CN1113488A - 氨基酮类的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为中心肌肉松弛剂极为有用的 新的氨基酮类的制备方法。这种新方法不使用任何 重金属，因为其产品将被用作药品，此外本方法不需 要复杂的提纯步骤，如从它们的氢氯化物或类似物中 使氨基酮释放出的提纯步骤。

Description

本发明涉及用作中心肌肉松驰剂的氨基酮类的制备方法。本发明还与氨基酮类中间产物的制备方法有关。
更具体地说，本发明是关于制备具有下列结构式[Ⅵ]的化合物的方法
它是通过下列结构式[Ⅰ]的化合物进行氧化
Figure 951023489_IMG6
得下列结构式[Ⅳ]的化合物
Figure 951023489_IMG7
然后由结构式[Ⅳ]的化合物形成结构式[Ⅵ]的化合物。其中取代基R，R1，R2，R6，和R7将在本文中定义。结构式为[Ⅵ]的化合物是一类可用作中心肌肉松驰剂的新化合物。
使用重金属如铬酸作为氧化剂从二元醇中制备酮是公知的，然而从生物学和其它观点出发此类重金属是有害的，所以在药物产品生产中最好不使用它们。
因此，已经提出了一些不使用重金属氧化剂的方法，包括使用次氯酸钠与相变催化剂结合的方法[Lee，G.A.等人Tetrahedron    Letters    1641页（1976）]和在酸性溶剂如醋酸存在条件下使用次氯酸钙的方法[Nwavkwa，S.D.，等人Tetrahedron    Letters，35页（1982）]。然而这些氧化方法不可能从结构式为[Ⅰ]的醇中制备得到结构式为[Ⅳ]的酮。
由酮更进一步制备氨基酮的方法也是公知的。它是将酮与多聚甲醛和胺基盐酸盐在有浓盐酸存在条件下在一种醇溶剂中反应而制得（日本专利申请，公开号119444/1988）。然而这种方法制备的氨基酮，其中胺的部分是以它的盐酸盐的形式存在的，因此需要用一种合适的碱性剂例如氨水或氢氧化钠水溶液对反应产物中和，才能使其转变为游离的氨基酮。因此，上述方法仍不能避免如生产成本高，生产步骤复杂等不便之处。
本发明完全克服了上述问题。
本发明的一个目的是提供一种由下列结构式[Ⅳ]表示的酮的制备方法：
Figure 951023489_IMG8
Figure 951023489_IMG9
R3可以是卤原子，低级烷基，苯甲基，苯酰基，吡啶基，可以被一个或多个低级烷基取代的呋喃基，可以被一个或多个低级烷基取代噻吩基，可以被一个或多个卤素原子或低级烷氧基，低级烷基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲磺酰基氨基，乙酰基或低级烷氧基羰基取代的苯基，或萘基团，R4和R5各自表示苯基或低级烷基，W则代表一个氧或硫原子，R1表示氢原子，或低级烷基，苯甲基，甲氧基，苯基，烯丙基，被一个或多个三氟甲基或低级烷氧基取代的低级烷基，或环丙基甲基，R2是一个氢原子或低级烷基，或R1和R2也可以连结一起形成一个脂环的五元或六元环。
本方法包括在有（ⅰ）下列结构式[Ⅱ]表示的次卤酸盐和（ⅱ）下列结构式[Ⅲ]表示的吡啶或它的一种酸加成盐存在的条件下使下列结构式[Ⅰ]的醇反应
其中R，R1和R2的定义如上：
其中M是一种碱金属或碱土金属，X是一种卤原子，当M是碱金属时n为1，当M为碱土金属时n为2;
Figure 951023489_IMG11
其中Y和Z各自独立地表示一个氢原子或一个低级烷基。
本发明的另一目的提供一种制备具有优良中心肌肉松弛剂作用的化合物的方法，这种化合物即由下列结构式[Ⅵ]表示的一种氨基酮：
其中R、R1和R2同上定义;R6和R7是低级烷基，它们可以是相同的也可以是不同的，或R6和R7还可以与邻接的氮原子连在一起形成有五至八元的环，该环可以有一个或多个支链。
本方法包括将下列结构式[Ⅴ]表示的胺与由结构式[Ⅳ]表示的酮在甲醛水溶液存在条件下进行反应：
其中R6、R7的定义同上。
以本发明的上述方法制备极其有用的中心肌肉松弛剂氨基酮类[Ⅵ]，在工业上是先进的。
这里作为起始原料的醇[Ⅰ]可以用次卤酸盐[Ⅱ]制备，由醇[Ⅰ]到作为中间产物的结构式[Ⅳ]的酮的反应，可以在同一反应器内进行，而不必从反应混合物中将醇[Ⅰ]分隔开。
本发明的上述方法可以结合在一起从醇[Ⅰ]制备氨基酮[Ⅵ]。这可以通过下列反应式表示：
Figure 951023489_IMG14
其中R、R1、R2、R6和R7的定义同上。
醇
在上面反应式中被采用起始材料的醇如上所述是由下列结构式[Ⅰ]表示的：
Figure 951023489_IMG15
[Ⅰ]
其中R、R1和R2定义同上。
由R4和R5表示的低级烷基，最好选用C1-2烷基团。作为R3的低级烷基团的优选的例子包括C1-3烷基团。作为R3的被取代的呋喃基或噻吩基团中的低级烷基最好是一个C1-3烷基。在作为R3的被取代过的苯基团中的低级烷氧基或低级烷氧基羰基团中，典型的优选烷氧基团包括C1-2烷氧基团。在作为R3的被取代的苯基团中，低级烷基团的优选例包括C1-2烷基团。
作为R1的低级烷基团的优选例包括C1-4烷基。作为R1的低级烷氧基取代过的烷基团，最好能是一个被C1-2烷氧基团取代的C1-2低级烷基团。
此外，作为R2的低级烷基团最好是一个C1-2烷基团。
次卤酸盐
能与醇[Ⅰ]反应的次卤酸盐由下列结构式[Ⅱ]表示：
在结构式[Ⅱ]中，M是一种碱金属或碱土金属。作为碱金属的例子包括锂、钠、钾、铯。典型的碱土金属包括镁、钙、锶、钡。基团X表示一种卤原子，可以是氯、溴或碘原子。在M是碱金属时n代表1，在M是碱土金属时n代表2。
吡啶或其酸加成盐
吡啶由下列结构式[Ⅲ]表示：
Figure 951023489_IMG16
[Ⅲ]
其中Y和Z分别表示一个氢原子或一低级烷基团。
所述吡啶的具体例子包括：
Figure 951023489_IMG17
此外，吡啶[Ⅲ]的酸性加成盐的例子包括象盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸等无机酸的加成盐，也包括甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、醋酸和丙酸等有机酸的加成盐。这些酸的加成盐中的一种或多种可以按所要的范围与吡啶相结合。
酮
由醇[Ⅰ]制备的酮由下列结构式[Ⅳ]表示：
Figure 951023489_IMG18
[Ⅳ]
其中R、R1和R2的定义如上。
胺
Figure 951023489_IMG19
[Ⅴ]
在胺[Ⅴ]中，R6和R7表示下面两类基团：
（1）R6和R7是低级烷基团，它们可以相同也可以不同。
（2）R6和R7与邻接的氮原子连在一起，形成一个五至八元的环，该环可以有一个或多个支链。
在类型（1）中的低级烷基团的例子包括甲基、乙基、异丙基和丁基。
类型（2）中的五至八元环的具体例子包括：
Figure 951023489_IMG20
合成反应
根据上面说明的反应式，在有次卤酸盐[Ⅱ]和吡啶[Ⅲ]或酸的加成盐存在的条件下，醇[Ⅰ]发生反应合成酮[Ⅳ]。然后酮[Ⅳ]与胺[Ⅴ]在有甲醛水溶液存在条件下发生反应生成氨基酮[Ⅵ]。
上述的合成反应已有前面叙述的反应式（1）和（2）表示。
在反应式（1）中，使用的次卤酸盐的量与合成酮[Ⅳ]的醇[Ⅰ]的相对摩尔比通常在0.5至20，最好在1至5之间。必要时，可以使用次卤酸盐的水溶液加入反应混合物，例如滴入到反应物中。
其中的吡啶[Ⅲ]或酸的加成盐相对醇[Ⅰ]的用量通常摩尔比0.01到10，最好为0.1到5。
必要时，可以使用吡啶[Ⅲ]或酸的加成盐的一种水溶液，一种酸水溶液如醋酸，盐酸，硫酸或磷酸的溶液;一种醇溶液如甲醇，乙醇或异丙醇溶液;如二噁烷的醚;卤代烃溶液如三氯甲烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或1，1，2-三氯乙烷溶液;乙腈溶液;二甲基-甲酰胺溶液加入反应混合物，例如滴入到反应混合物中。
在进行反应中，需要时也可以使用反应溶剂。典型的反应溶剂包括烃，例如己烷，戊烷和环己烷;芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯;醇，如甲醇，乙醇和异丙醇;醚，如四氢呋喃和二噁烷;卤代烃，如三氯甲烷，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷和1，1，2-三氯乙烷;酯，如醋酸甲酯，醋酸乙酯和醋酸丙酯;水;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;和N-甲基-2-吡咯烷酮。
反应可以通过搅拌和混合醇[Ⅰ]，次卤酸盐[Ⅱ]和吡啶[Ⅲ]或其酸加成盐来进行，反应温度通常在-50℃到50℃之间，最好在-30℃到40℃之间，反应应持续0.5～48小时，反应时可不用任何溶剂也可使用上面例举的一种或几种溶剂。
反应完毕以后，反应目的化合物即酮[Ⅳ]可用该领域通常采用的方法分离出来，例如通过溶剂萃取。在该领域中的公知的提纯方法，如重结晶或色层分离法，需要时也可以使用。
另一方面，在合成氨基酮[Ⅵ]时，反应式（2）中胺[Ⅴ]的用量相对酮[Ⅳ]的量通常取0.5～5的摩尔比，最好在1～2之间。
此外，甲醛水溶液的浓度通常取5～50%，最好为10～40%。甲醛水溶液用量相对酮[Ⅳ]的量以摩尔比表示通常为0.5～5，最好在1～2之间。
反应中，需要时可以使用反应溶剂。反应溶剂的例子包括如甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，戊醇和异戊醇。
反应可以在有胺[Ⅴ]及甲醛水溶液存在条件下，通过搅拌和混合酮[Ⅳ]进行，反应温度通常为-30℃到100℃，最好在-10℃到60℃间，反应持续时间为0.5～24小时，反应中可以不用任何溶剂，也可以使用上面举出的1种或几种溶剂。
在反应结束后，目的化合物氨基酮[Ⅵ]可以用本领域普通使用的方法分离出来，例如可以通过溶剂萃取。
此外，该领域公知的提纯方法，如重结晶或色层分离法必要时也可以使用。
下面将通过实例来详述本发明。
参考例1：
合成5-（1-羟基丙基）-3-苯基-异噁唑（化合物[Ⅰ]）
Figure 951023489_IMG21
在12.5毫升二氯甲烷中，溶解2.5克（20.7毫摩尔）苯甲醛肟和2.1克（25.0毫摩尔）1-戊炔-3-醇。在冰冷却下将14.5克浓度为12.0%的次氯酸钠水溶液滴入上述溶液中。在滴入完成后，在室温反应三小时，接着用二氯甲烷萃取有机层。用水洗萃取物，并在无水硫酸钠上，干燥所得的有机层。溶剂在减压下蒸馏掉，剩余物在硅胶柱上用色层分离法提纯（洗脱剂为氯仿），即得目的化合物5-（1-羟基丙基）-3-苯基-异噁唑晶体。
产量：3.3克（78.7%）。
熔点：101～102℃，
NMR（δPPM，CDCl3）：
1.0（3H，t，J＝8Hz），1.6-2.2（2H，m），3.1（1H，bs），4.9（1H，t，J＝6Hz），6.5（1H，S），7.3～7.6（3H，m），7.7～7.9（2H，m）。
参考例2
合成5-（1-羟基丁基）-3-苯基异噁唑（化合物[Ⅰ]）
Figure 951023489_IMG22
在25毫升二氯甲烷中，溶解5.0克（41.3毫摩尔）苯甲醛肟和4.5克（45.9毫摩尔）1-己炔-3-醇。在冰的冷却下将29.0克浓度为12%的次氯酸钠水溶液滴入上述溶液30分钟。在滴入后，使它们在20℃温度下反应2小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取反应混合物，并用水洗有机层。在无水硫酸钠上将有机层干燥，然后减压将溶剂蒸馏掉。剩余物在硅胶柱中用色层分离法提纯（洗脱剂∶氯仿），得目的油状化合物5-（1-羟基丁基）-3-苯基异噁唑。
产量：6.5克（72.5%）
NMR（δPPM，CDCl3）：
0.7-1.1（3H，m），1.1-2.1（4H，m）3.8（1H，m），4.8（1H，t，J＝7Hz），6.4（1H，S）7.2-7.5（3H，m），7.5-7.9（2H，m）
例1
合成5-丙酰基-3苯基异噁唑（化合物[Ⅳ]）
Figure 951023489_IMG23
在10毫升二氯甲烷中，溶入1.0克（5.0毫摩尔）的5-（1-羟基丙基）-3-苯基异噁唑。在这种溶液中再加入100毫克（0.9毫摩尔）吡啶氢氯化物，接着再加入1.4克（9.9毫摩尔）次氯酸钙。在室温下将其反应5小时。反应完毕后，把不溶解物质过滤掉，用水洗有机层。在无水硫酰钠上将有机层干燥并减压将溶剂蒸馏掉。然后，将剩余物从乙醇中重结晶出来，得目的化合物5-丙酰基-3-苯基异噁唑晶体。
产量：0.9克（91.0%）
熔点：111～112℃
NMR（δppm，CDCl3）：
1.3（3H，t，J＝8Hz），3.1（2H，q，J＝8Hz）7.2（3H，S），7.5～8.0（5H，m）
例2-1
合成5-丁酰基-3-苯基异噁唑（化合物[Ⅳ]）
Figure 951023489_IMG24
在12.5毫升二氯甲烷中，溶入4.4克（20毫摩尔）5-（1-羟基丁基）-3-苯基异噁唑。在搅拌溶液的同时，向里面滴入35.2克（60毫摩尔）的浓度为12.7%的次氯酸钠水溶液。在10毫升6N的盐酸中加入0.48克（6.1毫摩尔）吡啶得液体混合物，将此混合物滴入上述的溶液，滴注时间应持续1小时以上，并维持20℃的温度进行反应。反应完毕后，将有机层收集起来，用浓度为5%的亚硫酸氢钠水溶液洗，然后再用水和1N的盐酸洗。将有机层放在无水硫酸钠上干燥，并在减压下将溶剂蒸馏掉。随后将剩余物从乙醇中重结晶，得目的化合物5-丁酰基-3-苯基异噁唑晶体。
产量：2.9克（66.5%）
熔点：89～90℃
NMR（δppm，CDCl3）：
1.0（3H，t，J＝7Hz），1.5～2.1（2H，m）2.0（2H，t，J＝7Hz），7.2（1H，S）7.3-7.6（3H，m），7.6～8.0（2H，m）
例2-2
合成5-丁酰基-3-苯基异噁唑（化合物[Ⅳ]）
Figure 951023489_IMG25
在12.5毫升二氯甲烷中，溶解入2.5克（20.6毫摩尔）苯甲醛肟和2.3克（22.9毫摩尔）1-己炔-3-醇。在冰冷却下，将15.6克浓度为12%的Naocl水溶液滴入溶液，同时将反应温度控制在5℃。然后将反应混合物在室温下搅拌三小时，得反应混合物5-（1-羟基丁基）-3-苯基异噁唑。
在反应混合物中，再加入39.0克浓度为12%的Naocl水溶液，接着通过滴注加入0.7克（6.1毫摩尔）溶在3毫升水中的吡啶氢氯化物，同时使反应混合物保持在15～20℃温度范围内。滴注完成后在相同温度下使反应再进行一小时。在反应完毕后，将有机层分离，然后顺序依次用5%的硫酸氢钠水溶液，水和1N的盐酸洗。将有机层放在无水硫酸钠上干燥，并在减压下将溶剂蒸馏掉。剩余物从乙醇中重结晶，得目的化合物5-丁酰基-3-苯基异噁唑晶体。
产量：2.8克（63.7%）
熔点和NMR数据同在例2-1中合成的相同化合物的数据一样。
例3至5：
目的化合物[Ⅳ]，即酮已表示在表Ⅰ中，这些化合物除使用如表1给出的相应的醇外，都是通过和例2-1相类似的反应获得的。
例6：
合成5-（2-哌啶甲基丙酰基）-3-苯基异噁唑（化合物[Ⅵ]）
Figure 951023489_IMG27
将2克（10.0毫摩尔）5-丙酰基-3-苯基异噁唑和1.7克（20.0毫摩尔）哌啶加入到10毫升乙醇中，接着将在冰冷却下的1.63毫升（20.0毫摩尔）浓度为37%的甲醛水溶液滴入。将反应混合物在室温下搅拌两小时以后，减压将溶剂蒸馏掉。将剩余物溶解在乙醚中。用水洗有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。在减压下将溶剂蒸馏掉，得目的化合物即5-（2-哌啶甲基丙酰基）-3-苯基异噁唑晶体。
产量：2.3克（78%）
熔点：114～116℃
NMR（δppm，CDCl3）：
1.3（3H，d，J＝6Hz），1.5～1.8（6H，m）2.3～3.0（6H，m），3.5～4.0（1H，m），7.2（1H，S）7.5～7.7（3H，m），7.7～8.0（2H，m）。
例7
合成5-（2-吡咯烷甲基丁酰基）-3-苯基异噁唑（化合物[Ⅵ]）
将200克（0.93摩尔）5-（2-吡咯烷甲基丁酰基）-3-苯基异噁唑和110毫升（1.32摩尔）吡咯烷加入到400毫升乙醇中，接着将冰冷得到的120摩升（1.48摩尔）浓度为37%的甲醛水溶液滴入，滴注时间应持续30分钟以上。在反应混合物于室温下搅拌1.5小时后，减压使反应混合物浓缩至干。将剩余物溶解在1升乙醚中。用水洗所得的溶液，然后在无水硫酸镁上使有机层干燥。将溶剂蒸馏掉，由此获得5-（2-吡咯烷甲基丁酰基）-3-苯基异噁唑无色晶体。
产量：264克（95.2%）
熔点：68～69℃
NMR（δppm，CDCl3）：
0.9（3H，t，J＝7Hz），1.3～2.0（6H，m）7.2（1H，S），7.2～7.6（3H，m），7.6～8.0（2H，m）
例8
合成5-（2-哌啶甲基丁酰基）-3-苯基异噁唑（化合物[Ⅵ]）
Figure 951023489_IMG29
将160克（0.74摩尔）5-丁酰基-3苯基异噁唑和103毫升哌啶加入到320毫升乙醇中，接着把在冰冷却下的96毫升（1.18摩尔）浓度为37%的甲醛水溶液滴入，滴注时间应超过30分钟。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后把溶剂蒸馏掉。将剩余物溶解在800毫升乙醚中。用水洗所得溶液，然后在无水硫酸镁上干燥有机层。把溶剂蒸馏掉，得目的化合物5-（2-哌啶甲基丁酰基）-3-苯基异噁唑无色晶体。
产量：223克（96.0%）
熔点：83～84℃
NMR（δppm，CDCl3）：
0.8-1.1（3H，m），1.2-2.0（8H，m）3.4-3.8（1H，m），7.1（1H，S），7.3-7.6（3H，m）7.6-8.0（2H，m）。
例9至例16
在例9-12中，表2中所示的有关的氨基酮除了用胺
Figure 951023489_IMG30
代替哌啶引入基团
Figure 951023489_IMG31
外，其制备方法与例6相类似，（
Figure 951023489_IMG32
对应于表2所列那些胺）。
在例13中，表2中所示的氨基酮除了用2-甲基吡咯烷代替吡咯烷外，其制备方法同例7相类似。
在例14～16中，在表2中给出的有关的氨基酮，除了用例3和例4中的方法合成的酮来替代5-丁酰基-3-苯基异噁唑外，其制备方法同例7相类似。
用上述方法获得的各种氨基酮的分析结果总结在表2中。
Figure 951023489_IMG33
Figure 951023489_IMG34
Figure 951023489_IMG36

Claims (9)

1、一种制备下列结构式[Ⅳ]表示的酮的方法：
Figure 951023489_IMG1
R3是卤原子，低级烷基，苯甲基，苯甲酰基，吡啶基，可以被一个或多个低级烷基团取代的呋喃基，可以被一个或多个低级烷基团取代的噻吩基，可以被一个或多个卤原子或低级烷氧基，低级烷基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基、乙酰基或低级羰基取代的苯基，或萘基；R4和R5各自表示苯基或低级烷基团，W则代表氧或硫原子，R1表示氢原子，低级烷基，苯甲基团，甲氧基，苯基，烯丙基，一个或多个三氟甲基或低级烷氧基团取代的低级烷基，或环丙基甲基，R2是氢原子或低级烷基，R1和R2也可以连在一起形成一种脂环的五元或六元环，本方法包括：
在有(ⅰ)下列结构式[Ⅱ]表示的次卤酸盐和(ⅱ)下列结构式[Ⅲ]表示的吡啶或其酸加成盐存在的条件下，使有下列结构式[Ⅰ]的醇发生反应：
Figure 951023489_IMG2
其中R，R1和R2的定义同上，
其中M是碱金属或碱土金属，X是卤原子，当M是碱金属时n为1，M是碱土金属时n为2，
其中Y和Z独立地表示氢原子或低级烷基。
2、权利要求1所述的方法中，其中R是
Figure 951023489_IMG4
3、权利要求2所述的方法中，其中R3是苯基。
4、权利要求3所述的方法中，其中R1是氢原子，R2是低级烷基。
5、权利要求1所述的方法中，其中的次卤酸盐是次氯酸钠。
6、权利要求1所述的方法中，其中结构式[Ⅲ]表示的吡啶或其酸加成盐是吡啶或吡啶氢氯化物。
7、权利要求1所述的方法，其中结构式[Ⅱ]表示的次卤酸盐相对结构式[Ⅰ]表示的醇的用量的摩尔比在1至5之间。
8、权利要求1所述的方法，其中结构式[Ⅲ]表示的吡啶或其酸加成盐相对结构式[Ⅰ]表示的醇的用量的摩尔比为0.1-5。
9、一种用权利要求1所述的方法制备5-丁酰基-3-苯基异噁唑的方法。
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