CN105339943A - 用于对患者的胰岛素施用进行控制的方法及控制设备 - Google Patents

Abstract

在一种用于对患者(P)的胰岛素施用进行控制的方法中，设置目标葡萄糖水平(T)，并且控制器(10)基于目标葡萄糖水平(T)和患者(P)的测量的葡萄糖水平(G)来计算推荐输注速率(R)以用于对患者(P)施用胰岛素。控制器(10)包括用于计算推荐输注速率(R)的控制器增益(K)。在本文中，借助于将测量的葡萄糖水平(G)以及对患者(P)施用的胰岛素的实际输注速率(IR)考虑在内的数学模型来确定患者(P)的胰岛素敏感性(IS)，并且基于胰岛素敏感性(IS)来确定控制器(10)的控制器增益(K)。以此方式，提供了用于对患者的胰岛素施用进行控制的方法，该方法以可靠的、计算上高效的方式来使得能够将患者的血液葡萄糖水平保持在期望的目标葡萄糖水平处或周围。

Description

用于对患者的胰岛素施用进行控制的方法及控制设备

本发明涉及根据权利要求1的前序部分的用于对患者的胰岛素施用进行控制的方法，并且涉及用于对患者的胰岛素施用进行控制的控制设备。

通过此类方法来设置患者体内所应达到的目标葡萄糖水平。然后控制器基于目标葡萄糖水平以及另外地基于患者的测量的葡萄糖水平来计算推荐输注速率以对患者施用胰岛素。本文中的控制器包括控制器增益，该控制器增益用于计算推荐输注速率，以使得可以基于作为输入变量的目标葡萄糖水平和测量的葡萄糖水平并且使用作为控制参数的控制器增益来确定用于对患者施用胰岛素的推荐输注速率。

此类方法以及用于执行这样的方法的对应的控制设备可以具体地用于控制危重患者的血液葡萄糖水平。对于这样的危重患者例如在医院的重症监护室(ICU)中接受治疗的危重患者，在压力情况下可能出现血液葡萄糖水平升高，导致高血糖症。这个现象通常被称为“应激性糖尿病”，其已经证实潜在地引发患者治疗期间的并发症，导致例如患者的住院时间延长或甚至死亡。

为了抵御这样的应激性糖尿病的不利影响，当今常用的做法是持续地向危重患者输注胰岛素以将血液葡萄糖水平降低到具体的预定水平(即所谓的正常血糖，对应于大约4.4mmol/L至6.1mmol/L的血液葡萄糖水平)。然而，血液葡萄糖水平的期望目标范围仍然是讨论的主题，并且几乎没有确保可靠地将血液葡萄糖水平控制在可接受范围内的经临床测试的功能性协议。

从WO2008/030347A2已知一种用于对于胰岛素泵参数做出智能治疗推荐的方法。泵参数包括基本速率、碳水化合物-胰岛素比和胰岛素敏感性因素。基于将更新推荐改变与阈值进行比较来确定是否应做出治疗推荐。基于泵参数的先前推荐改变与当前血液葡萄糖值与目标血液葡萄糖水平之间的差来做出对泵参数的更新推荐改变。

在WO2011/089600A1所公开的方法中，通过接收血液葡萄糖数据，确定与血液葡萄糖数据相关联的一个或更多个胰岛素敏感值并且基于一个或更多个胰岛素敏感值来确定胰岛素剂量，来推荐胰岛素剂量。在本文中，可以例如通过以下来确定胰岛素敏感值：从表中选择一个或更多个胰岛素敏感值，计算一个或更多个胰岛素敏感值，或者关于经验数据来对一个或更多个胰岛素敏感值进行建模或将一个或更多个胰岛素敏感值与经验数据相关联。

在ChristopherE.Hann等人的出版文献“Integral-basedparameteridentificationforlong-termdynamicverificationofaglucose-insulinsystemmodel”,ComputerMethodsandProgramsinBiomedicine(2005)77,259-270中，描述了使用患者体内的对于葡萄糖效应和胰岛素敏感性的时变患者特定参数的模型。

期望以下用于对患者的胰岛素施用进行控制的安全方法，所述安全方法使得能够以快速可靠的方式来将患者的血液葡萄糖水平保持在期望目标值处或周围，尤其是降低危重患者的高血糖症风险。

本发明的目的在于提供以下用于对患者的胰岛素施用进行控制的方法及控制设备，所述方法及控制设备以可靠并且计算上高效的方式使得能够将患者的血液葡萄糖水平保持在期望目标葡萄糖水平处或周围。

通过包括权利要求1的特征的方法来实现此目的。

因此：

借助于将测量的葡萄糖水平以及对患者施用的胰岛素的实际输注速率考虑在内的数学模型，来确定患者的胰岛素敏感性，以及

基于胰岛素敏感性来确定控制器的控制器增益。

有利的是，当控制器基于目标葡萄糖水平和测量的葡萄糖水平来计算推荐输注速率时，还另外地将患者的葡萄糖摄入值考虑在内。当计算推荐输注速率时，可以直接将本文中的患者的葡萄糖摄入作为参数考虑在内。或者当确定胰岛素敏感性时，可以通过数学模型来将葡萄糖摄入间接地考虑在内。因此使用将测量的葡萄糖水平、实际输注速率和患者的葡萄糖摄入考虑在内的数学模型来确定胰岛素敏感性。

本发明基于以下思想：使用数学模型来确定患者的特定的、依情况而定的胰岛素敏感性的值。所述模型将患者体内实际测量的葡萄糖水平以及对患者施用的胰岛素的实际输注速率考虑在内。此外，例如葡萄糖摄入(例如由于供应给患者的营养物)被考虑在内。所述模型将实际输注速率和血糖水平设置到与彼此的关系中，其中所述关系除了由胰岛素敏感性限定以外，而且还另外地例如由葡萄糖清除速率来限定。通过修改胰岛素敏感性和/或葡萄糖清除速率，可以使实际输注速率与测量的葡萄糖水平匹配，从而使得当以具体的输注速率向患者施用胰岛素时所述模型能够预测出准确的葡萄糖水平。以此方式确定的胰岛素敏感性然后用于设置控制器的控制器增益，使得可以借助于控制器增益并且通过将实际测量的葡萄糖水平考虑在内来确定更新的输注速率。

具体地，模型可以用于针对每个测量的葡萄糖水平来重新确定患者的胰岛素敏感性。因此，针对每次血液葡萄糖水平测量，确定新的胰岛素敏感性值，其因此反映了患者的改变的状态，并且因此是依情况而定的。然后基于新确定的胰岛素敏感性值来修改控制器增益，并且控制器使用修改后的控制器增益基于当前测量的葡萄糖水平和目标葡萄糖水平来计算更新的推荐输注速率。

在一种实施方式中，控制器还计算用于测量患者的葡萄糖水平的下一次测量的建议时间。因此护士不仅获得作为所述方法的输出的用于向患者施用胰岛素的推荐输注速率，而且还获得下一次测量的推荐时间。下次时间推荐模块使用例如当前最近的血液葡萄糖水平测量连同葡萄糖摄入来确定推荐时间，但是，在一种实施方式中，不直接地根据胰岛素敏感性类。

模型优选地是所谓的药物代谢动力学-药效学(PkPd)模型，所述PkPd模型将患者特定的参数如患者的身高、体重、年龄、性别、身体质量指数(BMI)、理想BMI、相对理想BMI和/或糖尿病状态考虑在内以对患者的葡萄糖-胰岛素系统的药效学和药物代谢动力学进行建模。

例如从ChristopherE.Hann等人的公开文献“Integral-basedparameteridentificationforlong-termdynamicverificationofaglucose-insulinsystemmodel”,ComputerMethodsandProgramsinBiomedicine(2005)77,259-270可以获知这样的模型。

基于使用模型确定了的胰岛素敏感性值来设置控制器增益。通过将模型所提供的胰岛素敏感性值关联到预定的胰岛素敏感性类来设置本文中的控制器增益。本文中的每个胰岛素敏感性类包括预定的控制器增益使得通过将胰岛素敏感性关联到具体的胰岛素敏感性类来将控制器增益设置为等于与具体的胰岛素敏感性类相关联的控制器增益。

这基于以下思想：在实际对患者施用胰岛素之前的先行步骤中，确定多个不同的、离散的胰岛素敏感性类。具体的控制器增益与本文中的每个胰岛素敏感性类相关联。此时，在实际的施用过程中，通过评估当前确定的患者的胰岛素敏感性落入到什么胰岛素敏感性类中，能够以容易并且可靠的方式来确定什么控制器增益与该胰岛素敏感性相关联，即患者的当前胰岛素敏感性值所落入的胰岛素敏感性类的控制器增益。

通过使用这样的预定的胰岛素敏感性类，基于患者的当前胰岛素敏感性的控制器增益的确定变得容易并且在计算上高效。即，使用将胰岛素敏感性与控制器增益直接联系在一起的数学关系来计算控制器增益不需要密集的计算。更确切地说，可以简单地检查实际胰岛素敏感性落入哪个胰岛素敏感性类，从而使得然后可以将控制器增益设置为与该具体的胰岛素敏感性类相关联的控制器增益。

如果在住院期间患者的状态发生变化，胰岛素敏感性也可能发生变化，使得其可能落入不同的胰岛素敏感性类中。在这种情况下，相应地将控制器增益修改成新确定的、胰岛素敏感性现在所落入的不同敏感性类的控制器增益。该方法因此可以追踪患者状态的变化并且可以相应地切换控制器增益。

此外，当患者的胰岛素敏感性呈现出两个胰岛素敏感性类之间的摆动行为时，可以有防止循环控制器增益切换的规则。具体地，如果确定对于某测量时间的胰岛素敏感性与相对于先前测量时间的不同胰岛素敏感性类相关联，则当且仅当预定的另外的切换准则被满足时，才可以根据新确定的胰岛素敏感性类来设置控制器增益。

为了实现这一点，存在几个可行的方法。例如，在一种实施方式中，可以使用“低通”规则。为此，假设当且仅当所确定的患者的胰岛素敏感性与所述敏感性类对应了预定时间段(例如，具体数目的连续测量，例如三次测量)时，患者落入新确定的敏感性类中。因此，如果患者的敏感性类在给定测量时间处改变但是在下一次测量处返回先前的敏感性类，则不从一个敏感性类切换到另一个敏感性类，即为了再次设置控制器，算法停留在原敏感性类处。控制器认为患者在整个时间段内处于原敏感性类中。因此在这种情况下切换准则是：新确定的胰岛素敏感性类必须在预定最小时间段内——例如预定数目的连续测量——保持有效，以切换至新胰岛素敏感性类来设置控制器增益。

在另一种实施方式中，可以加入滞后效应，即，可以假设以下阈值，所确定的胰岛素敏感性必须超过该阈值以切换至新敏感性类。在此实施方式中，切换准则是：当从一个敏感性类改变至另一个敏感性类时，是否超过阈值。

有益地在向患者施用胰岛素之前确定多个胰岛素敏感性类。在本文中，可以由依赖于通过模型确定的胰岛素敏感性和当前由控制器使用的控制器增益的稳定性参数和鲁棒性参数来限定每个胰岛素敏感性类。因此，胰岛素敏感性类被限定在由沿一个轴的稳定性参数以及沿另一个轴的鲁棒性参数确定的二维平面中。

控制器将推荐输注速率输出至输注泵。在本文中，在使用推荐输注速率来对患者输注胰岛素之前，可能需要输注泵请求护士的批准以对患者施用胰岛素。代替批准，护士可以修改推荐输注速率以使用不同的、经修改的输注速率，其例如可以由输注速率的可允许范围来限定。因此在实际上将胰岛素施用到患者之前需要使用者即护士的交互，以使得能够提供半闭环系统(即，提供来自患者的反馈，但是同时需要护士的交互的系统)。

可替选地，可以使用其中控制器自动地将推荐输注速率输出到泵的闭环系统，其中，输注泵使用推荐输注速率以用于后续对患者施用胰岛素。如果后续还借助于适当的感测设备来自动地测量患者的血液葡萄糖水平并且如果所测量的血液葡萄糖水平直接被反馈回控制器和模型，则提供了以下闭环系统，所述闭环系统可以以自动的方式使得能够使用自适应输注速率来受控地向患者施用胰岛素。

在一种实施方式中，控制器是所谓的比例积分微分(PID)控制器。这样的PID控制器使用具有比例项、积分项和微分项的PID控制器等式，所述比例项、积分项和微分项简而言之表示当前误差(比例项)、过去的误差的累积(积分项)和将来的误差的预测(微分项)。本文中的PID控制器将误差值计算为所测量的过程变量与期望设置点之间的差，所测量的过程变量在当前情况下为患者的血液葡萄糖水平，而期望设置点在当前情况下为目标葡萄糖水平。控制器借助于优化其PID控制器等式来试图通过调节过程控制输入而使误差最小化。

此外，PID控制器等式可以包括用于当确定更新的推荐输注速率时将实际输注速率相对于先前确定的推荐输注速率的偏差考虑在内的所谓的顺应性项。这基于以下思想：在传统的PID控制器等式中使用附加项以将可能通过护士操作输注泵来做出的对推荐输注速率的修改考虑在内。如果护士没有确认由控制器提供的推荐输注速率，而是修改了输注速率以使用不同的输注速率，则当基于下一次血液葡萄糖水平测量来确定更新的推荐输注速率时，能够借助于顺应性项将该修改考虑在内，因此更新的推荐输注速率还反映了护士先前输入的修改。

在所述方法中，确定控制器增益以用于推荐输注速率的计算。在PID控制器中，每个项(主要为比例项、积分项和微分项)可以与不同的增益相关联，以使得控制器增益可以由与PID控制器等式的比例项、积分项和微分项相关联的一组增益构成。因此，根据模型所提供的胰岛素敏感性，不是单个增益值而是一组增益值被调整。例如，一组增益可以与每个胰岛素敏感性类相关联，以使得通过评估具体的胰岛素敏感性值落入哪个类来以简单且有效的方式确定适当的一组增益。

控制器还可以将饱和度用于确定推荐输注速率。这基于以下思想：将确保推荐输注速率不能上升到可接受输注速率的范围之上或下降到可接受输注速率的范围之下的饱和机制包括在PID控制器等式中。如果例如输注泵具有最大输注速率和最小输注速率，则可以借助于饱和机制确保推荐范围落入由这样的最大速率和最小速率限定的范围内。本文中的饱和度可以是二维的，原因在于其还将所测量的血液葡萄糖水平考虑在内，以根据血液葡萄糖水平来应用饱和函数。

另外地，所述目的还通过用于对患者的胰岛素施用进行控制的控制设备来实现，所述控制设备包括：

目标设置单元，用于设置目标葡萄糖水平，以及

控制器，用于基于目标葡萄糖水平以及患者的测量的葡萄糖水平来计算推荐输注速率以对患者施用胰岛素，其中所述控制器包括用于计算推荐输注速率的控制器增益。

在本文中，所述设备还包括：

模型单元，用于借助于将所述测量的葡萄糖水平以及对患者施用的胰岛素的实际输注速率考虑在内的数学模型，来确定患者的胰岛素敏感性；以及

自适应单元，用于基于胰岛素敏感性来确定控制器的控制器增益。

上面关于方法来描述的优点和有利实施例同样适用于控制设备，从而使得其应参照上文。

随后将关于附图中示出的实施方式来更详细地描述作为本发明的基础的思想。在本文中：

图1示出了位于患者床边的控制设备和输注泵的示意图；

图2示出了与输注泵和传感器设备协作的控制设备的框图；

图3示出了不同胰岛素敏感性类的示意图表；以及

图4示出了基于患者的胰岛素敏感性的一组增益的确定的示意图。

图1示出了例如在医院的重症监护室(ICU)中用于持续地向危重患者施用胰岛素的典型场景的示意图。在本文中，输注泵2连同控制设备1位于例如患者P床边的支架上，用于对患者P静脉施用胰岛素。护士N(通常被理解为控制设备1和输注泵2的使用者；该使用者还可以是内科医生等)操作控制设备1和输注泵2，并且具体地输入控制命令以配置和启动输注过程。传感器设备3用于对患者P进行血液葡萄糖水平测量并且为此可以持续地附接至患者P或者可以由护士N反复使用来进行测量。

控制设备1用于控制要由输注泵2执行的输注过程。如在图2的功能示意图中所描绘的，控制设备1包括控制器10，控制器10接收来自目标设置单元13的目标葡萄糖水平T、来自传感器设备3的实际血糖水平G以及来自输注泵2例如注射泵的实际输注速率IR作为输入。控制器10基于这样的输入值来确定馈送至输注泵2的推荐输注速率R以用于对患者P施用胰岛素。

在图2中，虚线箭头(护士N与注射泵2之间的以及传感器设备3与护士N之间的)表示护士N的交互。具体地，需要护士N确认由控制设备1的控制器10提供的推荐输注速率R，并且仅当由护士N批准时，输注泵2才使用该推荐输注速率R来对患者P施用胰岛素。就此而言，护士N还可以选择修改推荐输注速率R使得输注泵2使用不同的修改输注速率IR替代推荐输注速率R来对患者P施用胰岛素。在后一种情况下，推荐输注速率R和实际输注速率IR彼此不同。

控制器10被配置为比例积分微分(PID)控制器。这样的控制器10使用具有不同的项即比例项、积分项和微分项的控制器等式。增益与每个项相关联，在图2的控制设备1中，使用向控制器10提供一组适当增益K的模型单元11和自适应单元12来设置增益。

模型单元11实施药物代谢动力学-药效学(PkPd)模型，其中使用与不同的功能系统相关的不同的室，如血浆室、胰岛素分布室和所谓的远程室来对患者的身体系统进行建模。

ChristopherE.Hann等人的“Integral-basedparameteridentificationforlong-termdynamicverificationofaglucose-insulinsystemmodel”,ComputerMethodsandProgramsinBiomedicine(2005)77,259-270描述了合适的模型的一个示例，其通过引用合并到本文中。

借助于这样的模型，通过调整模型的两个参数即胰岛素敏感性IS和葡萄糖清除速率，使得输注泵2所提供的实际输注速率与实际测量的血液葡萄糖水平G匹配。因此模型能够用于具体地估计具体条件下的处于具体状态的患者P的胰岛素敏感性IS并且能够将这样的胰岛素敏感性IS提供给自适应单元12。

在具体的示例中，使用以下患者特定的参数来使用Hann等人的模型(见上文)：

BM：身体质量

V_G：葡萄糖分布容积->V_G＝0.19·BM(kg)

V_I：胰岛素分布空间->V_I≤0.12·BM(kg)

I_b：基础胰岛素(来自胰腺的胰岛素的内源性产物，对于糖尿病等于0)->I_b＝|-2.08+0.0352IBW_R|₊

G_b：基础血糖(由肝脏产生的葡萄糖的内源性产物)

G_b＝(0.245+3.56·10^-3IBW_R)

G_E：血糖平衡(静息状态下的血液葡萄糖，对于健康人群为5.5mM，对于糖尿病患者为7.5mM。)

通过应用Hann等人的方法，然后能够估计葡萄糖清除率p_G和胰岛素敏感性S_I(在本文中也表示为IS)。

自适应单元12用于将由模型单元11提供的患者P的胰岛素敏感性IS转换成要提供给控制器10的一组增益K。为此，自适应单元12将胰岛素敏感性IS与预定胰岛素敏感性类C1至C4相关联，如图3以举例的方式所示。本文中的各个胰岛素敏感性类C1至C4与具体的一组增益K相关联，所述一组增益K是预定的并且表示与位于不同的胰岛素敏感性类C1至C4的中心Z1至Z4处的点对应的增益K。

在这方面应当注意，图3仅为示意图。实际可以有多于或者少于四个类C1至C4，例如六个类。这样的类中的第一数目的类例如四个类可以与患者体内通常出现的胰岛素敏感性IS相关联，以及第二数目的类例如两个类可以与罕见胰岛素敏感性IS(即，胰岛素敏感性IS的极值)相关联。类C1至C4可以具有与图3中描绘的不同的形状，并且例如在图3中示出的稳定性-鲁棒性平面中可以邻接或者甚至交叠。

如图3所示，在二维平面中限定了胰岛素敏感性类C1至C4，该二维平面的轴由所谓的稳定性参数和鲁棒性参数确定。这样的参数的定义如下：

稳定性参数： ${\∫}_0^{\mathrm{\τ}}|\∈(\mathrm{\τ},S_I,K)|d\mathrm{\τ}=H(S_I,K)$

在本文中，∈(t，S_I，K)＝G(t，S_I，K)-G_ref(G(t，S_I，K)表示模拟的血糖水平，其中G表示在平衡值以上的血浆葡萄糖水平)取决于胰岛素敏感性S_I和控制器增益K。因此，对于同一患者(年龄、尺寸、体重、糖尿病状态、性别)，改变S_I和/或K会导致稳定性参数H(S_I,K)的不同值。

鲁棒性参数： $R\left(S_I\right)={\∫}_0^t|\∈(\mathrm{\τ},S_I,K)-\∈(\mathrm{\τ},S_{I_c},K)|d\mathrm{\τ}$

鲁棒性参数R(S_I)表示使用PID控制器的胰岛素敏感性值的鲁棒性，针对胰岛素敏感性值S_Ic(使用模型中的恒定的患者特定的参数)对PID控制器的增益K进行了优化。

因此，根据具体的胰岛素敏感性值计算了稳定性参数和鲁棒性参数，使得成对的一个稳定性参数和一个鲁棒性参数与每个胰岛素敏感性值相关联。这在图3中由点P1至P9表示，其与处于具体状态的患者P的具体的胰岛素敏感性值IS有关。如果与具体的胰岛素敏感性IS相关联的点P1至P9落入具体的类C1至C4的范围内，则认为胰岛素敏感性IS属于该类C1至C4，并且选择与该类C1至C4相关联的具体的一组增益并将其提供给控制器10。

预先确定胰岛素敏感性类C1至C4使得在执行实际的胰岛素施用过程时它们是预定的。先前构建的胰岛素敏感性类C1至C4中的每一个与一组具体而适当的控制器增益K相关联，其中，由于对于具体类C1至C4的所有胰岛素敏感性值IS实现了可接受的稳定性和鲁棒性，所以具体类C1至C4的一组增益K适用于属于该类C1至C4的所有胰岛素敏感性值IS。在本文中，通过阈值来确定类C1至C4的边界，当使用与该类相关联的控制器增益设置时，如果超过该阈值，则稳定性和/或鲁棒性下降，从而产生较差控制器行为。

应当理解，图3仅示出了可能的胰岛素敏感性类C1至C4的示例。实际上，由稳定性参数和鲁棒性参数横跨的整个平面被离散的胰岛素敏感性类C1至C4覆盖，使得任何胰岛素敏感性值IS可以与具体的离散的类C1至C4相关联。

通过预先构建胰岛素敏感性类C1至C4，可以使算法特别高效，因为在运行期间无需执行大量的计算。能够简单地通过确定具体的胰岛素敏感性值IS落入哪个类C1至C4来实现控制器增益K的确定，其中然后通过与该类C1至C4相关联的具体的一组增益来确定增益K。

图4中概括了用于确定模型单元11所提供的胰岛素敏感性IS的一组增益的主要过程。模型单元11将胰岛素敏感性IS提供给自适应单元12。在自适应单元12内，分类单元120通过确定胰岛素敏感性IS所属的类C1至C4来对胰岛素敏感性IS进行分类。一组增益K_p、K_i、K_d与该类C1至C4相关联，共同形成该组增益K。因此，根据与胰岛素敏感性IS相关联的类C1至C4，在增益选择单元121中确定一组增益K并将其提供给控制器10。

如上所述，控制器10例如设置为使用PID控制器等式的PID控制器，PID控制器等式可以表示如下：

$\begin{array}{c}u\left(t_n\right)=K_p\left(S_{I_n}\right)(\∈(t_n)\\ +\underset{k=1}{\overset{n}{\Σ}}{e}^{-(n-k)\mathrm{\β}(t_k-t_{k-1})}\left(\frac{1}{T_i\left(S_{I_n}\right)}\right(\frac{\∈\left(t_k\right)+\∈\left(t_{k-1}\right)}{2})\\ +\frac{1}{K_p\left(S_{I_n}\right)T_t\left(S_{I_n}\right)}\left(u_{sat}\right(t_k,G\left(t_k\right))-u(t_k\left)\right)\\ +\frac{1}{K_p\left(S_{I_n}\right)T_c\left(S_{I_n}\right)}\left(v\right(t_{k-1})-u_{sat}(t_{k-1},G\left(t_{k-1})\right)\left)\right)\\ +\frac{1}{T_d\left(S_{I_n}\right)}\frac{\∈\left(t_k\right)-\∈\left(t_{k-1}\right)}{t_k-t_{k-1}})\end{array}$

在本文中， $\∈\left(t_n\right)=G\left(t_n\right)-G_{ref}.K_p\left(S_{I_n}\right),$ 分别表示比例项、积分项和微分项的增益(分别地Ki＝Kp/Ti以及Kd＝Kp/Td)。是所谓的抗饱卷(anti-windup)项，其使得能够处理饱和约束条件。是顺应性项的增益参数，其使得控制器能够将由医务人员做出的对推荐输注速率的修改考虑在内以用于下一次推荐。

连同增益参数T_t(对于抗饱卷项)和T_c(对于顺应性项)，因此存在一组五个增益K_p、K_i、K_d、T_t、T_t，其共同形成与输注敏感性类C1至C4相关联的一组增益K。

上述等式中的项e^-(n-k)β是使得能够“遗忘”对于实际推荐可能具有较小相关性的过去的测量的指数遗忘项(旧的测量对于实际推荐具有非常小的影响，因为需要达到期望目标范围的胰岛素剂量通常随一般患者的状态而非常快速地改变)。β被称为指数遗忘因子。其被设置以考虑相关血糖数据通常处于大约最近24小时内。

PID控制器等式将饱和函数u_sat(t，G)＝sat(u(t)，G(t))考虑在内。

饱和函数是二维函数，其在第一维中根据下式应用一般饱和：

以及在第二维中由下式来限定：

Sat’(u,G)＝插值(Gs,Is,G)

其中，Gs＝[02.23.35.5810]以及Is＝[00481215]。插值函数执行数据[Gs,Is]之间的三次插值，并且将Is的最大值(即15单位/h)保持在Gs＝10mmol/L以上。因此饱和函数取决于血液葡萄糖水平G。一方面饱和函数用于确保输出到输注泵的推荐输注速率不能超过预定的最大值并且不能下降至预定的最小值之下。另一方面饱和函数取决于血液葡萄糖水平，对于较高血液葡萄糖水平产生较高值U_sat。

将所述一组增益K提供给控制器10并且由控制器10来使用以基于目标葡萄糖水平T、实际测量的葡萄糖水平G和实际输注速率IR(除非护士N修改了输注速率，否则其与先前确定的推荐输注速率R匹配)来确定推荐输注速率R。当借助于输注泵2来对患者P施用胰岛素时，一段时间之后例如半小时之后，护士N借助于传感器设备3来测量患者P的葡萄糖水平G。然后再次将新测量的葡萄糖水平G提供给控制器10和模型11以用于确定更新的推荐输注速率R。

因此，针对每个所测量的葡萄糖水平G，重新确定患者P的胰岛素敏感性IS，使得可以跟踪患者P的生理状态的变化并将其转换以调整增益值K。基于实际葡萄糖水平G和经调整的增益K，并且将对患者P施用的胰岛素的实际输注速率R考虑在内，控制器10然后计算用于以后向患者P施用胰岛素的更新的推荐输注速率R。

本发明的思想不限于上述实施方式。

具体地，原则上由模型单元应用的模型不限于PkPd模型，还可以是用于确定胰岛素敏感性的另外的模型。

另外，控制器可以具有不同的形状并且可以使用与上文所描述的控制器等式不同的控制器等式。

此外，原则上上述系统可以设置为不需要护士的交互的闭环系统。为此，可以由控制器将输注速率自动地发送至输注泵以用于向患者施用胰岛素，并且可以例如以周期性方式在预定的测量时间自动地对血液葡萄糖水平进行测量以向控制设备提供反馈。

用于上述方法及控制设备的模型的进一步细节包括在附加在此的附录中。

关于实现本发明的不同实施方式和算法的更多细节同样参见附录，其形成了本文的一部分。

附图标记列表

1控制设备

10控制器

11模型单元

12自适应单元

120分类单元

121增益选择单元

13目标设置单元

2输注泵

3传感器

C1,C2,C3,C4胰岛素敏感性类

G测量的葡萄糖水平

IR输注速率

IS胰岛素敏感性

K控制器增益

N护士

P患者

P1至P9点

R推荐输注速率

T目标葡萄糖水平

Z1-Z4中心

附录

附录中参照了以下附图：

图5.1在其上通过增益排序来减小参数变化的影响的系统的框图

图5.2应用于简单情况的识别方法的结果

图5.3根据所测量的血液葡萄糖的胰岛素流速饱和函数

图5.4形式为Simulink框图的用于CGAO_v2算法的测试分支

图5.5CGAOv2(主机GCTM)主用户界面屏幕

图5.6CGAOv2用户界面(主机GCTM)的血液葡萄糖测量值输入屏幕

图5.7CGAOv2用户界面推荐屏幕(主机GCTM)

图5.8ES方法的离散时间框图

图5.9所识别的参数和参数的经验分布的3D表示

图5.10根据参数SI的增益值的表示

图5.11使用不同的算法：CGAO_v2(蓝色虚曲线)和NICE-SUGAR(红色点划线曲线)重建的虚拟化的CGAO-REA研究(黑色实线)的患者20的实际场景

CGAO-v2：增益排序控制器

5.1简介

在被称为CGAO_REA研究的研究期间，2648名患者在34家法国中心医院中住院18个月，其中1336名患者受到来自被称为CGAO_v1的控制器的帮助。这对应于使用控制器15,621天，其中仅在这个组中就进行了多于110,000次血液葡萄糖测量(和推荐)。因此研究生成了证明可用于分析算法性能的针对使用控制器的大量数据。本章详细描述了用于利用研究数据来评估CGAO_v1算法的性能以及被提出以改进控制的解决方案以便向每种情况提供更个性化并且因此更好的“被调整的”推荐的技术。因此，我们会鉴于在下一章节中对实质性患者间差异性和患者内差异性的可能来源之一及其对控制的影响进行解释之后观察到的这些差异性来限定这些调整方法。

由研究产生的大量结果数据使得能够识别定义血糖差异性的各种血液葡萄糖状态。的确，根据患者所接受的治疗和他们的病况的严重程度，以及根据固有参数如体重、身高、年龄和糖尿病状态，每个患者对注射到他们体内的相同量的胰岛素的响应不同。从自动化的观点来看，如果我们提到用于调节控制器的LZiegler-Nichols参数和TZiegler-Nichols参数，患者的固有参数的变化对应于模型参数的变化，并且因此对应于剂量响应(其步骤响应是具体情况)的变化。假设L参数和T参数直接联系于该响应，这表示患者参数的变化直接改变控制器增益的值。如果改变相当小以至于不导致设置的显著变化，则PI控制器非常稳健，使得其性能不受影响。相反，如果患者病情恶化或好转到他们的代谢参数发生显著改变的点，控制器的性能在一些极端情况下能够恶化到变得不稳定的点。

5.2具有增益排序的控制器的优点

自适应控制不是所有控制问题的解决方案。存在多个替选方案，本章节中具体地讨论其中之一。这个方法包括调节器参数的开环改变或适配。在一些情况下，可以获知系统的动力学是如何随着系统的操作状况而发展的。系统动力学的变化的一个来源可以是例如众所周知的非线性。然后可以通过监测系统操作状态来改变控制器参数。这个思想被称为增益排序，因为其最初仅用于调整系统增益的变化。增益排序在某种程度上是特殊类型的非线性反馈。其具有线性调节器，该线性调节器的参数以预编程的方式根据系统操作状况而改变。

在我们的情况下，在ICU住院期间的葡萄糖-胰岛素系统非线性动态学的变化的主要来源是药物如利尿剂、糖皮质激素或类固醇的施用。因为这些治疗剂干扰葡萄糖代谢的胰岛素响应，从而加重胰岛素抗性现象，所以它们可以比拟做不同的操作状况。在胰岛素由于各种原因不能够发挥其作用时出现胰岛素抗性。这然后导致高浓度的葡萄糖和胰岛素，因为身体释放更多的激素来减轻异常。药物施用不是升高的胰岛素抗性的唯一原因。其他因素如肥胖、缺乏体力活动、怀孕、年龄或者甚至糖尿病也导致这个现象加重，尽管这些因素在ICU住院期间不发生变化并且因此在住院期间不改变操作状态。在这些情况下，入院时患者的葡萄糖-胰岛素系统的时间常量的简单识别可以足以减轻这个患者间变异性。然而，根据患者的状况，在住院期间施用药物治疗剂。

胰岛素抗性因此是与由上文提到的各种因素(年龄、身高、体重、糖尿病、治疗剂等)造成的葡萄糖-胰岛素系统动态学的变化相关的时间相关变量。其因此提供系统操作状况的非直接测量，增益排序可以基于该测量补偿相关系统的动态学的变化。增益排序因此简单地通过根据与操作状况——在此为胰岛素抗性——相关的辅助变量来改变控制器的参数以降低系统参数的变化的影响。图5.1示出了这个概念。因此增益排序能够比拟做其增益由前馈补偿调节的反馈控制系统。这个开环补偿也是通过增益排序进行的控制的缺点之一。实际上不存在用于校正不正确排序的反馈。因此需要特别注意确定控制器增益值。必须针对许多操作状况确定控制器增益值，并且必须通过许多模拟来验证相关联的性能。

这是通过以下使用在研究期间识别的多种情况完成的工作，其中患者来自具有不同实践的各种重症监护部门(普通、手术等)或者在可变期接受各种治疗的患者等。所有这些信息都用于通过葡萄糖-胰岛素系统药效学的这些模型来追溯性地确定患者的固有参数，并且使得能够通过在研究期间识别的数千个场景来工作。

5.3患者分类方法

5.3.1基于积分来识别胰岛素抗性的方法

在前述章节中，我们解释了测量葡萄糖-胰岛素系统动态学的变化的最佳方法是估计胰岛素抗性。然而，不能直接测量胰岛素抗性。一种通常使用的方法是使用数学模型来估计胰岛素抗性。具体地，Bergman模型(RichardNBergman,LawrenceSPhillips,andClaudioCobelli.PhysiologicEvaluationofFactorsControllingGlucoseToleranceinMan.J.Clin.Invest.,68(December1981):1456-1467,1981)提供了使用单个葡萄糖施用的静脉葡萄糖耐量测试(IVGTT)过程中的最佳性能。IVGTT包括对患者注射d0＝300mg/kg的剂量60s，然后在可变的时间间隔(开始使以较短的时间间隔(以2min的时间间隔采集30min)，然后在1.5h之后以5min、10min、和高达20min的时间间隔)处采集2mL的血液样本3h。葡萄糖注射导致血液葡萄糖急剧上升，然后胰腺释放胰岛素以使血糖恢复正常。从血液样本确定血浆葡萄糖和胰岛素浓度。然后通过对所测量的血液葡萄糖数据进行处理来估计极小模型系数，从而使得模型能够预测(所测量的)胰岛素被分泌时的血浆葡萄糖的同样的下降。因此可以根据模型参数(P₃/P₂)来计算胰岛素抗性指数。

显然不能够常规地对ICU患者进行这样的研究。然而，基于相同的原理，可以根据(已知)患者输入——即所摄入的葡萄糖和所施用的胰岛素——来确定抗胰岛素指数。此外，Bergman极小模型不适于常规使用。VanHerpe极小模型被精确地修改以常规地用于ICU患者。然而，当前所使用的用于识别参数的方法是非线性的、非凸的，并且在一些情况下具有过长而不能在大部分临床环境下实时地使用的计算时间(EwartCarsonandClaudioCobelli.ModellingMethodologyforPhysiologyandMedicine.AcademicPress,London,2000)。在这部分内容中，我们将使用由Hann等人根据已经讨论的Wong模型开发的基于积分的参数识别技术(ChristopherEHann,JGeoffreyChase,JessicaLin,ThomasLotz,CarmenVDoran,andGeoffreyMShaw.Integral-basedparameteridentificationforlongtermdynamicverificationofaglucose-insulinsystemmodel.Computermethodsandprogramsinbiomedicine,77(3):259_70,March2005)。此外，Wong模型直接产生于其中Hann等人针对重症监护状态患者关于由Kovacs等人执行的其非线性控制分析的积分改造了葡萄糖-胰岛素系统模型的这个技术(LeventeKovács,PéterSzalay,BalázsBenyó,andJGeoffreyChase.NonlinearControlAnalysisofanICUModelforTightGlycaemicControl.In18thWorldCongressoftheInternationalFederationofAutomaticControl(IFAC2011),page6pp.UniversityofCanterbury.MechanicalEngineering,2011)。在其中控制器依赖于参数的估计来调整其增益的过程中，快速并且精确的识别方法是非常重要的。关于非线性或非凸方法，误差可以由于模型没有捕捉某些动态或找到局部最小值而不是全局最小值造成。使用不同的开始点的方法在较长计算时间的成本方面可以提供较好的结果。然而，仍然存在找到全局最小值的可能性，而凸形方法使得能够确定地找到该全局最小值。

此外，就VanHerpe极小模型而言，Wong模型的使用具有超越实时胰岛素抗性识别方法的几个优点。的确，尽管它们两者都基于Bergman模型，Wong模型整合了更复杂的现象如将胰岛素的效应限制在某个浓度限值的胰岛素受体的饱和与胰岛素消失动态学的饱和。血液葡萄糖超过某个限值时的肝脏葡萄糖生成项被忽略，因为在ICU患者中发现的高血糖应急反应过程中这个响应受到抑制。其被表达如下：

$\stackrel{\·}{G}=-p_{G}G-S_I(G+G_E)\frac{Q}{1+{\mathrm{\α}}_{G}Q}+\frac{P\left(t\right)+P_{end}}{V_G}---\left(5.1\right)$

$\stackrel{\·}{Q}=-kQ+kI---\left(5.2\right)$

$\stackrel{\·}{I}=-\frac{nI}{1+{\mathrm{\α}}_{I}I}+\frac{u\left(t\right)}{V_I}+e^{-u\left(t\right)}\frac{I_{end}}{V_I}---\left(5.3\right)$

其中，G和I分别表示平衡水平G_E之上的葡萄糖浓度(mmol/L)和与外源性胰岛素的输入相关联的血浆胰岛素浓度(mlU/L)。Q是表示胰岛素对葡萄糖的作用的延迟的远端室(mU/L)。P是外源性葡萄糖的输入(mmol/min)。I_end和P_end分别是胰岛素生成水平(mU/min)和内源性葡萄糖生成水平(mmol/min)；V_I为胰岛素分布容积的估计(L)，其被确定为患者体重(kg)的函数；V_G是葡萄糖分布空间(L)，其被确定为患者BMI(kg/m²)和理想体重(kg)的函数；n是例如由肾脏产生的胰岛素抑制程度(min^-1)，k是胰岛素半衰期参数(min^-1)以及α_G和α_I分别是针对细胞的葡萄糖吸收饱和的Michaelis-Menten参数(L/mU)和胰岛素转运(L/mU)。p_G和S_I是患者特定的参数，其是关于时间的变量并且分别表示内源性葡萄糖吸收(min^-1)和胰岛素敏感性(L/mU/min)——即胰岛素抗性的倒数。最后，u(t)是外源性胰岛素的输入(mU/min)。

与原始模型相比，引入了几个微小的修改。增加了用于内源性胰岛素和葡萄糖产生的项，并且根据由VanHerpe建立的与理想体重相对指数的关系(TomVanHerpe,MarceloEspinoza,NielsHaverbeke,BartDeMoor,andGreetVandenBerghe.GlycemiaPredictioninCriticallyIllPatientsUsinganAdaptiveModelingApproach.Journalofdiabetesscienceandtechnology,1(3):348_356,2007)获得了值，并且将值转换为右边的单元。

它们被表示如下：

P_end＝(0.245+3.5610^-3IPI_R)，(5.4)

I_end＝|-2.08+0.0352IPI_R|₊，(5.5)

其中，IPI_R是理想体重相对指数，并且表示实际体重与理想体重之间的比值。即：

BMI＝体重(kg)/(身高(m))²,(5.6)

男性：BMI_理想＝0.5·BMI+11.5(5.7)

女性：BMI_理想＝0.4·BMI+0.03·年龄+11(5.8)

IPI_R＝BMI/理想BMI(5.9)

同样，葡萄糖分布空间V_G和胰岛素分布容积V_I是患者的体重的函数，其关系为V_G＝0.16·体重(kg)以及V_I＝0.12·体重(kg)。正常个人和健康糖尿病患者中发现的针对内源性胰岛素生成的抑制的项e^-u(t)在ICU患者中无效。因此，项e^-u(t)I_end可以被减小为常量I_end。其余参数α_G、α_I、n、k被认为是常量并且被设置为群体平均值(ChristopherEHann,JGeoffreyChase,JessicaLin,ThomasLotz,CarmenVDoran,andGeoffreyMShaw.Integral-basedparameteridentificationforlongtermdynamicverificationofaglucose-insulinsystemmodel.Computermethodsandprogramsinbiomedicine,77(3):259_70,March2005)。它们在表5.1中被列出。

表5.1：Wong模型中使用的参数的描述

然后，通过对等式(5.1)的两侧进行积分，并且定义以下表达式对于从t₀到t的任意片段有效：

$\begin{array}{c}{\∫}_{t_0}^t\stackrel{\·}{G}dt={\∫}_{t_0}^t(-p_{G}G-S_I(G+G_E)\stackrel{\‾}{Q}+\frac{P\left(t\right)+P_{end}}{V_G})dt\\ \⇒G\left(t\right)-G\left(t_0\right)=-{\∫}_{t_0}^t{p}_{G}Gdt-{\∫}_{t_0}^t{S}_I(G+G_E)\stackrel{\‾}{Q}dt+{\∫}_{t_0}^t\frac{P\left(t\right)+P_{end}}{V_G}dt\end{array}---\left(5.10\right)$

通过将总葡萄糖水平G_T＝G+G_E代入到等式(5.10)中，我们获得易于根据所测量的总血液葡萄糖计算的平衡等式：

$G_T\left(t\right)-G_T\left(t_0\right)=-{\∫}_{t_0}^t{p}_G(G_T-G_E)dt-{\∫}_{t_0}^t{S}_I{G}_T\stackrel{\‾}{Q}dt+{\∫}_{t_0}^t\frac{P\left(t\right)+P_{end}}{V_G})dt---\left(5.11\right)$

为了降低计算的复杂度，并且将时间的变化考虑在内，将总时间段分为相等的片段，在这些相等的片段中p_G和S_I被定义为分段常量：

$p_G=\underset{i=1}{\overset{N}{\Σ}}{p}_{G_i}\left(H\right(t-t_{i-1})-H(t-t_i\left)\right)---\left(5.12\right)$

$S_I=\underset{i=1}{\overset{N}{\Σ}}{S}_{I_i}\left(H\right(t-t_{i-1})-H(t-t_i\left)\right)---\left(5.13\right)$

其中H(t-t₀)是由下式定义的Heaviside函数：

对于等式(5.12)和等式(5.13)的值N根据每个片段考虑的时间而不同。在我们的情况下，两次测量之间的时间段是变量并且事先不知道，如在Hann等人的文章中所做的，预先设置了N值而非片段的大小。细胞的葡萄糖吸收p_G因此被认为在整个所考虑的时间段中是常量，而胰岛素敏感性S_I在测量之间的时间段中改变一次，因而通过分段常量产生了时变参数。

因此，等式(5.11)的仅有的未知参数是限定等式(5.12)和等式(5.13)的p_Gi和S_Ii。但是，这些参数是常量，因此在对数据进行数字上的整合之后，能够将等式(5.11)改写为根据这两个参数的简单的线性系统：

$A\left(\begin{array}{c}{p}_{G_i}\\ S_{I_i}\end{array}\right)=b---\left(5.15\right)$

其中能够通过结合到不同的时间片段中来任意选择等式的数目，即矩阵A的线的数目。此外，为了确保所获得的p_Gi和S_Ii值保持在生理值范围内，在对等式(5.15)进行求解时对两个参数都设置了约束。

为了计算等式(5.11)关于不同的时间片段的积分，通过两个点之间的简单的线性插值来逼近总血液葡萄糖G_T，从而形成了分段线性曲线G_T-approx。在他们的文章中，Hann等人示出了通过使用他们的方法，逼近不影响拟合。为了找到给出在两次测量之间限定的时间段Δt中测量的血液葡萄糖值得最佳拟合的参数的值，通过以下通式定义了多组6个等式：

$G_{T-approz}(t_0+\frac{\mathrm{\Δ}t}{6}i)-G_{T-ftt}(t_0+\frac{\mathrm{\Δ}t}{6}i)=0,i=\mathrm{1...6}---\left(5.16\right)$

例如，第一个等式和最后一个等式表示如下：

$\begin{array}{c}{G}_{Tapprox}(t_0+\mathrm{\Δ}t)-G_{Tapprox}\left(t_0\right)-{\mathrm{\Δtp}}_{G_1}{G}_E\\ +p_{G_1}{\∫}_{t_0}^{t_0+\mathrm{\Δ}t}{G}_{T-approx}\left(t\right)dt\\ +S_{I_1}{\∫}_{t_0}^{t_0+\frac{\mathrm{\Δ}t}{2}}{G}_{T-approx}\left(t\right)\stackrel{\‾}{Q}\left(t\right)dt\\ +S_{I_2}{\∫}_{t_0+\frac{\mathrm{\Δ}t}{2}}^{t_0+\mathrm{\Δ}t}{G}_{T-approx}\left(t\right)\stackrel{\‾}{Q}\left(t\right)dt\\ -{\∫}_{t_0}^{t_0+\mathrm{\Δ}t}\frac{P\left(t\right)+P_{end}}{V_G})dt=0\end{array}$

其中使用MATLAB实现积分并且对积分进行了数值评估。可以通过对等式(5.2)进行求解来评估

$Q=k{\∫}_0^{t}I\left(\mathrm{\τ}\right)e^{-k(t-\mathrm{\τ})}d\mathrm{\τ}---\left(5.17\right)$

p_G1、S_I1和S_I2未知。然后有由6个等式和3个未知数组成的最小二乘系统。然后能够使用MATLABlsqlin函数对这个系统进行求解。

图5.2使出了识别Wong模型参数的结果。对于系统和识别函数两者，所有的参数被设为表5.1中描述的值。仅假设参数S_I和p_G未知。通过实线示出了通过和模型估计的值，并且通过虚线示出了S_I和p_G的实际值。然后用于识别的模拟血液葡萄糖测量由十字表示。能够看出在某些情况下，通过分段线性曲线的逼近不足以精确地对参数进行估计。三次逼近法能够进一步改善结果。

5.4CGAO_v2软件和算法

CGAO_v2算法结合了具有抗失控效应的PI控制器。也保留了低血糖发作期间推荐的压力流切断安全装置。控制器v1的主要缺点是由于独特的增益而缺乏对于对胰岛素非常敏感的或对胰岛素有高抗性的患者的性能。在v2中，可以通过加入前述章节中呈现的增益排序的函数来校正这个缺点。现在，控制器被表示为：

$\begin{array}{c}u\left(t_n\right)=K_p\left(S_{I_n}\right)\·(\∈(t_n)+\underset{k=1}{\overset{n}{\Σ}}{e}^{-(n-k)\mathrm{\β}}(t_k-t_{k-1}\left)\right(\frac{1}{T_i\left(S_{I_n}\right)}\left(\frac{\∈\left(t_k\right)+\∈\left(t_{k-1}\right)}{2}\right)\\ +\frac{1}{K_p\left(S_{I_n}\right)T_t\left(S_{I_n}\right)}\left(u_{{\mathrm{sat}}^{\′}}\right(t_k)-u(t_k\left)\right)+\frac{1}{K_p\left(S_{I_n}\right)T_c\left(S_{I_n}\right)}\left(v\right(t_{k-1}-u_{{\mathrm{sat}}^{\′}}\left(t_{k-1}\right)\left)\right)\left)\right)\end{array}---\left(5.18\right)$

其中，K_p(SI_n)表示与胰岛素抗性依赖调节器成比例的增益，T_i(SI_n)表示积分时间常量胰岛素抗性函数，以及ε表示定义为ε(t_n)＝G(t_n)-G_ref.T_t((S_In)的确定误差，其对应于针对抗失控项的时间常量，也包括在增益排序中。最后，增加了针对由护士进行的改变的顺应性项。v(t_k-1)对应于由护士验证的最后的流，其值可以与最后测量过程中推荐的流u_sat(t_k-1)不同。项(v(t_k-1-u_sat(t_k-1))Δt表示所较多或较少地施用的胰岛素的量。实际上，在这里认为护士与系统相比拥有更多信息，并且因此在某些情况下在认为推荐不适于情况时能够选择不遵守推荐。因此，当护士决定施用与推荐流相比较高的胰岛素流时，顺应性项用作抗失控项并且装载积分器以将护士的策略(其然后被认为是饱和)与时间常量(T_c(S_In))结合在一起。在章节5.5.2中确定了增益值。

饱和：所增加的另一安全措施是取决于u(参见(3.2))和如表5.4示出的血液葡萄糖G的胰岛素流上的饱和。使用Hermite内插法(CarlDeBoor.APracticalGuidetoSplines.Springer,2001)对点之间的值进行插值，并且通过所考虑的区域的限值来对表以外的值进行外推，如图5.3所示。

积分器复位：最后，为了克服与由排序产生的控制器增益的跳跃相关联的某些行为，使用来自等式(5.20)——实际上，根据(5.18)——的新增益来对在跳跃之前通过增益计算的积分器的值进行再次评估。

表5.2-表

u（t_n-1)＝K_pe(t_n-1)+In(t_n-1)(5.19)

因此，

In(t_n-1)＝u(t_n-1)-K_pe(t_n-1)，(5.20)

此外，为了防止潜在地由未报告的葡萄糖摄入或者临时改变患者状况的任何定期事件(呕吐、床的更换等)产生的胰岛素敏感性类的不适时的变化，当类在三次测量(大约6小时)中保持一致时，认为类变化是显著的。此外，在向患者施用丸剂的情况下，因为下一个测量间隔通常很小，如果积分器的值大于零，则应用安全措施以将其值重新初始化为零。这是为了不因为所施用的葡萄糖丸剂的暂时高血糖效应而过快地重新开始胰岛素。

测试分支：在Simulink中实现了附件D中图示的算法。为了测试该算法，在Simulink中实现了图5.4中示出的框图的操作条件。框图呈现了虚拟患者-控制器-护士闭环并且能够被比拟做算法测试分支，只要能够由任何算法来替换“控制器”框。

“患者”框具有与虚拟患者模型相同的输入，即胰岛素流F_I、葡萄糖丸剂B_G和胰岛素丸剂B_I(u＝(F_I,B_G,B_I)^T)，肠道葡萄糖施用E和非肠道葡萄糖施用P。在MATLAB工作环境中从根据本章中稍后讨论的虚拟患者来重新获得参数P_G和S_I的初始化脚本来重新获得这些参数。根据需要，它们可以是常量或作为时间的函数的变量。输出是与第一模型状态变量和虚拟患者人口统计信息(身高、体重、年龄、性别、平衡血液葡萄糖、糖尿病)对应的血液葡萄糖的测量值。“血糖仪”框模拟通过使用ISO15197:2003认证的毛细血管血液葡萄糖读取器引入的测量误差。这个标准规定了与针对75mg/dL以下的血液葡萄糖浓度的标准方法相比，血液葡萄糖测量结果中的95％或更多必须不超过±15mg/dL的误差，以及与针对大于或等于75mg/dL的血液葡萄糖浓度的标准方法相比，其必须不超过±20％。“控制器”框对应于将新推荐u*(t_n)＝(F_I*(t_n),B*_G(t_n),B*_I(t_n),t*_n+1)^T和测量误差返回到护士e(t_n)的CGAO_v2算法。“护士”框以比例-微分(PD)控制器的形式对护士策略进行模拟。即，认为护士照常通过部门的纸质协议根据与目标相比的实际测量的位置并且根据血液葡萄糖变化来做出反应。由顺应率r_c——其中0≤r_c≤1——以及通过等式(5.21)来表示护士的适应特性。

I_IDEn＝I_IDE(t_n)＝PD(e(t_n))

I_Kn＝I_K(t_n)＝F_I(t_n)

I_PSEn＝I_IDEn+r_c(I_Kn-I_IDEn)(5.21)

其中，I_IDE表示护士的流速，I_K表示推荐流速，以及I_PSE表示实际应用给PSE的流速。如果r_c＝0，则关于推荐护士是不顺应的，并且I_IDE＝I_PSE。情况r_c＝1表示完全顺应的护士。最后，速率0≤r_c≤1是推荐流速与护士在没有控制器的影响下可以应用的流速之间的混合值。后一种情况对应于关于推荐相对地顺应的护士。同样，尽管在当前的情况下认为策略是相同的，关于推荐的测量时间的延迟也是相同的，但是护士仍可以具有针对丸剂应用的策略。的确，如在护士的工作量使得测量经常延迟的ICU中所发生的，还是护士通过时间T来选择返回以进行下一次测量的时间。

“后决策治疗”框对应于推荐的“reco_db”数据库的存储项，其包括由护士进行的任何改变。“控制器”框然后评估这个信息以将流变化考虑在内，恢复积分器的最后值等，如通过IHM实际进行的。“内科医生”框模拟用于非肠道和肠道葡萄糖施用的医生处方。医生的处方被直接应用给患者并且通过“葡萄糖摄入变化”框来被记录在“medication_db”数据库中。状态流“时间逻辑调度器”模块表示系统时钟并且启动与由护士T定义的测量时刻T相关联的框。在这些时刻T以外，所关联的框因此不是活跃的并且返回至它们曾经被计算的，即在最近一次测量过程中计算的最后值。

算法然后被集成到同名的软件中，在临床试验之后，该同名软件的结构和功效学被重新设计以用于销售(之后，软件是FreseniusKabi的收购对象，并且被重新命名为masterGC^TM)。改变工作流以使得用户能够更在PSE中精确地输入葡萄糖摄入和任何胰岛素停药。与版本1不同的是，葡萄糖施用输入形式与血液葡萄糖输入形式区分开。通过这种方式，用户能够精确地输入更换袋子的时间和相关联的流速使得软件确定患者接收的葡萄糖。这个步骤对于估计我们在上文看到的其参数非常重要。图5.5示出了安装在医用平板电脑上的主软件窗口，在左侧，其具有(在图中隐藏在带的后面)医生不希望严格控制的可定制的胰岛素抗性指标和目标血液葡萄糖指标。然后算法重新计算用于计算推荐的目标的中心。通过肠道和非肠道路径的以及通过葡萄糖溶液袋的葡萄糖施用的指示在下侧。右侧是通过算法计算的下次控制的时间以及剩余时间、所测量的最后血液葡萄糖和向患者施用的胰岛素的流速，在护士选择在不进行测量的情况下停止胰岛素流的情况下，其时间可以是不同的。图5.7中示出了用于呈现推荐的视窗。由于推荐将葡萄糖施用考虑在内，因此必须正确地输入葡萄糖施用。具有商用软件的HL7界面——如来自总部设在沙特尔的GeneralElectricHealthcare的CriticalCareClinisoft——被设置以尽可能地避免双输入。为了保证数据的可靠性并且不对护士造成过多负担，由软件确定袋结束日期并且在没有输入信息的情况下(在软件中)自动切断。图5.6示出了在胰岛素推荐窗口之前的血液葡萄糖输入窗口(左)。护士选择接受或改变推荐。如果她选择改变推荐，则如上所述软件会将此考虑在内。

5.5由患者类设置的CGAO_v2控制器设置

5.5.1增益估计方法

尽管PID控制器在业内普遍使用，它们的效果通常由于非最优设置而受限。手动设置控制器增益是需要优化两个参数的复杂操作。存在优化这些参数的多种方法，并且在章节3.3.2中已经呈现了其中之一。这是众所周知的Ziegler-Nichols(Z-N)技术，其能够快速地并且以简单的方式被实现。然而，已经示出低测量采样频率显著地使具有Z-N设置的控制降级，并且这在某些情况下甚至能够使系统不稳定。为了补救这一点，将Z-N技术与最小二乘最小化方法结合来完善增益设置。

在这个章节中，我们考虑了寻找极值(极值搜索(ES))(NickKillingsworthandMiroslavKrsti.Auto-TuningofPIDControllersviaExtremumSeeking.InAmericanControlConference,pages2251-2256,2005)的较不复杂的方法(在计算时间方面更快)，在存在饱和的情况下其更适于设置增益并且在性能方面基本与前述方法相同。在MiroslavPerformanceimprovementandlimitationsinextremumseekingcontrol.Systems&ControlLetters,39:313-326,2000中讨论了性能，而在MiroslavKrsticandHsin-hsiungWang.Stabilityofextremumseekingfeedbackforgeneralnonlineardynamicsystems.Automatica,36:595-601,2000、VGarg,RKumar,FLin,SIMarcus,SLafortune,andGMeyer.ExtremumSeekingControlforDiscrete-TimeSystems.NasaTechnicalMemorandum,47(2):318_323,2002和KartikB.AriyukandMiroslavKrstic.Real-TimeOptimizationbyExtremum-SeekingControl.JohnWiley&Sons,Inc.,Hoboken,NewJersey,2003中讨论了对于非线性系统的稳定性分析。ES方法使成本函数最小化，用于对PI控制器的性能进行量化，并且类似于之前使用的方法，使得成本函数的输出到达局部最小值。通过对平方误差进行积分来在步骤响应实验结束时对成本函数进行评估：

$J\left(\mathrm{\θ}\right)\stackrel{\mathrm{\Δ}}{=}\frac{1}{T-t_0}\underset{t_0}{\overset{T}{\Σ}}{e}^2(t,\mathrm{\θ})dt---\left(5.22\right)$

其中，误差表示闭环系统的输出信号与参考之间的差异，以及表示PI控制器的参数。将t₀设置在闭环系统的步骤响应达到第一峰值的大概时间处能够设置对于闭环系统的初始过渡部分的零权重。这使得能够不考虑开始过渡并且防止过于急剧的血液葡萄糖变化和过高的胰岛素流速。

图5.8示出了ES函数的框图。ES函数在Simulink中被实现。其通过正弦信号来干扰系统输入参数然后通过估计表示第K阶跃响应实验的k来进行优化。通过使用高通滤波器对信号J(θ(k))进行滤波以去除偏移然后通过解调并将其乘以相同频率的离散时间正弦波来确定梯度。然后梯度用于修改输入参数以用于下一次迭代。实际上，所估计的梯度与给出新估计的步骤γ结合在一起。积分器提供适配功能，同时用作低通滤波器。

5.5.2确定患者类

定义：然后通过首先使所有生理胰岛素敏感性值Ω的范围精细地离散化来建立胰岛素抗性类C₁,C₂,C₃,…,C_p，使得：

以及

$span\left\{\mathrm{\Ω}\right\}=span\{S_{I_1},S_{I_2},\mathrm{...},S_{I_q}\}$

其中h是离散步长。当将h设置为相当小，则能够使用前面提出的设置方法来计算与每个S_Ij相关联的增益θ(S_Ij)＝(K_pj,Ti_j)。为了保证高控制器性能，通过以下属性来定义胰岛素敏感性类C_k：

1. $C\⋐\mathrm{\Ω};$

2.

3. $\∃S_{I_c}\∈C$

使得或表示(5.22)中定义的成本函数，以及其中显式地添加与胰岛素敏感性参数的依赖关系以便于表达。

根据这个定义，可以确定p类胰岛素抗性，使得：

${\∪}_{k=1}^p{A}_k=\mathrm{\Ω}.$

应用：根据通过使用章节5.3.1中讨论的方法确定的所识别的参数和的生理值的经验分布来确定针对操作范围考虑的S_I值的集合Ω。图5.9示出了两个参数的经验3D分布以及每个参数的经验分布。根据两个分布中的每个分布的1％和99％处的限值来确定针对每个参数考虑的操作范围。p_G值的生理范围因此被包括在4.10^-4与2.5.10^-2之间，而生理S_I值位于1.10^-6与2.6.10^-3之间。这些结果也与文献例如RonaldLPrigeon,MichaelEder,DanielPorte,andStevenEKahn.TheEffectofInsulinDoseontheMeasurementofInsulinSensitivitybytheMinimalModelTechniqueEvidenceforSaturableInsulinTransportinHumans.J.Clin.Invest.,97(2):501_507,1996、RARizza,LJMandarino,andJEGerich.Dose-responsecharacteristicsforeffectsofinsulinonproductionandutilizationofglucoseinman.AmericanJournalofphysiology.Endocrinologyandmetabolism,278(5):E794_E801,2000和CarmenVDoran.Modellingandcontrolofhyperglycaemiaincriticalcarepatients.PhDthesis,UniversityofCanterbury,Christchurch,NewZealand,2004中报告的信息一致。

图5.9中示出的参数的3D分布表明参数值在平面中不是均匀分布的，并且p_G值和S_I值之间存在相互关系。对于给定p_G值的S_I值的分布表现出遵循以以下变量方差为中心的正态分布律：

${\stackrel{\‾}{S}}_I=0.1{\stackrel{\‾}{p}}_G+1\·{10}^{-5}---\left(5.23\right)$

因此，在此之后仅考虑S_I参数来确定患者类，因为更多地站在护士的角度而言，通过反转等式(5.23)来计算相关联的p_G参数以用于设置。选择使胰岛素敏感性值离散化的步骤h以具有用于设置的q＝20。通过考虑之前定义的类属性来建立胰岛素敏感性类。首先，根据章节5.5.1中呈现的方法针对j＝1来计算增益θ(S_Ij)＝(K_pj,T_ij)。然后每当第三类属性没有得到验证时，即每当创建由新的S_Ic值定义的新类时对增益进行重新计算。图5.10中示出了结果

5.6对虚拟CGAO-REA患者的应用

5.6.1虚拟CGAO-REA患者

为了在临床试验之前验证控制器设置，实际血液葡萄糖、胰岛素和葡萄糖施用数据以及受到CGAO软件的帮助的1336名CGAO-REA患者的人口统计数据用于通过在(5.1)、(5.2)和(5.3)中已经呈现的葡萄糖-胰岛素系统药效学模型来对住院患者进行重建。实际上，根据通过这个系统的输入定义的系统的已知轨迹，可以找到参数来拟合轨迹的任意点处的模型的输出，或者接近于此(因为模型是最简化的，所以非建模的或近似的物理现象可能引入偏差)。

输入：q维的S_I向量

输出：p维的S_IC向量

initializep；

forj←1toqdo

ifS_ICpisnotdefinedorJ(S_Ij,)>εthen

//创建新类

p++；

S_ICp←S_Ij；

//对于类增益计算最优值

←extremum_seeking(S_ICp,P_Gcp)；

end

end

算法1：患者类创建算法

每个住院患者因此与通过5.3.1中呈现的方法识别的参数集 $\widehat{\mathrm{\θ}\left(t\right)}={\left(\widehat{p_G}\right(t),{\hat{S}}_I(t),{\widehat{\mathrm{\α}}}_G,{\widehat{\mathrm{\α}}}_I,\hat{k},\hat{n},{\hat{V}}_I,{\hat{V}}_G,{\hat{F}}_{end},{\hat{I}}_{end},{\hat{G}}_E)}^T$ 以及患者人口统计学数据(性别、身高、体重、年龄等)相关联。参数的估计值直接取决于模型输入，即关于在时间t向患者施用葡萄糖P(t)和胰岛素u(t)的信息。现在，已经发现CGAO-REA研究对照组中对于软件的使用条件不能够以足够可靠的方式来收集该信息。实际上，由于每个参与的中心使用其自己的流程(未计算机化的)，其表示对照组中的中心的常规操作，因此该组中的信息的收集涉及信息的双输入(在他们的系统中以及在研究软件中)。在其中在验证后，该信息不够可靠，因为没有充分地提供该信息或根本没有提供该信息的情况下，仅通过CGAO来治疗的患者被用于分析。

表5.3-根据患者胰岛素敏感性的增益值的表

每组参数对应于虚拟CGAO-REA患者。通过在相同的场景下工作，并且重新注入所关联的虚拟患者的原始胰岛素和葡萄糖曲线，必须找到相同的血液葡萄糖。模型还使得能够对测量之间的血液葡萄糖更实际地进行内插。此外，还可以选择应用通过另一协议或算法——例如CGAO_v2——生成的任何其他胰岛素和葡萄糖曲线。图5.11示出了应用至虚拟CGAO-REA患者的两种不同的算法的控制的结果。在第一种情况下，应用了具有类似于在这个章节中研究的增益排序的增益排序的PID控制器。为了比较，使用了NICE-SUGAR研究中(SimonFinfer,DeanRChittock,SteveYuShuoSu,DeborahBlair,DeniseFoster,VinayDhingra,RinaldoBellomo,DeborahCook,PeterDodek,WilliamRHenderson,PaulCHébert,StephaneHeritier,DarenKHeyland,ColinMcarthur,EllenMcdonald,ImogenMitchell,JohnAMyburgh,RobynNorton,JuliePotter,BruceGRobinson,andJuanJRonco.IntensiveversusConventionalGlucoseControlinCriticallyIllPatients.TheNewEnglandjournalofmedicine,360(13):1283_1297,2009andSimonFinfer.https://studies.thegeorgeinstitute.org/nice/,2009)使用的算法。

5.6.2模拟的结果

在第二步骤中，通过住院时长大于两天的之前创建的虚拟患者中的模拟来测试设置。1336名可用虚拟患者中，1268名满足这个标准。对于这些计算机测试，仅在最初的7天中计算了度量如平均血液葡萄糖、目标[4.4,6.1]和[4.4,10.0]内所用的时间、已经呈现至少一次严重的低血糖发作的患者的百分比以及测量之间的间隔的平均值和标准偏差。

表5.4中示出了结果。对于这些测试，通过使用血糖仪，没有引入测量噪声，由于考虑了护士的工作负荷，甚至没有引入延迟。

表5.4：通过极值寻找设置方法设置然后应用至1268个虚拟患者的CGAO_v2控制器的性能

表5.5：根据患者胰岛素敏感性然后应用至1268个虚拟患者的增益值表

在这1268个住院患者中，进行了多于120,000次虚拟血液葡萄糖测量，具有目标的上部中的平均值。目标内经过的时间是约50％，测量间间隔是约两小时，该时长与研究过程中实际发现的时间一致。严重低血糖发作的百分比非常高(19.5)。可能是血液葡萄糖水平的显著下降导致严重低血糖比率的增加，假设实际群组与虚拟群组的两个血液葡萄糖分布的标准偏差没有显著不同(分别是2.02mM和2.12mM)。

从临床试验角度看，逐个案例地对增益进行修改以接近专业中心(包括的数目＞200)的护理策略。识别了在目标内所用的时间方面认为其血液葡萄糖控制符合要求的代表每个类的几个患者。调节增益以使由护士实际应用的流速与控制器的流速推荐之间的平方差最小化，而没有考虑到目标的距离作为最优标准。

通过这些新设置来重复这些模拟。表5.6中示出了结果。在这种情况下的平均标准差是1.92mM。其因此低于通过之前的设置获得的值，尽管这些性能没有达到目标，并且目标内所用的时间显著低于之前。严重低血糖发作的比率因此降低了一半(10.2％对使用之前的设置的19.5％)。推荐的和所应用的时间间隔没有改变。

表5.6根据护理策略设置的CGAO_v2的性能

5.7结论

术语“性能”是自动化中明确定义的概念。自动化中的有效PI控制器是能够在非常短的时间内精确地达到为其设置的目标(即，所测量的输出从属于期望输出)，同时保持良好的稳定性(即，防止目标周围的“过冲/下冲”或振荡)的控制器。这反应在以下等式中：

${\&Integral;}_{t_0}^{t_F}\left|e\left(\mathrm{\&tau;}\right)\right|d\mathrm{\&tau;}<\&Element;---\left(5.24\right)$

其中，e(t)＝G(t)-G_ref，以及t₀和t_F分别表示在我们的情况下的住院的开始时间和结束时间。然而，意在防止任何振荡并且在短时间内达到目标的这个性能的定义与医生所使用的血糖范围的概念不一致。此外，研究发现血液葡萄糖的高且快速的变化对细胞是有害的，或者重复的低血糖发作影响患者的死亡率。然而，存在被称为超日节律的振荡，其是当葡萄糖水平在正常范围内时在健康个人中发现的缓慢且自然的振荡(JamesKeenerandJamesSneyd.MathematicalPhysiologyII-SystemsPhysiology.Keener2008,2008)，并且其周期是约120min。通常，第一个问题是“我们如何将血糖控制器定义为在其任务中有效？”如Mackenzie等人在2011年所示的(IainMJMackenzie,TonyWhitehouse,andPeterGNightingale.Themetricsofglycaemiccontrolincriticalcare.Intensivecaremedicine,37(3):435-43,March2011)，这开始于定义全部与死亡相关的血糖的中心趋向，血糖可变性或最小血液葡萄糖的衡量标准。

Claims (14)

1.一种用于对患者(P)的胰岛素施用进行控制的方法，其中：

设置目标葡萄糖水平(T)；以及

控制器(10)基于所述目标葡萄糖水平(T)和患者(P)的测量的葡萄糖水平(G)来计算推荐输注速率(R)以用于对所述患者(P)施用胰岛素，其中所述控制器(10)包括用于计算所述推荐输注速率(R)的控制器增益(K)，

其特征在于：

借助于将所述测量的葡萄糖水平(G)以及对所述患者(P)施用的胰岛素的实际输注速率(IR)考虑在内的数学模型，来确定所述患者(P)的胰岛素敏感性(IS)；以及

基于所述胰岛素敏感性(IS)来确定所述控制器(10)的所述控制器增益(K)。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述控制器(10)基于所述目标葡萄糖水平(T)和所述测量的葡萄糖水平(G)以及另外地基于所述患者(P)的葡萄糖摄入值来计算所述推荐输注速率(R)。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述控制器(10)计算用于测量患者的葡萄糖水平(G)的下一次测量的建议时间。

4.根据权利要求1至3中的一项所述的方法，其特征在于，所述模型用于针对每个测量的葡萄糖水平(G)来重新确定所述患者(P)的所述胰岛素敏感性(IS)，其中，所述控制器增益(K)基于新的胰岛素敏感性(IS)来重新设置，并且所述控制器(10)使用新设置的控制器增益(K)基于当前的测量的葡萄糖水平(G)和所述目标葡萄糖水平(T)来计算所述推荐输注速率(R)。

5.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其特征在于，所述模型是以下PkPd模型，所述PkPd模型将患者特定的参数、所述测量的血液葡萄糖水平(G)、所述实际输注速率(IR)和葡萄糖摄入值考虑在内，并且估计所述胰岛素敏感性(IS)。

6.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其特征在于，通过将所述胰岛素敏感性(IS)与预定的胰岛素敏感性类(C，C1至C4)相关联来设置所述控制器增益(K)，其中每个胰岛素敏感性类(C，C1至C4)包括预定的控制器增益(K)以使得通过将所述胰岛素敏感性(IS)与胰岛素敏感性类(C，C1至C4)相关联来将所述控制器增益(K)确定为所关联的胰岛素敏感性类(C，C1至C4)的控制器增益(K)。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，如果确定对于某测量时间所述胰岛素敏感性(IS)与相比先前测量时间而言的不同胰岛素敏感性类(C，C1至C4)相关联，则仅当预定的另外切换准则被满足时才根据新确定的胰岛素敏感性类(C，C1，C4)来设置所述控制器增益(K)。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，在对患者(P)施用胰岛素之前确定多个胰岛素敏感性类(C，C1至C4)，其中，通过基于所述胰岛素敏感性(IS)确定的稳定性参数的关联范围和鲁棒性参数的关联范围来限定每个胰岛素敏感性类(C，C1至C4)。

9.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其特征在于，所述控制器(10)输出要由护士(N)批准或修改的所述推荐输注速率(R)以用于对所述患者(P)施用胰岛素。

10.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其特征在于，所述控制器(10)是PID控制器。

11.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其特征在于，所述控制器(10)由PID控制器等式来限定，所述PID控制器等式具有比例项、积分项和微分项，并且还包括用于当确定新推荐输注速率(R)时将所述实际输注速率(IR)相对于先前确定的所述推荐输注速率(R)的偏差考虑在内的顺应性项。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述控制器(10)使用与所述PID控制器等式的比例项、积分项和微分项相关联的一组增益作为控制器增益(K)。

13.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其特征在于，所述控制器(10)使用饱和机制，根据所述饱和机制，所述推荐输注速率(R)被限制在可允许的输注速率范围内。

14.一种用于对患者(P)的胰岛素施用进行控制的控制设备(1)，包括：

目标设置单元(13)，用于设置目标葡萄糖水平(T)；以及

控制器(10)，用于基于所述目标葡萄糖水平(T)和患者(P)的测量的葡萄糖水平(G)来计算推荐输注速率(R)以用于对所述患者(P)施用胰岛素，其中所述控制器(10)包括用于计算所述推荐输注速率(R)的控制器增益(K)，

其特征在于：

模型单元(11)，用于借助于将所述测量的葡萄糖水平(G)以及对所述患者(P)施用的胰岛素的实际输注速率(IR)考虑在内的数学模型，来确定所述患者(P)的胰岛素敏感性(IS)；以及

自适应单元(12)，用于基于所述胰岛素敏感性(IS)来确定所述控制器(10)的控制器增益(K)。