食时段大于3小时。目标葡萄糖数PG_TGT(i)可以是但不限于规定的目标葡萄糖值、运动、餐后时间中的一些的函数。

关于优化过程中胰岛素偏差的限制

上面的成本函数的最小化进一步由关于胰岛素偏差δ_I(i)的值的限制而约束。关于胰岛素偏差δ_I(i)的限制可以例如基于开环胰岛素率I_OL。可以限制胰岛素偏差，使得胰岛素剂量保持在0至I_MAX之间。因此，胰岛素偏差δ_I(i)限于以下范围：

-I_OL≤δ_I(i)≤I_MAX(i)-I_OL (方程14)

其中I_OL在下面定义，而I_MAX(i)是最大基础剂量。在一个实施例中，最大基础剂量可以是由用户或临床医生预定义的固定值。在另一个实施例中，最大基础剂量可以取决于估计的生理葡萄糖值PG、每日总基础胰岛素TDB和/或开环胰岛素I_OL。

在一些实施例中，最大基础剂量I_MAX(i)是开环胰岛素和估计的生理葡萄糖值PG的函数。在该实施例中，对于小于第一预定义葡萄糖阈值的生理葡萄糖值，最大基础剂量可以等于第一因子和开环基础剂量的乘积。类似地，对于大于预定义的第二葡萄糖阈值的生理葡萄糖值，最大基础剂量可以等于第二因子乘以开环基础剂量的乘积，其中第二因子大于第一因子。最大基础剂量可以等于第一和第二因子之间的插值乘以基于针对第一和第二葡萄糖阈值之间的生理葡萄糖值的生理葡萄糖值的开环基础剂量。在一些实施例中，第一因子约为3且第一葡萄糖阈值约为7mmol/L。在一些实施例中，第二因子约为5且第二葡萄糖阈值约为12mmol/L。

在一些实施例中，上述成本函数的最小化进一步由在标记为胰岛素限值(InsulinLimit)的部分中列出的胰岛素偏差δ_I(i)的值的限制而约束。通过在预测时段中的对应时间点应用预测的生理葡萄糖值和生理葡萄糖值的变化率(例如，δ_I(i)＝fcn(PG(i),dPG(i)/dt))，下面列出的胰岛素限值可以在预测时段期间的每个时间点被应用于框124中的优化过程。

存在多种数值算法来找到一组最优胰岛素偏差命令{δ_I(1)，δ_I(2)…δ_I(ph)}，其使方程13的成本函数最小化。当在框120中数值算法找到一组最优的胰岛素偏差命令时，MMPC算法100将第一更新间隔(δ_I(1))的最优基础偏差传递给框135，其中最优偏差与基础曲线相加，等于下一个剂量请求。

胰岛素项

MMPC算法100使用可以在术语胰岛素需求(insulin need)下分组的多个胰岛素值。在一些实施例中，胰岛素需求是由患者或临床医生在UI20处输入的数据。在另一个实施例中，胰岛素需求数据可以存储在UI 20、控制器24或泵12上的存储器中。胰岛素需求可以包括单个值或基础曲线。在一些实施例中，胰岛素需求数据包括以下胰岛素值中的一个或多个：每日胰岛素总剂量(TDD)；总基础剂量(TBD)；基础剂量(I_BD)，其通常是单位/小时的单次剂量率；以及基础曲线(I_BP(i))，其是定义一天中基础胰岛素剂量的列表或方程。基础剂量可以是用户在UI 20处输入的值，或者可以被计算为TDD的分数。在一些实施例中，基础剂量是基础因子乘以TDD除以24，其中基础因子小于1。在一些实施例中，该因子为0.55或另一合适的分数。在其它实施例中，基础剂量是基础胰岛素，其是TDB除以24。

开环基础速率I_OL(t)是受上限和下限限制的输入基础曲线I_BP(t)。I_OL(t)等于I_BP(t)，除了在I_BP(t)小于下限时，其中I_BP(t)等于下限。I_OL(t)等于I_BP(t)，除了在I_BP(t)大于上限时，其中I_BP(t)等于上限。在一个实施例中，下限是TDB/24的一半，并且上限是TDB/24的1.5倍。

估计的胰岛素基础需求I_EBN是每日胰岛素总剂量(TDD)和每日总基础胰岛素(TDB)的函数，该函数用于设置胰岛素敏感性、关于滤波的胰岛素值的协方差限值的初始值，以及胰岛素丸剂的计算。在一个示例中，I_EBN的值是TDD/24的分数。在另一个示例中，I_EBN受上限和下限限制，其中上限和下限以TDD和TDB为基础。

每日胰岛素总剂量(TDD)和每日总基础胰岛素(TDB)可以是恒定的，或可以在使用期间进行更新。在一个实施例中，TDD和TDB是预先确定的值。在另一个实施例中，TDD和TDB由用户或临床医生在用户界面处输入或直接传送到控制器24。在另一个实施例中，TDD由控制器更新以平均过去2周中每天输送的胰岛素。在另一个实施例中，控制器24可以将TDB更新为每日输送的基础胰岛素的两周平均值。在另一个实施例中，TDD和TDB分别代表过去3天的每日总胰岛素和总基础胰岛素的平均值。在另一个实施例中，TDD和TDB分别代表过去24小时内每日总胰岛素和总基础胰岛素的平均值。

目标葡萄糖

如上所述，当确定与基础曲线的最优偏差时，由控制器实现的框124(图4)中的说明性MMPC算法100使用目标生理葡萄糖值(PG_TGT)。在一些实施例中，PG_TGT是固定的值。在其它实施例中，当存在各种条件或发生各种事件时，从标称或预设值(PG_NOM)修改PG_GTT。可以基于经由UI 20的输入传送到系统10的用户数据来确定目标生理葡萄糖值。目标生理葡萄糖值的此类调节可以例如响应于进餐和/或运动的公告而发生。目标葡萄糖值的调节可以至少部分地由目标修改公式来管理，或者可以是基于在存在某些情况时将要使用的预定义值的。此外，目标值调节可在条件或事件发生后持续一段时间。该调节可以是该时间段内的静态或固定调节，或随着时间段经过而改变幅度(例如，幅度线性减小)。

现在参考图4中描绘的框120，可以在框122中确定葡萄糖目标，并将其提供给框124，框124然后可以如上所述确定与基础曲线的最优偏差。框122从框115接收进餐和运动输入数据，并且可以改变目标生理葡萄糖值。作为在框120中确定基础曲线中的最优偏差的一部分，标称目标葡萄糖值可从其标称值中调节。示例性标称目标葡萄糖值是5-6mmol/L，然而也可以实现其它合适的值和范围(例如5-5.5mmol/L)。如果在框120中MMPC算法100在确定基础曲线的最优偏差时患者14已经公告运动并且尚未结束运动，则在一些实施例中可以调节目标葡萄糖值。在其它实施例中，如果在当前时间的预定义时间内已发生运动达预定时段，则可以针对运动修改目标血糖值。在一些实施例中，如果患者14在确定最优基础偏差的预定义时间段内已经公告进餐，则进餐数据可改变目标生理葡萄糖值。

运动公告可以将生理葡萄糖目标值从预设或标称值修改为运动目标值。在一些实施例中，运动目标值可比预设或标称目标值大为或约大3mmol/L。在一些实施例中，预设或标称目标值可以为或约为6mmol/L，并且运动目标值可以为或约为9mmol/L。

可以将进餐公告或进餐数据输入到基于与进餐的接近度来增加目标值的公式中。可以将公式布置为使得进餐具有对在时间上与进餐紧密接近的目标值更大的影响。随着进餐消耗时间增加，目标值可改变到较小的程度。在某个预定义时间段经过之后，进餐输入数据可能不再具有对确定任何目标值调节的影响，并且可以使用预设或标称目标值。进餐事件对目标生理葡萄糖值的影响可以随时间推移线性变化(例如降低)。

在设置了生理葡萄糖目标值之后，可以基于生理葡萄糖目标来执行许多检查。在一些情况下，这些检查可导致将葡萄糖目标值(PG_TGT)修改为更改的最终值。

胰岛素限值检查

在框120中已经传播了状态向量并且已经确定了与基础曲线的最优偏差之后，在图3的框130中，控制器24可以针对一个或多个胰岛素限值来比较或检查与基础曲线的最优偏差。在一些实施例中，可以使用多个标准。可以基于所选择的状态向量的生理葡萄糖或生理葡萄糖的变化率来改变与基础曲线的最优偏差(δ_I)，以将输送的胰岛素保持在限值内。最优偏差的改变还可基于每日总胰岛素剂量(TDD)和/或每日总基础胰岛素(TDB)。在一些实施例中，与基础曲线的最优偏差可以随着与基础曲线的最优偏差经过多个限值检查而被更新一次或多次。然后可以将所得限值检查的最优基础偏差(δ_I)传递到剂量请求框135，在框135中，将基础剂量或基础曲线添加到检查的基础偏差以产生请求的发送到泵12的胰岛素剂量。

图8描绘了示例流程图1200，其详细描述了可以被执行以确定与基础曲线的最优偏差是否需要改变的多个示例动作。在框1206中，控制器24将与基础曲线的最优基础偏差与第一标准或第一限值检查进行比较。在框1208中，如果该比较基于第一胰岛素限值检查而指示不需要进行修改，则在框1212中可以将最优基础偏差与下一次胰岛素限值检查进行比较。在框1208中，如果该比较指示最优基础偏差需要改变，则在框1210中可以将最优基础偏差改变为更新的基础偏差。然后，在框1212中，控制器24可以将更新的基础偏差与下一次胰岛素限值检查进行比较。

在框1214中，如果该比较指示最优或更新的基础偏差需要改变，则可以在框1216中将基础偏差更新为更新的基础偏差。在框1216中进行修改之后，或者如果在框1214中，基于胰岛素限值检查该比较指示不需要修改，则可以在框1218中确定是否已经完成了所有胰岛素限值检查。在框1220中，如果还没有完成所有胰岛素限值检查，则控制器24可以返回步骤1212，并且执行下一次胰岛素限值检查。可以重复该过程，直到控制器24已经进行了“n”次胰岛素限值检查。在一些实施例中，“n”可以多达或等于6。在框1220中，如果所有胰岛素限值检查均已完成，则可以将最优基础偏差或更新的基础偏差作为检查的基础偏差提供给泵12，并且泵12可以向患者14施用微丸剂量的药物。

方程15-17示出可在图3的框130中应用的示例性胰岛素限值检查。在一个实施例中，方程15-17依次应用于由框120产生的最优基础偏差。其它实施例可以包括以下关于基础胰岛素偏差的一些或全部限值。将这些胰岛素限值应用于图3、4中的框120中产生的最优基础偏差(δ_I)或胰岛素基础曲线的最优偏差，以产生更新的基础偏差，该基础偏差被提供给框135，在框135中，从泵12请求输送的剂量。

为了使MMPC算法100非对称地响应以不同于基础速率的速率输送胰岛素的请求，在一个实施例中，胰岛素限值框130通过增加负基础偏差的幅度并保持正基础偏差不变而将基础胰岛素或基础曲线的变化偏向较低剂量。例如，如果与框120的最优基础偏差为负，则最优基础偏差的幅度可以根据方程15进一步增加：

δ_I(i)＝δ_I(i)*F1 if δ_I(i)＜0 (方程15)

其中F1是大于1的值。如果最优基础偏差为正，则最优基础偏差不变。在增加最优基础偏差的幅度之后，如果需要，控制器24执行下一次胰岛素限值检查。

在一些实施例中，MMPC算法100确保了当生理葡萄糖高时最小的胰岛素输送。在一些实施例中，当所选择的状态向量的估计的生理葡萄糖超过预定的高葡萄糖阈值时，控制器24将最优基础偏差限制为大于或等于零。将最优基础偏差保持为零或更高会导致输送的胰岛素大于或等于基础曲线。在一个示例中，根据方程16，基于高葡萄糖阈值来限制基础偏差：

δ_I＝max(0，δ_I) if PG＞PG_MAX (方程16)

其中PG_MAX是高生理葡萄糖阈值。在一个示例中，高生理阈值为或约13.7mmol/L。其中A＝max(B，C)的方程是指将A设置为等于B或C中的较大值。

在一些实施例中，当生理葡萄糖低时，MMPC算法100限制胰岛素的输送。在一些实施例中，当所选择的状态向量的生理葡萄糖小于预定的低生理葡萄糖阈值时，控制器24将最优基础偏差限制为小于或等于第一预定低值。

在一些实施例中，当生理葡萄糖低并且下降时，MMPC算法100进一步限制胰岛素输送。在一些实施例中，当所选择的状态向量的生理葡萄糖小于预定低生理葡萄糖阈值并且随时间减小时，控制器24将最优基础偏差限制为小于或等于第二预定低值。第二预定低值可以小于第一预定低值。

在一些实施例中，当生理葡萄糖非常低时，MMPC算法100进一步限制胰岛素输送。在一些实施例中，当所选择的状态向量的生理葡萄糖小于第二预定低生理葡萄糖阈值时，控制器24将最优基础偏差限制为小于或等于第三预定低值。

在一些实施例中，MMPC算法100通过在预定时段低胰岛素剂量之后供应最小水平的胰岛素来确保在相对长的时间尺度上最小的胰岛素输送。在一些实施例中，当在预定义时间段内的平均胰岛素剂量低于预定义剂量阈值时，控制器24将胰岛素剂量限制为等于或大于最小剂量。控制器24可以通过在预定时段内将图3中的框135中的MMPC算法100所请求的胰岛素剂量平均化来确定平均输送的胰岛素剂量。在一些实施例中，预定义时段是约两个小时。输送的胰岛素阈值可以是小的正值。在一些实施例中，输送的胰岛素阈值被设置为每小时是或约0.05单位的胰岛素。

在一些实施例中，当在预定义时间段内的平均输送的胰岛素剂量小于输送的胰岛素阈值时，可以通过将最优基础偏差限制为等于或大于第一预定阈值来确保最小的长期输送。在一个实施例中，第一预定阈值为零，因此输送的胰岛素将至少等于基础曲线。在一个实施例中，在方程17中描述该胰岛素限值：

其中I_D(i)是过去请求的胰岛素剂量，而I_MIN是输送的胰岛素阈值。

胰高血糖素的闭环控制

在一些实施例中，例如，系统10可以包括多个药物储存器(reservoir)16。例如，一个药物储存器16可以包括胰岛素，而另一个药物储存器可以包括胰高血糖素。使用来自CGM22的数据，可以将胰高血糖素与胰岛素一起以闭环方式输送至患者14。在一些系统中，除胰岛素外，胰高血糖素的给药可能有助于进一步增加患者14处于正常血糖状态的时间量。

可以通过许多预定义的胰高血糖素规则来控制对患者14的胰高血糖素的输送，该规则可以取决于实施例而变化。在一些实施例中，在给定的一天中分配输送给患者14的胰高血糖素丸剂的大小可以是以下因子中的一个或多个因子的函数，因子包括但不限于：最近进餐、运动、生理葡萄糖浓度、葡萄糖浓度的变化率、基础胰岛素数据以及体内胰岛素估计(IOB)。在一些实施例中，如果用户指示运动，则可以增加胰高血糖素丸剂。在一些实施例中，胰高血糖素剂量可以在运动期间增加。在一些实施例中，可以在进餐后一段时间内将胰高血糖素丸剂设置为零或取消。在一个实施例中，在进餐后120分钟内将胰高血糖素丸剂设置为零。

在一些实施例中，仅当生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)小于葡萄糖速率阈值(R_PG)时，才可输送胰高血糖素丸剂。葡萄糖速率阈值可以是估计的生理葡萄糖(PG)的函数。葡萄糖速率阈值(R_PG)可以与估计的生理葡萄糖(PG)成反比地增加，使得葡萄糖速率阈值将随着较低的生理葡萄糖(PG)值而增加。随着PG水平降低，控制器24以更高的dPG/dt值输送胰高血糖素。在一些实施例中，葡萄糖速率阈值小于零，使得胰高血糖素仅在PG比葡萄糖速率阈值更快下降时才被输送。在这些实施例中，随着生理葡萄糖增加，葡萄糖速率阈值增加并且具有较小的幅度。在一些实施例中，葡萄糖速率阈值可以大于零，使得仅当PG比葡萄糖速率阈值更慢升高时才输送胰高血糖素。在这些实施例中，随着生理葡萄糖增加，葡萄糖速率阈值增加并且具有更大的幅度。在一些实施例中，对于高生理葡萄糖值，葡萄糖速率阈值小于零，而对于低生理葡萄糖值，葡萄糖速率阈值大于零。在这些实施例中，仅当在较高的生理葡萄糖水平和较低的生理葡萄糖值下PG比葡萄糖速率阈值更快下降时才输送胰高血糖素，仅当PG比葡萄糖速率阈值更慢升高时才输送胰高血糖素。

胰高血糖素丸剂(Gln_B)的大小或体积可以与生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)和生理葡萄糖(PG)的估计值两者成比例。在一些实施例中，胰高血糖素丸剂随着生理葡萄糖的变化率而增加。在一些实施例中，胰高血糖素丸剂量可随着生理葡萄糖浓度的水平降低而增加。在一些实施例中，胰高血糖素丸剂可以随着模型中活性胰岛素的量而增加。

在一些实施例中，胰高血糖素可以基于图9的流程图1440所示的示例性方法由控制器24进一步或替代地控制。框170中的控制器24可以基于接收到来自框115的关于进餐和运动的用户数据、所选择的状态向量126(图4)中对生理葡萄糖的当前估计以及来自框127的生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)，来确定所请求的胰高血糖素丸剂量。在框1420中，控制器24检查在预定义时间段(τ_M)内是否已经消耗餐食。在一个实施例中，τ_M为120分钟。如果在小于τ_M的时段内餐食已被消耗，则控制器在框1435中将胰高血糖素丸剂设置为零，并退出框170。如果在过去的τ_M时段内餐食未被消耗，则控制器在框1425中确定葡萄糖输入(G_I)。葡萄糖输入等于所选择的状态向量126的生理葡萄糖(PG)。在一些实施例中，如果用户在框115中指示运动，则葡萄糖输入可以等于生理葡萄糖浓度减去运动因子。在一个实施例中，运动因子为3mmol/L。然后，葡萄糖输入值(G_I)被传递到一系列的if-then-else逻辑决策(例如，框1430-1468)，其基于葡萄糖输入值和在框127中确定的生理葡萄糖浓度的变化率，设置胰高血糖素丸剂的大小。在框1470中，可以根据所选择的状态向量中的胰岛素和估计的基础胰岛素需求(I_EBN)的总和来更新所得的胰高血糖素丸剂。

下面描述了if-then-else逻辑(例如，框1430-1468)和胰高血糖素丸剂修改1470。在框1430中，将葡萄糖输入(G_I)与初级葡萄糖阈值(G₀)进行比较。如果输入的葡萄糖大于初级葡萄糖阈值(G₀)，则控制器在框1435中将胰高血糖素丸剂设置为零，然后退出框170。如果输入的葡萄糖(G_I)小于初级葡萄糖阈值(G₀)，则控制器进行到框1448以及随后的if-then-else逻辑步骤，其基于生理葡萄糖的估计值和变化率设置胰高血糖素丸剂。

在框1448中，如果葡萄糖输入(G_I)大于第一葡萄糖阈值(G₁)，则在框1450中基于生理葡萄糖浓度的变化率(dPG/dt)或连续的生理葡萄糖值的差(dy1，dy2)由第一函数确定胰高血糖素丸剂。如果以固定间隔获取连续的生理葡萄糖值，则连续血糖值之间的差[PG(i)-PG(i-1)或PG(i)-PG(i-2)]可以视为生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)。如果葡萄糖输入小于第一葡萄糖阈值，则逻辑进行到框1452。

在框1450的第一函数中，胰高血糖素丸剂基于葡萄糖的变化率(dPG/dt)而确定。如果葡萄糖的变化率大于第一速率阈值(R_PG1)，则将胰高血糖素丸剂设置为零(Gln_B＝0)。在框1450中设置胰高血糖素丸剂之后，控制器24进行到框1470。

在框1452中，如果葡萄糖输入(G_I)大于第二葡萄糖阈值(G₂)，则在框1454中，基于生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)，由第二函数确定胰高血糖素丸剂。如果葡萄糖输入小于第二葡萄糖阈值，则逻辑进行到框1456。

在框1454的第二函数中，胰高血糖素丸剂基于葡萄糖的变化率(dPG/dt)而确定。如果葡萄糖的变化率大于第二速率阈值(R_PG2)，则将胰高血糖素丸剂设置为零(Gln_B＝0)。在框1454中设置胰高血糖素丸剂之后，控制器24进行到框1470。

在框1456中，如果葡萄糖输入(G_I)大于第三葡萄糖阈值(G₃)，则在框1458中，基于生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)，由第三函数确定胰高血糖素丸剂。如果葡萄糖输入小于第三葡萄糖阈值，则逻辑进行到框1460。

在框1458的第三函数中，胰高血糖素丸剂基于葡萄糖的变化率(dPG/dt)而确定。如果葡萄糖的变化率大于第三速率阈值(R_PG3)，则将胰高血糖素丸剂设置为零(Gln_B＝0)。在框1458中设置胰高血糖素丸剂之后，控制器24进行到框1470。

在框1460中，如果葡萄糖输入(G_I)大于第四葡萄糖阈值(G₄)，则在框1462中，基于生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)，由第四函数确定胰高血糖素丸剂。如果葡萄糖输入小于第四葡萄糖阈值，则逻辑进行到框1464。

在框1462的第四函数中，胰高血糖素丸剂基于葡萄糖的变化率(dPG/dt)而确定。如果葡萄糖的变化率大于第四速率阈值(R_PG4)，则将胰高血糖素丸剂设置为零(Gln_B＝0)。在框1462中设置胰高血糖素丸剂之后，控制器24进行到框1470。

在框1464中，如果葡萄糖输入(G_I)大于第五葡萄糖阈值(G₄₅)，则在框1466中基于生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)，由第五函数确定胰高血糖素丸剂。如果葡萄糖输入小于第五葡萄糖阈值，则逻辑进行到框1468。

在框1466的第五函数中，胰高血糖素丸剂基于葡萄糖的变化率(dPG/dt)而确定。如果葡萄糖的变化率大于第五速率阈值(R_PG5)，则将胰高血糖素丸剂设置为零(Gln_B＝0)。在框1466中设置胰高血糖素丸剂之后，控制器24进行到框1470。

在框1468的第六函数中，基于葡萄糖的变化率(dPG/dt)确定胰高血糖素丸剂。如果葡萄糖的变化率大于第六速率阈值(R_PG6)，则将胰高血糖素丸剂设置为零(Gln_B＝0)。在框1468中设置胰高血糖素丸剂之后，控制器24进行到框1470。

在所示实施例中，初级葡萄糖阈值大于第一葡萄糖阈值，第一葡萄糖阈值大于第二葡萄糖阈值，第二葡萄糖阈值大于第三葡萄糖阈值，第三葡萄糖阈值大于第四葡萄糖阈值，并且第四葡萄糖阈值大于第五葡萄糖阈值。

在框1470中，在框1450-1468的一者中由第一函数至第六函数的一者确定的胰高血糖素丸剂可以基于体内的活性胰岛素和估计的基础胰岛素需求(I_EBN)来更新。体内的活性胰岛素或体内胰岛素(IOB)是所选择的状态向量的胰岛素区室中胰岛素的总和。在图5中和方程1中所示的一个实施例中，胰岛素区室包括两个皮下区室(I_S1，I_S1)和两个丸剂区室(I_B1，I_B1)。IOB基于图4中的框120、130所请求的随时间推移的基础偏差。然后将来自框1470的胰高血糖素丸剂请求或来自1435的零请求传递到胰高血糖素丸剂框180。

餐食丸剂

现在参考图10中所示的流程图700，当确定要以餐食丸剂形式输送给患者14的药物(例如，胰岛素)的量时，可以应用各种逻辑规则，以在进餐期间和进餐之后将生理葡萄糖浓度保持在所需水平或范围。在框702中，接收当前的生理葡萄糖浓度(PG)浓度和餐食数据。在框704中，控制器24可以至少确定生理葡萄糖浓度的变化率(dPG/dt)。dPG/dt可以通过包括在此描述的至少一种方法的任何合适的方法来确定。餐食丸剂由餐食中的碳水化合物量(CHO)、胰岛素与碳水化合物的比率(ICR)和丸剂衰减因子(P_CHO)确定，其中当生理葡萄糖相对较低和/或值降低时，丸剂衰减因子降低餐食丸剂。MMPC算法100提供的对生理葡萄糖的闭环控制提供了一种可以为了保持正常血糖而提供附加的胰岛素以弥补减少的餐食丸剂(如需要)的方法。

在一个实施例中，生理葡萄糖浓度值直接从CGM 22提供。在一些实施例中，生理葡萄糖浓度是如上关于图4中的框126所述的所选择的状态向量的当前生理葡萄糖浓度。在另一个实施例中，餐食丸剂算法使用由CGM 22从葡萄糖测量所估计的生理葡萄糖值。

现在参考图1-2，当确定餐食丸剂时，系统10可以采用来自葡萄糖传感器22和UI20中的至少一个的输入来确定餐食丸剂量。用于餐食丸剂的初始值可以是餐食中碳水化合物的含量除以胰岛素与碳水化合物的比率。餐食丸剂的初始值可能基于由控制器24确定的生理葡萄糖值而衰减。餐食的碳水化合物含量可以在UI 20处明确地输入，或者可以由控制器24从UI 20处提供的餐食数据推断出。胰岛素与碳水化合物的比率可以在UI 20处被输入和/或被存储在控制器24可读的存储器中。餐食的碳水化合物含量可以由用户输入，作为用户的定性判断。例如，用户可以经由系统10的UI 20指示进餐量。在一些实施例中，进餐量可以从多个类别中选择，诸如但不限于：小、中、大或零食。

再次参考图10中的流程图700，可以从餐食的碳水化合物含量(CHO)、胰岛素与碳水化合物的比率(ICR)和衰减因子来计算餐食丸剂(BOL_M)。衰减因子取决于生理葡萄糖浓度和生理葡萄糖的变化率，并在框706中从预定义公式确定。在框708中确定餐食丸剂。在框712中，将餐食丸剂限制为小于框712中每日总胰岛素(TDD)的预定义分数。所得的餐食丸剂作为输送请求被传递至泵12，并且泵12可将胰岛素餐食丸剂输送给用户。

餐食丸剂算法可以与大餐不同地衰减小餐的餐食丸剂。例如，如果餐食中的碳水化合物含量被估计为高于碳水化合物阈值(C_THD)，则餐食丸剂可被计算为碳水化合物值(CHO)与衰减因子(A_CHO)除以胰岛素与碳水化合物的比率(ICR)的乘积：

继续该示例，如果碳水化合物含量被估计为小于相同的碳水化合物阈值，则餐食丸剂计算可被改变为：

用于餐食丸剂的方程(方程19)通过衰减因子(A_CHO)修改针对小餐的餐食丸剂的减少，使得给定A_CHO的丸剂衰减的幅度恒定在碳水化合物阈值以下。在方程19中，丸剂衰减的幅度与高于碳水化合物阈值的餐食的碳水化合物含量成正比，并且与低于相同碳水化合物阈值的较小餐食的碳水化合物阈值成正比。在一些实施例中，碳水化合物阈值是70克，但是也可以提供其它合适的阈值。

衰减因子A_CHO是生理葡萄糖和生理葡萄糖变化率的函数。衰减因子随着生理葡萄糖的增加和生理葡萄糖的变化率增加而增加。衰减因子可以由下限值和上限值限制。在一些实施例中，衰减因子的下限是0.8。在一些实施例中，衰减因子的上限是1.0。在一些实施例中，衰减因子可以从PG和dPG/dt的样条拟合确定为表I中的值。

表I：衰减因子值

	dPG/dt＝-3mmol/L hr	dPG/dt＝0mmol/L hr	dPG/dt＝3mmol/L hr
				PG＝4.0mmol/L	0.8	0.9	0.9
PG＝6.5mmol/L	0.8	1.0	1.0
				PG＝9.0mmol/L	1.0	1.0	1.0

在一些实施例中，控制器24可以针对生理葡萄糖(PG)值和生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)根据一组线性插值来确定衰减因子。生理葡萄糖可以是由CGM和/或从所选择的状态向量(图3中的框126)确定的估计的生理葡萄糖(PG)。生理葡萄糖的变化率(dPG/dt)可以由几种方式确定。在一些实施例中，PG的变化率为60*(PG(t)-PG(t-dt))/dt，其中dt为20分钟，并且dPG/dt具有mmol/L/hr的单位。

在该示例中，餐食衰减(A_CHO)的范围为从1.0到0.8，其中较低的衰减值是在生理葡萄糖浓度较低(例如低于6.5mmol/L)并且随时间降低时导致的。

现在参考图10，在框712中，来自框708的衰减餐食丸剂(BOL_M)可以基于每日总胰岛素剂量(TDD)来限制。在一些实施例中，餐食丸剂被限制为等于或小于预定上限。如果餐食丸剂大于预定上限，则餐食丸剂设置为等于预定上限。在一些实施例中，上限是TDD的分数。在一个实施例中，上限是TDD的五分之一。然后，所得的来自框712的限制的餐食丸剂被传递到框714。

除了在框708中确定的餐食丸剂(BOL_M)之外，在框710中，基于如上所述在框704中确定的估计的生理葡萄糖，来确定校正丸剂(BOL_C)。在一些实施例中，校正丸剂也基于模型中的体内胰岛素(IOB)或活性胰岛素。IOB是当前时间所选择的状态向量的胰岛素状态变量的总和。胰岛素状态变量表示模型的胰岛素区室中的胰岛素的量或浓度。在图5和方程1中所示的一些实施例中，胰岛素区室包括两个皮下区室(I_S1，I_S1)和丸剂区室(I_B1，I_B1)。在一些实施例中，模型的各个区室中的胰岛素表示随时间推移的胰岛素丸剂加上随时间推移的基础偏差的总和减去在血液区室220中传输或转换的胰岛素。在一个实施例中，模型和IOB不包括基础曲线胰岛素或基础剂量胰岛素，当假定这些补偿内源性葡萄糖产生时，在该实施例中，该内源性葡萄糖产生也未包括在模型中。在一些实施例中，在框714中将校正丸剂添加到有限餐食丸剂，并且从胰岛素输送设备12请求所得的丸剂。在其它实施例中，用于限制的餐食丸剂的请求与用于校正丸剂的请求独立地传递至泵12。

校正丸剂(Bol_C)基于估计的生理葡萄糖值(PG)和估计的体内胰岛素(IOB)而变化。说明性地，对于低于低PG阈值的PG值，校正丸剂为零，并且随着高于低PG阈值的PG而增加。采用PG的丸剂校正的值中的增加率降低到高PG阈值以上。

使用不同和/或变化的药代动力学曲线对葡萄糖进行闭环控制

如上所述，不同的胰岛素将具有不同的药代动力学曲线。例如，一些胰岛素被设计为比其它胰岛素更快地降低血糖。与较慢的(例如，传统的速效)胰岛素(例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素)相比，这些更快的(例如，超快速作用)胰岛素从皮下空间传输到血流的速度更快。此外，例如，当在单个输注部位输注连续皮下胰岛素超过一天时，胰岛素的药代动力学曲线可随时间推移而变化。并且，某些患者随时间推移而对胰岛素不同地反应。

为了适应不同和/或变化的(例如，渐进的)药代动力学曲线，系统10可以经由控制器24执行第一算法，该第一算法确定在给定时间点患者的最优胰岛素剂量，并且然后执行第二算法，该第二算法确定在以后某个时间点的最优胰岛素剂量。例如，可以通过如下方式确定不同或变化的药代动力学曲线：检测用户经由UI 20输入的患者的血糖模式、公告或产品代码中的变化，经由射频识别(RFID)等从胰岛素储存器发信号通知，读取条形码(例如，打印在胰岛素组的组件上)等。响应于经由血糖模式确定不同或变化的药代动力学曲线，系统10可以经由控制器24执行算法，该算法使用一组更新的参数值来确定适合当前药代动力学曲线的最优胰岛素剂量。在此讨论了适应变化的药代动力学曲线的各种示例。

在某些实施例中，MMPC算法100可以适于适应上述的不同和/或变化的(例如，渐进的)药代动力学曲线。控制器24可以确定药代动力学曲线已经改变(例如，随时间推移而发展)和/或是以其它方式不同的，并且作为响应，执行MMPC算法100以适应所确定的药代动力学曲线。如上所述，控制器24经由MMPC算法100在一定的时间间隔计算多个状态模型，并使用一个或多个计算的状态模型来确定给定时间点的最优胰岛素剂量。基于各种模型参数及其影响每个模型如何确定胰岛素剂量的值来计算状态模型。在某些实施例中，在确定不同和/或变化的药代动力学曲线时，控制器24将或多或少地计算状态模型(例如，或多或少地执行MMPC算法100)。在某些实施例中，在确定不同和/或变化的药代动力学曲线时，控制器24将通过应用一组新的模型参数和/或一组新的模型参数值来计算状态模型。

在某些实施例中，为了确定不同和/或变化的药代动力学曲线，控制器24监视患者的葡萄糖水平的趋势(例如，血糖模式)。例如，控制器24监视由CGM 22提供的生理葡萄糖浓度值，并将生理葡萄糖浓度值与数据库(例如表)的生理葡萄糖浓度值和相关联的胰岛素药代动力学(例如胰岛素药代动力学值和/或曲线)进行比较。生理葡萄糖浓度值的数据库可以包括对于给定量的输送的胰岛素的预期或过去的生理葡萄糖浓度值、速率和/或时间段。在另一个示例中，控制器24监视由CGM 22提供的生理葡萄糖浓度值，并将生理葡萄糖浓度值与通过适应患者个体代谢模式的学习算法确定的那些生理葡萄糖浓度值和相关联的胰岛素药代动力学(例如，胰岛素药代动力学值和/或曲线)进行比较。例如，学习算法可以包括确定随时间推移个体患者对胰岛素如何反应的数据处理和分析。

在某些实施例中，控制器24通过利用已知的胰岛素与碳水化合物的比率来确定患者的血糖模式。例如，控制器24经由UI 20可以请求患者在禁食后消耗标准化餐食(其可以包括诸如零食的小餐)，诸如葡萄糖片、一块糖果或具有已知数量的常量营养素含量(例如，已知数量的简单碳水化合物)的其它食物。控制器24基于标准化餐食所消耗的碳水化合物的量(例如，已知的胰岛素与碳水化合物的比率)使预定的胰岛素丸剂与标准化餐食一起输送。然后，控制器24经由MMPC算法100，可以分析患者的血糖模式对进餐和胰岛素丸剂的响应。在某些实施例中，分析血糖模式涉及确定以下中的至少一个：葡萄糖t_max(例如，从碳水化合物摄入和胰岛素给药到葡萄糖水平最大降低的经过时间)，早期50％t_max(例如，从碳水化合物摄入和胰岛素给药到导致葡萄糖水平最大减少的中点的经过时间)，晚期50％t_max(例如，从碳水化合物摄入和胰岛素给药到葡萄糖水平最大减少后回到基线的经过时间)，以及在预定时间段内的葡萄糖曲线下的面积(AUC)，并将该值与查找表进行比较。在其它实施例中，患者可以在禁食过夜后经由UI 20来公告标准化早餐(可以准确知道其碳水化合物含量)，而不是在进餐时间以外摄取葡萄糖片、糖果块等。

除了确定患者的血糖模式外，控制器24还可以确定所使用的胰岛素的类型，并相应地调节胰岛素输送(例如，基础速率)。例如，控制器24在确定正在使用新的输注部位时(例如，通过检测泵筒的变化，通过检测泵灌注命令)，分析患者的血糖模式以确定所使用的胰岛素的类型或正在使用其它胰岛素。该确定可能涉及在设定的时间段内将胰岛素丸剂给药后的当前或预期的增量AUC与已知的增量AUC进行比较。例如，在输注器的第0-1天的胰岛素输送后的第一小时中，用于超快速胰岛素的预期增量葡萄糖AUC约比传统速效胰岛素低约20-45％。

在一些实施例中，如果监视的生理葡萄糖浓度值不同于数据库中的比较值，则这可以指示患者正在以不同于预期的方式处理某种胰岛素，这可能指示输注部位功效的丧失。在某些实施例中，实时和近实时地监视和识别不同和/或变化的药代动力学曲线。

在某些实施例中，在确定不同和/或变化的药代动力学曲线时，控制器24将或多或少地计算状态模型。如上所述，控制器24以预定义间隔(例如，每5分钟或10分钟)从CGM 22接收葡萄糖数据(包括患者的葡萄糖浓度)。对于慢效胰岛素，在每个预定义间隔处计算状态模型可能几乎没有好处。然而，由于速效胰岛素更快地起效(即，血糖中的变化更快地发生)，因此在检测到速效胰岛素的使用后，控制器24可以更频繁地(例如，每5分钟而不是每10分钟)收集葡萄糖数据和/或计算状态模型以保持更严格的血糖控制。相反，由于慢效胰岛素较慢起效，因此在检测到慢效胰岛素的使用后，控制器24可以不太频繁地(例如，每10分钟而不是每5分钟)收集葡萄糖数据和/或计算状态模型。

在某些实施例中，控制器24将基于患者的静息状态而或多或少地收集葡萄糖数据和/或计算状态模型(例如，或多或少地执行MMPC算法100)，而与患者使用的胰岛素的类型无关。例如，控制器24可以取决于患者是否清醒、睡着、快要睡着和/或快要清醒来或多或少地收集葡萄糖数据和/或计算状态模型。当患者睡着时，患者的葡萄糖变化更缓慢地发生，这是因为，例如，没有消耗餐食，并且因为患者没有运动。这样，在某些实施例中，控制器24被编程为在患者睡着时较不频繁地收集葡萄糖数据和/或计算状态模型。例如，控制器24可以被编程为在患者睡着时在一天的预定的某些特定时间(例如，晚上10点至上午6点)较不频繁地收集葡萄糖数据和/或计算状态模型。例如，在上午6点至下午10点的时间期间，控制器24将每五分钟计算状态模型，而在晚上10点至上午6点的时间期间，控制器24将每10分钟计算状态模型。较不频繁地计算状态模型可以节省电池电力。在某些实施例中，患者可以经由UI 20修改一天中的特定时间以触发计算和/或收集间隔的变化。在某些实施例中，控制器24被配置为检测睡眠的开始，被唤醒，和/或响应于餐食模式(例如，确定患者的典型饮食模式)的患者特定趋势，葡萄糖波动中的停顿，来自可穿戴设备的加速度计数据，用户访问UI 20的频率等。在进行该检测时，控制器24可以改变葡萄糖数据收集和/或状态模型的计算的时间。除了基于患者的静息状态或多或少地计算状态模型之外或与其独立地，控制器24可以减少微丸剂和/或基础输送之间的时间段。例如，控制器24可以向泵12发出命令以在给定的时间段内执行更少的泵冲程(例如，从每5或10分钟一个泵冲程到每15分钟一个泵冲程)。减少泵冲程数可以减少功耗。

在某些实施例中，在确定不同和/或变化的药代动力学曲线时，控制器24将计算具有一组不同的模型参数的状态模型，以适应所确定的药代动力学曲线。如上所述，为了计算状态模型，MMPC算法100使用模型参数，诸如胰岛素敏感性(S_I)、胰岛素时间常数(k_I)、进餐作用时间常数(k_C)、传感器时间常数(k_SENSOR)、胰岛素与碳水化合物的比率(ICR)、UI 20处的输入值、控制器24可读的存储器中的预编程/存储值和/或这些选项的组合。可以改变这些模型参数值中的一个或多个，使得使用一组更新的模型参数值来计算状态模型。在以下段落中，以下是控制器24在确定不同和/或变化的药代动力学曲线后如何使用一组不同的模型参数值来计算状态模型的示例。这些示例也适用于控制器24响应于接收到(例如，经由UI 20等)患者正在使用或将要使用不同胰岛素的输入而确定不同和/或变化的药代动力学曲线的情况。在某些实施例中，在确定不同和/或变化的药代动力学曲线时，预定的生理葡萄糖浓度降低(例如，从6mmol/L到5mmol/L)。

在一个示例中，控制器24改变影响MMPC算法100如何解决进餐公告的模型参数值。如上所述，当公告进餐时(例如，经由UI 20)，生理葡萄糖目标(PG_TGT)升高0.9-1.4mmol/L，并且然后，在进餐公告之后的预定时间段过程内(例如210分钟)，经由线性衰减曲线逐渐降低至起点。采用速效胰岛素，可以增加餐食丸剂给药的积极性。积极性的提高可采取多种形式，包括胰岛素与碳水化合物比率(ICR)的增加，基础速率的增加，进餐公告之后的预定时间段的减少(例如，从210分钟到80-120分钟)，将上述成本函数的影响的幅度(或权重)降低10-30％(例如，进餐的影响的衰减增加)，模型参数S_P增加10-20％(其是比例因子，至少部分地控制胰岛素对生理葡萄糖的影响)，和/或增加控制器24的增益值(例如，总增益值)。

在另一个示例中，控制器24改变影响MMPC算法100如何解决估计不能直接测量和/或收集的生理胰岛素水平中的误差的模型参数的值。MMPC算法100经由状态模型的协方差矩阵的胰岛素区室来负责在估计生理胰岛素水平中的误差。当使用速效胰岛素时，估计生理胰岛素水平趋于变得更加准确。因此，可以例如通过将胰岛素区室与默认胰岛素区室相比减少10-30％来调节胰岛素区室。

在另一个示例中，控制器24改变影响MMPC算法100如何解决有时被称为“黎明现象(dawn phenomenon)”的模型参数的值。对于许多患者而言，黎明现象在某种程度上是无法预测的，并且涉及患者在清晨血糖升高的情况。这降低胰岛素敏感性，并可能导致难以纠正的高血糖症。对于慢效或速效胰岛素，可以响应于检测到黎明现象或即将发生黎明现象而提高基础速率，以更积极地控制目标葡萄糖水平。控制器24可以通过例如分析和识别在患者醒来前1-3小时内涉及患者血糖值的上升趋势的一个或多个血糖模式来进行该检测。作为响应，如果使用的是慢效胰岛素，则控制器24可以在预测的开始之前的第一预定时间段(例如1.5-2小时)提高基础速率，或者如果使用速效胰岛素，则在第二较短的预定时间段(例如1-1.5小时)提高基础速率。在某些实施例中，在检测到黎明现象后，控制器24计算更少的模型，而不计算否则会利用胰岛素敏感性(S_I)的一个或多个较高值的模型。在特定时间段之后(例如，在黎明前几个小时之后)，控制器24可以恢复到具有所有存储的胰岛素敏感性值的计算模型。

在另一个示例中，控制器24改变影响MMPC算法100如何解决运动公告的模型参数的值。如上所述，当公告运动时(例如，经由UI 20)，生理葡萄糖目标(PG_TGT)升高3mmol/L。由于速效胰岛素将使算法对葡萄糖水平的变化更快地做出响应，因此生理葡萄糖目标(PG_TGT)可能仅提高2mmol/L，从而使运动后血糖更快恢复。在某些实施例中，如果在前一天期间公告运动，则控制器24在黎明前数小时期间通过不计算否则会利用胰岛素敏感性(S_I)的一个或多个较低值的模型，来计算较少的模型。然而，在检测到黎明现象后，控制器24可以恢复到具有所有存储的胰岛素敏感性值的计算模型。

在另一个示例中，控制器24改变影响MMPC算法100如何以及何时改变包括基础速率的基础模式的模型参数的值。例如，基础模式可以响应于黎明现象(如上所述)、包括坦波烷效应(Tamborlane Effect)(如上所述)的部位功效问题或餐后葡萄糖模式的改变和/或平均每日葡萄糖水平而改变。当基础模式改变时，控制器24可以改变影响MMPC算法100如何限制基础模式改变的程度和速率的模型参数值。例如，MMPC算法100可以包括一系列安全检查，该安全检查限制基础模式的积极性以及基础模式的任何改变，以降低患者低血糖症的风险。在一些实施例中，MMPC算法100不包括对可以增加或减小基础速率的量的限制。例如，对于输注器的第1-3天，MMPC算法100可以去除基础速率上限，并且在第3天之后，增加基础速率上限。在某些实施例中，当达到限值时，经由UI 20向患者发出警告或警报。在某些实施例中，在将模型参数值改变为更具积极性的基础模式时或在确定药代动力学曲线正在变化(例如，输注部位功效的丧失)后，发起警告或警报。例如，警告或警报可以向患者发出应当改变与系统10相关联的输注器18的信号。在一些实施例中，使用超快速胰岛素的患者可期望与第0至1天相比在第2至第3天的给药后15分钟内将约58％更多的胰岛素输送到血流中，而使用传统速效胰岛素(诸如Humalog)的患者将经历在第3天和第1天之间仅约38％的差。当部位功效在第2至第3天改变时，控制器24随后可以调节基础和丸剂定时和模式，以适应胰岛素剂量的前15分钟内预期的约58％的增加。另外，当单个输注部位被保持时，与传统的速效胰岛素相比，如果患者使用超快速胰岛素，则控制器24可以通过在高血糖期间输送更大的丸剂，在趋势性低血糖症上延迟胰岛素的暂停(在下面讨论)、在暂停之后较早恢复胰岛素输送(在下面讨论)等而变得更具积极性。

在实施例中，当单个输注部位被保持时，控制器24检测由于患者随时间推移不同地处理某种胰岛素而导致的输注部位功效的丧失。例如，控制器24监视基础或微丸剂聚类、幅度和/或每日总剂量的趋势，并通过输送更多的基础胰岛素来适应功效的丧失。适应于功效的丧失可使患者能够在比典型的2-3天更长的时间(例如，额外的24小时)内使用输注器。然而，在一些实施例中，控制器24限制与从0-1天相比的基础输送或每日总剂量的增加，并且当达到限值时，控制器24可以经由UI 20向患者指示输注器需要改变。

在另一个示例中，控制器24通过限制MMPC算法100使用的模型参数值的数量来限制MMPC算法100计算的状态模型的数量。例如，当患者使用速效胰岛素时，MMPC算法100可能不需要计算涉及与长胰岛素作用时间(例如，胰岛素时间常数(k_I))和进餐作用时间(例如进餐作用时间常数(k_C))相关的参数的模型。对于速效胰岛素，长作用时间可能不是患者代谢的合理近似值，并且因此不太可能有助于通过MMPC算法100确定最优的胰岛素剂量。减少控制器24计算的模型数量可以减少电池电力和/或系统10使用了多少存储器。在某些实施例中，控制器24改变模型参数值以减小胰岛素作用时间的范围，例如通过将范围从57-78分钟减小到47-68分钟以进一步改进血糖控制。

在另一示例中，控制器24改变影响MMPC算法100如何解决进餐时间推注的模型参数的值。如上所述，可以调节开环系统和闭环系统二者中使用的进餐时间丸剂计算器，以通过衰减体内胰岛素(IOB)参数和/或胰岛素与碳水化合物的比率(ICR)来帮助校正餐食，该计算器用于计算丸剂。例如，与在第0天使用的IOB和/或ICR相比，使用单个输注部位在第3天使用的IOB和/或ICR可能衰减。该自适应丸剂计算器可以与自适应基础模式协同使用，该自适应基础模式随着检测到胰岛素药代动力学的变化而随时间推移增加积极性。

在另一个示例中，控制器24改变影响MMPC算法100如何暂停胰岛素输送的模型参数的值。MMPC算法100可以被编程为基于生理葡萄糖浓度和/或生理葡萄糖浓度的变化率和方向来暂停胰岛素输送。在某些情况下，暂停胰岛素输送降低低血糖症的风险。用于暂停胰岛素输送的指南(例如规则集)可取决于某些条件而变化。例如，对于由MMPC算法100估计的生理葡萄糖浓度值的给定范围，如果估计的生理葡萄糖浓度的变化超过相关联阈值，则MMPC算法100可以被编程为暂停胰岛素输送。MMPC算法100可以遵循针对不同条件的一组指南。例如，MMPC算法100可以在尚未公告进餐或运动时遵循一组指南(例如，每个规则集具有生理葡萄糖浓度值的范围和相关联的阈值)、在公告进餐或运动时遵循另一组条件指南，以及遵循无论是否公告进餐或运动都将要应用的一组总体指南。在某些实施例中，在确定不同和/或变化的药代动力学曲线时，控制器24在确定是否暂停和/或恢复胰岛素输送时利用各组指南中的每个指南内的更少的规则集。例如，如果一组指南包括五个规则集(例如，生理葡萄糖浓度值和相关联的暂停和/或恢复阈值的五个范围)，则控制器24可以仅利用五个规则集中的三个来确定是否暂停和/或恢复胰岛素输送。未利用的规则集可以是更保守的规则集(例如，具有用于暂停和/或恢复的相对更高范围的生理葡萄糖浓度值和相关联的阈值的规则集)。

在基础胰岛素输送被暂停或衰减之后，在指南中的标准不再适用或在最长的时间段(例如，两个小时)之后(以先到者为准)，系统10将恢复正常的基础胰岛素输送。在某些实施例中，如果基础胰岛素输送被暂停两个或更多个小时，则系统10自动恢复到开环模式，并且患者必须重新初始化系统10以恢复闭环治疗。胰岛素长期暂停的风险是与肝葡萄糖产生的调节的损失相关联的高血糖症，在恢复基础胰岛素输送后，这可能难以及时纠正，并且这可能导致糖尿病性酮症酸中毒(DKA)。对于速效胰岛素，生理葡萄糖浓度的校正可以更快地发生，从而降低了发生高血糖症和DKA的风险。此外，对于速效胰岛素，可以调节用于暂停和恢复基础胰岛素输送的指南，以延迟暂停并更快地恢复，从而提供更严格的血糖控制以及降低的低血糖症或高血糖症的风险。例如，在没有公告进餐或运动的情况下，可以降低生理葡萄糖浓度水平的阈值和/或可以增加触发暂停所需的变化率。在不再满足指南中的标准后，这将延迟暂停，并且还将触发更早的恢复。在另一示例中，在公告进餐或运动时，可以降低阈值生理葡萄糖浓度水平和/或可以增加触发暂停所需的变化率，和/或可以减小触发恢复所需的变化率。在不再满足这些标准后，这将进而延迟暂停并触发更早的恢复。在另一个示例中，在任何条件下，要暂停的生理葡萄糖浓度阈值可以是稍微降低的。在另一个示例中，可以减少允许暂停的最大时间段(例如，九十分钟)，从而降低了由于肝葡萄糖产生增加而引起的暂停后反弹性高血糖症的风险，否则该胰岛素输送将被抑制。

在某些实施例中，控制器24经由UI 20计算并向患者提供丸剂推荐。丸剂推荐可以取决于以下因子，诸如餐食中的碳水化合物、脂肪和/或蛋白质的量和/或输注器磨损的持续时间。丸剂推荐可以处于多波模式，其中在(在进餐公告后紧接着的)第一丸剂波中，丸剂推荐是预测丸剂需求的分数。例如，在第0-1天期间，响应于大或复杂的餐食，推荐的多波丸剂可在公告进餐后立即包含大于丸剂的50％(例如60-80％)的第一波，以及在进餐公告后的一段时间(例如3小时)内输送的丸剂的剩余部分。在第二天及以后，推荐的多波丸剂可在丸剂的约50％的第一波之间进行分配，其余的约50％丸剂将在进餐公告后的时间段内输送。在某些实施例中，多波丸剂的至少一部分类似于方波。在某些实施例中，在第二丸剂波之前，控制器24可以经由UI 20接收更新的进餐公告，以改变第二丸剂波中给出的丸剂量。如果患者消耗多于或少于最初预测的餐食，这将允许患者更新餐食公告，从而降低了过度预测和过度推注的风险，其可能导致低血糖症。与慢效胰岛素相比，速效胰岛素的进餐公告时间(以及因此进餐时间丸剂)不那么重要。这样，可以在开始进餐前十分钟到进餐后十分钟之间的任何时间向患者提供丸剂推荐。对于慢效胰岛素，在检测到坦波烷效应或预计坦波烷效应已开始后，用于丸剂推荐的时间可与速效胰岛素的丸剂推荐相似。

本领域技术人员可以在不脱离本公开的情况下设计出各种替代和修改。特别地，尽管本公开使用基于模型的控制器来最终确定并向患者输送适当量的胰岛素，但是本公开的特征可以应用于其它类型的控制算法(例如，比例-积分-微分(PID)控制算法、模糊逻辑控制算法等)。图11示出示例方法1500，其具有可以由系统10使用各种控制算法来执行的步骤。方法1500包括使用第一组可调参数来执行控制算法以确定第一药物剂量(步骤1502)。在确定血糖模式和/或药物类型的变化后(步骤1504)，方法1500包括使用第二组可调参数来执行控制算法以确定第二药物剂量(步骤1506)。如图基于模型的控制算法，PID控制算法可以使用可调参数来计算胰岛素输送量。以使用PID控制算法为例，可调参数可以包括体内胰岛素(例如，PID中的比例)、测量的葡萄糖水平和目标葡萄糖水平之间的差(例如，PID中的积分)、和葡萄糖的变化率(例如，PID中的微分)。这些可调参数可以响应于确定血糖模式和/或药物类型的变化而改变。例如，体内胰岛素可响应于检测到该变化而增加或减少。这样，在检测到变化后，PID控制算法最终将使用增加或减少的体内胰岛素来计算胰岛素输送量。

因此，本公开旨在涵盖所有此类替代、修改和变化。另外，尽管已经在附图中示出和/或在此讨论了本公开的几个实施例，但是并不旨在将本公开限制于此，而是意图在于本公开的范围在本领域将允许的范围并且如同在说明书中阅读的。因此，以上描述不应被解释为限制性的，而仅仅是特定实施例的示例。

此外，在说明书或权利要求书中使用的术语“第一”、“第二”、“第三”等被提供用于区分相似的元件，而不必用于描述顺序的或时间上的顺序。可以理解，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的(除非另外清楚地公开之外)，并且在此描述的本公开的实施例能够以不同于在此描述或示出的其它顺序和/或布置来操作。

Claims

1.一种控制患者体内葡萄糖的系统，所述系统包括：

药物输送设备，其被配置为向所述患者输送药物剂量；以及

控制器，其与所述药物输送设备通信并且包括控制逻辑，所述控制逻辑能够操作以：

执行模型预测控制器算法以确定第一药物剂量，所述第一模型预测控制器算法包括具有第一组值的多个模型参数，

确定血糖模式和药物类型中的至少一个的变化，以及

响应于所确定的所述血糖模式和所述药物类型中的至少一个的变化，执行包括具有第二组值的所述多个模型参数的所述模型预测控制器算法，以确定第二药物剂量。

2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述第二组值与所述第一多个模型参数的所述第一组值不同。

3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述第一执行模型预测控制器算法包括具有第一数量的模型参数的所述多个模型参数，并且所述第二执行模型预测控制器算法包括具有第二数量的模型参数的所述多个模型参数，所述第二数量的模型参数等于所述第一数量的模型参数。

4.根据权利要求2和3中任一项所述的系统，其中，所述多个模型参数包括以下中的至少一个：胰岛素敏感性、胰岛素时间常数、餐食作用时间常数、传感器时间常数、胰岛素与碳水化合物的比率、来自用户界面的输入以及控制器增益值。

5.根据权利要求2至4中任一项所述的系统，其中，与用于所述模型参数的所述第一组值相比，用于所述模型参数的所述第二组值增加了餐食丸剂给药的积极性。

6.根据权利要求2至5中任一项所述的系统，其中，与用于所述模型参数的所述第一组值相比，用于所述模型参数的所述第二组值包括增加的生理葡萄糖目标。

7.根据权利要求2至6中任一项所述的系统，其中，与用于所述模型参数的所述第一组值相比，用于所述模型参数的所述第二组值包括减小的用于协方差矩阵的胰岛素区室的值。

8.根据权利要求2至7中任一项所述的系统，其中，与用于所述模型参数的所述第一组值相比，用于所述模型参数的所述第二组值导致增加的基础速率。

9.根据权利要求8所述的系统，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以检测黎明现象的开始，其中，响应于检测到所述黎明现象的所述开始，与用于所述模型参数的所述第一组值相比，用于所述模型参数的所述第二组值导致增加的基础速率。

10.根据权利要求2至9中任一项所述的系统，其中，与用于所述模型参数的所述第一组值相比，用于所述模型参数的所述第二组值导致增加的丸剂量、延迟的胰岛素暂停和更早的胰岛素输送的恢复中的一者。

11.根据权利要求2和4至10中任一项所述的系统，其中，与用于所述模型参数的所述第一组值相比，用于所述模型参数的所述第二组值包括更少的值。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的系统，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以在执行所述第二模型预测控制器算法之前发起警报。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的系统，其中，通过将所述患者的葡萄糖浓度值与数据库的葡萄糖浓度值进行比较来确定所述血糖模式中的所述变化。

14.根据权利要求13所述的系统，其中，所述数据库的葡萄糖浓度值与胰岛素药代动力学相关联。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的系统，其中，确定所述血糖模式中的所述变化包括将当前的血糖模式与已知的胰岛素与碳水化合物的比率进行比较。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的系统，其中，确定所述血糖模式的所述变化包括：将预定的丸剂与标准餐食一起输送，以及确定患者对所述预定的丸剂和所述标准餐食的消耗的响应。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的系统，其中，确定所述血糖模式中的所述变化包括将数据库中的值与以下中的一项进行比较：从碳水化合物摄入和胰岛素给药到葡萄糖水平中的最大减少所经过的时间，从碳水化合物摄入和胰岛素给药到导致葡萄糖水平中的最大减少前的中间点所经过的时间，从碳水化合物摄入和胰岛素给药到葡萄糖水平中的最大减少后回到基线的中间点所经过的时间，在预定时间段内葡萄糖曲线下的面积，以及葡萄糖曲线下的面积除以胰岛素输送的葡萄糖曲线下的面积。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的系统，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以响应于当前葡萄糖曲线下的面积(AUC)与已知AUC之间的比较来确定所述胰岛素的类型。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的系统，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以响应于在胰岛素输送后的第一小时期间当前葡萄糖曲线下的面积(AUC)与已知AUC之间的比较来确定所述胰岛素的类型。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的系统，其中，所述控制逻辑能够操作以第一间隔执行所述模型预测控制器算法，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以随后响应于所确定的所述血糖模式和/或药物类型中的变化而以与所述第一间隔不同的第二间隔执行所述模型预测控制器算法。

21.根据权利要求20所述的系统，其中，在确定所述患者使用速效胰岛素时，所述第二间隔比所述第一间隔更短。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的系统，其中，所述控制逻辑能够操作以第一间隔执行所述模型预测控制器算法，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以随后响应于确定所述患者的静息状态而以与所述第一间隔不同的第二间隔执行所述模型预测控制器算法。

23.根据权利要求22所述的系统，其中，在确定所述患者醒着时，所述第二间隔比所述第一间隔更短。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的系统，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以响应于来自用户界面的输入来确定所述患者的静息状态。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的系统，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以响应于一天中的时间来确定所述患者的静息状态。

26.根据权利要求25所述的系统，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以响应于检测到的餐食模式、葡萄糖波动中的停顿、访问用户输入的频率以及来自患者的可穿戴设备的输入中的一个来确定所述患者的所述静息状态。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的系统，其中，所述药物类型是超快速胰岛素或速效胰岛素。

28.根据权利要求27所述的系统，其中，所述速效胰岛素包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的系统，其中，所述药物输送设备被配置为响应于所确定的第一药物剂量和所确定的第二药物剂量向所述患者输送胰岛素。

30.一种控制患者体内葡萄糖的系统，所述系统包括：

药物输送设备，其被配置为向所述患者输送药物剂量；以及

以第一间隔执行模型预测控制器算法以确定第一药物剂量，所述第一模型预测控制器算法包括具有第一组值的多个模型参数，

确定所述患者的静息状态，以及

至少部分地基于所确定的所述患者的静息状态，以与所述第一间隔不同的第二间隔执行所述模型预测控制器算法。

31.根据权利要求30所述的系统，其中，在确定所述患者醒着时，所述第二间隔比所述第一间隔更短。

32.根据权利要求30和31中任一项所述的系统，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以响应于来自用户界面的输入而确定所述患者的所述静息状态。

33.根据权利要求30和31中任一项所述的系统，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以响应于一天中的时间来确定所述患者的所述静息状态。

34.根据权利要求30和31中任一项所述的系统，其中，所述控制逻辑进一步能够操作以响应于检测到的餐食模式、葡萄糖波动中的停顿、访问用户输入的频率以及来自患者的可穿戴设备的输入中的一个而确定所述患者的所述静息状态。

35.一种控制患者体内葡萄糖的系统，所述系统包括：

药物输送设备，其被配置为向所述患者输送药物剂量；以及

执行控制算法以确定第一药物剂量，所述控制算法包括第一组可调参数，

确定血糖模式和药物类型中至少一个的变化，以及

响应于所确定的所述血糖模式和所述药物类型中至少一个的变化，执行所述控制算法以使用第二组可调参数确定第二药物剂量。

36.根据权利要求35所述的系统，其中，所述控制算法是模型预测控制器算法、比例-积分-微分(PID)控制算法和模糊逻辑控制算法中的一者。

37.根据权利要求35或36所述的系统，其中，所述控制算法是比例-积分-微分(PID)控制算法，并且其中，所述可调参数包括葡萄糖变化率、测量的葡萄糖水平和目标葡萄糖水平之间的差以及体内胰岛素中的至少一种。

38.根据权利要求35至37中任一项所述的系统，其中，所述可调参数中的一者包括体内胰岛素，并且其中，所述第二组可调参数包括比所述第一组可调参数中包括的所述体内胰岛素更大或更小的体内胰岛素。

39.根据权利要求1至38中任一项所述的系统，进一步包括：

用户界面，其与所述控制器通信并被配置为从所述患者接收输入。

40.根据权利要求1至39中任一项所述的系统，进一步包括：

葡萄糖测量设备，其与所述控制器通信并被配置为测量与所述患者相关联的葡萄糖数据。

41.一种控制患者体内葡萄糖的系统，所述系统包括：

药物输送设备，其被配置为向所述患者输送第一药物剂量；

用于确定药物类型的变化和血糖模式的变化中的至少一个的装置；以及

用于响应于所述药物类型和所述血糖模式中的至少一个的所述变化来确定第二药物剂量的装置。