HU209297B - Process for producing 3-aminopropionyl isoxazole - Google Patents

Process for producing 3-aminopropionyl isoxazole Download PDF

Info

Publication number
HU209297B
HU209297B HU91422A HU42291A HU209297B HU 209297 B HU209297 B HU 209297B HU 91422 A HU91422 A HU 91422A HU 42291 A HU42291 A HU 42291A HU 209297 B HU209297 B HU 209297B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
ketone
reaction
defined above
Prior art date
Application number
HU91422A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63413A (en
HU910422D0 (en
Inventor
Akira Matsubara
Kazuya Sakai
Hideki Tanada
Hironori Komatsu
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Toatsu Chemicals filed Critical Mitsui Toatsu Chemicals
Priority to HU9300757A priority Critical patent/HU214706B/hu
Publication of HU910422D0 publication Critical patent/HU910422D0/hu
Publication of HUT63413A publication Critical patent/HUT63413A/hu
Publication of HU209297B publication Critical patent/HU209297B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (VI) általános képletű 3-amino-propionil-izoxazol-vegyületek előállítására, amely vegyületek központi izomlazító hatásúak.
Közelebbről a találmány (VI) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet oxidálunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatva (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (VI) általános képletű vegyületek képletében R jelentése fenilcsoporttal szubsztituált izoxazolcsoport,
R] és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R^ és R7 jelentése egyaránt 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy
Rg és R7 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó
N-atommal 5-7 tagú telített gyűrű, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet.
A (VI) általános képletű vegyületek újak és központi izomlazítóként alkalmazhatók.
Ismert, hogy szekunder alkoholokból való keton előállításánál oxidálószerként nehézfémeket, így például krómsavat alkalmaznak. Az ilyen nehézfémek azonban biológiai és egyéb szempontokból is károsak és így gyógyászati készítmények előállításánál nem előnyösek.
Ismertek egyéb eljárások is, amelyekben a nehézfémek helyett más oxidálószert javasolnak, így például nátrium-hipokloridot és fázis transzfer katalizátort [Lee, G. A. és mtsai, Tetrahedron Letter, 1641 (1976)] továbbá kalcium-hipokloritot savas oldószer, így például ecetsav jelenlétében [Nwavkwa, S. D. és mtársai, Tetrahedron Letters, 35 (1982)]. Ezekkel az oxidációs eljárásokkal azonban az (I) általános képletű alkoholból nem állíthatók elő a (IV) általános képletű vegyületek.
Ismert továbbá olyan eljárás is, amelynél ketonokból amino-ketont állítanak elő, ennél az eljárásnál a ketont paraformaldehiddel és amin-hidrodkloriddal reagáltatják koncentrált sósav jelenlétében alkoholos oldószerben (119 444/1988. számú japán közzétételi irat). Ilyen eljárással előállított amino-keton-vegyületek esetében azonban az aminocsoport hidroklorid formában van. Ez okból szükséges a kapott reakcióterméket szabad amino-ketonná alakítani alkalmas alkalikus szerrel való semlegesítéssel, így például vizes ammóniával vagy vizes nátrium-hidroxiddal. Emiatt az utólagos lépés miatt azonban a fenti eljárással nem biztosítható nagy kitermelés és az eljárási lépések komplikálttá teszik a műveletet.
A találmányunk célja a fenti hátrányok kiküszöbölése.
A (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben R, Rj és R2 jelentése a fenti - oly módon állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű alkoholt - a képletben R, R[ és R2 jelentése a fenti i) egy (II) általános képletű hipohalit-vegyülettel - a képletben M jelentése alkálifém vagy alkáliföldfém, X jelentése halogénatom, és n értéke 1 ha M jelentése alkálifém vagy 2 ha M jelentése alkáliföldfém és
ü) egy (Hl) általános képletű piridin jelenlétében - a képletben Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy ennek savaddíciós sójával reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárással a (VI) általános képletű -amino-keton-vegyületeket - a képletben R, Rb R2 R<5 és R7 jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű amint - a képletben Rg és R7 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű ketonnal reagáltatok formaldehid vizes oldatának jelenlétében.
A fenti eljárás iparilag igen előnyösen alkalmazható a (VI) általános képletű amino-ketonok előállítására, amely vegyületek különösen előnyösek központi izomlazítószerként való felhasználásra.
Ha az (I) általános képletű alkoholokat (II) általános képletű hipohalit-vegyülettel állítjuk elő, Z (I) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté való alakítását azonos reakcióedényben végezhetjük anélkül, hogy az (I) általános képletű alkoholt reakciókeverékből izolálnánk.
A (VI) általános képletű amino-ketonok előállítását elvégezhetjük az (I) általános képletű alkoholokból kiindulva, az A reakcióvázlaton ismertetett reakciólépések szerint.
Alkohol vegyületek
Az A reakcióvázlat szerinti reakciósorozatban kiindulási vegyületként alkalmazott alkoholt az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben R, Rj és R2 jelentése a fenti.
Hipohalit-vegyületek
Az (I) általános képletű alkoholokkal reagáltatásra kerülő hipohalitokat (II) általános képlettel újuk le.
A (Π) általános képletben M jelentése alkálifém vagy alkáliföldfém, így például lítium, nátrium, kálium, vagy cézium, illetve magnézium, kalcium, stroncium vagy bárium. X jelentése halogénatom, így például klór-, bróm vagy jódatom. n értéke 1 ha M jelentése alkálifém és ha M jelenléte alkáliföldfém.
Piridin vagy annak savaddíciós sója
A felhasználásra kerülő piridin vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel írjuk le, amely képletben Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
Konkrét piridin vegyületként említjük például a következő vegyületeket:
_/ CH, CH,\_ _/ CH, <Cp, @n,ch^n,@n, 'CH,
CHa/CH, _/CH, c H,\ CHx <Q)n, ÓN, CH,-@N, ΟΝ, ch/ ch/ /CH, CH5CHa_
CH^N, CH,CHf/OX and
HU 209 297 B
A (III) általános képletű piridin vegyületek savaddíciós sói közé tartoznak például a sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval, továbbá valamely szerves savval, így például metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, toluolszulfonsawal, ecetsavval, vagy propionsawal képzett sók, ezen savaddíciós sók keverékét is alkalmazhatjuk (III) általános képletű piridin vegyületként.
Ketonvegyületek
Az (I) általános képletből előállításra kerülő ketonokat a (IV) általános képletű vegyülettel írjuk le, amely képletben R, Rj és R2 jelentése a fenti.
Aminek
A (VI) általános képletű vegyületek előállításához a (V) általános képletű aminokat alkalmazzuk, melyek képletében Ré és R7 jelentése valamely következő két típusú csoport:
1) R6 és R7 jelentése 1-7 szénatomos, azonos vagy különböző alkilcsoport,
2) Rg és R7 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7-tagú gyűrűt alkot, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített.
A fenti 1) ponthoz tartozó csoportokként megemlítjük például a metil-, etil-, izopropil- és butil-csoportot.
A 2) ponthoz tartozó 5-7-tagú csoportként megemlítjük például a következőt:
Eljárás
A fenti A reakcióvázlaton leírtak szerint az (I) általános képletű vegyületet (II) általános képletű hipohalittal a (III) általános képletű piridin-származék vagy savaddíciós sója jelenlétében reagáltatjuk, amikor is (IV) általános képletű ketont nyerünk. A (IV) általános képletű ketont ezután egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk formaldehid vizes oldatának jelenlétében, amikor is a (VI) általános képletű amino-ketont nyerjük.
A fenti két reakciólépést az A reakcióvázlaton írjuk le.
Az első reakciólépésben a (Hl) általános képletű hipohalitot általában 0,5-20, előnyösen 1-5 mólarányban alkalmazzuk az (I) általános képletű alkoholhoz viszonyítva. Szükség esetén a (II) általános képletű hipohalitot vizes oldata formájában is alkalmazhatjuk, így például cseppenként adagoljuk a reakciókeverékhez.
A (IH) általános képletű piridin-származékot vagy annak savaddíciós sóját általában 0,01-10, előnyösen 0,01-5 mólarányban alkalmazzuk az (I) általános képletű vegyülethez viszonyítva.
Szükség esetén a (III) általános képletű piridin-származékot vagy annak savaddíciós sóját vizes, savas, így például ecetsavas, sósavas, kénsavas vagy foszforsavas, alkoholos, így például metanolos, etanolos vagy izopropanolos, éteres, így például dioxános halogénezett szénhidrogénes, így például kloroformos, diklór-metános, 1,2diklór-etános, vagy 1,1,2-triklór-etános, acetonitriles, dimetil-formaldehides oldata formájában is alkalmazhatjuk, így például cseppenként adagolva a reakciókeverékhez.
A reakcióban oldószert is alkalmazhatunk. Oldószerként például valamely következő oldószer alkalmazható: szénhidrogének, így például hexán, pentán vagy ciklohexán, aromás szénhidrogének, így például benzol, toluol vagy xilol, alkoholok, így például metanol, etanol vagy izopropanol, éterek, így például tetrahidrofurán, dioxán, halogénezett szénhidrogének, így például kloroform, diklór-metán, szén-tetraklorid, 1,2-ciklo-etán vagy 1,1,2triklór-etán, észterek, így például metil-acetát, etil-acetát, vagy propil-acetát, víz, acetonitril, dimetil-formaldehid, dimetil-szulfoxid vagy N-metil-2-pirrolidon.
A reakciót általában úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületet elkeverjük a (H) általános képletű hipohaliddal és a (III) általános képletű piridin-származékkal, vagy annak savaddíciós sójával általában -50+50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -30 és +40 °C közötti hőmérsékleten 0,5-48 órán át oldószer nélkül, vagy bármely fentiekben említett oldószer jelenlétében.
Areakció végbemenetele után a kívánt terméket, azaz a (IV) általános képletű ketont bármely ismert eljárás szerint izolálhatjuk, így például oldószeres extrakcióval. Ismert tisztítási módszert, így átkristályosítást vagy kromatografálást szintén alkalmazhatunk szükség esetén.
Az A reakcióvázlat szerinti második reakciólépésben a (V) általános képletű vegyületet 0,5-5, előnyösen 1-2 mólarányban alkalmazzuk a (IV) általános képletű vegyülethez viszonyítva a (VI) általános képletű amino-ketonok előállítására.
A vizes formaldehid oldat koncentrációja általában 5-50, előnyösen 10-40%. A vizes formaldehid oldatot általában 0,5-5, előnyösen 1-2 mólarányban alkalmazzuk a (IV) általános képletű ketonhoz viszonyítva.
A reakció során lehetséges oldószerek alkalmazása is, oldószerként például alkoholokat, így például metanolt, etanolt, izopropanolt, propanolt, butanolt, amil-alkoholt vagy izoamil-alkoholt alkalmazhatunk.
A reakciót általában úgy végezzük, hogy a (TV) általános képletű vegyületet a (V) általános képletű aminnal vizes formaldehid oldat jelenlétében -30100 ’C, előnyösen -10-60 ’C hőmérsékleten 0,5-24 órán át keveijük oldószer nélkül, vagy valamely fentiekben említett oldószer jelenlétében.
A reakció végbemenetele után a kívánt terméket, azaz a (VI) általános képletű amino-ketont bármely ismert módszer szerint, így például oldószeres extrakcióval elválasztjuk.
Kívánt esetben bármilyen ismert tisztítási eljárást, így például átkristályosítást vagy kromatográfíát is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárást a következő nem-korlátozó példákkal közelebbről illusztráljuk.
HU 209 297 Β
1. Referencia példa
5-(l-hidroxi-propil)-3-fenil-izoxazol [(I) általános képletű vegyület, (1) képletű vegyület]
12,5 ml diklór-metánban feloldunk 2,5 g (20,7 mmól) benzaldoximot és 2,1 g (25 mmól) 1-pentin3-olt. Ezután jéghűtés mellett 11,5 g 12%-os vizes nátrium-hipokloritot adagolunk cseppenként az oldathoz, majd a csepegtetés befejezése után a keveréket szobahőmérsékleten 3 óráig hagyjuk állni, majd a szerves réteget diklór-metánnal extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform), amikor is kristályos anyag formájában nyeljük a cím szerinti vegyületet.
Kihozatal: 3,3 g (78,7%) op.: 101-102 ’C
NMR (8 ppm, CDC13): 1,0 (3H, t, J = 8 Hz), 1,62,2 (2H, m), 3,1 (1H, bs), 4,9 (1H, t, J = 6 Hz), 6,5 (1H, s), 7,3-7,6 (3H, m), 7,7-7,9 (2H, m)
2. Referencia példa
5-(l-hidroxi-butil)-3-fenil-izoxazol [(I) általános képletű vegyület, (2) képletű vegyület] ml diklór-metánban feloldunk 5 g (4,3 mmól) benzaldoximot és 4,5 g (45,9 mmól) l-hexin-3-olt. Ezután jéghűtés mellett 20 g 12%-os vizes nátrium-hipokloritot adagolunk hozzá cseppenként 30 perc leforgása alatt. Az adagolás után a reakciókeveréket 20 °C hőmérsékleten 2 órán át még állni hagyjuk. A reakció végbemenetele után a keveréket diklór-metánnal extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform), amikor is a cím szerinti vegyületet nyeljük olajos anyag formájában.
Kihozatal: 6,5 g (72,5%)
NMR (δ ppm, CDCI3): 0,7-1,1 (3H, m), 1,1-2,1 (4H, m), 3,8 (1H, m), 4,8 (1H, t, J = 7 Hz), 6,4 (1H, s), 7,2-7,5 (3H, m), 7,5-7,9 (2H, m)
3. Referencia példa
5-propionil-3-fenil-izoxazol [(IV) általános képletű vegyület, (3) képletű vegyület] ml diklór-metánban feloldunk 1 g (5 mmól) 5(l-hidroxi-propil)-3-fenil-izoxazolt. A kapott oldathoz ezután 100 mg (0,9 mmól) piridin-hidrokloridot, majd ezt követően 1,4 g (9,9 mmól) kalcium-hipokloritot adagolunk. A reakciókeveréket 5 órán át állni hagyjuk. A reakció végbemenetele után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot ezután átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet nyeljük kristályos anyag formájában.
Kihozatal: 0,9 g (91,0%) op.: 111-112 ’C
NMR (δ ppm, CDCI3): 1,3 (3H, t, J=8 Hz), 3,1 (2H, q, J = 8 Hz), 7,2 (3H, s), 7,5-8,0 (5H, m)
4. Referencia példa
4.1. 5-butiril-3-fenil-izoxazol [(IV) általános képletű vegyület, (4) képletű vegyület]
12, 5 ml diklór-metánban feloldunk 4,4 g (20 mmól) 5-(l-hidroxi-butil)-3-fenil-izoxazolt, majd a kapott oldathoz keverés közben 35,2 g (60 mmól) 12,7%-os vizes nátrium-hipokloritot adagolunk cseppenként. Ezt követően a kapott folyékony keverékhez 0,48 g (6,1 mmól) piridin és 1 ml 6 n sósav keverékét adagoljuk cseppenként 1 óra leforgása alatt, majd a hőmérsékletet 20 ’C értéken tartjuk. A reakció végbemenetele után a szerves fázist elválasztjuk, egymást követően 5%-os nátrium-hidrogén-szulfittal, vízzel és 1 n sósavval mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamardó anyagot ezután etanolból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet nyeljük kristályos anyag formájában.
Kihozatal: 2,9 g (66,5%) op.: 89-90 ’C
NMR (δ ppm, CDCI3): 1,0 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52,1 (2H, m), 2,0 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2 (1H, s), 7,3-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (2H, m)
4.2. példa
5-butiril-3-fenil-izoxazol [(IV)általános képletű vegyület, (4) képletű vegyület]
12,5 ml diklór-metánban feloldunk 2,5 g (20,6 mmól) benzaldoximot és 2,3 g (22,9 mmól) 1-hexin-3-olt. Ezután jéghűtés mellett 15,6 g 12%-os vizes nátrium-hipokloritot adagolunk cseppenként és a hőmérsékletet 5 ’C értéken tartjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, amikor is 5-(l-hidroxi-butil)-3-fenil-izoxazolt tartalmazó reakciókeveréket nyerünk.
Ehhez a reakciókeverékhez 39 g 12%-os vizes nátrium-hypokloritot, majd cseppenként 0,7 g (6,1 mmól) piridin-hidrokloridot adagolunk 3 ml vízben és a reakcióhőraérsékletet 15-20 ’C értéken tartjuk. Ezután a reakciókeveréket még 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a reakció teljes végbemenetele után a szerves fázist elválasztjuk egymást követően 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfittal, vízzel, majd 1 n sósavval mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük kristályos anyag formájában, kihozatal 2,8 g (63,7%).
A kapott vegyület op-ja és NMR adata azonos a 2.1. példában előállított vegyületével.
5-7. Referencia példák
A következő 5. táblázatban összefoglalt (IV) általános képletnek megfelelő ketonokat a 4.1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az 1. táblázatban megadott alkoholokat alkalmazzuk kiindulási anyagként.
HU 209 297 B
1. táblázat
Példa száma Alkoholok Kihozatal (%) o.p. (’C) Kapott vegyület
5 -CH-CH.CHCH. ° OH CH3 77 62-64 Óin 0 ch3
6 CH-CHjCHjC^CH, OH 82 73-75 On KO CH-CHjCHjCHjCHj 0
7 K CH-CaCH,CILCII2CH, OH 80 83-85 CH-CH,CH;CH2CH2CH3 0
1. példa roljuk csökkentett nyomáson, a visszamaradó anya5-[2-(piperidino-metil)-propionil]-3-fenil-izoxazol got 1 1 etil-éterben oldjuk, a kapott oldatot vízzel [(VI) általános képletű vegyület, (6) képletű vegyület) ml etil-alkoholt elkeverünk 2 g (10 mmól) 5propionil-3-fenil-izoxazollal és 1,7 g (20 mmól) piperidinnel, majd hozzáadunk cseppenként 1,63 ml (20 mmól) 37%-os vizes formaldehid oldatot jéghűtés mellett. Ezután a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etiléterben oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük kristályos anyag formájában.
Kihozatal: 2,3 g (78%) op. 114-116 °C
NMR (δ ppm, CDC13): 1,3 (3H, d, J= 6 Hz), 1,51,8 (6H, m), 2,3-3,0 (6H, m), 3,5-4,0 (1H, m), 7,2 (1H, s), 7,5-7,7 (3H, m), 7,7-8,0 (2H, m)
2. példa
5-[2-(pirrolidino-metil)-butirilJ-3-fenil-izoxazol [(VI) általános képletű vegyület, (7) képletű vegyület]
400 ml etil-alkoholt elkeverünk 200 g (0,93 mól)
4.2. példa szerint előállított 5-butiril-3-fenil-izoxazollal és 110 ml (1,32 mól) pirrolidinnel, majd cseppenként hozzáadagolunk 120 ml (1,48 mól) 37%-os vizes formaldehid oldatot jéghűtés mellett 30 perc leforgása alatt. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd szárazra pámossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon színtelen kristályos anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Kihozatal: 264 g (95,2%) op.: 68-69 °C
NMR (δ ppm, CDC13): 0,9 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32,0 (6H, m), 7,2 (1H, s), 7,2-7,6 (3h, m), 7,6-8,0 (2H, m)
3. példa
5-[2-(piperidino-metil)-butiril]-3-fenil-izoxazol [(VI) általános képletű vegyület, (8) képletű vegyület]
320 ml etil-alkoholt elkeverünk 160 g (0,74 mól) 5-butiril-3-fenil izoxazollal és 103 ml piperidinnel, majd cseppenként hozzáadagolunk 96 ml (1,18 mól) 37%-os vizes formaldehid oldatot jéghűtés mellett 30 perc leforgása alatt. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 800 ml etil-éterben és a kapott oldatot vízzel mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük színtelen kristályos anyag formájában.
Küiozatal: 223 g (96,0%) op.: 83-84 °C
NMR (δ ppm, CDCI3): 0,8-1,1 (3H, m), 1,2-2,0 (8H, m), 3,4-3,8 (1H, m), 7,1 (1H, s), 7,3-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (2H, m)
HU 209 297 B
4—11. példák
A 4-7. példákban a 2. táblázatban összefoglalt amino-ketonokat állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy az csoport bevitelére a piperidin helyett a megfelelő 10 amint alkalmazzuk.
A 8. példában a 2. táblázat szerinti amino-ketont állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-pirrolidint alkalmazunk pirrolidin helyett.
A 9-11. példákban a megfelelő 2. táblázatban öszszefoglalt amino-keton-vegyületeket állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy a 3.,
4. és 5. Referencia példák szerint előállított ketonokat alkalmazzuk az 5-butiril-3-fenil-izoxazol helyett.
A megfelelő (VI) általános képletű vegyületek fizikai adatait szintén a 2. táblázat tartalmazza.
I* x c-chch-nC o
R«
R,
Példa száma -Rl o.p.fC) NMR (δ ppm, CDCI3)
4. -ch3 ..xCHjCH, -n-ci£ch’ 56-58 1,0 (6H, t, J = 7 Hz) 1,1 (3H, d, J = 7 Hz) 2,3-3,2 (6H, m) 3,3-4,0 (IH, m) 7,3 (IH, s) 7,3-8,1 (5H,m)
5. -ch3 Ό Oil 1,3 (3H, d, J = 7 Hz) 1,5-2,0 (4H, m) 2,32,8 (5H, m) 3,0 (IH, dd, J = 12 Hz, 8 Hz) 3,2-3,9 (IH, m) 7,2 (IH, s) 7,3-7,6 (3H, m) 7,6-7,9 (2H, m)
6. -ch3 9 CH/ 67-68 1,0-1,1 (3H, m) 1,1-1,4 (3H, m) 1,4-1,7 (6H, m) 1,9-2,1 (IH, m) 2,2-2,4 (2H, m) 2,6-2,8 (IH, m) 2,9-3,1 (IH, m) 3,2-3,3 (IH, dd, J = 12 Hz, 8 Hz) 3,6-3,8 (IH, m) 7,2 (IH, s) 7,3-7,5 (3H, m) 7,7-7,9 (2H, m)
7. -ch3 -Ό Oil 1,2 (3H, d, J = 6 Hz) 1,3-1,9 (8H, m) 2,5- 3,1 (6 , m) 3,4-4,9 (IH, m) 7,1 (IH, s) 7,2-7,5 (3H, m) 7,5-7,8 (2H, m)
8. -ch2ch3 9 'CH, Oil 0,8-3,7 (18H, m) 7,3 (IH, s) 7,3-7,6 (3H, m) 7,6-8,0 (2H, m)
9. -chch3 Ό 77-79 0,9-1,1 (6H, m) 1,2-2,8 (10H, m) 3,0-3,6 (2H, m) 7,2 (IH, s) 7,3-7,6 (3H, m) 7,68,0 (2H, m)
10. -ch2ch2ch3 59-60 0,8-2,0 (11H, m) 2,1-2,9 (5H, m) 3,0 (IH, dd, J = 12 Hz, 8 Hz) 3,3-3,8 (IH, m) 7,2 (IH, s) 7,3-7,7 (3H, m) 7,7-8,0 (2H, m)
11. -CH2CH2CH2CH3 58-61 0,9 (3H, t, J = 7 Hz) 1,2-1,3 (4H, m) 1,52,0 (6H, m) 2,4-2,6 (5H, m) 3,0-3,1 (IH, m) 3,6-3,7 (IH, m) 7,2 (IH, s) 7,4-7,5 (3H, m) 7,8-7,9 (2H, m)

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (V) általános képletű amino-ketonok előállítására - a képletben
    R jelentése fenilcsoporttal szubsztituált izoxazolcsoport,
    Rj és Rjelentése hidrogénatom vagy azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Re és R7 jelentése azonos vagy különböző 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R^ és R7 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt telített 5-7 tagú gyűrű, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű amint - a képletben R6 és R7 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű ketonnal - a képletben R, Rj és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk vizes formaldehid oldat jelenlétében.
    Elsőbbsége: 1991. 02. 08.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 3-fenil-5-izoxazol-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    Elsőbbsége: 1991. 02. 08.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű ketonhoz viszonyítva (1-2) mólarányban alkalmazzuk.
    Elsőbbsége: 1991. 02. 08.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formaldehidet a (IV) általános képletű ketonhoz viszonyítva (1-2) mólarányban alkalmazzuk.
    Elsőbbsége: 1991. 02. 08.
  5. 5. Eljárás (VI) általános képletű amino-ketonok előállítására - a képletben
    R jelentése fenilcsoporttal szubsztituált izoxazolcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R6 és R7 jelentése azonos vagy különböző 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Rg és R7 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt telített 5-7 tagú gyűrű, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű amint - a képletben R^ és R7 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű ketonnal - a képletben R, Rj és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk vizes formaldehid oldat jelenlétében.
HU91422A 1990-02-08 1991-02-08 Process for producing 3-aminopropionyl isoxazole HU209297B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9300757A HU214706B (hu) 1990-02-08 1991-02-08 Eljárás fenil-izoxazolil-ketonok előállítására

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2711990 1990-02-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU910422D0 HU910422D0 (en) 1991-08-28
HUT63413A HUT63413A (en) 1993-08-30
HU209297B true HU209297B (en) 1994-04-28

Family

ID=12212177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91422A HU209297B (en) 1990-02-08 1991-02-08 Process for producing 3-aminopropionyl isoxazole

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5055585A (hu)
EP (1) EP0441621A3 (hu)
KR (1) KR930005625B1 (hu)
CN (2) CN1032001C (hu)
HU (1) HU209297B (hu)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0200942B1 (en) * 1985-04-11 1993-08-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha New derivatives of an aminoketone
DE3738909A1 (de) * 1987-11-17 1989-05-24 Basf Ag Verfahren zur herstellung von heterocyclisch-aromatischen aldehyden
EP0414391B1 (en) * 1989-08-04 1995-03-15 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Aminoketone derivatives and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US5055585A (en) 1991-10-08
CN1054596A (zh) 1991-09-18
EP0441621A2 (en) 1991-08-14
HUT63413A (en) 1993-08-30
KR910015550A (ko) 1991-09-30
CN1113488A (zh) 1995-12-20
KR930005625B1 (ko) 1993-06-23
CN1032001C (zh) 1996-06-12
EP0441621A3 (en) 1992-04-22
HU910422D0 (en) 1991-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7893258B2 (en) Preparation of delmopinol
Loev et al. An improved synthesis of carbamates
US20170166517A1 (en) Process for Preparing N-(4-Cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxy)-acetimidic Acid Ethyl Ester
WO1999058509A1 (de) Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl-acylbenzolen
JPH0597768A (ja) アルコキシイミノアセトアミド類製造用中間体の製造法およびそれに用いる中間体
FI97057B (fi) Substituoituja isoksatsolidiineja ja isoksatsoliineja ja menetelmä delmopinolin valmistamiseksi
TW201116519A (en) Process for preparing aryl-substituted pyrazoles
US6603017B2 (en) Preparation of 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl) halobenzenes
HU209297B (en) Process for producing 3-aminopropionyl isoxazole
US5756768A (en) Process for preparing carboxylic acid derivative
HU190628B (en) Process for preparing 3-vinyl-substituted 2,2-dimethyl-cyclopropane-1-carboxylic acids and and their esters
JPH06199759A (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法
JP3647455B2 (ja) ３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法
EP0309626B1 (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
JPH0794420B2 (ja) 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法
CN113548990B (zh) 一种6-乙硫基-3庚烯-2酮的合成方法
HUT56337A (en) Process for producing 4-bromophenoxy derivatives
JP7031858B2 (ja) 第一級アミン化合物の製造方法
TWI324590B (en) Bis ( diphenylvinyl ) arene compound
EP1833814A2 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 2-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenen
HU214693B (hu) Eljárás o-(fenoxi-alkil)-hidroxil-aminokból vagy o-(fenoxi-alkil)-oximokból álló izomerelegyek előállítására és az izomerelegyek
KR910003636B1 (ko) 벤조페논 옥심화합물의 제조방법
JP2675924B2 (ja) アミノケトン類の製造方法
US6388135B1 (en) Preparation of 4-bromoaniline derivatives
CN112088154A (zh) 由2-(羟烷基)-苯胺制备取代的4-氨基茚满衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: MITSUI CHEMICALS, INC., JP

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee