CN104710815A - 一种大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料及其合成方法，通过催化加氢还原、乙二醛缩合、硼氢化钠还原、威尔斯迈尔甲醛化、酸催化脱甲基等反应得到中间体，再与二苯酮酸反应得到目标产物罗丹荧类荧光染料。与传统荧光染料相比，本发明得到的新型罗丹荧类化合物具有较高的光稳定性，荧光发射波长在近红外区域(～660nm)，并具有较大的斯托克斯位移(～90nm)和较高的荧光量子产率(0.62)，可应用于发光材料/生物荧光探针和生物荧光成像等领域。
Description
技术领域
本发明属于荧光染料领域，具体涉及一种大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料及其合成方法。
背景技术
呫吨类荧光染料具有摩尔消光系数高、荧光量子产率高、光稳定性好等特点，在有机染料领域占有极其重要的地位。作为呫吨类荧光染料的代表化合物，罗丹明和荧光素类染料是生物和医学荧光成像领域应用最为广泛和最受欢迎的荧光团之一，其合成、修饰、结构和光学特性的分析等方面已有很多报道，一些性能优良、适宜于工业制备的罗丹明或荧光素(如罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明123、荧光素、异硫氰酸荧光素等)产品已经被商品化，这些功能性染料在化学分析、生物化学、生命科学等领域发挥着极其重要的作用。
近年来一类罗丹明和荧光素杂化的荧光团——罗丹荧(Rhodafluor)类化合物开始受到化学家和生物化学家的关注。罗丹荧类荧光团兼具罗丹明和荧光素两类荧光团的优点，具有摩尔消光系数高、荧光量子产率高、光稳定性好、对pH不敏感等特性。此外，与罗丹明类相类似，罗丹荧类荧光团的最大发射波长与氧杂蒽环上的N取代部分紧密相关(Haugland,R.P.The Handbook:A Guide to Fluorescent Probes andLabeling Technologies,10th ed.;Molecular Probes:Eugene,OR,2005.)，这为罗丹荧的结构性能修饰提供了 很好的依据。
尽管罗丹荧类荧光染料具有一系列优良的光学性能，与罗丹明和荧光素相比，关于它的合成、性质和应用的研究还相当有限。Tao Peng等以荧光素为原料通过布赫瓦尔德-哈特维希反应合成了一系列罗丹荧类染料(Tao Peng and Dan Yang,Org.Lett.,2010,12,496-499)并将其中一例罗丹荧化合物衍生后用于过氧亚硝基的检测(Tao Peng and Dan Yang,Org.Lett.,2010,12,4932-4935)。Nagano等合成了一类底环具有2’-苄醇结构的罗丹荧化合物，并将其应用于细胞内β-半乳糖苷酶的检测(MakoKamiya,Daisuke Asanuma,ErinaKuranaga,Asuka Takeishi,Masayo Sakabe,Masayuki Miura,Tetsuo Nagano,and YasuteruUrano,J.Am.Chem.Soc.2011,133,12960–12963)。Lipard等将罗丹荧类荧光团与DPA结合，合成了一系列比率Zn2+探针(Elisa Tomat and Stephen J.Lippard,Inorg.Chem.2010,49,9113–9115;Shawn C.Burdette and Stephen J.Lippard,Inorg.Chem.2002,41,6816-6823)。
上述应用罗丹荧作为探针荧光团的范例中所使用的罗丹荧的发射波长大多位于550nm左右，在这一波长范围细胞内生物质的自发荧光会干扰测定，这一劣势也是目前罗丹荧类荧光团不能很好的应用于生物检测的原因之一。近红外荧光染料通常指荧光发射波长在650～1000nm的荧光染料，这类荧光团具有生物背景干扰小，对细胞低损伤和成像深度大等优点，在生物成像领域，特别是组织成像和活体成像方面具有极其广阔的应用前景，已经成为近年来荧光染料研究的热点课题。最近Hell等合成了一种碳取代罗丹荧染料，这种染料的发射波长为613nm，荧光量子产率64%，将其用于细胞内免疫荧光成像得到了细胞骨架的超高分辨图像，显示出罗丹荧类 染料是一类优秀的生物标记试剂(Maksim V.Sednev,Christian A.Wurm,Vladimir N.Belov,and Stefan W.Hell,Bioconjugate Chem.2013,24,690-700)。尽管这种罗丹荧染料的发射波长长，但是其合成难度大，仅适用于实验室少量制备，不利于商品化。
斯托克斯位移是荧光的另一重要物理常数。具有大斯托克斯位移的荧光团，激发光谱和发射光谱能够很好的分离，在最大激发波长的作用下可以得到较完整的发射光谱数据，能够最大限度的降低自淬灭的干扰，从而提高生物成像应用中的信噪比，并且与常见的短斯托克斯位移荧光团协同作用可以对生物体内不同靶标进行高灵敏度多色分析。然而罗丹荧类、罗丹明类和荧光素类荧光染料的斯托克斯位移都很小，一般为20nm左右。
目前文献报导的荧光染料极少同时具有荧光发射波长处于近红外区、斯托克斯位移大、荧光量子产率高、且光稳定性好等优点。而且大多数荧光染料只在实验室条件下获得，合成复杂、收率低，难于实现商品化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料及其合成方法，该荧光染料具有近红外荧光发射、斯托克斯位移大、量子产率高等优点，且合成方法具有原料廉价易得、合成步骤简单、产物易纯化、反应收率高等优点。
本发明提供了一种大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料，该荧光染料具有如下结构：
其中，R1为H、C1-20烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、(CH2CH2O)nH、(CH2)mCOOM和(CH2)mSO3M、杂芳基或取代杂芳基；
R2、R3、R4各自独立地选自H、C1-20烷基、C1-20烷基任意取代的苯基、C1-20烷基任意取代的萘基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、杂环基、卤代烷基、烷基氨基、酰氨基、烷氧基、(CH2CH2O)nH、(CH2)mCOOM和(CH2)mSO3M；
n、m各自为0-12的整数；M为H、K、Na、Li、NH4、NH3R5、NH2(R5)2、NH(R5)3或N(R5)4；R5为H、C1-20烷基。
本发明还提供了所述大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，该荧光染料的合成路线如下：
其合成方法的具体步骤如下：
(1)中间体4-甲氧基-1,2-邻苯二胺的合成
4-甲氧基-2-硝基苯胺溶解于甲醇中，加入还原剂和催化剂，60℃反应6-10小时得到中间体4-甲氧基-1,2-邻苯二胺；
其中，4-甲氧基-2-硝基苯胺与甲醇的质量比为1：15-40；
4-甲氧基-2-硝基苯胺与还原剂的摩尔质量比为1：2-5；
催化剂用量为4-甲氧基-2-硝基苯胺质量的10%；
(2)中间体6-甲氧基喹喔啉的合成
将4-甲氧基-1,2-邻苯二胺溶解在乙腈中，加入乙二醛溶液，60℃下反应6-10小时，蒸去溶剂，减压蒸馏或过中性氧化铝柱收集淡黄色针状中间体6-甲氧基喹喔啉；
其中，4-甲氧基-1,2-邻苯二胺与乙腈的质量比为1：15-40；
4-甲氧基-1,2-邻苯二胺与乙二醛的质量比为1：20-30；
(3)中间体1,4-二取代-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的合成
将6-甲氧基喹喔啉溶解于无水甲苯中，在5℃下慢慢加入硼氢化钠和有机酸，5-10℃反应1h，升温至室温后再加热回流5小时；反应结束后迅速倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相后洗涤、干燥、旋转蒸发浓缩后得到黄色的粘稠状中间体1,4-二取代-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉；
其中，6-甲氧基喹喔啉与甲苯的质量比为1：20-50；
6-甲氧基喹喔啉与硼氢化钠的摩尔质量比为1：5-10；
6-甲氧基喹喔啉与有机酸的摩尔质量比为1：30-50；
(4)中间体1,4-二取代-6-羟基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的合成
将1,4-二取代-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉溶解于冰醋酸和氢卤酸中， 回流反应4-24小时，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到红色粘稠油状中间体1,4-二取代-6-羟基-1,2,3,4,-四氢喹喔啉；
其中，1,4-二取代-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉与冰醋酸的质量比为1：3-10；
1,4-二取代-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉与氢卤酸的质量比为1：2-5；
(5)新型罗丹荧荧光染料的合成
以三氟乙酸为溶剂，将步骤(4)中得到的中间体1,4-二取代-6-羟基-1,2,3,4-四氢喹喔啉、2-羧基-2’,4’-二羟基二苯甲酮，酸性催化剂混合后70-170℃反应1-8小时，反应结束后减压蒸出溶剂，得到新型罗丹荧类荧光染料粗产品；
1,4-二取代-6-羟基-1,2,3,4-四氢喹喔啉、2-羧基-2’,4’-二羟基二苯甲酮、酸性催化剂的质量比为1:1:0.1；
(6)新型罗丹荧类荧光染料的提纯
将粗产品经过柱层析分离提纯后得到目标产物新型罗丹荧类荧光染料。
本发明提供的大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，步骤(1)中，所述的催化剂为Pt/C、雷尼镍、铁粉、氯化亚锡中至少一种。所述的还原剂为氢气、85%水合肼、盐酸中至少一种。
本发明提供的大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，步骤(2)中，所述的乙二醛溶液的质量分数为40%。
本发明提供的大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，步骤(3)中，所述的有机酸具有如下结构：
Rl-COOH
其中，R1为H、C1-20烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、(CH2CH2O)nH、(CH2)mCOOM和(CH2)mSO3M、杂芳基或取代杂芳基；n、m各自为0-12的整数；M为H、K、Na、Li、NH4、NH3R5、NH2(R5)2、NH(R5)3或N(R5)4；R5为H、C1-20烷基。
本发明提供的大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，步骤(4)中，所述的氢卤酸为氢溴酸或氢碘酸。
本发明提供的大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，步骤(5)中，所述的酸性催化剂为浓硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氯化锌、氯化铋中至少一种。
本发明提供的大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，步骤(6)中，所述的柱层析的洗脱剂为二氯甲烷、氯仿、三乙胺、冰醋酸、甲醇或它们的混合溶剂。
本发明提供的新型罗丹荧类荧光染料的应用，该荧光染料应用于发光材料，生物荧光探针、生物荧光成像等领域。
本发明提供的荧光染料的荧光发射波谱位于近红外区(～660nm)，并具有很大的斯托克斯位移(～90nm)和较高的荧光量子产率(0.62)；其合成方法具有原料廉价易得、合成步骤简单、产物易纯化、反应收率高等优点。
附图说明
图1实施例1制备得到产品的核磁氢谱；
图2实施例1制备得到产品的核磁碳谱；
图3实施例1制备得到产品的DMSO溶液中的紫外可见吸收光谱和荧 光发射光谱；
图4实施例2中不同溶剂中产品的吸收光谱；
图5实施例2中不同溶剂中产品的荧光发射光谱；
图6实施例3中不同pH值水溶液中产品的吸收光谱；
图7实施例3中不同pH值水溶液中产品的荧光发射光谱。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1：罗丹荧染料的合成
1.中间体4-甲氧基-1,2-邻苯二胺的合成
4-甲氧基-2-硝基苯胺(16.8g,0.1mol)溶解于200mL甲醇中，加入1.68g钯碳和22mL水合肼，60℃反应6小时得到红色油状中间体4-甲氧基-1,2-邻苯二胺。
2.中间体6-甲氧基喹喔啉的合成
将4-甲氧基-1,2-邻苯二胺溶解于350mL乙腈中，滴加32mL40%乙二醛水溶液，60℃下反应6小时，蒸去溶剂，减压蒸馏或柱层析收集淡黄色针状中间体6-甲氧基喹喔啉。
3.中间体1,4-二乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的合成
将6-甲氧基喹喔啉(5.5g,0.034mol)溶解于150mL无水甲苯中，在5℃下慢慢加入硼氢化钠(13.2g,0.35mol)，之后再缓慢滴入冰醋酸(60g,1.0mol)，5-10℃反应1h，升温至室温后再加热回流5小时。反应结束后迅速倒入20-30倍质量的水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后洗涤、干燥、旋转蒸发浓缩后得到黄色的粘稠状中间体1,4-二乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
4.中间体1,4-二乙基-6-羟基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的合成
将1,4-二乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉溶解于3倍质量的冰醋酸和2倍质量的氢溴酸中，回流反应24小时，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到红色粘稠油状中间体1,4-二乙基-6-羟基-1,2,3,4,-四氢喹喔啉。
5.近红外荧光染料的合成
将0.542g2-羧基-2’,4’-二羟基二苯甲酮溶于5ml三氟乙酸加入反应瓶中，加入3滴甲磺酸作为催化剂，将上一步得到的未经纯化的中间体1,4-二乙基-6-羟基-1,2,3,4-四氢喹喔啉1.47g溶解于5ml三氟乙酸后滴入反应瓶， 混合后75℃反应3小时，反应结束后将反应液旋干得到粗产品。粗品经过柱分离得到暗紫色固体即为产品。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.75(dt,J=14.8,7.0Hz,2H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),6.64(d,J=1.9Hz,1H),6.58–6.48(m,2H),6.41(s,1H),5.50(s,1H),3.13(t,J=4.8Hz,2H),2.87(ddt,J=21.2,14.2,7.1Hz,2H),1.12(t,J=7.0Hz,3H),0.74(t,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ178.56,171.97,164.20,158.23,156.27,135.58,135.52,132.11,130.32,129.48,125.23,115.75,110.68,102.53,99.99,96.77,46.63,45.43,45.19,45.09,10.37,9.53。核磁氢谱和碳谱分别如图1和图2所示。
取适量的罗丹荧产品溶于DMSO中，测试其紫外可见吸收光谱和荧光发射光谱，谱图分别如图3所示。该产品DMSO溶液的最大吸收波长位于570nm,荧光最大发射位于660nm,斯托克斯位移为90nm。测得产物的荧光量子产率为0.62。
实施例2：不同溶剂中罗丹荧染料的光谱性质
1.不同溶剂中罗丹荧染料的吸收光谱
取10.7mg罗丹荧染料溶于5mL DMSO中配成浓度为5m mol·L-1的母液。移取8μL母液至样品瓶中，以不同溶剂配成4mL溶液，浓度为10μmol·L-1。测定在不同溶剂中罗丹荧染料的吸收光谱如附图4所示。从图中可以看出该罗丹荧染料在极性溶剂中吸光度较大，其中在水溶液中染料的摩尔消光系数(ε)为60097mol-1·L·cm-1。
2.不同溶剂中罗丹荧染料的荧光发射光谱
测定在不同溶剂中10μmol·L-1罗丹荧溶液的荧光发射光谱如附图5所 示。从图中可以看出罗丹荧染料在极性溶剂中荧光发射光谱发生红移。
实施例3：不同pH水溶液中罗丹荧染料的光谱性质
1.不同pH水溶液中罗丹荧染料的吸收光谱
移取8μL浓度为5m mol·L-1的母液至样品瓶中，配成不同pH值的水溶液，浓度为10μmol·L-1。测定不同pH溶液中罗丹荧染料的吸收光谱如附图6所示。从图中可以看出罗丹荧染料在pH=4～6时发生构型转变，在pH≥6的水溶液中构型较稳定。
2.不同pH水溶液中罗丹荧染料的荧光发射光谱
在548nm激发光照射下，测定在不同pH溶液中10μmol·L-1罗丹荧染料的荧光发射光谱如附图7所示。从图中可以看出pH=4～6时，在670nm附近罗丹荧染料的荧光发生突越（6倍），pH≥6时pH对荧光影响较小。
Claims (10)
1.一种大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料，其特征在于：该荧光染料具有如下结构：
其中，R1为H、C1-20烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、(CH2CH2O)nH、(CH2)mCOOM和(CH2)mSO3M、杂芳基或取代杂芳基；
R2、R3、R4各自独立地选自H、C1-20烷基、C1-20烷基任意取代的苯基、C1-20烷基任意取代的萘基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、杂环基、卤代烷基、烷基氨基、酰氨基、烷氧基、(CH2CH2O)nH、(CH2)mCOOM和(CH2)mSO3M；
n、m各自为0-12的整数；M为H、K、Na、Li、NH4、NH3R5、NH2(R5)2、NH(R5)3或N(R5)4；R5为H、C1-20烷基。
2.一种权利要求1所述大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，其特征在于：该合成方法的具体步骤如下：
(1)中间体4-甲氧基-1,2-邻苯二胺的合成
4-甲氧基-2-硝基苯胺溶解于甲醇中，加入还原剂和催化剂，60℃反应6-10小时得到中间体4-甲氧基-1,2-邻苯二胺；
其中，4-甲氧基-2-硝基苯胺与甲醇的质量比为1：15-40；
4-甲氧基-2-硝基苯胺与还原剂的摩尔质量比为1：2-5；
催化剂用量为4-甲氧基-2-硝基苯胺质量的10%；
(2)中间体6-甲氧基喹喔啉的合成
将4-甲氧基-1,2-邻苯二胺溶解在乙腈中，加入乙二醛溶液，60℃下反应6-10小时，蒸去溶剂，减压蒸馏或过中性氧化铝柱收集淡黄色针状中间体6-甲氧基喹喔啉；
其中，4-甲氧基-1,2-邻苯二胺与乙腈的质量比为1：15-40；
4-甲氧基-1,2-邻苯二胺与乙二醛的质量比为1：20-30；
(3)中间体1,4-二取代-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的合成
将6-甲氧基喹喔啉溶解于无水甲苯中，在5℃下慢慢加入硼氢化钠和有机酸，5-10℃反应1h，升温至室温后再加热回流5小时；反应结束后迅速倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相后洗涤、干燥、旋转蒸发浓缩后得到黄色的粘稠状中间体1,4-二取代-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉；
其中，6-甲氧基喹喔啉与甲苯的质量比为1：20-50；
6-甲氧基喹喔啉与硼氢化钠的摩尔质量比为1：5-10；
6-甲氧基喹喔啉与有机酸的摩尔质量比为1：30-50；
(4)中间体1,4-二取代-6-羟基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的合成
将1,4-二取代-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉溶解于冰醋酸和氢卤酸中，回流反应4-24小时，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到红色粘稠油状中间体1,4-二取代-6-羟基-1,2,3,4,-四氢喹喔啉；
其中，1,4-二取代-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉与冰醋酸的质量比为1：3-10；
1,4-二取代-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹喔啉与氢卤酸的质量比为1：2-5；
(5)新型罗丹荧荧光染料的合成
以三氟乙酸为溶剂，将步骤(4)中得到的中间体1,4-二取代-6-羟基-1,2,3,4-四氢喹喔啉、2-羧基-2’,4’-二羟基二苯甲酮，酸性催化剂混合后70-170℃反应1-8小时，反应结束后减压蒸出溶剂，得到新型罗丹荧类荧光染料粗产品；
1,4-二取代-6-羟基-1,2,3,4-四氢喹喔啉、2-羧基-2’,4’-二羟基二苯甲酮、酸性催化剂的质量比为1:1:0.1；
(6)新型罗丹荧类荧光染料的提纯
将粗产品经过柱层析分离提纯后得到目标产物新型罗丹荧类荧光染料。
3.按照权利要求2所述大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的催化剂为Pt/C、雷尼镍、铁粉、氯化亚锡中至少一种。
4.按照权利要求2所述大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的还原剂为氢气、85%水合肼、盐酸中至少一种。
5.按照权利要求2所述大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的乙二醛溶液的质量分数为40%。
6.按照权利要求2所述大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的有机酸具有如下结构：
Rl-COOH
其中，R1为H、C1-20烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、(CH2CH2O)nH、(CH2)mCOOM和(CH2)mSO3M、杂芳基或取代杂芳基；n、m各自为0-12的整数；M为H、K、Na、Li、NH4、NH3R5、NH2(R5)2、NH(R5)3或N(R5)4；R5为H、C1-20烷基。
7.按照权利要求2所述大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的氢卤酸为氢溴酸或氢碘酸。
8.按照权利要求2所述大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，所述的酸性催化剂为浓硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氯化锌、氯化铋中至少一种。
9.按照权利要求2所述大斯托克斯位移和近红外荧光发射的新型罗丹荧类荧光染料的合成方法，其特征在于：步骤(6)中，所述的柱层析的洗脱剂为二氯甲烷氯仿、三乙胺、冰醋酸、甲醇或它们的混合溶剂。
10.权利要求1所述新型罗丹荧类荧光染料的应用，其特征在于：该荧光染料应用于发光材料，生物荧光探针、生物荧光成像领域。
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