CN110922375A - 一种检测粘度的荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种检测血液粘度的荧光探针，结构式为：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE001
。该探针对粘度具有良好的响应性与敏感性；并且实现了对正常小鼠，肿瘤小鼠以及紫杉醇治疗后小鼠的血液粘度检测。同时，本发明提供了该探针的合成方法，步骤简单、纯化方便、收率高。在癌症早期诊断与治疗评估方面具有应用前景。

Description

一种检测粘度的荧光探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于分析化学技术领域，具体涉及一种检测粘度的荧光探针及其应用。
背景技术
随着社会老龄化与各种污染的侵袭，我国恶性肿瘤的发生率呈逐年上升的趋势，特别是肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌发病率不断攀升，直接威胁了人民群众的生命安全，因此，及早发现并治疗恶性肿瘤，对于全民健康有着重要的意义。
血液流变学是一门新兴的科学，随着科技的进步与医学的发展，这门学科得到了广泛的关注，特别是在疾病本身与血液流变学的关系方面，有了飞跃性的进步。最近几年来，血液流变学特征与恶性肿瘤之间的联系成为众多科研人员研究的焦点。有文献表明，恶性肿瘤患者的血液大多数处于高黏度、高凝血的状态，过高的黏度很容易导致肿瘤患者出现血栓，直接危及患者的生命。所以通过检测血液中的粘度能够及时发现癌症，并为癌症的诊断提供重要的信息。
荧光成像分析法具有灵敏度高、选择性好、响应迅速、操作简单等优点，而且检测条件对细胞基本没有损伤，已经广泛用于各种生物小分子的检测。但是目前通过荧光探针监测癌症模型中的粘度以及在治疗后血液粘度的变化尚未报道。
发明内容
针对目前粘度荧光探针没有用在癌症模型的诊断与治疗上，本发明提供一种新的对粘度响应的探针。
本发明的另一目的是提供一种上述荧光探针的合成方法，原料易得、合成步骤简单、收率高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种检测粘度的荧光探针，化学名称为（Z）-2-（2-（2-（4-（二苯氨基）苯乙烯基）-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈，简称为TBM-V，结构式如式（I）：
Figure 367864DEST_PATH_IMAGE001
式（I）。
一种上述荧光探针的合成方法，包括以下步骤：
（1）甲基异黄酮（1）与丙二睛（2）于乙酸酐中加热反应，分离纯化得2-（2-甲基-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈（3）：
Figure 634898DEST_PATH_IMAGE002
；
（2）2-（2-甲基-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈（3）与4-（二苯氨基）苯甲醛（4）于乙醇中加热反应，分离纯化得（Z）-2-（2-（2-（4-（二苯氨基）苯乙烯基）-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈，即TBM-V：
Figure 240323DEST_PATH_IMAGE003
。
步骤（1）中，所述甲基异黄酮：丙二睛的摩尔比为1:0.8；
步骤（1）中，所述反应温度为120 ℃，反应时间为14 h；
步骤（1）中，所述分离纯化步骤为：将反应后的体系减压蒸馏，旋干溶剂得到粗产物，然后经柱色谱分离得到提纯产物；所述柱色谱分离的流动相为体积比为1:5的二氯甲烷与石油醚。
步骤（2）中，所述2-（2-甲基-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈：4-（二苯氨基）苯甲醛的摩尔比为1:1。
步骤（2）中，所述反应温度为80 ℃，反应时间为12 h。
步骤（2）中，所述分离纯化步骤为：将反应后的体系抽滤得到粗产物后，经柱色谱分离得到提纯产物；所述柱色谱分离的流动相为体积比为1:5的二氯甲烷与石油醚。
一种上述荧光探针在检测液体粘度中的应用。
本发明的机理如下：
在探针结构中，“三苯氨基”为荧光团，“2-（2-甲基-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈”为分子转子。在低粘度体系中，由于转子转动，激发态的能量主要以非辐射的形式损失，导致荧光量子产率下降，探针发出较弱的荧光。在高粘度体系中，由于分子转子的转动受到限制，探针激发态的能量主要以辐射的形式损失，探针发出较强的荧光。
本发明具有以下优点：
本发明所提供的检测不同粘度的荧光探针，具有较高的灵敏度，良好的光学稳定性以及对粘度特异性响应；并且实现了对癌症小鼠以及治疗后的小鼠中的粘度检测。同时，本发明提供了该探针的合成方法，步骤简单、纯化方便、收率高。在检测癌症诊断与治疗方面具有应用前景。
附图说明
图1是探针的1H NMR谱；
图2是探针的13C NMR谱；
图3是探针在不同粘度溶剂中的发射光谱；
图4是探针在正常小鼠，癌症小鼠以及治疗小鼠后的血液中的发射光谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明，但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1 荧光探针的合成
（1）称量4.78 g 甲基异黄酮（29.9 mmol）和2.40 g 丙二腈（36.2 mmol）加入装有25mL乙酸酐的茄型瓶中，放入120℃油浴锅回流14小时，然后真空蒸发溶剂。向残余物中加入去离子水（80 mL），并将混合物回流0.5 h，然后用二氯甲烷萃取两遍，有机层用无水Na2SO4干燥，体系减压蒸馏旋干溶剂，经柱色谱分离得到提纯产物,所述柱色谱分离的流动相为体积比为1:5的二氯甲烷与石油醚，得到红色固体2-（2-甲基-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈；
Figure 909201DEST_PATH_IMAGE002
（2）称量0.208 g 2-（2-甲基-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈（0.1 mol），和0.273 g 4-（二苯氨基）苯甲醛（0.1 mol）在哌啶和乙酸存在下（哌啶:乙酸=1:1）于乙醇溶剂中混合反应，升温至80 ℃回流反应12 h后，反应完成后将体系抽滤得到粗产物后，经柱色谱分离得到提纯产物,所述柱色谱分离的流动相为体积比为1:5的二氯甲烷与石油醚，得到红色固体，即探针TBM-V：
Figure 168144DEST_PATH_IMAGE003
。
探针的1H NMR谱如图1，探针的13C NMR谱如图2：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.63 (dd, J1 = 8.4, J2 = 1.6 Hz, 1H),7.74 (m, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J1 = 11.8, J2 = 5.0 Hz, 3H),7.39 – 7.30 (m, 4H), 7.22 – 7.11 (m, 6H), 7.06 (dd, J1 =6.8, J2 =2.0 Hz, 2H),6.84 (s, 1H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 158.31, 152.92, 152.51, 150.38, 146.79,138.87, 134.55, 129.72, 129.37, 127.54, 125.94, 125.80, 124.54, 121.49,118.66, 118.08, 117.22, 116.16, 115.79, 106.24。
实施例2 荧光探针在不同粘度体系中的发射光谱
配制浓度为1 mM实施例1所得荧光探针TBM-V的二甲基亚砜（DMSO）的测试母液待用。测试液中，分别取3 mL不同比例甘油与甲醇的溶剂（甘油：甲醇为0:10、1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1、10:0），然后加入探针母液（终浓度为10 μM），进行荧光扫描（激发波长510 nm，检测波段520-900 nm），测得各体系中相对荧光强度，如图3所示。由图3可知，随着溶剂粘度的增加，相对荧光强度变强。
实施例3 荧光探针检测血液黏度的应用
配制浓度为1 mM实施例1所得荧光探针TBM-V的二甲基亚砜（DMSO）的测试母液待用；利用小鼠眼球取血方法，分别取得正常小鼠 (Normal mice)，肿瘤小鼠（Tumor mice），以及通过紫杉醇（Paclitaxel）药物治疗后的癌症小鼠的血液；然后分别向三组血液里加入探针母液（终浓度为10 μM），进行荧光扫描（激发波长510 nm，检测波段520-900 nm），测得各体系中相对荧光强度，如图4所示。由图4可知，癌症小鼠血液的荧光强度比正常小鼠血液的荧光强度强，说明癌症小鼠中的血液粘度偏高；经过紫杉醇（Paclitaxel）治疗后的小鼠血液的荧光强度有所减弱，说明紫杉醇治疗之后小鼠血液粘度降低。本实验说明该发明探针可以用于癌症的早期诊断与治疗效果的评估。

Claims (8)

1.一种检测粘度的荧光探针，其化学结构式如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式（I）。
2.一种如权利要求1所述的荧光探针的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）甲基异黄酮（1）与丙二睛（2）于乙酸酐中加热反应，分离纯化得2-（2-甲基-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈（3）：
Figure 832180DEST_PATH_IMAGE002
；
（2）2-（2-甲基-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈（3）与4-（二苯氨基）苯甲醛（4）于乙醇中加热反应，分离纯化得（Z）-2-（2-（2-（4-（二苯氨基）苯乙烯基）-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述甲基异黄酮：丙二睛的摩尔比为1:0.8；步骤（2）中，所述2-（2-甲基-4H-色烯-4-亚甲基）丙二腈：4-（二苯氨基）苯甲醛的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应温度为120 ℃，反应时间为14 h；步骤（2）中，所述反应温度为80 ℃，反应时间为12 h。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述分离纯化步骤为：将反应后的体系减压蒸馏，旋干溶剂得到粗产物，然后经柱色谱分离得到提纯产物；所述柱色谱分离的流动相为体积比为1:5的二氯甲烷与石油醚。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述分离纯化步骤为：将反应后的体系抽滤得到粗产物后，经柱色谱分离得到提纯产物；所述柱色谱分离的流动相为体积比为1:5的二氯甲烷与石油醚。
7.一种如权利要求1所述的荧光探针在检测液体粘度中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述液体为血液。
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