TWI803553B - 含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種製造水難溶性芳香族化合物之溶解性優異之含有水難溶性芳香族化合物之組合物之新穎方法。 該含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法包括：獲得水難溶性芳香族化合物溶液1之步驟(1)，其包含製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)；及於上述水難溶性芳香族化合物溶液1中添加水，獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之水難溶性芳香族化合物溶液2之步驟(2)， 於上述步驟(1)中，加熱處理原料中之界面活性劑之含量為0.1質量%以下，且加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之25℃下之飽和溶解度。

Description

含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法
本發明係關於一種含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法。
芳香族化合物廣泛用於香妝品、醫藥品、食品、日用品等製品。芳香族化合物中，常溫下為固體、難溶於水者較多，其利用形態一般為溶解於醇利用，由於醇對皮膚之刺激，易損害使用感。又，可應用之組合物受到限制。
對此，對使水難溶性之抗菌性物質可溶化於水之技術進行研究，例如，報告有使異丙基甲基苯酚鍵結葡萄糖等糖而得之異丙基甲基苯酚配糖體(專利文獻1)、或併用界面活性劑與濕潤劑而使異丙基甲基苯酚可溶化之方法(專利文獻2)。 又，報告有於水性介質之存在下、對異丙基甲基苯酚等酚系抗菌劑及多元醇於110～180℃下進行加熱處理而使酚系抗菌劑可溶化之方法(專利文獻3)。於專利文獻3中，表示有於低於100℃之溫度下之加熱處理中，冷卻後，於室溫下異丙基甲基苯酚之溶解性無法維持之情況。
(專利文獻1)日本專利特開2005-82506號公報 (專利文獻2)日本專利特開2011-98919號公報 (專利文獻3)日本專利特開2014-139164號公報
本發明提供一種含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法，其包括：獲得水難溶性芳香族化合物溶液1之步驟(1)，其包含製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)之；及於上述水難溶性芳香族化合物溶液1中添加水，獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之水難溶性芳香族化合物溶液2之步驟(2)， 於上述步驟(1)中，加熱處理原料中之界面活性劑之含量為0.1質量%以下，且加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之25℃下之飽和溶解度。
又，本發明提供一種水難溶性芳香族化合物溶液1之製造方法，其包括製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)， 於上述步驟(1-2)中，以於以(A)水難溶性芳香族化合物濃度超過飽和溶解度之方式用水稀釋而得之水難溶性芳香族化合物溶液2中，(A)水難溶性芳香族化合物之析出得到抑制之方式，對加熱處理原料進行加熱。
然而，異丙基甲基苯酚配糖體等對水難溶性之芳香族化合物自身加成糖而得之所謂配糖體雖於水中之溶解性較高，但由於製造步驟複雜，故而成本較高。由此，使用異丙基甲基苯酚配糖體代替異丙基甲基苯酚就經濟性而言不佳。又，於利用界面活性劑使水難溶性芳香族化合物可溶化之方法中，存在無法獲得充分之溶解性及芳香族化合物之效果之情況。對此，水性介質之存在下於100～180℃下進行加熱處理之方法係與水難溶性芳香族化合物之可溶化之促進相關之技術，工業生產中需要耐壓設備，又，應用於熱變質性、揮發性或昇華性物質時需要工夫等，於成本等方面有改善之餘地。 因此，本發明提供一種製造水難溶性芳香族化合物之溶解性優異之含有水難溶性芳香族化合物之組合物之新方法。 本發明者對水難溶性芳香族化合物之可溶化技術進行了各種研究，發現：即便於對含有水難溶性芳香族化合物、多元醇及水性介質之加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱之情形時，若將加熱處理原料之組成設為特定範圍，且施加充分之熱歷程，則亦可獲得即便用水稀釋時水難溶性芳香族化合物之析出亦得到抑制之含有水難溶性芳香族化合物之組合物。
根據本發明，可獲得於(A)水難溶性芳香族化合物濃度超過飽和溶解度之溶液中，水難溶性芳香族化合物之析出得到抑制之含有水難溶性芳香族化合物之組合物。其中，「析出是否得到抑制」可如下判別。即，利用本發明之方法製造含有水難溶性芳香族化合物之組合物後，若於24小時之時點水難溶性芳香族化合物之析出、沈澱物之產生無法藉由目視確認，則可判別「析出得到抑制」。 於本發明之製造方法中，即便水難溶性芳香族化合物超過飽和溶解度，水難溶性芳香族化合物之析出亦得到抑制之理由不明確，可如下認為。可認為理由在於：多元醇中存在若干包含水之水性介質，且藉由施加熱，水難溶性芳香族化合物形成利用多元醇及水之溶劑合而得之穩定之網狀結構，即便用水稀釋時，該結構亦維持。
本發明之含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法包括，包含製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)之獲得水難溶性芳香族化合物溶液1之步驟(1)，及於上述水難溶性芳香族化合物溶液1中添加水，獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之水難溶性芳香族化合物溶液2之步驟(2)，於上述步驟(1)中，加熱處理原料中之界面活性劑之含量為0.1質量%以下，且加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之25℃下之飽和溶解度。 又，本發明之水難溶性芳香族化合物溶液1之製造方法包括製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)，於上述步驟(1-2)中，以於以(A)水難溶性芳香族化合物濃度超過飽和溶解度之方式用水稀釋而得之水難溶性芳香族化合物溶液2中，(A)水難溶性芳香族化合物之析出得到抑制之方式，對加熱處理原料進行加熱。 於本說明書中，水難溶性芳香族化合物溶液1亦稱為「溶液1」，水難溶性芳香族化合物溶液2亦稱為「溶液2」。
〔步驟(1-1)〕 本步驟係製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料者。 於本說明書中，(A)水難溶性芳香族化合物意味著對於25℃之水之溶解度為3.0 g/L以下之芳香族化合物。於本發明中，可較佳地應用對於25℃之水之溶解度為2.5 g/L以下，進而1.0 g/L以下之芳香族化合物。 又，作為(A)水難溶性芳香族化合物，可較佳地應用對於25℃之(B)多元醇之溶解度為5 g/L以上，進而10 g/L以上，進而20 g/L以上之芳香族化合物。 其中，溶解度表示1 L溶液中所溶解之溶質之克數，單位為[g/L]。 進而，就可有效獲得本發明之利益之觀點而言，本發明之(A)水難溶性芳香族化合物較佳為藉由熱而變質者，或藉由揮發性或昇華性等難以於100℃以上處理者。
作為(A)水難溶性芳香族化合物，除上述條件以外並未特別限定，例如，可列舉抗菌成分、美白成分、生髮成分。(A)水難溶性芳香族化合物可為1種，亦可為2種以上之混合物。 作為可用作抗菌成分之水難溶性芳香族化合物，可列舉酚系抗菌劑。酚系抗菌劑例如可列舉三氯沙、氯代百里酚、香芹酚、氯酚、二氯酚、六氯酚、氯二甲苯酚、氯甲酚等氯酚系抗菌劑；對羥基苯甲酸甲酯(methylparaben)、對羥基苯甲酸乙酯(ethylparaben)、對羥基苯甲酸丙酯(propylparaben)、對羥基苯甲酸異丙酯(isopropylparaben)、對羥基苯甲酸丁酯(butylparaben)、對羥基苯甲酸異丁酯(isobutylparaben)、對羥基苯甲酸苄酯(benzylparaben)等對羥基苯甲酸酯(alkylparaben)；O-苯基苯酚、異丙基甲基苯酚等。其中，就昇華性較高、可有效獲得本發明之效果之觀點而言，較佳為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、異丙基甲基苯酚，更佳為異丙基甲基苯酚。
作為芳香族之美白成分，例如，可列舉色酮衍生物等。 色酮衍生物較佳為色酮即4H−1−苯并吡喃−4−酮之2位具有碳數為1〜15之直鏈狀或支鏈狀之烷基、7位具有氫原子、羥基或烷氧基之化合物。 作為此種色酮衍生物之例，可列舉2−丁基色酮、2−戊基色酮、2−庚基色酮、2−壬基色酮、2−十六烷基色酮、2−(1−乙基戊基)色酮、2−丁基−7−甲氧基色酮、2−戊基−7−甲氧基色酮、2−庚基−7−甲氧基色酮、2−壬基−7−甲氧基色酮、2−十五烷基−7−甲氧基色酮、2−(1−乙基戊基)−7−甲氧基色酮、7−羥基−2−甲基色酮、7−羥基−2−丁基色酮、7−羥基−2−戊基色酮、7−羥基−2−庚基色酮、7−羥基−2−壬基色酮、7−羥基−2−十五烷基色酮、7−羥基−2−(1−乙基戊基)色酮等。其中，就有熱改性、或分解之顧慮、可有效獲得本發明之效果之觀點而言，較佳為2−(1−乙基戊基)−7−甲氧基色酮。 色酮衍生物可利用公知之方法例如日本專利特開平7−188208號公報所記載之方法製造。
作為芳香族之生髮成分，例如，可列舉反式−3,4'−二甲基−3−羥基黃烷酮等二氫黃酮醇衍生物；菸鹼酸苄酯、生育酚菸鹼酸酯、菸鹼酸β−丁氧基乙酯等菸鹼酸類；α−生育酚、dl−α−醋酸生育酚、生育酚菸鹼酸酯、天然維生素E等維生素E類；敏諾西代、比馬前列素、他氟前列素、壬酸香草醯胺、小連翹萃取物、辣椒酊等。 其中，就有熱改性、或分解之顧慮、可有效獲得本發明之效果之觀點而言，較佳為反式−3,4'−二甲基−3−羥基黃烷酮、生育酚菸鹼酸酯、α−生育酚、dl−α−醋酸生育酚、天然維生素E，更佳為反式−3,4'−二甲基−3−羥基黃烷酮。二氫黃酮醇衍生物可利用公知之方法例如日本專利特開2000−198779號公報所記載之方法製造。 該等成分之中，就有熱改性、或分解之顧慮，可有效獲得本發明之效果之觀點而言，較佳為可用作抗菌成分者，更佳為酚系抗菌成分，更佳為對羥基苯甲酸酯、異丙基甲基苯酚，其中，就昇華性較高，可有效獲得本發明之效果之觀點而言，進而較佳為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、異丙基甲基苯酚，進而更佳為異丙基甲基苯酚。
於本發明中，加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之飽和溶解度(25℃)。由於加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達飽和溶解度(25℃)，故於冷卻藉由步驟(1-2)而得之加熱處理液後而得之溶液1中，(A)水難溶性芳香族化合物之溶解狀態之穩定性提高。加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量較佳為飽和溶解度(25℃)之98質量%以下，更佳為95質量%以下，進而較佳為90質量%以下。又，加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量就每1批之生產性之觀點而言，較佳為飽和溶解度(25℃)之52質量%以上，更佳為60質量%以上，進而較佳為76質量%以上。 加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量較佳為飽和溶解度(25℃)之52～98質量%，更佳為60～95質量%，進而較佳為76～90質量%。
加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量根據其種類而有所不同，就每1批之生產性之觀點而言，較佳為1質量%以上，更佳為2質量%以上，進而較佳為3質量%以上，進而更佳為4質量%以上，又，就加熱處理後之(A)水難溶性芳香族化合物之溶解狀態之穩定性之觀點、縮短加熱處理時間之觀點而言，較佳為30質量%以下，更佳為25質量%以下，進而較佳為20質量%以下，進而較佳為17質量%以下，進而較佳為15質量%以下。 加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量較佳為1～30質量%，更佳為2～25質量%，進而較佳為3～20質量%，進而更佳為4～17質量%，進而更佳為4～15質量%。
本發明中所用之(B)多元醇係用羥基取代烴為2以上之氫而得之醇類之總稱。多元醇較佳為對於25℃之水之溶解度為3.0 g/L以上者，進而較佳為3.5 g/L以上者，進而較佳為4.0 g/L以上者，進而更佳為與水以任何比率溶解者。 作為(B)多元醇，例如，可列舉二元醇、三元醇、該等之縮合物，具體而言，可列舉乙二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇等作為二元醇之伸烷基二醇類；二乙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等作為二元醇之縮合物之聚伸烷基二醇類；甘油、雙甘油、三甘油等甘油及甘油縮合物；1,2,4-丁三醇、1,2,5-戊三醇、2-甲基丙三醇、2-甲基-1,2,4-丁三醇、三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷等三醇類等。再者，於聚乙二醇、聚丙二醇中，平均分子量較佳為2000以下，更佳為1000以下，進而較佳為400以下。其中，就增加(A)水難溶性芳香族化合物之可溶化量，於步驟(1)中使加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物為未飽和狀態之觀點而言，更佳為乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二丙二醇、聚乙二醇(分子量400)、甘油、雙甘油，進而較佳為丙二醇、1,3-丁二醇、二丙二醇、聚乙二醇(分子量400)、甘油。 (B)多元醇可單獨或組合2種以上使用。
加熱處理原料中之(B)多元醇之含量可根據後述之(C)水性介質之種類進行調整。 於(C)水性介質不包含一元醇之情形時，加熱處理原料中之(B)多元醇之含量就可增加(A)水難溶性芳香族化合物之可溶化量，於步驟(1)中可使加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物為未飽和狀態之點而言，較佳為40質量%以上，更佳為50質量%以上，進而較佳為60質量%以上。又，就經濟性之觀點而言，(B)多元醇之使用量越少越佳，因此，上限較佳為95質量%以下，更佳為90質量%以下，進而較佳為85質量%以下。 於(C)水性介質不包含一元醇之情形時，加熱處理原料中之(B)多元醇之含量較佳為40～95質量%，更佳為50～90質量%，進而較佳為60～85質量%。 一者，於(C)水性介質包含一元醇之情形時，加熱處理原料中之(B)多元醇之含量就可增加(A)水難溶性芳香族化合物之可溶化量，於步驟(1)中可使加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物為未飽和狀態之點而言，較佳為30質量%以上，更佳為35質量%以上，進而較佳為45質量%以上。又，就經濟性之觀點而言，(B)多元醇之使用量越少越佳，因此，上限較佳為95質量%以下，更佳為90質量%以下，進而較佳為85質量%以下。 於(C)水性介質包含一元醇之情形時，加熱處理原料中之(B)多元醇之含量較佳為30～95質量%，更佳為35～90質量%，進而較佳為45～85質量%。
於本發明中，加熱處理原料中之(B)多元醇相對於(A)水難溶性芳香族化合物之含有質量比[(B)/(A)]就可增加(A)水難溶性芳香族化合物之可溶化量，於步驟(1)中可使加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物為未飽和狀態之點而言，較佳為1以上，更佳為1.5以上，進而較佳為2.0以上，進而更佳為4以上，進而更佳為5以上。又，就經濟性之觀點而言，較佳為80以下，更佳為40以下，更佳為25以下。 加熱處理原料中之(B)多元醇相對於(A)水難溶性芳香族化合物之含有質量比[(B)/(A)]較佳為1～80，更佳為1.5～40，進而較佳為2.0～40，進而更佳為4～25，進而更佳為5～25。
本發明中所用之(C)水性介質係指水、及一元醇之水溶液。作為水，可例示自來水、蒸餾水、離子交換水、純化水。 一元醇若為與水均一混合者，則並未特別限定，就可用作化妝料原料、通用性較高之點而言，更佳為乙醇、丙醇，進而較佳為乙醇。 作為加熱處理原料中之成分(C)之水之含量就於溶液1中成分(A)形成利用成分(B)及成分(C)之溶劑合而得之網狀結構(以下，稱為「分子聚集體」)，更有效地抑制於步驟(2)中於溶液1中添加水稀釋製成溶液2時之水難溶性芳香族化合物之析出之觀點而言，較佳為2.0質量%以上，更佳為2.5質量%以上，進而較佳為3.0質量%以上，進而更佳為5.0質量%以上，又，就更有效地抑制於步驟(2)中於溶液1中添加水稀釋製成溶液2時之水難溶性芳香族化合物之析出之觀點，於步驟(1-2)中可縮短加熱時間之方面，可降低加熱溫度之方面而言，較佳為55質量%以下，更佳為48質量%以下，進而較佳為40質量%以下，進而更佳為30質量%以下。 作為加熱處理原料中之成分(C)之水之含量較佳為2.0～55質量%，更佳為2.5～48質量%，進而較佳為3.0～40質量%，進而更佳為5.0～30質量%。
於本發明中，當除(B)多元醇以外，併用一元醇作為成分(C)時，於步驟(2)中用水稀釋製成溶液2時之水難溶性芳香族化合物之析出更有效地得到抑制。可認為理由在於：藉由一元醇，於步驟(1-2)中分子聚集體之形成得到促進，促進成分(A)穩定存在於溶解狀態下。由此，有益於使含有水難溶性芳香族化合物之組合物中之(A)水難溶性芳香族化合物高濃度化，或使加熱處理條件緩和化。 於使用乙醇作為成分(C)之情形時，就更有效地抑制於步驟(2)中於溶液1中添加水稀釋而得之溶液2中之水難溶性芳香族化合物之析出之觀點而言，加熱處理原料中之乙醇之含量較佳為3質量%以上，更佳為5質量%以上，進而較佳為8質量%以上，進而較佳為13質量%以上，進而較佳為20質量%以上，又，就經濟性之觀點而言，較佳為40質量%以下，更佳為30質量%以下，進而較佳為25質量%以下，進而較佳為22質量%以下，進而較佳為20質量%以下。 加熱處理原料中之乙醇之含量就更有效地抑制於步驟(2)中於溶液1中添加水稀釋而得之溶液2中之水難溶性芳香族化合物之析出之觀點、經濟性之觀點而言，較佳為3～40質量%，更佳為5～30質量%，進而較佳為8～25質量%，進而更佳為13～22質量%。於使用除乙醇以外之一元醇作為成分(C)之情形時，加熱處理原料中之一元醇之含量亦於相同之範圍內較佳。 另一方面，由於乙醇對皮膚有刺激，故於就減少對皮膚之刺激之觀點而減少乙醇之使用量之情形時，加熱處理原料中之乙醇之含量較佳為0～40質量%，更佳為0～10質量%，進而較佳為0～1質量%，進而較佳為實質上為0質量%即不包含乙醇。
於本發明中，(B)多元醇相對於加熱處理原料中之(B)多元醇及(C)水性介質之合計質量之質量比[(B)/((B)＋(C))]就可形成分子聚集體、成分(A)穩定存在於溶解狀態之方面，於步驟(1-2)中可縮短加熱時間之方面，可降低加熱溫度之方面而言，較佳為0.45～0.98，更佳為0.48～0.96，進而較佳為0.51～0.95。 又，就相同之觀點而言，於(C)水性介質不包含一元醇之情形時，(B)多元醇相對於加熱處理原料中之(B)多元醇及(C)水性介質之合計質量之質量比[(B)/((B)＋(C))]較佳為0.55～0.98，更佳為0.60～0.96，進而較佳為0.65～0.95。 於(C)水性介質包含一元醇之情形時，(B)多元醇相對於加熱處理原料中之(B)多元醇及(C)水性介質之合計質量之質量比[(B)/((B)＋(C))]就相同之觀點而言，較佳為0.53～0.80，更佳為0.55～0.75，進而較佳為0.59～0.67。
加熱處理原料中，除上述成分(A)～(C)以外，於不損傷本發明之效果之範圍內可適當含有其他成分，就維持(A)水難溶性芳香族化合物之功能之觀點，減少對皮膚之刺激之觀點而言，加熱處理原料中之界面活性劑之含量較佳為0.1質量%以下，更佳為0～0.05質量%，進而較佳為0～0.01質量%，進而更佳為實質上為0質量%即不包含界面活性劑。
〔步驟(1-2)〕 本步驟係對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液者。步驟(1-2)可於上述步驟(1-1)之後進行，又，亦可與上述步驟(1-1)同時進行。當於不對加熱處理進行加壓而於常壓下進行時，不需要耐壓耐熱容器等特殊裝置，又，當以未達100℃進行時，水難溶性芳香族化合物可較佳地應用於熱所導致之變質、或揮發性或昇華性之水難溶性芳香族化合物。 加熱溫度未達100℃，就可縮短加熱處理時間之方面，於步驟(2)中於溶液1中添加水稀釋而得之溶液2中之(A)水難溶性芳香族化合物之溶解狀態之穩定性之觀點而言，較佳為50℃以上，更佳為55℃以上，進而較佳為60℃以上，進而較佳為65℃以上，進而較佳為70℃以上，進而較佳為75℃以上，進而較佳為80℃以上。又，就抑制熱所導致之水難溶性芳香族化合物之變質之觀點而言，較佳為98℃以下，更佳為95℃以下，進而較佳為90℃以下，進而更佳為85℃以下，進而更佳為80℃以下。 加熱溫度較佳為未達50～100℃，更佳為55～98℃，進而較佳為60～95℃，進而更佳為65～90℃，進而更佳為70～85℃。 其中，加熱溫度就可縮短加熱處理時間之方面，於步驟(2)中於溶液1中添加水稀釋而得之溶液2中之(A)水難溶性芳香族化合物之溶解狀態之穩定性之觀點而言，較佳為未達50～100℃，更佳為60～98℃，進而較佳為70～95℃，進而更佳為80～95℃，又，其中，就抑制熱所導致之水難溶性芳香族化合物之變質之觀點而言，較佳為50～98℃，更佳為55～90℃，進而較佳為60～85℃，進而更佳為65～80℃。
加熱處理時間根據加熱溫度等而有所不同，無法一概規定，就於步驟(2)中於溶液1中添加水稀釋而得之溶液2中之(A)水難溶性芳香族化合物之溶解狀態之穩定性之觀點而言，較佳為6分鐘以上，更佳為12分鐘以上，進而較佳為18分鐘以上，進而較佳為24分鐘以上，又，就生產性之觀點而言，較佳為120小時以內，更佳為48小時以內，進而較佳為24小時以內，進而較佳為8小時以內。 加熱處理時間較佳為6分鐘以上且120小時以內，更佳為12分鐘以上且48小時以內，進而較佳為18分鐘以上且24小時以內，進而較佳為24分鐘以上且8小時以內。 於本發明中，加熱處理時間係指加熱處理原料之溫度於特定之加熱溫度之時間之長度。
本步驟(1-2)之加熱處理條件係以於步驟(2)中於溶液1中添加水稀釋而得之溶液2即以(A)水難溶性芳香族化合物濃度超過飽和溶解度之方式用水稀釋而得之溶液1之稀釋液中，以(A)水難溶性芳香族化合物之析出得到抑制之方式，對加熱處理原料進行加熱。當於(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質共存之狀態下施加充分之熱時，可認為實現於步驟(2)中於溶液1中添加水稀釋而得之溶液2中，(A)水難溶性芳香族化合物難以析出之狀態。由此，為了於對加熱處理原料進行加熱處理而得之溶液1中，於步驟(2)中添加水稀釋製成溶液2時，(A)水難溶性芳香族化合物不析出而使溶解狀態更穩定，需要對加熱處理原料施加充分之熱歷程。作為對加熱處理原料施加充分之熱歷程之方法，可列舉根據加熱處理原料之組成，提高加熱溫度，或延長加熱時間之方法等。
例如，若加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量相同，且(B)多元醇及(C)水性介質之種類以及含量相同，則於加熱溫度較低(例如，50℃以上且未達75℃)時，可較加熱溫度較高時延長加熱時間，於加熱溫度較高(例如，75℃以上且未達100℃)時，可較加熱溫度較低時縮短加熱時間。 又，若加熱溫度相同，且(B)多元醇及(C)水性介質之種類以及含量相同，則於加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量較多(例如，超過13質量%)時，較含量較少時延長加熱時間即可，於加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量為中等程度(例如，超過8質量%且13質量%以下)時，將加熱時間較含量較少時延長、較含量較多時縮短即可，於加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量較少(例如，8質量%以下)時，較含量較多時縮短加熱時間即可。 又，若加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量相同，且(B)多元醇之種類及含量、以及加熱溫度相同，則於(C)水性介質為水時，可較為一元醇之水溶液時延長加熱時間，於(C)水性介質為一元醇之水溶液時，可較為水時縮短加熱時間。
於步驟(1-2)中，如上所述，根據兼顧成分(A)～(C)之組成、加熱溫度及加熱時間，就進一步抑制於步驟(2)中所得之溶液2中之(A)水難溶性芳香族化合物之析出之方面而言之最佳條件不同。較佳為根據成分(A)～(C)之組成，適當調整加熱處理溫度及加熱處理時間，藉由整理各種變數，可使步驟(1-2)之範圍明確化。具體而言，特定與該組成及加熱處理條件相關之因素，對就於溶液1中形成分子聚集體，用水稀釋而得之溶液2中之(A)水難溶性芳香族化合物之溶解狀態之穩定性之觀點而言，用參數規定加熱處理條件之較佳之範圍。因此，以下對參數規定之構建之順序進行說明。
1.因素之特定 本發明需要藉由經過步驟(1-2)，形成成分(A)穩定溶解於溶液1中之狀態，設定「溶解狀態指數：Y」作為該溶解狀態之指標。Y係網羅與作為對象之成分(A)之溶解狀態相關之因素之參數。作為與Y大大相關之因素，有藉由步驟(1-1)而得之加熱處理原料中之「成分(A)之濃度：C0 」、及對於成分(B)及(C)之溶劑之「成分(A)之飽和溶解度：CS 」。進而，CS 根據溫度變化大幅變動，由此，亦考慮步驟(1-2)中之「加熱處理溫度：T」之影響。溫度變化主要對成分(A)之溶解性、及溶解有成分(A)之溶液之黏性即成分(A)之分散性產生影響，由此，將溫度變化所導致之成分(A)之溶解性及分散性設定為「溶解效率：E」(包括T之因素)。根據以上，判斷Y可藉由C0 、CS 及E表現。 又，加熱處理條件中存在「處理時間：t」，可認為隨其時間長度而上述Y發生變化，因此，於本發明之態樣中，藉由整理上述Y與t之關係，對最佳之加熱處理條件進行參數規定。
2.溶解效率E之構建 由於溶解性及分散性影響溶解效率，故分別設定Esol 作為溶解性之項、Edis 作為分散性之項。其中，i)就使用異丙基甲基苯酚作為成分(A)、使用1,3-丁二醇作為成分(B)、使用水作為成分(C)之情形對溶解效率E之構建進行說明。 2-1.Esol 之構建 Esol 根據溶解成分(A)之溶劑中之成分(B)之比率及處理溫度決定。首先，使溶劑中之成分(B)之比率及溫度發生各種變化而測定成分(A)之溶解度。橫軸取溶劑濃度：CBG (成分(B)＋成分(C)中之成分(B)之濃度)，縱軸取成分(A)對於該溶劑之溶解度，使溶劑濃度及處理溫度發生變化，按溫度繪製溶解度之曲線圖。當使用近似式時，溶解度：S可藉由以下之(式1)表示(式中之A、B為常數)。
[數1] S＝Ae^(BCBG ) (式1)
當將A及B同時整理為溫度之函數時，可自CBG 及處理溫度T如以下之(式2)導出成分(A)之溶解度即推定溶解度：S'。
[數2] S'＝(0.002e0.06T )e^{(-0.0001T+0.08)CBG } (式2)
其中，Esol 可表現為用原來之溶解量即室溫下之成分(A)之溶解度S''除S'而得者。S''＝0.086e^(0.085CBG )，由此，自此Esol 可藉由以下之(式3)表示。
[數3]
Figure 02_image001
(式3)
2-2.Edis 之構建 Edis 與Esol 相同，亦根據溶解成分(A)之溶劑中之成分(B)之比率及處理溫度決定。首先，作為溶劑之分散性應對黏度進行評價，使溶劑中之成分(B)之比率及溫度發生各種變化而測定溶劑黏度。橫軸取溶劑濃度：CBG (成分(B)＋成分(C)中之成分(B)之濃度)，縱軸取溶劑黏度，按溫度繪製黏度之曲線圖。當使用近似式時，分散性：D可藉由以下之(式4)表示(式中之A、B為常數)。
[數4] D＝Ae^(BCBG ) (式4)
當將A及B同時整理為溫度之函數時，可自CBG 及處理溫度T如以下之(式5)導出溶劑黏度即推定分散性：D'。
[數5] D'＝(0.0012e0.014T )e^{(-0.00057T+0.48)CBG } (式5)
其中，Edis 可表現為用所假定之最低之溶液黏度即溶劑濃度最低之溶劑之最大溫度下之黏度之值除D'而得者。D''＝0.003，由此，自此Edis 可藉由以下之(式6)表示。
[數6]
Figure 02_image003
(式6)
2-3.E之構建 上述Esol 溫度越高則表示越高之值，Edis 溫度越高則表示越低之值，由此，作為一溶解效率E，可定義為E＝Edis /Esol 。自上述(式3)及(式6)E可藉由以下之(式7)表示。
[數7]
Figure 02_image005
(式7)
3.溶解狀態指數Y之構建 為了判斷成分(A)穩定溶解於溶液中，可將「飽和比(C0 /CS )」作為指標。又，可認為於水難溶性素材等結晶性較高之素材中，加入濃度即C0 對溶解狀態產生較大影響，由此，應該用飽和比進而乘以C0 進行修正。根據以上，當將溶解狀態指數Y以上述E、C0 及CS 表現時，可藉由以下之(式8)表示。
[數8]
Figure 02_image007
(式8)
4.參數規定之構建 其次，求出溶解狀態指數Y與加熱處理時間之關係。實際上，可進行改變作為成分(A)之異丙基甲基苯酚、作為成分(B)之1,3-丁二醇、作為成分(C)之水之各組成、溫度之實驗，而自約10～20份實驗資料求出關係式。
如圖1所示，進行使成分(A)～(C)之組成、加熱處理溫度及加熱處理時間發生各種變化之實驗，將溶液2中之(A)水難溶性芳香族化合物之析出、或沈澱物之產生之有無之結果繪製於以加熱處理時間為X軸、以溶解狀態指數Y為Y軸而得之曲線圖上。自圖1之結果，可將可獲得本發明之效果之區域即析出、或沈澱物不產生之區域、與產生之區域之交界Z藉由以下之(式9)表示。
[數9] i)Z＝0.006t2 ＋0.95t＋4.8 (式9) (t表示加熱處理時間)
若Y＜Z，則可獲得本發明之效果，若Y≧Z，則無法獲得本發明之效果。 如此，暫時藉由最初之實驗求出Y及Z，則於成分(A)～(C)之各組成中，可選擇可獲得本發明之效果之加熱處理溫度及加熱處理時間。而且，於除成分(A)異丙基甲基苯酚、成分(B)1,3-丁二醇、成分(C)水之組合以外之情形時，亦可利用相同之方法求出Y及Z，可選擇可獲得本發明之效果之適當之加熱處理溫度、加熱處理時間。
再者，於使用異丙基甲基苯酚作為成分(A)、使用除1,3-丁二醇以外之多元醇作為成分(B)之情形及/或使用一元醇之水溶液作為成分(C)之情形時，亦可利用於導出簡單藉由上述成分(B)1,3-丁二醇及成分(C)水求出之(式9)時使用之E求出Y'。於下述所示之組成中，將自Y'導出之Z分別如下述表示。 ii)成分(B)為1,3-丁二醇且成分(C)為水及乙醇之情形
[數10] Z＝0.001X2 ＋4.7X＋15 (式10)
iii)成分(B)包含除1,3-丁二醇以外之多元醇且成分(C)為水之情形
[數11] Z＝0.017X2 ＋0.24X＋2.7 (式11)
iv)成分(B)包含除1,3-丁二醇以外之多元醇且成分(C)為水及乙醇之情形
[數12] Z＝0.28X2 ＋3.85X＋0.14 (式12)
以下，表示使用酚系抗菌劑作為(A)水難溶性芳香族化合物之情形時之本步驟(1-2)之較佳例。 ・對含有酚系抗菌劑1～7.5質量%、(B)多元醇60～95質量%、及(C)水1～39質量%之加熱處理原料於70～99℃下進行1分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑1～6.0質量%、(B)多元醇65～95質量%、及(C)水1～34質量%之加熱處理原料於75～99℃下進行1分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑1～5.5質量%、(B)多元醇70～95質量%、及(C)水1～29質量%之加熱處理原料於80～99℃下進行1分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑1～7.5質量%、(B)多元醇60～95質量%、及(C)水1～39質量%之加熱處理原料於50～99℃下進行15分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑1～6.0質量%、(B)多元醇65～95質量%、及(C)水1～34質量%之加熱處理原料於55～99℃下進行15分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑1～5.5質量%、(B)多元醇70～95質量%、及(C)水1～29質量%之加熱處理原料於60～99℃下進行15分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑5.5～12.5質量%、(B)多元醇60～93.5質量%、及(C)水1～34.5質量%之加熱處理原料於70～99℃下進行10分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑5.5～12.0質量%、(B)多元醇65～93.5質量%、及(C)水1～29.5質量%之加熱處理原料於75～99℃下進行10分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑5.5～11.5質量%、(B)多元醇70～93.5質量%、及(C)水1～24.5質量%之加熱處理原料於80～99℃下進行10分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑5.5～12.5質量%、(B)多元醇60～93.5質量%、及(C)水1～34.5質量%之加熱處理原料於50～99℃下進行30分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑5.5～12.0質量%、(B)多元醇65～93.5質量%、及(C)水1～29.5質量%之加熱處理原料於55～99℃下進行30分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑5.5～11.5質量%、(B)多元醇70～93.5質量%、及(C)水1～24.5質量%之加熱處理原料於60～99℃下進行30分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑11.5～18質量%、(B)多元醇60～87.5質量%、及(C)水1～28.5質量%之加熱處理原料於85～99℃下進行5分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑11.5～17質量%、(B)多元醇65～87.5質量%、及(C)水1～23.5質量%之加熱處理原料於87.5～99℃下進行5分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑11.5～16質量%、(B)多元醇70～87.5質量%、及(C)水1～18.5質量%之加熱處理原料於90～99℃下進行5分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑11.5～18質量%、(B)多元醇60～87.5質量%、及(C)水1～28.5質量%之加熱處理原料於75～99℃下進行15分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑11.5～17質量%、(B)多元醇65～87.5質量%、及(C)水1～23.5質量%之加熱處理原料於77.5～99℃下進行15分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑11.5～16質量%、(B)多元醇70～87.5質量%、及(C)水1～18.5質量%之加熱處理原料於80～99℃下進行15分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑11.5～18質量%、(B)多元醇60～87.5質量%、及(C)水1～28.5質量%之加熱處理原料於50～99℃下進行120分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑11.5～17質量%、(B)多元醇65～87.5質量%、及(C)水1～18.5質量%之加熱處理原料於55～99℃下進行120分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑11.5～16質量%、(B)多元醇70～87.5質量%、及(C)水1～13.5質量%之加熱處理原料於60～99℃下進行120分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑1～7.5質量%、(B)多元醇30～95質量%、以及含有乙醇1～25質量%及水1～40質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於50～99℃下進行1分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑1～6.0質量%、(B)多元醇35～90質量%、以及含有乙醇2～25質量%及水1～40質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於50～99℃下進行5分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑1～5.5質量%、(B)多元醇40～85質量%、以及含有乙醇3～25質量%及水1～40質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於50～99℃下進行10分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑5.5～12.0質量%、(B)多元醇35～90質量%、以及含有乙醇3～25質量%及水1～40質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於55～99℃下進行5分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑5.5～11.5質量%、(B)多元醇40～85質量%、以及含有乙醇5～25質量%及水1～40質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於60～99℃下進行15分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑11.5～18質量%、(B)多元醇30～85質量%、以及含有乙醇1～25質量%及水1～30質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於70～99℃下進行1分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑11.5～17質量%、(B)多元醇35～80質量%、以及含有乙醇5～25質量%及水1～25質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於75～99℃下進行1分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑11.5～16質量%、(B)多元醇40～75質量%、以及含有乙醇10～25質量%及(C)水1～20質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於80～99℃下進行1分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑11.5～18質量%、(B)多元醇30～85質量%、以及含有乙醇1～25質量%及水1～30質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於50～99℃下進行7分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑11.5～17質量%、(B)多元醇35～80質量%、以及含有乙醇5～25質量%及水1～25質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於55～99℃下進行10分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑11.5～16質量%、(B)多元醇40～75質量%、以及含有乙醇10～25質量%及(C)水1～20質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於60～99℃下進行15分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑16～36質量%、(B)多元醇30～80質量%、以及含有乙醇1～25質量%及水1～30質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於70～99℃下進行5分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑16～32質量%、(B)多元醇35～75質量%、以及含有乙醇5～25質量%及水1～25質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於75～99℃下進行5分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑16～28質量%、(B)多元醇40～70質量%、以及含有乙醇10～25質量%及水1～20質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於80～99℃下進行5分鐘以上加熱處理。
・對含有酚系抗菌劑16～36質量%、(B)多元醇30～80質量%、以及含有乙醇1～25質量%及水1～30質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於50～99℃下進行30分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑16～32質量%、(B)多元醇35～75質量%、以及含有乙醇5～25質量%及水1～25質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於55～99℃下進行30分鐘以上加熱處理。 ・對含有酚系抗菌劑16～28質量%、(B)多元醇40～70質量%、以及含有乙醇10～25質量%及水1～20質量%作為(C)水性介質之加熱處理原料於60～99℃下進行30分鐘以上加熱處理。
於本步驟(1-2)中，獲得溶液1時，包括對加熱處理加熱處理原料後之加熱處理液進行冷卻之步驟較佳。冷卻溫度就穩定獲得溶液1之觀點、更有效地抑制於溶液1中添加水稀釋而得之溶液2中之水難溶性芳香族化合物之析出之觀點而言，較佳為0～50℃，更佳為0～35℃，進而較佳為10～25℃。 由自加熱溫度降低至25℃所需之時間算出之加熱處理液之冷卻速度就穩定獲得溶液1之觀點、更有效地抑制於溶液1中添加水稀釋而得之溶液2中之水難溶性芳香族化合物之析出之觀點而言，較佳為0.01℃/s以上，更佳為0.1℃/s以上，進而較佳為0.3℃/s以上。
又，於本步驟(1-2)中，獲得溶液1時，包括自加熱處理加熱處理原料後之加熱處理液中去除不溶解而殘留之固形物之步驟較佳。作為去除固形物之方法，並未特別限制，例如，可列舉離心分離、傾析、過濾。
藉由本發明之步驟(1)獲得之溶液1極其穩定，保存中(A)水難溶性芳香族化合物不析出。對此，於步驟(1)後，不立即接著進行以下之步驟(2)，而於溶液1之狀態下保存作為中間原料，可進行用時步驟(2)。又，步驟(2)係為了獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之溶液2而於溶液1中添加水者，由此，藉由本發明製造之含有水難溶性芳香族化合物之組合物之體積變大。對此，於藉由步驟(1)獲得之溶液1之狀態下輸送作為中間原料，藉此，除上述效果以外，亦有可降低輸送成本之效果。由此，就上述效果之觀點而言，作為本發明之實施態樣，使用藉由本發明之步驟(1)獲得之溶液1作為中間原料，製造藉由本發明獲得之含有水難溶性芳香族化合物之組合物時，或製造調配該組合物之製品時，藉由進行步驟(2)實施本發明較佳。因此，本發明係水難溶性芳香族化合物溶液1之製造方法。
再者，藉由本發明之步驟(1)獲得之溶液1雖極其穩定，但為了抑制保存中溫度變化時(特別是曝於低溫條件等)之(A)水難溶性芳香族化合物之析出，調配與成分(B)相當之成分及/或作為成分(C)之一元醇較佳。
〔步驟(2)〕 本步驟係於上述水難溶性芳香族化合物溶液1中添加水，獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之溶液2者。所添加之水之量係於包含(B)多元醇、(C)水性介質及所添加之水之溶劑中，於25℃下(A)水難溶性芳香族化合物為飽和狀態之量以上者。即，該量根據溶液1中之(A)水難溶性芳香族化合物之量、(B)多元醇與(C)水性介質之比率而發生變化，自溶液1中之各成分之組成中之水難溶性芳香族化合物之實測值、調配水之溶液2中之(A)水難溶性芳香族化合物之濃度，算出所添加之水之量。又，所添加之水之量設為(A)水難溶性芳香族化合物不析出之範圍內之量。 具體而言，就可期待(A)水難溶性芳香族化合物之較高之功能表現之方面而言，以(A)水難溶性芳香族化合物濃度相對於(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之飽和溶解度(25℃)，較佳為1.5～6.0倍，更佳為1.5～5.0倍，進而較佳為1.5～4.0倍之方式，用水稀釋溶液1較佳。
如此可獲得含有水難溶性芳香族化合物之組合物。該含有水難溶性芳香族化合物之組合物以(A)水難溶性芳香族化合物濃度超過飽和溶解度之濃度存在，由此，藉由使用該組合物，可期待(A)水難溶性芳香族化合物之較高之功能表現。
〔化妝料等之製造方法〕 於藉由本發明之步驟(2)獲得之溶液2中添加其他原料，藉此，可製造化妝料、醫藥品、準藥品、飲食品等各種領域之製品。 又，於步驟(2)中，於溶液1中添加水時，亦同時添加其他原料，藉此，亦可製造上述化妝料等製品。於該情形時，用例如包含聚合物等之水溶液等稀釋藉由步驟(1)獲得之溶液1，進而根據需要調配有機溶劑、油劑等，從而可使(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度。 於化妝料等之製造中，就可期待(A)水難溶性芳香族化合物之較高之功能表現之方面而言，以(A)水難溶性芳香族化合物濃度相對於(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之飽和溶解度(25℃)，較佳為1.5～6.0倍之方式，調整含有水難溶性芳香族化合物之量較佳。
關於上述實施形態，本發明進而揭示以下之製造方法。
＜1＞一種含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法，其包括：獲得水難溶性芳香族化合物溶液1之步驟(1)，其包含製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)之；及於上述溶液1中添加水，獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之水難溶性芳香族化合物溶液2之步驟(2)， 於上述步驟(1-1)中，加熱處理原料中之(B)多元醇相對於(B)多元醇及(C)水性介質之合計質量之質量比[(B)/((B)＋(C))]為0.45～0.98，(B)多元醇相對於(A)水難溶性芳香族化合物之含有質量比[(B)/(A)]為1以上且80以下， 於上述步驟(1)中，加熱處理原料中之界面活性劑之含量為0.1質量%以下，且加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之25℃下之飽和溶解度。
＜2＞一種含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法，其包括：獲得水難溶性芳香族化合物溶液1之步驟(1)，其包含製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)；及於上述溶液1中添加水，獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之水難溶性芳香族化合物溶液2之步驟(2)， 於上述步驟(1-1)中，加熱處理原料中之(C)水性介質不包含一元醇，加熱處理原料中之(B)多元醇之含量為40～95質量%，(B)多元醇相對於(B)多元醇及(C)水性介質之合計質量之質量比[(B)/((B)＋(C))]為0.55～0.98， 於上述步驟(1)中，加熱處理原料中之界面活性劑之含量為0.1質量%以下，且加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之25℃下之飽和溶解度。
＜3＞一種含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法，其包括：獲得水難溶性芳香族化合物溶液1之步驟(1)，其包含製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)；及於上述溶液1中添加水，獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之水難溶性芳香族化合物溶液2之步驟(2)， 於上述步驟(1-1)中，加熱處理原料中之(C)水性介質不包含一元醇，加熱處理原料中之(B)多元醇之含量為40～95質量%，加熱處理原料中之(B)多元醇相對於(A)水難溶性芳香族化合物之含有質量比[(B)/(A)]為1以上且80以下， 於上述步驟(1)中，加熱處理原料中之界面活性劑之含量為0.1質量%以下，且加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之25℃下之飽和溶解度。 ＜4＞一種含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法，其包括：獲得水難溶性芳香族化合物溶液1之步驟(1)，其包含製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)；及於上述溶液1中添加水，獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之水難溶性芳香族化合物溶液2之步驟(2)， 於上述步驟(1-1)中，加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量為1～20質量%，(C)水性介質不包含一元醇，其含量為2.0～55質量%，(B)多元醇之含量為40～95質量%， 於上述步驟(1)中，加熱處理原料中之界面活性劑之含量為0.1質量%以下，且加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之25℃下之飽和溶解度。 ＜5＞一種含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法，其包括：獲得水難溶性芳香族化合物溶液1之步驟(1)，其包含製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)；及於上述溶液1中添加水，獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之水難溶性芳香族化合物溶液2之步驟(2)， 加熱處理原料中之(C)水性介質不包含一元醇，其含量為2.0～40質量%，加熱處理原料中之(B)多元醇之含量為50～90質量%，(B)多元醇相對於(B)多元醇及(C)水性介質之合計質量之質量比[(B)/((B)＋(C))]為0.65～0.95， 於上述步驟(1)中，加熱處理原料中之界面活性劑之含量為0.1質量%以下，且加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之25℃下之飽和溶解度。
＜6＞如＜1＞至＜5＞中任一項之製造方法，其中(A)水難溶性芳香族化合物係對於25℃之水之溶解度為1.0 g/L以下之芳香族化合物。 ＜7＞如＜1＞至＜6＞中任一項之製造方法，其中(A)水難溶性芳香族化合物係對於25℃之多元醇之溶解度為20 g/L以上之芳香族化合物。 ＜8＞如＜1＞至＜7＞中任一項之製造方法，其中(A)水難溶性芳香族化合物係酚系抗菌劑。 ＜9＞如＜1＞至＜8＞中任一項之製造方法，其中加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量為飽和溶解度(25℃)之98質量%以下且60質量%以上。 ＜10＞如＜1＞至＜9＞中任一項之製造方法，其中(B)多元醇係選自丙二醇、1,3-丁二醇、二丙二醇、聚乙二醇(分子量400)及甘油中之至少1種。 ＜11＞如＜1＞至＜10＞中任一項之製造方法，其中(C)水性介質為乙醇之水溶液。 ＜12＞如＜1＞至＜11＞中任一項之製造方法，其中加熱處理原料中之界面活性劑之含量實質上為0質量%即不包含界面活性劑。 ＜13＞如＜1＞至＜12＞中任一項之製造方法，其中步驟(1-2)中之加熱處理時間為6分鐘以上且120小時以內。 ＜14＞如＜1＞至＜13＞中任一項之製造方法，其中步驟(1-2)中之加熱溫度為55～98℃。 ＜15＞如＜1＞至＜14＞中任一項之製造方法，其中步驟(1-1)中之成分(B)為1,3-丁二醇且成分(C)為水，加熱處理原料中之(C)水之含量為2.0～40質量%，(B)多元醇之含量為50～90質量%，(B)多元醇相對於(B)多元醇及(C)水性介質之合計質量之質量比[(B)/((B)＋(C))]為0.65～0.95，將成分(A)之濃度設為C0 ，將成分(A)之飽和溶解度設為CS ，將上述步驟(1-2)中之加熱溫度設為T，將加熱處理時間設為t，此時，於上述步驟(1-2)中，於以下之(式8)所示之溶解狀態指數Y與t之關係使以下之(式9)成立之條件下，對加熱處理原料進行加熱。
[數13] 溶解狀態指數Y
Figure 02_image009
(式8)
Figure 02_image011
(式9)
＜16＞如＜1＞至＜15＞中任一項之製造方法，其中於步驟(2)中，以(A)水難溶性芳香族化合物濃度相對於(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之飽和溶解度(25℃)為1.5～6.0倍之方式，於水難溶性芳香族化合物溶液1中添加水。 ＜17＞一種化妝料之製造方法，其包括調配藉由如＜1＞至＜16＞中任一項之製造方法獲得之含有水難溶性芳香族化合物之組合物之步驟。 ＜18＞一種化妝料之製造方法，其中藉由如＜1＞至＜16＞中任一項之製造方法獲得之含有水難溶性芳香族化合物之組合物係化妝料。 [實施例]
[原材料] 異丙基甲基苯酚(IPMP，大阪化成股份有限公司製造，純度100%) 對羥基苯甲酸甲酯(MP，和光純藥工業股份有限公司製造，純度99.0%) 1,3-丁二醇(1,3-BG，KH neockem股份有限公司製造，純度100%) 聚乙二醇400(PEG400，和光純藥工業股份有限公司製造，純度100%) 二丙二醇(DPG，旭硝子股份有限公司製造，純度100%) 丙二醇(PG，ADEKA股份有限公司製造，純度100%) 甘油(GLY，花王股份有限公司製造，純度100%) 乙醇(EtOH，和光純藥工業股份有限公司，純度99.5%)
[異丙基甲基苯酚、對羥基苯甲酸甲酯之測定] 使用日立製作所製造之高效液相層析儀，安裝Imtakt公司製管柱Cadenza CD-C18(4.6 mmf×150 mm，3 μm)，於管柱溫度40℃下利用梯度法進行。流動相A液為0.05 mol/L醋酸水溶液，B液為乙腈，以1.0 mL/分鐘送液。梯度條件如下所示。 時間(分鐘) A液(%) B液(%) 0 85 15 20 80 20 35 10 90 50 10 90 50.1 85 15 60 85 15 試樣注入量為10 μL，檢測藉由異丙基甲基苯酚中波長283 nm之吸光度、對羥基苯甲酸甲酯中波長254 nm之吸光度而定量。
[異丙基甲基苯酚、對羥基苯甲酸甲酯之溶解度之測定] 製備添加特定濃度之多元醇而得之水溶液後，添加異丙基甲基苯酚或對羥基苯甲酸甲酯直至為懸浮狀態，將該漿料於室溫(25℃)下攪拌3天(攪拌器，500 r/min)後，利用孔徑為0.2 μm之PTFE(polytetrafluoroethylene，聚四氟乙烯)過濾器對固形物進行過濾分離，測定溶液中之濃度。
[溶液2之溶解性之評價] 將異丙基甲基苯酚組合物(25℃)以步驟(2)後之溶液2中之異丙基甲基苯酚濃度為0.1質量%之方式稱取於透明之玻璃製造之容量30 mL之螺旋管中，於其中添加特定量之水(25℃)後，用手振盪60秒，藉此，異丙基甲基苯酚組合物與水以均一之方式混合而獲得溶液2。將該溶液2於25℃下保存。於自步驟(2)經過24小時之時點，藉由目視觀察溶液2中之沈澱物之析出狀況。 對於對羥基苯甲酸甲酯組合物，亦與上述操作相同，以溶液2中之對羥基苯甲酸甲酯濃度為0.5質量%之方式用水稀釋，藉由目視觀察溶液2之沈澱物之析出狀況。 將澄清之情形設為「○」，將確認有沈澱之情形設為「×」。 再者，異丙基甲基苯酚及對羥基苯甲酸甲酯對於各成分之25℃下之溶解度如下所示。 ・異丙基甲基苯酚 水：0.15 g/L 1,3-丁二醇：400 g/L 丙二醇：182 g/L 甘油：0.8 g/L ・對羥基苯甲酸甲酯 水：2.5 g/L
實施例1～13、參考例1及2 以其組成分別如表1-1所記載之方式調配異丙基甲基苯酚、1,3-丁二醇及純化水，將所得之加熱處理原料投入內容積為190 mL之不鏽鋼製批次式反應器(日東高壓(股)製造)，於表1-1所記載之加熱處理條件下進行加熱處理。到達標記之溫度後，保持標記之時間，迅速將反應器浸漬於冰浴中，藉此，冷卻至室溫(25℃)(冷卻速度0.3℃/s)。泄出迅速冷卻之加熱處理液，利用孔徑為0.2 μm之PTFE過濾器進行過濾，獲得異丙基甲基苯酚組合物之溶液1。於實施例1～13中將溶液1於室溫(25℃)下靜置保存60分鐘後，於參考例1及2中將溶液1於室溫(25℃)下靜置保存5分鐘後，用水稀釋獲得溶液2。將溶液2之組成及評價結果表示於表1-1。
比較例1～10 以其組成分別如表1-2所記載之方式調配異丙基甲基苯酚、1,3-丁二醇及純化水，另外進行與實施例1相同之操作，獲得異丙基甲基苯酚組合物之溶液1。將溶液1於室溫(25℃)下靜置保存5分鐘後，用水稀釋獲得溶液2。將溶液2之組成及評價結果表示於表1-2。
[表1-1]
Figure 107147544-A0304-0001
[表1-2]
Figure 107147544-A0304-0002
按照上述(式8)求出實施例1～13、參考例1、2、比較例1、2及8～10之溶液1中之溶解狀態指數Y，將獲得各者之溶液1時之加熱處理時間作為X軸，將上述Y作為Y軸，將不析出結晶者與析出結晶者繪製於曲線圖上，藉此，導出表示交界Z之上述(式9)。又，對於比較例3～7之不包含水者，即便溶解狀態良好、Y＜Z，確認於溶液2中結晶析出。將結果表示於圖1。
實施例14～17 使用純化水及乙醇作為成分(C)水性介質，以其組成分別如表2所記載之方式進行調配，使用表2所示之加熱處理條件，除此以外，進行與實施例1相同之操作，獲得溶液2。將溶液2之組成及評價結果表示於表2。
比較例11及12 使用純化水及乙醇作為成分(C)水性介質，以其組成分別如表2所記載之方式進行調配，另外進行與實施例1相同之操作，獲得異丙基甲基苯酚組合物之溶液1。將溶液1於室溫(25℃)下靜置保存5分鐘後，用水稀釋獲得溶液2。將溶液2之組成及評價結果表示於表2。
[表2]
Figure 107147544-A0304-0003
實施例18～25 使用表3所記載者作為成分(B)多元醇，以其組成分別如表3所記載之方式進行調配，使用表3所示之加熱處理條件，除此以外，進行與實施例1相同之操作，獲得溶液2。將溶液2之組成及評價結果表示於表3。
比較例13～16 使用表3所記載者作為成分(B)多元醇，以其組成分別如表3所記載之方式進行調配，另外進行與實施例1相同之操作，獲得異丙基甲基苯酚組合物之溶液1。將溶液1於室溫(25℃)下靜置保存5分鐘後，用水稀釋獲得溶液2。將溶液2之組成及評價結果表示於表3。
[表3]
Figure 107147544-A0304-0004
實施例26～29 使用1,3-丁二醇及甘油作為成分(B)多元醇，使用純化水及乙醇作為成分(C)，以其組成分別如表4所記載之方式進行調配，使用表4所示之加熱處理條件，除此以外，進行與實施例1相同之操作，獲得溶液2。將溶液2之組成及評價結果表示於表4。
比較例17及18 使用1,3-丁二醇及甘油作為成分(B)多元醇，使用純化水及乙醇作為成分(C)，以其組成分別如表4所記載之方式進行調配，使用表4所示之加熱處理條件，除此以外，進行與實施例1相同之操作，獲得異丙基甲基苯酚組合物之溶液1。將溶液1於室溫(25℃)下靜置保存5分鐘後，用水稀釋獲得溶液2。將溶液2之組成及評價結果表示於表4。
[表4]
Figure 107147544-A0304-0005
實施例30 於純化水中分別以為100 g/L、800 g/L之方式添加對羥基苯甲酸甲酯及1,3-丁二醇，獲得漿料。將所得之漿料加入內容積為190 mL之不鏽鋼製批次式反應器(日東高壓(股)製造)進行熱處理。到達80℃之溫度後保持1分鐘，迅速將反應器浸漬於冰浴中，藉此，冷卻至室溫(25℃)(冷卻速度0.3℃/s)。泄出迅速冷卻之加熱處理液，利用孔徑為0.2 μm之PTFE過濾器進行過濾，獲得對羥基苯甲酸甲酯組合物之溶液1。將溶液1於室溫(25℃)下靜置保存60分鐘後，用水稀釋獲得溶液2。 將溶液2之組成及評價結果表示於表5。
[表5]
Figure 107147544-A0304-0006
自表1～5可知，即便以超過飽和溶解度之方式用水稀釋實施例1～29中所得之異丙基甲基苯酚組合物或實施例30中所得之對羥基苯甲酸甲酯組合物之溶液1，而製成溶液2，亦不析出沈澱，保持穩定之溶解狀態。又，將溶液2於室溫下保存1個月，其結果，保持穩定之溶解狀態。 又，確認：於溶液1以未達飽和溶解度(25℃)含有異丙基甲基苯酚之方式而製備之實施例1～29中，較以超過飽和溶解度(25℃)含有之方式而製備之參考例1及2，經過加熱處理冷卻至室溫(25℃)後之溶液1中之(A)水難溶性芳香族化合物之溶解狀態之穩定性更高。
圖1表示判斷(A)水難溶性芳香族化合物之析出或沈澱物之產生之有無之判斷基準線。

Claims (14)

  1. 一種含有水難溶性芳香族化合物之組合物之製造方法，其包括：獲得水難溶性芳香族化合物溶液1之步驟(1)，其包含製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以50℃以上且未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)；及於將上述水難溶性芳香族化合物溶液1冷卻至0~35℃後添加水，獲得(A)水難溶性芳香族化合物之濃度超過25℃下之飽和溶解度之水難溶性芳香族化合物溶液2之步驟(2)，於上述步驟(1)中，加熱處理原料中之界面活性劑之含量實質上為0質量%，且加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之25℃下之飽和溶解度。
  2. 一種水難溶性芳香族化合物溶液1之製造方法，其包括製備含有(A)水難溶性芳香族化合物、(B)多元醇及(C)水性介質之加熱處理原料之步驟(1-1)，及對上述加熱處理原料於常壓下以50℃以上且未達100℃之溫度進行加熱處理，獲得含有水難溶性芳香族化合物之加熱處理液之步驟(1-2)，於上述步驟(1-1)中，上述加熱處理原料中之界面活性劑之含量實質上為0質量%，且加熱處理原料中之(A)水難溶性芳香族化合物之含量未達(A)水難溶性芳香族化合物對於同一組成之溶劑之飽和溶解度(25℃)，於上述步驟(1-2)中，以於以(A)水難溶性芳香族化合物濃度超過飽和 溶解度之方式將上述加熱處理液冷卻至0~35℃後用水稀釋而得之水難溶性芳香族化合物溶液2中，(A)水難溶性芳香族化合物之析出得到抑制之方式，對加熱處理原料進行加熱。
  3. 如請求項1或2之製造方法，其中於上述步驟(1-1)中，加熱處理原料中之(B)多元醇相對於(B)多元醇及(C)水性介質之合計質量之質量比[(B)/((B)+(C))]為0.45~0.98。
  4. 如請求項1或2之製造方法，其中於上述步驟(1-1)中，加熱處理原料中之(B)多元醇相對於(A)水難溶性芳香族化合物之含有質量比[(B)/(A)]為1以上且80以下。
  5. 如請求項1或2之製造方法，其中(A)水難溶性芳香族化合物係對於25℃之水之溶解度為3.0g/L以下之芳香族化合物。
  6. 如請求項1或2之製造方法，其中(A)水難溶性芳香族化合物係對於25℃之多元醇之溶解度為5g/L以上之芳香族化合物。
  7. 如請求項1或2之製造方法，其中(A)水難溶性芳香族化合物係酚系抗菌劑。
  8. 如請求項7之製造方法，其中酚系抗菌劑係選自異丙基甲基苯酚及對羥基苯甲酸酯之1種或2種以上。
  9. 如請求項1或2之製造方法，其中(B)多元醇係選自二元醇、三元醇及該等之縮合物之1種或2種以上。
  10. 如請求項1或2之製造方法，其中(C)水性介質為水或一元醇之水溶液。
  11. 如請求項1或2之製造方法，其中步驟(1-2)中之加熱處理時間為6分鐘以上且120小時以內。
  12. 如請求項1或2之製造方法，其中於上述步驟(1-1)中之成分(B)為1,3-丁二醇且成分(C)為水時，將成分(A)之濃度設為C0，將成分(A)之飽和溶解度設為CS，將成分(B)+成分(C)中之成分(B)之濃度設為CBG，將上述步驟(1-2)中之加熱溫度設為T，將加熱處理時間設為t，此時，於上述步驟(1-2)中，於以下之(式8)所示之溶解狀態指數Y與t之關係使以下之(式9)成立之條件下，對加熱處理原料進行加熱，
    Figure 107147544-A0305-02-0052-1
     Y<0.006t2+0.95t+4.8 (式9)。
  13. 一種化妝料之製造方法，其包括調配藉由如請求項1之製造方法獲得 之含有水難溶性芳香族化合物之組合物、或藉由如請求項2之製造方法獲得之水難溶性芳香族化合物溶液1之步驟。
  14. 一種化妝料之製造方法，其中藉由如請求項1之製造方法獲得之含有水難溶性芳香族化合物之組合物係化妝料。
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