CN111491604A - 含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制造水难溶性芳香族化合物的溶解性优异的含有水难溶性芳香族化合物的组合物的新方法。该含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法包括：获得水难溶性芳香族化合物溶液1的工序(1)，其包括制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1‑1)，和对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1‑2)；以及在上述水难溶性芳香族化合物溶液1中添加水，获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过25℃时的饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2的工序(2)，在上述工序(1)中，加热处理原料中的表面活性剂的含量为0.1质量％以下，且加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的25℃时的饱和溶解度。

Description

含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法。
背景技术
芳香族化合物广泛用于香妆品、医药品、食品、日用品等制品。芳香族化合物中，常温下为固体、难溶于水的较多，其利用形态一般是溶解在醇中利用，由于醇对皮肤的刺激，所以易损害使用感。另外，能够应用的组合物还受到限制。
对此，对使水难溶性的抗菌性物质可溶于水的技术进行研究，例如，报告有使异丙基甲基苯酚结合葡萄糖等糖而得到的异丙基甲基苯酚配糖体(专利文献1)、或同时使用表面活性剂和湿润剂而使异丙基甲基苯酚可溶化的方法(专利文献2)。
另外，报告有在水性介质的存在下，对异丙基甲基苯酚等酚系抗菌剂和多元醇在110～180℃进行加热处理而使酚系抗菌剂可溶化的方法(专利文献3)。在专利文献3中，表示了在低于100℃的温度下的加热处理中，冷却后，在室温下异丙基甲基苯酚的溶解性无法维持的情况。
(专利文献1)日本特开2005-82506号公报
(专利文献2)日本特开2011-98919号公报
(专利文献3)日本特开2014-139164号公报
发明内容
本发明提供一种含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法，其包括：获得水难溶性芳香族化合物溶液1的工序(1)，其包括制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)，和对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)；和在上述水难溶性芳香族化合物溶液1中添加水，获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过25℃时的饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2的工序(2)，
在上述工序(1)中，加热处理原料中的表面活性剂的含量为0.1质量％以下，且加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的25℃时的饱和溶解度。
另外，本发明提供一种水难溶性芳香族化合物溶液1的制造方法，其包括制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)，和对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)，
在上述工序(1-2)中，以在用水稀释成(A)水难溶性芳香族化合物浓度超过饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2中，(A)水难溶性芳香族化合物的析出得到抑制的方式，对加热处理原料进行加热。
附图说明
图1表示判断有无(A)水难溶性芳香族化合物的析出或沉淀物的产生的判断基准线。
具体实施方式
然而，异丙基甲基苯酚配糖体这样的对水难溶性的芳香族化合物本身加成糖而得到的所谓配糖体虽然在水中的溶解性较高，但由于制造工序复杂，故而成本较高。由此，使用异丙基甲基苯酚配糖体代替异丙基甲基苯酚就经济性而言并不优选。另外，在利用表面活性剂使水难溶性芳香族化合物可溶化的方法中，存在无法获得充分的溶解性和芳香族化合物的效果的情况。对此，虽然在水性介质的存在下以100～180℃进行加热处理的方法是与促进水难溶性芳香族化合物的可溶化相关的技术，但在工业生产中需要耐压设备，另外，应用于热变质性、挥发性或升华性物质时需要耗费工夫等，在成本等方面有改善的余地。
因此，本发明提供一种制造水难溶性芳香族化合物的溶解性优异的含有水难溶性芳香族化合物的组合物的新方法。
本发明的发明人对水难溶性芳香族化合物的可溶化技术进行了各种研究，发现：即便在对含有水难溶性芳香族化合物、多元醇和水性介质的加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热的情况下，如果将加热处理原料的组成设为特定范围，且施加充分的热履历，则也可以获得即便用水稀释时水难溶性芳香族化合物的析出也得到抑制的含有水难溶性芳香族化合物的组合物。
根据本发明，能够获得在(A)水难溶性芳香族化合物浓度超过饱和溶解度的溶液中，水难溶性芳香族化合物的析出得到抑制的含有水难溶性芳香族化合物的组合物。其中，是否“析出得到抑制”能够判别如下。即，利用本发明的方法制造含有水难溶性芳香族化合物的组合物后，如果在24小时的时候水难溶性芳香族化合物的析出、沉淀物的产生无法通过目视确认，则能够判别为“析出得到抑制”。
在本发明的制造方法中，即便水难溶性芳香族化合物超过饱和溶解度，水难溶性芳香族化合物的析出也得到抑制的理由尚不明确，但可以考虑如下。可以认为理由在于：多元醇中存在一些包含水的水性介质，且通过施加热，水难溶性芳香族化合物形成利用多元醇和水的溶剂化而得到的稳定的网状结构，即便用水稀释时，也可以维持该结构。
本发明的含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法包括：获得水难溶性芳香族化合物溶液1的工序(1)，工序(1)包括：制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)，和对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)；以及在上述水难溶性芳香族化合物溶液1中添加水，获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过25℃时的饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2的工序(2)，在上述工序(1)中，加热处理原料中的表面活性剂的含量为0.1质量％以下，且加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的25℃时的饱和溶解度。
另外，本发明的水难溶性芳香族化合物溶液1的制造方法包括制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)，和对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)，在上述工序(1-2)中，以在用水稀释成(A)水难溶性芳香族化合物浓度超过饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2中，(A)水难溶性芳香族化合物的析出得到抑制的方式，对加热处理原料进行加热。
在本说明书中，水难溶性芳香族化合物溶液1也称为“溶液1”，水难溶性芳香族化合物溶液2也称为“溶液2”。
〔工序(1-1)〕
本工序是制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序。
在本说明书中，(A)水难溶性芳香族化合物意味着在25℃的水中的溶解度为3.0g/L以下的芳香族化合物。在本发明中，能够优选应用在25℃的水中的溶解度为2.5g/L以下、进而1.0g/L以下的芳香族化合物。
另外，作为(A)水难溶性芳香族化合物，能够优选应用在25℃的(B)多元醇中的溶解度为5g/L以上、进而10g/L以上、进而20g/L以上的芳香族化合物。
其中，溶解度表示1L溶液中所溶解的溶质的克数，单位为[g/L]。
此外，从能够有效获得本发明的利益的观点出发，本发明的(A)水难溶性芳香族化合物优选由于热会变质，或者由于挥发性或升华性等难以在100℃以上处理。
作为(A)水难溶性芳香族化合物，除上述条件以外没有特别限定，例如，可列举抗菌成分、美白成分、生发成分。(A)水难溶性芳香族化合物可以为1种，也可以为2种以上的混合物。
作为可用作抗菌成分的水难溶性芳香族化合物，可以列举酚系抗菌剂。酚系抗菌剂例如可以列举三氯生、氯代百里酚(Chlorothymol)、香芹酚、氯酚、二氯酚、六氯酚、氯二甲酚、氯甲酚等氯酚系抗菌剂；对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)、对羟基苯甲酸乙酯(ethylparaben)、对羟基苯甲酸丙酯(propylparaben)、对羟基苯甲酸异丙酯(isopropylparaben)、对羟基苯甲酸丁酯(butylparaben)、对羟基苯甲酸异丁酯(isobutylparaben)、对羟基苯甲酸苄酯(benzylparaben)等对羟基苯甲酸酯(alkylparaben)；邻苯基苯酚、异丙基甲基苯酚等。其中，从升华性较高、有效获得本发明的效果的观点出发，优选为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、异丙基甲基苯酚，更优选为异丙基甲基苯酚。
作为芳香族的美白成分，例如，可以列举色酮衍生物等。
色酮衍生物优选为在色酮即4H-1-苯并吡喃-4-酮的2位具有碳原子数为1～15的直链状或支链状的烷基、在7位具有氢原子、羟基或烷氧基的化合物。
作为这样的色酮衍生物的例子，可以列举2-丁基色酮、2-戊基色酮、2-庚基色酮、2-壬基色酮、2-十六烷基色酮、2-(1-乙基戊基)色酮、2-丁基-7-甲氧基色酮、2-戊基-7-甲氧基色酮、2-庚基-7-甲氧基色酮、2-壬基-7-甲氧基色酮、2-十五烷基-7-甲氧基色酮、2-(1-乙基戊基)-7-甲氧基色酮、7-羟基-2-甲基色酮、7-羟基-2-丁基色酮、7-羟基-2-戊基色酮、7-羟基-2-庚基色酮、7-羟基-2-壬基色酮、7-羟基-2-十五烷基色酮、7-羟基-2-(1-乙基戊基)色酮等。其中，从存在热改性或分解的顾虑、有效获得本发明的效果的观点出发，优选为2-(1-乙基戊基)-7-甲氧基色酮。
色酮衍生物能够利用公知的方法例如日本特开平7-188208号公报所记载的方法制造。
作为芳香族的生发成分，例如，可以列举反式-3，4′-二甲基-3-羟基黄烷酮等双氢黄酮醇衍生物；烟酸苄酯、生育酚烟酸酯、烟酸β-丁氧基乙酯等烟酸类；α-生育酚、dl-α-醋酸生育酚、生育酚烟酸酯、天然维生素E等维生素E类；米诺地尔、比马前列素、他氟前列素、壬酸香草酰胺、小连翘提取物、辣椒酊等。
其中，从存在热改性或分解的顾虑、有效获得本发明的效果的观点出发，优选为反式-3，4′-二甲基-3-羟基黄烷酮、生育酚烟酸酯、α-生育酚、dl-α-醋酸生育酚、天然维生素E，更优选为反式-3，4′-二甲基-3-羟基黄烷酮。双氢黄酮醇衍生物能够利用公知的方法例如日本特开2000-198779号公报所记载的方法制造。
这些成分之中，从存在热改性或分解的顾虑、有效获得本发明的效果的观点出发，优选为可以用作抗菌成分的物质，更优选为酚系抗菌成分，更优选为对羟基苯甲酸酯、异丙基甲基苯酚，其中，从升华性高、有效获得本发明的效果的观点出发，更优选为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、异丙基甲基苯酚，进而更优选为异丙基甲基苯酚。
在本发明中，加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的饱和溶解度(25℃)。由于加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于饱和溶解度(25℃)，因而在冷却通过工序(1-2)得到的加热处理液后而得到的溶液1中，(A)水难溶性芳香族化合物的溶解状态的稳定性提高。加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量优选为饱和溶解度(25℃)的98质量％以下，更优选为95质量％以下，进而优选为90质量％以下。另外，加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量从每1批次的生产率的观点出发，优选为饱和溶解度(25℃)的52质量％以上，更优选为60质量％以上，进而优选为76质量％以上。
加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量优选为饱和溶解度(25℃)的52～98质量％，更优选为60～95质量％，进而优选为76～90质量％。
加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量根据其种类而有所不同，从每1批次的生产率的观点出发，优选为1质量％以上，更优选为2质量％以上，进而优选为3质量％以上，进而更优选为4质量％以上，另外，从加热处理后的(A)水难溶性芳香族化合物的溶解状态的稳定性的观点、缩短加热处理时间的观点出发，优选为30质量％以下，更优选为25质量％以下，进而优选为20质量％以下，进而优选为17质量％以下，进而优选为15质量％以下。
加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量优选为1～30质量％，更优选为2～25质量％，进而优选为3～20质量％，进而更优选为4～17质量％，进而更优选为4～15质量％。
本发明中所用的(B)多元醇是用羟基取代了烃的2个以上的氢而得到的醇类的总称。多元醇在25℃的水中的溶解度优选为3.0g/L以上者，进而优选为3.5g/L以上，进而优选为4.0g/L以上，进而更优选在水中以任何比率溶解。
作为(B)多元醇，例如，可以列举二元醇、三元醇、它们的缩合物，具体而言，可以列举乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇等作为二元醇的亚烷基二醇类；一缩二乙二醇、一缩二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等作为二元醇的缩合物的聚亚烷基二醇类；甘油、双甘油、三甘油等甘油及甘油缩合物；1，2，4-丁三醇、1，2，5-戊三醇、2-甲基丙三醇、2-甲基-1，2，4-丁三醇、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷等三醇类等。此外，在聚乙二醇、聚丙二醇中，平均分子量优选为2000以下，更优选为1000以下，进而优选为400以下。其中，从增加(A)水难溶性芳香族化合物的增溶量、在工序(1)中使加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物为不饱和状态的观点出发，更优选为乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、一缩二丙二醇、聚乙二醇(分子量400)、甘油、双甘油，进而优选为丙二醇、1，3-丁二醇、一缩二丙二醇、聚乙二醇(分子量400)、甘油。
(B)多元醇可以单独或组合2种以上使用。
加热处理原料中的(B)多元醇的含量能够根据后述的(C)水性介质的种类进行调整。
在(C)水性介质不包含一元醇的情况下，从能够增加(A)水难溶性芳香族化合物的增溶量、在工序(1)中能够使加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物为不饱和状态的方面出发，加热处理原料中的(B)多元醇的含量优选为40质量％以上，更优选为50质量％以上，进而优选为60质量％以上。另外，从经济性的观点出发，(B)多元醇的使用量越少越好，因此，上限优选为95质量％以下，更优选为90质量％以下，进而优选为85质量％以下。
在(C)水性介质不包含一元醇的情况下，加热处理原料中的(B)多元醇的含量优选为40～95质量％，更优选为50～90质量％，进而优选为60～85质量％。
另一方面，在(C)水性介质包含一元醇的情况下，从能够增加(A)水难溶性芳香族化合物的增溶量、在工序(1)中能够使加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物为不饱和状态的方面出发，加热处理原料中的(B)多元醇的含量优选为30质量％以上，更优选为35质量％以上，进而优选为45质量％以上。另外，从经济性的观点出发，(B)多元醇的使用量越少越好，因此，上限优选为95质量％以下，更优选为90质量％以下，进而优选为85质量％以下。
在(C)水性介质包含一元醇的情况下，加热处理原料中的(B)多元醇的含量优选为30～95质量％，更优选为35～90质量％，进而优选为45～85质量％。
在本发明中，从能够增加(A)水难溶性芳香族化合物的增溶量、在工序(1)中能够使加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物为不饱和状态的方面出发，加热处理原料中的(B)多元醇相对于(A)水难溶性芳香族化合物的含有质量比[(B)/(A)]优选为1以上，更优选为1.5以上，进而优选为2.0以上，进而更优选为4以上，进而更优选为5以上。另外，从经济性的观点出发，优选为80以下，更优选为40以下，更优选为25以下。
加热处理原料中的(B)多元醇相对于(A)水难溶性芳香族化合物的含有质量比[(B)/(A)]优选为1～80，更优选为1.5～40，进而优选为2.0～40，进而更优选为4～25，进而更优选为5～25。
本发明中所用的(C)水性介质是指水和一元醇的水溶液。作为水，可以例示自来水、蒸馏水、离子交换水、纯化水。
一元醇只要与水均匀混合，则没有特别限定，就能够用作化妆品原料、通用性较高的方面而言，更优选为乙醇、丙醇，进而优选为乙醇。
从在溶液1中成分(A)形成利用成分(B)和成分(C)的溶剂化而得到的网状结构(以下，称为“分子缔合体”)、更有效地抑制在工序(2)中在溶液1中添加水稀释制成溶液2时的水难溶性芳香族化合物的析出的观点出发，作为加热处理原料中的成分(C)的水的含量优选为2.0质量％以上，更优选为2.5质量％以上，进而优选为3.0质量％以上，进而更优选为5.0质量％以上，另外，从更有效地抑制工序(2)中在溶液1中添加水稀释制成溶液2时的水难溶性芳香族化合物的析出的观点出发，在工序(1-2)能够缩短加热时间的方面，能够降低加热温度的方面而言，优选为55质量％以下，更优选为48质量％以下，进而优选为40质量％以下，进而更优选为30质量％以下。
作为加热处理原料中的成分(C)的水的含量优选为2.0～55质量％，更优选为2.5～48质量％，进而优选为3.0～40质量％，进而更优选为5.0～30质量％。
在本发明中，当在(B)多元醇以外，同时使用一元醇作为成分(C)时，在工序(2)中用水稀释制成溶液2时的水难溶性芳香族化合物的析出更有效地得到抑制。考虑理由在于：通过一元醇，在工序(1-2)中分子缔合体的形成得到促进，有助于成分(A)稳定地以溶解状态存在。由此，有益于使含有水难溶性芳香族化合物的组合物中的(A)水难溶性芳香族化合物高浓度化，或使加热处理条件缓和化。
在使用乙醇作为成分(C)的情况下，从更有效地抑制工序(2)中在溶液1中添加水稀释而得到的溶液2中的水难溶性芳香族化合物的析出的观点出发，加热处理原料中的乙醇的含量优选为3质量％以上，更优选为5质量％以上，进而优选为8质量％以上，进而优选为13质量％以上，进而优选为20质量％以上，另外，从经济性的观点出发，优选为40质量％以下，更优选为30质量％以下，进而优选为25质量％以下，进而优选为22质量％以下，进而优选为20质量％以下。
从更有效地抑制工序(2)中在溶液1中添加水稀释而得到的溶液2中的水难溶性芳香族化合物的析出的观点、经济性的观点出发，加热处理原料中的乙醇的含量优选为3～40质量％，更优选为5～30质量％，进而优选为8～25质量％，进而更优选为13～22质量％。在使用除乙醇以外的一元醇作为成分(C)的情况下，加热处理原料中的一元醇的含量也优选相同的范围。
另一方面，由于乙醇对皮肤有刺激，所以从减少对皮肤的刺激的观点出发而减少乙醇的使用量的情况下，加热处理原料中的乙醇的含量优选为0～40质量％，更优选为0～10质量％，进而优选为0～1质量％，进而优选为实质上为0质量％即不包含乙醇。
在本发明中，就能够形成分子缔合体、成分(A)稳定地以溶解状态存在的方面，在工序(1-2)中能够缩短加热时间的方面，能够降低加热温度的方面而言，加热处理原料中的(B)多元醇相对于(B)多元醇和(C)水性介质的合计质量的质量比[(B)/((B)+(C))]优选为0.45～0.98，更优选为0.48～0.96，进而优选为0.51～0.95。
另外，就相同的观点而言，在(C)水性介质不包含一元醇的情况下，加热处理原料中的(B)多元醇相对于(B)多元醇和(C)水性介质的合计质量的质量比[(B)/((B)+(C))]优选为0.55～0.98，更优选为0.60～0.96，进而优选为0.65～0.95。
在(C)水性介质包含一元醇的情况下，加热处理原料中的(B)多元醇相对于(B)多元醇和(C)水性介质的合计质量的质量比[(B)/((B)+(C))]就相同的观点而言，优选为0.53～0.80，更优选为0.55～0.75，进而优选为0.59～0.67。
加热处理原料中，除上述成分(A)～(C)以外，在不损伤本发明的效果的范围内可以适当含有其他成分，从维持(A)水难溶性芳香族化合物的功能的观点、减少对皮肤的刺激的观点出发，加热处理原料中的表面活性剂的含量优选为0.1质量％以下，更优选为0～0.05质量％，进而优选为0～0.01质量％，进而更优选为实质上为0质量％即不包含表面活性剂。
〔工序(1-2)〕
本工序是对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序。工序(1-2)既可以在上述工序(1-1)之后进行，另外，也可以与上述工序(1-1)同时进行。当在不进行加压而在常压下进行加热处理时，不需要耐压耐热容器等特殊装置，另外，当在低于100℃进行时，适合应用于水难溶性芳香族化合物因热导致变质、或挥发性或升华性的水难溶性芳香族化合物。
加热温度低于100℃，从能够缩短加热处理时间的方面、工序(2)中在溶液1中添加水稀释而得到的溶液2中的(A)水难溶性芳香族化合物的溶解状态的稳定性的观点出发，加热温度优选为50℃以上，更优选为55℃以上，进而优选为60℃以上，进而优选为65℃以上，进而优选为70℃以上，进而优选为75℃以上，进而优选为80℃以上。另外，从抑制热所导致的水难溶性芳香族化合物的变质的观点出发，优选为98℃以下，更优选为95℃以下，进而优选为90℃以下，进而更优选为85℃以下，进而更优选为80℃以下。
加热温度优选为50～低于100℃，更优选为55～98℃，进而优选为60～95℃，进而更优选为65～90℃，进而更优选为70～85℃。
其中，从能够缩短加热处理时间的方面、工序(2)中在溶液1中添加水稀释而得到的溶液2中的(A)水难溶性芳香族化合物的溶解状态的稳定性的观点出发，加热温度优选为50～低于100℃，更优选为60～98℃，进而优选为70～95℃，进而更优选为80～95℃，另外，其中，从抑制热所导致的水难溶性芳香族化合物的变质的观点出发，优选为50～98℃，更优选为55～90℃，进而优选为60～85℃，进而更优选为65～80℃。
加热处理时间根据加热温度等而有所不同，无法一概而论，从工序(2)中在溶液1中添加水稀释而得到的溶液2中的(A)水难溶性芳香族化合物的溶解状态的稳定性的观点出发，优选为6分钟以上，更优选为12分钟以上，进而优选为18分钟以上，进而优选为24分钟以上，另外，从生产率的观点出发，优选为120小时以内，更优选为48小时以内，进而优选为24小时以内，进而优选为8小时以内。
加热处理时间优选为6分钟以上且120小时以内，更优选为12分钟以上且48小时以内，进而优选为18分钟以上且24小时以内，进而优选为24分钟以上且8小时以内。
在本发明中，加热处理时间是指加热处理原料的温度处于规定的加热温度的时间长度。
本工序(1-2)的加热处理条件是以在工序(2)中在溶液1中添加水稀释而得到的溶液2即用水稀释成(A)水难溶性芳香族化合物浓度超过饱和溶解度的溶液1的稀释液中，(A)水难溶性芳香族化合物的析出得到抑制的方式，对加热处理原料进行加热。当在(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质共存的状态下施加充分的热时，被认为可以实现在工序(2)中在溶液1中添加水稀释而得到的溶液2中，(A)水难溶性芳香族化合物难以析出的状态。因此，在对加热处理原料进行加热处理而得到的溶液1中，在工序(2)中添加水稀释制成溶液2时，为了(A)水难溶性芳香族化合物不析出而使溶解状态更稳定，需要对加热处理原料施加充分的热履历。作为对加热处理原料施加充分的热履历的方法，可以列举根据加热处理原料的组成，提高加热温度，或延长加热时间的方法等。
例如，如果加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量相同，且(B)多元醇和(C)水性介质的种类和含量相同，则在加热温度较低(例如，50℃以上且低于75℃)时，能够比加热温度较高时延长加热时间，在加热温度较高(例如，75℃以上且低于100℃)时，能够比加热温度较低时缩短加热时间。
另外，如果加热温度相同，且(B)多元醇和(C)水性介质的种类和含量相同，则在加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量较多(例如，超过13质量％)时，比含量较少时延长加热时间即可，在加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量为中等程度(例如，超过8质量％且13质量％以下)时，将加热时间比含量较少时延长、比含量较多时缩短即可，在加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量较少(例如，8质量％以下)时，比含量较多时缩短加热时间即可。
另外，如果加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量相同，且(B)多元醇的种类和含量、以及加热温度相同，则在(C)水性介质为水时，能够比为一元醇的水溶液时延长加热时间，在(C)水性介质为一元醇的水溶液时，能够比为水时缩短加热时间。
在工序(1-2)中，如上所述，根据成分(A)～(C)的组成、加热温度和加热时间的兼顾，从进一步抑制在工序(2)中所得的溶液2中的(A)水难溶性芳香族化合物的析出的方面来看的最优条件不同。优选根据成分(A)～(C)的组成，适当调整加热处理温度和加热处理时间，通过整理各种变量，能够使工序(1-2)的范围明确化。具体而言，规定与该组成和加热处理条件相关的因素，用参数规定从在溶液1中形成分子缔合体、用水稀释而得到的溶液2中的(A)水难溶性芳香族化合物的溶解状态的稳定性的观点而言的加热处理条件的优选范围。因此，以下对参数规定的构建的步骤进行说明。
1.因素的规定
本发明需要通过经过工序(1-2)，形成成分(A)稳定溶解于溶液1中的状态，设定“溶解状态指数：Y”作为该溶解状态的指标。Y为综合与作为对象的成分(A)的溶解状态相关的因素的参数。作为与Y密切相关的因素，有通过工序(1-1)而得到的加热处理原料中的“成分(A)的浓度：C0”以及在成分(B)和(C)的溶剂中的“成分(A)的饱和溶解度：CS”。此外，由于CS会随着温度变化大幅变动，所以也考虑工序(1-2)中的“加热处理温度：T”的影响。温度变化主要对成分(A)的溶解性以及溶解有成分(A)的溶液的粘性即成分(A)的分散性产生影响，由此，将温度变化所导致的成分(A)的溶解性和分散性设定为“溶解效率：E”(包含T的因素)。由上可以判断Y能够通过C0、CS和E来表现。
另外，加热处理条件中有“处理时间：t”，可以认为上述Y随其时间长度而发生变化，因此，在本发明的方式中，通过整理上述Y与t的关系，对最优的加热处理条件进行参数规定。
2.溶解效率E的构建
由于溶解性和分散性影响溶解效率，所以分别设定Esol作为溶解性的项、Edis作为分散性的项。其中，就i)使用异丙基甲基苯酚作为成分(A)、使用1，3-丁二醇作为成分(B)、使用水作为成分(C)的情况对溶解效率E的构建进行说明。
2-1.Esol的构建
Esol根据溶解成分(A)的溶剂中的成分(B)的比率和处理温度确定。首先，使溶剂中的成分(B)的比率和温度进行各种变化而测定成分(A)的溶解度。横轴取溶剂浓度：CBG(成分(B)+成分(C)中的成分(B)的浓度)，纵轴取成分(A)在该溶剂中的溶解度，使溶剂浓度和处理温度发生变化，按温度绘制溶解度的曲线图。当使用近似式时，溶解度：S能够通过以下的(式1)表示(式中的A、B为常数)。
S＝Ae^(BCBG) (式1)
当将A和B同时作为温度的函数整理时，能够从CBG和处理温度T根据以下的(式2)导出成分(A)的溶解度即推定溶解度：S′。
S′＝(0.002e0.06T)e^{(-0.0001T+0.08)CBG} (式2)
其中，Esol能够表示为S′除以初始的溶解量即室温下成分(A)的溶解度S″而得到的量。S″＝0.086e^(0.085CBG)，由此，Esol能够通过以下的(式3)表示。
Figure BDA0002540722040000141
2-2.Edis的构建
Edis与Esol相同，也根据溶解成分(A)的溶剂中的成分(B)的比率和处理温度确定。首先，作为溶剂的分散性设定对粘度进行评价，使溶剂中的成分(B)的比率和温度进行各种变化而测定溶剂粘度。横轴取溶剂浓度：CBG(成分(B)+成分(C)中的成分(B)的浓度)，纵轴取溶剂粘度，按温度绘制粘度的曲线图。当使用近似式时，分散性：D可通过以下的(式4)表示(式中的A、B为常数)。
D＝Ae^(BCBG) (式4)
当将A和B同时作为温度的函数整理时，能够从CBG和处理温度T根据以下的(式5)导出溶剂粘度即推定分散性：D′。
D′＝(0.0012e0.014T)e^{(-0.00057T+0.48)CBG} (式5)
其中，Edis能够表示为D′除以假定的最低的溶液粘度即溶剂浓度最低的溶剂的最大温度下的粘度的值而得到的量。D″＝0.003，由此，自此Edis能够通过以下的(式6)表示。
Figure BDA0002540722040000142
2-3.E的构建
温度越高则上述Esol显示越高的值，温度越高则Edis显示越低的值，由此，作为一个溶解效率E，能够定义为E＝Edis/Esol。由上述(式3)和(式6)，E能够表示为以下的(式7)。
Figure BDA0002540722040000151
3.溶解状态指数Y的构建
为了判断成分(A)稳定溶解于溶液中，能够将“饱和比(C0/CS)”作为指标。另外，可以认为在水难溶性原材料等结晶性较高的原材料中，装料浓度即C0对溶解状态产生较大影响，由此，应该在饱和比上乘以C0进行修正。根据以上，当将溶解状态指数Y以上述E、C0和CS表现时，能够通过以下的(式8)表示。
Figure BDA0002540722040000152
4.参数规定的构建
其次，求出溶解状态指数Y与加热处理时间的关系。实际上，能够进行改变作为成分(A)的异丙基甲基苯酚、作为成分(B)的1，3-丁二醇、作为成分(C)的水的各组成、温度的实验，从约10～20个实验数据求出关系式。
如图1所示，进行使成分(A)～(C)的组成、加热处理温度和加热处理时间进行各种变化的实验，将溶液2中的(A)水难溶性芳香族化合物的析出、或沉淀物的产生的有无的结果绘制于以加热处理时间为X轴、以溶解状态指数Y为Y轴而得到的曲线图上。从图1的结果，能够将获得本发明的效果的区域即不产生析出或沉淀物的区域、与产生析出或沉淀物的区域的交界Z通过以下的(式9)表示。
i)Z＝0.006t2+0.95t+4.8 (式9)
(t表示加热处理时间)
如果Y＜Z，则能够获得本发明的效果，如果Y≥Z，则无法获得本发明的效果。
这样，暂时通过最初的实验求出Y和Z，则在成分(A)～(C)的各组成中，能够选择可以获得本发明的效果的加热处理温度和加热处理时间。而且，在除成分(A)异丙基甲基苯酚、成分(B)1，3-丁二醇、成分(C)水的组合以外的情况下，也能够利用相同的方法求出Y和Z，能够选择可以获得本发明的效果的适当的加热处理温度、加热处理时间。
此外，在使用异丙基甲基苯酚作为成分(A)、使用除1，3-丁二醇以外的多元醇作为成分(B)的情况和/或使用一元醇的水溶液作为成分(C)的情况下，也能够简单地利用在导出通过上述成分(B)1，3-丁二醇和成分(C)水求出的(式9)时使用的E求出Y′。在下述所示的组成中，将由Y′导出的Z分别如下述表示。
ii)成分(B)为1，3-丁二醇且成分(C)为水和乙醇的情况
Z＝0.001X2+4.7X+15 (式10)
iii)成分(B)包含除1，3-丁二醇以外的多元醇且成分(C)为水的情况
Z＝0.017X2+0.24X+2.7 (式11)
iv)成分(B)包含除1，3-丁二醇以外的多元醇且成分(C)为水和乙醇的情况
Z＝0.28X2+3.85X+0.14 (式12)
以下，表示使用酚系抗菌剂作为(A)水难溶性芳香族化合物的情况下的本工序(1-2)的优选例。
·对含有酚系抗菌剂1～7.5质量％、(B)多元醇60～95质量％、和(C)水1～39质量％的加热处理原料在70～99℃进行1分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂1～6.0质量％、(B)多元醇65～95质量％、和(C)水1～34质量％的加热处理原料在75～99℃进行1分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂1～5.5质量％、(B)多元醇70～95质量％、和(C)水1～29质量％的加热处理原料在80～99℃进行1分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂1～7.5质量％、(B)多元醇60～95质量％、和(C)水1～39质量％的加热处理原料在50～99℃进行15分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂1～6.0质量％、(B)多元醇65～95质量％、和(C)水1～34质量％的加热处理原料在55～99℃进行15分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂1～5.5质量％、(B)多元醇70～95质量％、和(C)水1～29质量％的加热处理原料在60～99℃进行15分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂5.5～12.5质量％、(B)多元醇60～93.5质量％、和(C)水1～34.5质量％的加热处理原料在70～99℃进行10分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂5.5～12.0质量％、(B)多元醇65～93.5质量％、和(C)水1～29.5质量％的加热处理原料在75～99℃进行10分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂5.5～11.5质量％、(B)多元醇70～93.5质量％、和(C)水1～24.5质量％的加热处理原料在80～99℃进行10分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂5.5～12.5质量％、(B)多元醇60～93.5质量％、和(C)水1～34.5质量％的加热处理原料在50～99℃进行30分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂5.5～12.0质量％、(B)多元醇65～93.5质量％、和(C)水1～29.5质量％的加热处理原料在55～99℃进行30分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂5.5～11.5质量％、(B)多元醇70～93.5质量％、和(C)水1～24.5质量％的加热处理原料在60～99℃进行30分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～18质量％、(B)多元醇60～87.5质量％、和(C)水1～28.5质量％的加热处理原料在85～99℃进行5分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～17质量％、(B)多元醇65～87.5质量％、和(C)水1～23.5质量％的加热处理原料在87.5～99℃进行5分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～16质量％、(B)多元醇70～87.5质量％、和(C)水1～18.5质量％的加热处理原料在90～99℃进行5分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～18质量％、(B)多元醇60～87.5质量％、和(C)水1～28.5质量％的加热处理原料在75～99℃进行15分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～17质量％、(B)多元醇65～87.5质量％、和(C)水1～23.5质量％的加热处理原料在77.5～99℃进行15分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～16质量％、(B)多元醇70～87.5质量％、和(C)水1～18.5质量％的加热处理原料在80～99℃进行15分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～18质量％、(B)多元醇60～87.5质量％、和(C)水1～28.5质量％的加热处理原料在50～99℃进行120分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～17质量％、(B)多元醇65～87.5质量％、和(C)水1～18.5质量％的加热处理原料在55～99℃进行120分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～16质量％、(B)多元醇70～87.5质量％、和(C)水1～13.5质量％的加热处理原料在60～99℃进行120分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂1～7.5质量％、(B)多元醇30～95质量％、以及含有乙醇1～25质量％和水1～40质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在50～99℃进行1分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂1～6.0质量％、(B)多元醇35～90质量％、以及含有乙醇2～25质量％和水1～40质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在50～99℃进行5分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂1～5.5质量％、(B)多元醇40～85质量％、以及含有乙醇3～25质量％和水1～40质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在50～99℃进行10分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂5.5～12.0质量％、(B)多元醇35～90质量％、以及含有乙醇3～25质量％和水1～40质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在55～99℃进行5分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂5.5～11.5质量％、(B)多元醇40～85质量％、以及含有乙醇5～25质量％和水1～40质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在60～99℃进行15分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～18质量％、(B)多元醇30～85质量％、以及含有乙醇1～25质量％和水1～30质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在70～99℃进行1分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～17质量％、(B)多元醇35～80质量％、以及含有乙醇5～25质量％和水1～25质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在75～99℃进行1分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～16质量％、(B)多元醇40～75质量％、以及含有乙醇10～25质量％和(C)水1～20质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在80～99℃进行1分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～18质量％、(B)多元醇30～85质量％、以及含有乙醇1～25质量％和水1～30质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在50～99℃进行7分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～17质量％、(B)多元醇35～80质量％、以及含有乙醇5～25质量％和水1～25质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在55～99℃进行10分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂11.5～16质量％、(B)多元醇40～75质量％、以及含有乙醇10～25质量％和(C)水1～20质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在60～99℃进行15分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂16～36质量％、(B)多元醇30～80质量％、以及含有乙醇1～25质量％和水1～30质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在70～99℃进行5分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂16～32质量％、(B)多元醇35～75质量％、以及含有乙醇5～25质量％和水1～25质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在75～99℃进行5分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂16～28质量％、(B)多元醇40～70质量％、以及含有乙醇10～25质量％和水1～20质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在80～99℃进行5分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂16～36质量％、(B)多元醇30～80质量％、以及含有乙醇1～25质量％和水1～30质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在50～99℃进行30分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂16～32质量％、(B)多元醇35～75质量％、以及含有乙醇5～25质量％和水1～25质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在55～99℃进行30分钟以上加热处理。
■对含有酚系抗菌剂16～28质量％、(B)多元醇40～70质量％、以及含有乙醇10～25质量％和水1～20质量％作为(C)水性介质的加热处理原料在60～99℃进行30分钟以上加热处理。
在本工序(1-2)中，获得溶液1时，优选包括冷却对加热处理原料进行加热处理后的加热处理液的工序。从稳定获得溶液1的观点、更有效地抑制在溶液1中添加水稀释而得到的溶液2中的水难溶性芳香族化合物的析出的观点出发，冷却温度优选为0～50℃，更优选为0～35℃，进而优选为10～25℃。
从稳定获得溶液1的观点、更有效地抑制在溶液1中添加水稀释而得到的溶液2中的水难溶性芳香族化合物的析出的观点出发，由从加热温度降低至25℃所需的时间算出的加热处理液的冷却速度优选为0.01℃/s以上，更优选为0.1℃/s以上，进而优选为0.3℃/s以上。
另外，在本工序(1-2)中，获得溶液1时，优选包括从对加热处理原料进行加热处理后的加热处理液中去除不溶解而残留的固体成分的工序。作为去除固体成分的方法，没有特别限制，例如，可以列举离心分离、倾析、过滤。
通过本发明的工序(1)获得的溶液1极其稳定，保存中(A)水难溶性芳香族化合物不会析出。因此，在工序(1)后，可以不立即接着进行以下的工序(2)，而在溶液1的状态下作为中间原料保存，在使用时进行工序(2)。另外，工序(2)是为了获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过25℃时的饱和溶解度的溶液2而在溶液1中添加水的工序，由此，通过本发明制造的含有水难溶性芳香族化合物的组合物的体积变大。因此，在通过工序(1)获得的溶液1的状态下作为中间原料输送，由此，除上述效果以外，也有能够降低输送成本的效果。由此，从上述效果的观点出发，作为本发明的实施方式，优选使用通过本发明的工序(1)获得的溶液1作为中间原料，通过在制造通过本发明获得的含有水难溶性芳香族化合物的组合物时，或制造配合该组合物的制品时，进行工序(2)来实施本发明。因此，本发明是水难溶性芳香族化合物溶液1的制造方法。
此外，通过本发明的工序(1)获得的溶液1虽极其稳定，但为了抑制保存中温度变化时(特别是暴露于低温条件等)的(A)水难溶性芳香族化合物的析出，优选配合相当于成分(B)的成分和/或作为成分(C)的一元醇。
〔工序(2)〕
本工序是在上述水难溶性芳香族化合物溶液1中添加水，获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过25℃时的饱和溶解度的溶液2的工序。所添加的水的量是在包含(B)多元醇、(C)水性介质和所添加的水的溶剂中，在25℃时(A)水难溶性芳香族化合物为饱和状态的量以上的量。即，该量根据溶液1中的(A)水难溶性芳香族化合物的量、(B)多元醇与(C)水性介质的比率而发生变化，可以从溶液1中的各成分的组成中的水难溶性芳香族化合物的实测值、和配合水的溶液2中的(A)水难溶性芳香族化合物的浓度，算出所添加的水的量。另外，所添加的水的量设为(A)水难溶性芳香族化合物不析出的范围内的量。
具体而言，就能够期待(A)水难溶性芳香族化合物的高的功能表现的方面而言，优选以(A)水难溶性芳香族化合物浓度相对于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的饱和溶解度(25℃)优选为1.5～6.0倍、更优选为1.5～5.0倍、进而优选为1.5～4.0倍的方式，用水稀释溶液1。
这样可以获得含有水难溶性芳香族化合物的组合物。该含有水难溶性芳香族化合物的组合物中，(A)水难溶性芳香族化合物以超过饱和溶解度的浓度存在，由此，通过使用该组合物，能够期待(A)水难溶性芳香族化合物的高的功能表现。
〔化妆品等的制造方法〕
在通过本发明的工序(2)获得的溶液2中添加其他原料，由此，能够制造化妆品、医药品、准药品、饮食品等各种领域的制品。
另外，在工序(2)中，在溶液1中添加水时，还同时添加其他原料，由此，也能够制造上述化妆品等制品。在该情况下，用例如包含聚合物等的水溶液等稀释通过工序(1)获得的溶液1，进而根据需要配合有机溶剂、油剂等，从而能够使(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过25℃时的饱和溶解度。
在化妆品等的制造中，就能够期待(A)水难溶性芳香族化合物的高的功能表现的方面而言，优选以(A)水难溶性芳香族化合物浓度相对于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的饱和溶解度(25℃)优选为1.5～6.0倍的方式，调整水难溶性芳香族化合物的含量。
关于上述实施方式，本发明还公开以下的制造方法。
<1>一种含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法，其包括：获得水难溶性芳香族化合物溶液1的工序(1)，其包括制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)，和对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)；以及在上述溶液1中添加水，获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过25℃时的饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2的工序(2)，
在上述工序(1-1)中，加热处理原料中的(B)多元醇相对于(B)多元醇和(C)水性介质的合计质量的质量比[(B)/((B)+(C))]为0.45～0.98，(B)多元醇相对于(A)水难溶性芳香族化合物的含有质量比[(B)/(A)]为1以上且80以下，
在上述工序(1)中，加热处理原料中的表面活性剂的含量为0.1质量％以下，且加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的25℃时的饱和溶解度。
<2>一种含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法，其包括：获得水难溶性芳香族化合物溶液1的工序(1)，其包括制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)，和对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)；以及在上述溶液1中添加水，获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过其25℃时的饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2的工序(2)，
在上述工序(1-1)中，加热处理原料中的(C)水性介质不包含一元醇，加热处理原料中的(B)多元醇的含量为40～95质量％，(B)多元醇相对于(B)多元醇和(C)水性介质的合计质量的质量比[(B)/((B)+(C))]为0.55～0.98，
在上述工序(1)中，加热处理原料中的表面活性剂的含量为0.1质量％以下，且加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的25℃时的饱和溶解度。
<3>一种含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法，其包括：获得水难溶性芳香族化合物溶液1的工序(1)，其包括制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)，和对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)；以及在上述溶液1中添加水，获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过其25℃时的饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2的工序(2)，
在上述工序(1-1)中，加热处理原料中的(C)水性介质不包含一元醇，加热处理原料中的(B)多元醇的含量为40～95质量％，加热处理原料中的(B)多元醇相对于(A)水难溶性芳香族化合物的含有质量比[(B)/(A)]为1以上且80以下，
在上述工序(1)中，加热处理原料中的表面活性剂的含量为0.1质量％以下，且加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的25℃时的饱和溶解度。
<4>一种含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法，其包括：获得水难溶性芳香族化合物溶液1的工序(1)，其包括制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)，和对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)；以及在上述溶液1中添加水，获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过其25℃时的饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2的工序(2)，
在上述工序(1-1)中，加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量为1～20质量％，(C)水性介质不包含一元醇，(C)水性介质的含量为2.0～55质量％，(B)多元醇的含量为40～95质量％，
在上述工序(1)中，加热处理原料中的表面活性剂的含量为0.1质量％以下，且加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的25℃时的饱和溶解度。
<5>一种含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法，其包括：获得水难溶性芳香族化合物溶液1的工序(1)，其包括制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)，和对上述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)；以及在上述溶液1中添加水，获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过其25℃时的饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2的工序(2)，
加热处理原料中的(C)水性介质不包含一元醇，(C)水性介质的含量为2.0～40质量％，加热处理原料中的(B)多元醇的含量为50～90质量％，(B)多元醇相对于(B)多元醇和(C)水性介质的合计质量的质量比[(B)/((B)+(C))]为0.65～0.95，
在上述工序(1)中，加热处理原料中的表面活性剂的含量为0.1质量％以下，且加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的25℃时的饱和溶解度。
<6>如<1>至<5>中任一项所述的制造方法，其中(A)水难溶性芳香族化合物是在25℃的水中的溶解度为1.0g/L以下的芳香族化合物。
<7>如<1>至<6>中任一项所述的制造方法，其中(A)水难溶性芳香族化合物是在25℃的多元醇中的溶解度为20g/L以上的芳香族化合物。
<8>如<1>至<7>中任一项所述的制造方法，其中(A)水难溶性芳香族化合物为酚系抗菌剂。
<9>如<1>至<8>中任一项所述的制造方法，其中加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量为饱和溶解度(25℃)的98质量％以下且60质量％以上。
<10>如<1>至<9>中任一项所述的制造方法，其中(B)多元醇为选自丙二醇、1，3-丁二醇、一缩二丙二醇、聚乙二醇(分子量400)和甘油中的至少1种。
<11>如<1>至<10>中任一项所述的制造方法，其中(C)水性介质为乙醇的水溶液。
<12>如<1>至<11>中任一项所述的制造方法，其中加热处理原料中的表面活性剂的含量实质上为0质量％即不包含表面活性剂。
<13>如<1>至<12>中任一项所述的制造方法，其中工序(1-2)中的加热处理时间为6分钟以上且120小时以内。
<14>如<1>至<13>中任一项所述的制造方法，其中工序(1-2)中的加热温度为55～98℃。
<15>如<1>至<14>中任一项所述的制造方法，其中工序(1-1)中的成分(B)为1，3-丁二醇且成分(C)为水，加热处理原料中的(C)水的含量为2.0～40质量％，(B)多元醇的含量为50～90质量％，(B)多元醇相对于(B)多元醇和(C)水性介质的合计质量的质量比[(B)/((B)+(C))]为0.65～0.95，将成分(A)的浓度设为C0，将成分(A)的饱和溶解度设为CS，将上述工序(1-2)中的加热温度设为T，将加热处理时间设为t，此时，在上述工序(1-2)中，在以下的(式8)所示的溶解状态指数Y与t的关系使以下的(式9)成立的条件下，对加热处理原料进行加热。
溶解状态指数
Figure BDA0002540722040000251
Figure BDA0002540722040000252
Y＜0.006t2+0.95t+4.8 (式9)
<16>如<1>至<15>中任一项所述的制造方法，其中在工序(2)中，以(A)水难溶性芳香族化合物浓度相对于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的饱和溶解度(25℃)为1.5～6.0倍的方式，在水难溶性芳香族化合物溶液1中添加水。
<17>一种化妆品的制造方法，其包括配合通过<1>至<16>中任一项的制造方法获得的含有水难溶性芳香族化合物的组合物的工序。
<18>一种化妆品的制造方法，其中通过<1>至<16>中任一项的制造方法获得的含有水难溶性芳香族化合物的组合物为化妆品。
实施例
[原材料]
异丙基甲基苯酚(IPMP，大阪化成株式会社制造，纯度100％)
对羟基苯甲酸甲酯(MP，和光纯药工业株式会社制造，纯度99.0％)
1，3-丁二醇(1，3-BG，KH neockem株式会社制造，纯度100％)
聚乙二醇400(PEG400，和光纯药工业株式会社制造，纯度100％)
一缩二丙二醇(DPG，旭硝子株式会社制造，纯度100％)
丙二醇(PG，ADEKA株式会社制造，纯度100％)
甘油(GLY，花王株式会社制造，纯度100％)
乙醇(EtOH，和光纯药工业株式会社，纯度99.5％)
[异丙基甲基苯酚、对羟基苯甲酸甲酯的测定]
使用日立制作所制造的高效液相色谱仪，安装Imtakt公司制色谱柱Cadenza CD-C18(4.6mmφ×150mm，3μm)，在柱温40℃下利用梯度法进行。流动相A液为0.05mol/L乙酸水溶液，B液为乙腈，以1.0mL/分钟送液。梯度条件如下所示。
Figure BDA0002540722040000261
试样注入量为10μL，检测中，异丙基甲基苯酚通过波长283nm的吸光度来定量，对羟基苯甲酸甲酯通过波长254nm的吸光度来定量。
[异丙基甲基苯酚、对羟基苯甲酸甲酯的溶解度的测定]
制备添加规定浓度的多元醇而得到的水溶液后，添加异丙基甲基苯酚或对羟基苯甲酸甲酯直至为悬浮状态，将该浆料在室温(25℃)下搅拌3天(搅拌器，500r/min)后，利用孔径为0.2μm的PTFE(polytetrafluoroethylene，聚四氟乙烯)过滤器对固体成分进行过滤分离，测定溶液中的浓度。
[溶液2的溶解性的评价]
将异丙基甲基苯酚组合物(25℃)以工序(2)后的溶液2中的异丙基甲基苯酚浓度为0.1质量％的方式称取于透明的玻璃制的容量30mL的螺纹管中，在其中添加规定量的水(25℃)后，用手振荡60秒，由此，异丙基甲基苯酚组合物与水混合均匀而获得溶液2。将该溶液2在25℃保存。在从工序(2)经过了24小时的时候，通过目测观察溶液2中的沉淀物的析出状况。
对于对羟基苯甲酸甲酯组合物，也与上述操作同样，以溶液2中的对羟基苯甲酸甲酯浓度为0.5质量％的方式用水稀释，通过目测观察溶液2的沉淀物的析出状况。
将清澈的情况作为“○”，将确认有沉淀的情况作为“×”。
此外，异丙基甲基苯酚和对羟基苯甲酸甲酯在各成分中的25℃时的溶解度如下所示。
·异丙基甲基苯酚
水：0.15g/L
1，3-丁二醇：400g/L
丙二醇：182g/L
甘油：0.8g/L
·对羟基苯甲酸甲酯
水：2.5g/L
实施例1～13、参考例1和2
将异丙基甲基苯酚、1，3-丁二醇和纯化水分别以成为表1-1所记载的组成的方式配合，将所得的加热处理原料投入内容积为190mL的不锈钢制批式反应器(日东高压株式会社制造)，在表1-1所记载的加热处理条件下进行加热处理。到达表中记载的温度后，保持表中记载的时间，迅速将反应器浸渍于冰浴中，由此，冷却至室温(25℃)(冷却速度0.3℃/s)。迅速排出冷却的加热处理液，利用孔径为0.2μm的PTFE过滤器进行过滤，获得异丙基甲基苯酚组合物的溶液1。在实施例1～13中将溶液1在室温(25℃)下静置保存60分钟后，用水稀释获得溶液2，在参考例1和2中将溶液1在室温(25℃)下静置保存5分钟后，用水稀释获得溶液2。将溶液2的组成和评价结果表示于表1-1。
比较例1～10
将异丙基甲基苯酚、1，3-丁二醇和纯化水分别以成为表1-2所记载的组成的方式配合，此外进行与实施例1相同的操作，获得异丙基甲基苯酚组合物的溶液1。将溶液1在室温(25℃)下静置保存5分钟后，用水稀释获得溶液2。将溶液2的组成和评价结果表示于表1-2。
Figure BDA0002540722040000291
Figure BDA0002540722040000301
按照上述(式8)求出实施例1～13、参考例1、2、比较例1、2和8～10的溶液1中的溶解状态指数Y，将各自获得溶液1时的加热处理时间作为X轴，将上述Y作为Y轴，将不析出结晶的例子与析出结晶的例子绘制于曲线图上，由此，导出表示交界Z的上述(式9)。另外，对于比较例3～7的不包含水的情况，即便溶解状态良好且Y＜Z，也确认到在溶液2中析出结晶。将结果表示于图1。
实施例14～17
使用纯化水和乙醇作为成分(C)水性介质，分别以成为表2所记载的组成的方式进行配合，使用表2所示的加热处理条件，除此以外，进行与实施例1相同的操作，获得溶液2。将溶液2的组成和评价结果表示于表2。
比较例11和12
使用纯化水和乙醇作为成分(C)水性介质，分别以成为表2所记载的组成的方式进行配合，此外进行与实施例1相同的操作，获得异丙基甲基苯酚组合物的溶液1。将溶液1在室温(25℃)下静置保存5分钟后，用水稀释获得溶液2。将溶液2的组成和评价结果表示于表2。
[表2]
Figure BDA0002540722040000321
实施例18～25
使用表3所记载的成分作为成分(B)多元醇，分别以成为表3所记载的组成的方式进行配合，使用表3所示的加热处理条件，除此以外，进行与实施例1相同的操作，获得溶液2。将溶液2的组成和评价结果表示于表3。
比较例13～16
使用表3所记载的成分作为成分(B)多元醇，分别以成为表3所记载的组成的方式进行配合，此外进行与实施例1相同的操作，获得异丙基甲基苯酚组合物的溶液1。将溶液1在室温(25℃)下静置保存5分钟后，用水稀释获得溶液2。将溶液2的组成和评价结果表示于表3。
[表3]
Figure BDA0002540722040000331
实施例26～29
使用1，3-丁二醇和甘油作为成分(B)多元醇，使用纯化水和乙醇作为成分(C)，分别以成为表4所记载的组成的方式进行配合，使用表4所示的加热处理条件，除此以外，进行与实施例1相同的操作，获得溶液2。将溶液2的组成和评价结果表示于表4。
比较例17和18
使用1，3-丁二醇和甘油作为成分(B)多元醇，使用纯化水和乙醇作为成分(C)，分别以成为表4所记载的组成的方式进行配合，使用表4所示的加热处理条件，除此以外，进行与实施例1相同的操作，获得异丙基甲基苯酚组合物的溶液1。将溶液1在室温(25℃)下静置保存5分钟后，用水稀释获得溶液2。将溶液2的组成和评价结果表示于表4。
[表4]
Figure BDA0002540722040000351
实施例30
在纯化水中分别以成为100g/L、800g/L的方式添加对羟基苯甲酸甲酯和1，3-丁二醇，获得浆料。将所得的浆料加入内容积为190mL的不锈钢制批式反应器(日东高压株式会社制造)进行热处理。到达80℃的温度后保持1分钟，迅速将反应器浸渍于冰浴中，由此，冷却至室温(25℃)(冷却速度0.3℃/s)。迅速排出冷却的加热处理液，利用孔径为0.2μm的PTFE过滤器进行过滤，获得对羟基苯甲酸甲酯组合物的溶液1。将溶液1在室温(25℃)下静置保存60分钟后，用水稀释获得溶液2。
将溶液2的组成和评价结果表示于表5。
[表5]
Figure BDA0002540722040000361
由表1～5可知，即便以超过饱和溶解度的方式用水稀释实施例1～29中所得的异丙基甲基苯酚组合物或实施例30中所得的对羟基苯甲酸甲酯组合物的溶液1，而制成溶液2，也没有析出沉淀，保持了稳定的溶解状态。另外，将溶液2在室温下保存1个月，其结果，保持稳定的溶解状态。
另外，确认了：在溶液1以低于饱和溶解度(25℃)含有异丙基甲基苯酚的方式而制备的实施例1～29中，较以超过饱和溶解度(25℃)含有的方式而制备的参考例1和2，经过加热处理冷却至室温(25℃)后的溶液1中的(A)水难溶性芳香族化合物的溶解状态的稳定性更高。

Claims (16)

1.一种含有水难溶性芳香族化合物的组合物的制造方法，其特征在于，包括：
获得水难溶性芳香族化合物溶液1的工序(1)，其包括制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)，和对所述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)；以及
在所述水难溶性芳香族化合物溶液1中添加水，获得(A)水难溶性芳香族化合物的浓度超过25℃时的饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2的工序(2)，
在所述工序(1)中，加热处理原料中的表面活性剂的含量为0.1质量％以下，且加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的25℃时的饱和溶解度。
2.一种水难溶性芳香族化合物溶液1的制造方法，其特征在于，包括：
制备含有(A)水难溶性芳香族化合物、(B)多元醇和(C)水性介质的加热处理原料的工序(1-1)；和
对所述加热处理原料在常压下以低于100℃的温度进行加热处理，获得含有水难溶性芳香族化合物的加热处理液的工序(1-2)，
在所述工序(1-2)中，以在用水稀释成(A)水难溶性芳香族化合物浓度超过饱和溶解度的水难溶性芳香族化合物溶液2中(A)水难溶性芳香族化合物的析出得到抑制的方式，对加热处理原料进行加热。
3.如权利要求2所述的水难溶性芳香族化合物溶液1的制造方法，其特征在于：
加热处理原料中的表面活性剂的含量为0.1质量％以下，且加热处理原料中的(A)水难溶性芳香族化合物的含量低于(A)水难溶性芳香族化合物在相同组成的溶剂中的25℃时的饱和溶解度。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其特征在于：
在所述工序(1-1)中，加热处理原料中的(B)多元醇相对于(B)多元醇和(C)水性介质的合计质量的质量比[(B)/((B)+(C))]为0.45～0.98。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其特征在于：
在所述工序(1-1)中，加热处理原料中的(B)多元醇相对于(A)水难溶性芳香族化合物的含有质量比[(B)/(A)]为1以上且80以下。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其特征在于：
(A)水难溶性芳香族化合物是在25℃的水中的溶解度为3.0g/L以下的芳香族化合物。
7.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其特征在于：
(A)水难溶性芳香族化合物是在25℃的多元醇中的溶解度为5g/L以上的芳香族化合物。
8.如权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其特征在于：
(A)水难溶性芳香族化合物为酚系抗菌剂。
9.如权利要求8所述的制造方法，其特征在于：
酚系抗菌剂为选自异丙基甲基苯酚和对羟基苯甲酸酯中的1种或2种以上。
10.如权利要求1～9中任一项所述的制造方法，其特征在于：
(B)多元醇为选自二元醇、三元醇和它们的缩合物中的1种或2种以上。
11.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其特征在于：
(C)水性介质为水或一元醇的水溶液。
12.如权利要求1～11中任一项所述的制造方法，其特征在于：
工序(1-2)中的加热处理时间为6分钟以上且120小时以内。
13.如权利要求1～12中任一项所述的制造方法，其特征在于：
工序(1-2)中的加热温度为50℃以上。
14.如权利要求1～12中任一项所述的制造方法，其特征在于：
在所述工序(1-1)中的成分(B)为1，3-丁二醇且成分(C)为水时，将成分(A)的浓度设为C0，将成分(A)的饱和溶解度设为CS，将所述工序(1-2)中的加热温度设为T，将加热处理时间设为t，此时，在所述工序(1-2)中，在以下的(式8)所示的溶解状态指数Y与t的关系使以下的(式9)成立的条件下，对加热处理原料进行加热，
溶解状态指数
Figure FDA0002540722030000031
Figure FDA0002540722030000032
Y＜0.006t2+O.95t+4.8 (式9)。
15.一种化妆品的制造方法，其特征在于，包括：
配合通过权利要求1、4～14中任一项所述的制造方法获得的含有水难溶性芳香族化合物的组合物、或者通过权利要求2～14中任一项所述的制造方法获得的水难溶性芳香族化合物溶液1的工序。
16.一种化妆品的制造方法，其特征在于：
通过权利要求1、4～14中任一项所述的制造方法获得的含有水难溶性芳香族化合物的组合物为化妆品。
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