CN111053746A - 一种注射用达托霉素冻干粉针及其生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用达托霉素冻干粉针，按质量计，包括达托霉素70‑100份、有机溶剂5‑15份和注射用水定容至1000份。通过加入少量有机溶剂，产品稳定性高、外观均一且复溶时间短。

Description

一种注射用达托霉素冻干粉针及其生产工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用达托霉素冻干粉针。
背景技术
达托霉素是自链霉菌(S.reseosporus)发酵液中提取得到的一种全新结构的环脂肽类抗生素，20世纪80年代由美国礼来公司发现，1997年由Cubist制药公司研发成功，它不仅具有新颖的化学结构，而且其作用模式也与任何一个已获批准的抗生素都不同：它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质，能在多个方面破坏细菌细胞膜功能，并迅速杀死革兰氏阳性菌。达托霉素除了能作用于大多数临床相关革兰氏阳性菌外，更重要的是它在体外对已呈现甲氧西林(methicillin)、万古霉素和利奈唑烷等耐药性质的分离菌株具有强力活性，这个特性对于危重感染患者具有非常重要的临床意义。
2006年，FDA批准达托霉素用于MSSA和MRSA引起的菌血症和右心感染性心内膜炎治疗。随着耐药和治疗失败例数的增加，达托霉素作为严重的革兰阳性菌感染的替代治疗，如金黄色葡萄球菌左心感染，凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、链球菌引起的感染性心内膜炎。
达托霉素易溶于水，水的温度越高，溶解速度越快，但是达托霉素的水溶液稳定性越差。在溶解达托霉素时，原料药容易聚集，这将大大增加溶解的时间。另外，药液在冻干过程中极易分层，造成粉饼不均一，影响产品外观。目前上市的达托霉素产品都有瓶内粉饼外观不均一、复溶时间较长的问题，复溶时间长造成临床使用不方便，而且容易复溶不完全。
CN200410079011.X公开了一种注射用达托霉素冻干制剂及制备方法，将活性药物达托霉素[125~500mg/瓶(支)]加入一定量的氢氧化钠，pH值调节剂，用注射用水配成一定浓度的溶液后，灌装于管制抗生素西林瓶内进行冷冻干燥30~60小时，即可制成质地疏松，极溶于水的块状冻干制剂。该专利采用高温配液，该原料药的水溶液在高温条件下易降解并不稳定，因此采用该专利的方法生产，对工艺时间有很大限制，产能低，且杂质水平较高，稳定性较差，且长期放置过程中含量也有较大程度的下降，影响药物的质量和疗效。
CN201610006251.X公开的注射用达托霉素冻干粉针由活性成分达托霉素、稳定剂、缓冲盐组成。该专利通过加入缓冲盐和稳定剂来增加产品含量稳定性，并没有考察注射剂产品其它关键质量属性，也没有解决药液在冻干过程中的分层问题。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明提供了一种注射用达托霉素冻干粉针，通过加入少量有机溶剂，产品稳定性高、外观均一且复溶时间短。
为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：
一种注射用达托霉素冻干粉针，按质量计，包括达托霉素70-100份、有机溶剂5-15份和注射用水定容至1000份。
由于在后序的冻干过程中，达托霉素水溶液凝固之前黏度逐渐增大，在达到药液凝固点时，药液先在顶部和底部出现凝固，再向中间生长冰晶，出现分层。这种分层现象可以通过加快降温速度来改善，但是这对冻干机性能要求很高。而有机溶剂的加入可以改善降温导致药液黏度增加的现象，因此，不用快速降温即可防止产品冻干过程中出现的分层现象，这大大降低了对冻干机性能的要求。
本发明所述的有机溶剂是指乙醇、异丙醇、甲醇或者叔丁醇。
优选地，所述的有机溶剂是指乙醇。
本发明还提供了注射用达托霉素冻干粉针的生产工艺，包括以下步骤：
A、配液罐中加入75-80%批量的20~25℃的注射用水，加入处方量的有机溶剂，搅拌混合均匀；
配液时初加75-80%批量的注射用水，保证不会定容过批量，且定容时加入水量较少，保证定容前后pH差异不大。
B、分批次加入处方量的原料药，搅拌溶解，降低药液温度至2~8℃；
C、调节pH值，加入注射用水定容；
D、过滤，灌装，上料，冻干得到成品。
优选地，采用2N NaOH溶液调节pH值至4.0~5.0。NaOH溶液浓度太高，在调节pH时容易放热，导致药液稳定性问题。浓度太低，加入量太大，不利于生产操作。
进一步优选地，缓慢加入NaOH溶液，同时搅拌药液。避免氢氧化钠加入时药液局部过热影响药液质量。
优选地，冻干工艺为： 2-8℃上料，保持1~2小时；0.5℃/min~1℃/min速度降温至-40~-50度，保持4~6小时；以0.2~0.5℃/min的速度升温至-10~-5℃，并抽真空0.2~0.4mbar，保持15~30小时；以0.2~0.5℃/min的速度升温至20~25℃，并抽真空0.2~0.4mbar，保持15~20小时。
本发明的有益效果是：
1、现有的达托霉素冻干粉针普遍采用纯水配液体系，在降温冻结过程中的现象为：西林瓶中药液上部和下部药液开始冻结，最后冰晶向中间生长，因此得到的成品是分层的，即上下两部分为细粉末，中间为针状固体，同时复溶时间较长。本发明的达托霉素冻干粉针中增加0.5-1.5%的有机溶剂，有分散原料药的作用，可以改善冻干过程中的降温导致药液黏度增加的现象，因此，不用快速降温即可防止产品冻干过程中出现的分层现象，这大大降低了对冻干机性能的要求，得到均一、疏松且复溶时间短的冻干粉饼；同时通过分批次加入原料药，使其在加入后，不会在水溶液中聚集。而原料药在水中是易溶解的，因此，本发明不需要高温配液，通过少量有机溶剂和分批次加入解决原料药溶解慢的问题，而且少量有机溶剂在后期冻干容易除去，不会增加冻干时间。
2、本发明的生产工艺在室温条件和分批次投原料药，综合原料药溶解速度和稳定性，选择在室温条件下溶解原料药，加快原料药的溶解时间，避免原料药聚集，先加入的原料药基本分散在溶液中后，再继续加入原料，使原料药在较短时间内溶解，立即降低药液温度至2~8℃，以保证药液的稳定性；同时通过在达托霉素的配液体系中加入少量有机溶剂的方式，使得产品在冻干过程中形成均一的晶体，解决冻干过程中分层的问题，并提高产品的稳定性。
具体实施方式
为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。
实施例1
一种注射用达托霉素冻干粉针，按质量计，包括达托霉素70份、异丙醇5份和注射用水定容至1000份。
实施例2
一种注射用达托霉素冻干粉针，按质量计，包括达托霉素100份、甲醇15份和注射用水定容至1000份。
实施例3
一种注射用达托霉素冻干粉针，按质量计，包括达托霉素90份、叔丁醇11份和注射用水定容至1000份。
实施例4
一种注射用达托霉素冻干粉针，按质量计，包括达托霉素80份、乙醇10份和注射用水定容至1000份。
实施例5
本实施例为实施例1注射用达托霉素冻干粉针的生产工艺，包括以下步骤：
A、配液罐中加入75%处方量的20℃的注射用水，加入处方量的有机溶剂，搅拌混合均匀；
B、分批次加入处方量的原料药，搅拌溶解，降低药液温度至2℃；
C、调节pH值至4.0，加入剩余注射用水定容；
D、过滤，灌装，上料，冻干得到成品。
优选地，采用2N NaOH溶液调节pH值。N为当量浓度。
缓慢加入NaOH溶液，同时搅拌药液。避免氢氧化钠加入时药液局部过热影响药液质量。
实施例6
本实施例为实施例2注射用达托霉素冻干粉针的生产工艺，包括以下步骤：
A、配液罐中加入80%处方量的25℃的注射用水，加入处方量的有机溶剂，搅拌混合均匀；
B、分批次加入处方量的原料药，搅拌溶解，降低药液温度至8℃；
C、调节pH值至5.0，加入剩余注射用水定容；
D、过滤，灌装，上料，冻干得到成品。
采用2N NaOH溶液调节pH值。
缓慢加入NaOH溶液，同时搅拌药液。
实施例7
本实施例为实施例3注射用达托霉素冻干粉针的生产工艺，包括以下步骤：
A、配液罐中加入76%处方量的23℃的注射用水，加入处方量的有机溶剂，搅拌混合均匀；
B、分批次加入处方量的原料药，搅拌溶解，降低药液温度至5℃；
C、调节pH值至4.5，加入剩余注射用水定容；
D、过滤，灌装，上料，冻干得到成品。
采用2N NaOH溶液调节pH值。
缓慢加入NaOH溶液，同时搅拌药液。
实施例8
本实施例为实施例4注射用达托霉素冻干粉针的生产工艺，包括以下步骤：
A、配液罐中加入78%处方量的22℃的注射用水，加入处方量的有机溶剂，搅拌混合均匀；
B、分批次加入处方量的原料药，搅拌溶解，降低药液温度至6℃；
C、调节pH值至4.5，加入剩余注射用水定容；
D、过滤，灌装，上料，冻干得到成品。
采用2N NaOH溶液调节pH值。
缓慢加入NaOH溶液，同时搅拌药液。
实施例9
本发明的冻干工艺为：
2-8℃上料，保持1~2小时；0.5℃/min~1℃/min速度降温至-40~-50度，保持4~6小时；以0.2~0.5℃/min的速度升温至-10~-5℃，并抽真空0.2~0.4mbar，保持15~30小时；以0.2~0.5℃/min的速度升温至20~25℃，并抽真空0.2~0.4mbar，保持15~20小时。
本发明对纯水溶剂体系和本发明的有机溶剂配液体系的成品关键质量属性进行了对比，纯水溶剂体系的产品采用本发明生产工艺条件制备，表1为对比结果。由结果可见，在冻干后，乙醇残留量很低。两组样品的复溶溶液、含量、杂质结果和稳定性都没有明显差异，加入1%乙醇后，样品的外观和复溶时间明显优于不含有机溶剂配液体系的样品。
表1纯水溶剂体系和有机溶剂体系成品关键质量属性对比
Figure 470196DEST_PATH_IMAGE001
由于处方中的适量有机溶剂可以改变溶液在预冻阶段的晶体的生长速率和晶体的大小，使溶液在预冻阶段形成大小适宜、均一的晶体，因此，采用含有机溶剂的处方进行冻干，冻干后的粉饼外观和复溶时间优于不含有机溶剂的处方，临床使用更加方便，产品质量更佳。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种注射用达托霉素冻干粉针，其特征在于，按质量计，包括达托霉素70-100份、有机溶剂5-15份和注射用水定容至1000份。
2.根据权利要求1所述的注射用达托霉素冻干粉针，其特征在于，所述的有机溶剂是乙醇、异丙醇、甲醇或者叔丁醇。
3.根据权利要求2所述的注射用达托霉素冻干粉针，其特征在于，所述的有机溶剂是乙醇。
4.根据权利要求1所述注射用达托霉素冻干粉针的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
A、配液罐中加入75-80%批量的20~25℃的注射用水，加入处方量的有机溶剂，搅拌混合均匀；
B、分批次加入处方量的原料药，搅拌溶解，降低药液温度至2~8℃；
C、调节pH值，加入注射用水定容；
D、过滤，灌装，上料，冻干得到成品。
5.根据权利要求4所述注射用达托霉素冻干粉针的生产工艺，其特征在于，采用2NNaOH溶液调节pH值至4.0~5.0。
6.根据权利要求5所述注射用达托霉素冻干粉针的生产工艺，其特征在于，缓慢加入NaOH溶液，同时搅拌药液。
7.根据权利要求4所述注射用达托霉素冻干粉针的生产工艺，其特征在于，冻干工艺为： 2-8℃上料，保持1~2小时；0.5℃/min~1℃/min速度降温至-40~-50度，保持4~6小时；以0.2~0.5℃/min的速度升温至-10~-5℃，并抽真空0.2~0.4mbar，保持15~30小时；以0.2~0.5℃/min的速度升温至20~25℃，并抽真空0.2~0.4mbar，保持15~20小时。
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