CN109503550A - 2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类新型2‑氮杂芳基‑6‑取代氨基喹唑啉酮化合物及其制备方法和应用。本发明的2‑氮杂芳基‑6‑取代氨基喹唑啉酮化合物是一种荧光染料，可通过多种方法制备得到，其能够应用在单光子和双光子生物成像中。

Description

2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及一类新型荧光染料及其制备方法与生物成像应用，属于有机功能荧光染料及成像领域。
背景技术
生物成像技术，特别是生物荧光成像技术在生命科学研究中得到了广泛的应用。其中开发具有高分辨率、低毒性的生物荧光探针材料是当前在生物成像领域的研究热点。近年来，随着生命科学及医学的发展，对荧光探针提出了更高的要求：更低的检测限、更高的准确度和精密度、更好的生物相容性、微损或无损分析等。目前，常用的荧光探针结构大多都需要通过多步、复杂的反应才能合成得到。因此，开发出性能优良、合成简便的荧光探针具有重要的意义。另一方面，相比传统的单光子共聚焦荧光探针来说，双光子荧光探针在生物成像领域有着更大的优势。对于单光子共聚焦荧光探针来说，其所需的激发光源通常以紫外或者近紫外的短波长光源激发，因此对于细胞和生物组织有着较大损伤。其次，由于短波长的光在生物体重的透过率较低使得成像的分辨率相对较低，从而影响了这些单光子荧光探针在三维高分辨成像方面的应用。而双光子荧光探针则是以近红外等长波长光源激发，不仅对生物体的损伤小，也增强了光的透过率，因而大大提高了其三维高分辨成像能力。
喹唑啉酮类结构化合物是天然生物碱中重要的一类，是中药成分常山碱、异常山碱、色胺酮等化合物的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药材中，有着非常广泛的生物活性。此外，随着合成技术的发展，喹唑啉酮的合成方法得到了很大的改进。通过原料的选择，能够实现一步合成喹唑啉酮。因此，喹唑啉酮具有生物相容性好，毒性低、易合成等特点，这些为其应用于生物探针提供了独特的优势。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物，该2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物是一种荧光染料，可实现单光子和双光子的荧光成像、形态分析等相关生物成像研究。
本发明提供一种2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物，其具有如下式(I)或式(II)所示的结构：
其中，
R1和R2独立地选自氢原子、烷基、芳基(芳基包括：苯基、取代苯基、联苯基、萘基、三联苯基、蒽基、芳香杂环)等；
R3为氮杂芳基或其衍生物，氮杂芳基可以是吡啶、喹啉、喹喔啉、吡嗪、吡咯、吲哚、噻唑、恶唑、咪唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并恶唑、嘌呤或嘧啶等；
Ar选自芳基、氮杂芳基等。
可以使用以下四种方法来制备结构如式(I)或式(II)所示的2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物。
第一种制备方法，包括如下步骤：
(1)将5-卤代-2-氨基苯甲酰胺和氮杂芳基-甲醛溶于有机溶剂中，在一定温度下反应一定时间；
(2)在温度为25～120℃条件下，从步骤(1)的反应液中分离出固相物质；
(3)并将步骤(2)的固相物质溶于有机溶剂中，加入取代胺类化合物，在一定温度下反应一定时间；
(4)在温度为0～120℃条件下，从步骤(3)的反应液中分离出固相物质，即得到目标产物。
在第一种制备方法中，还可以包括对固相物质进行重结晶或干燥的步骤。在步骤(1)或(3)中，根据需要，反应温度设置为40～100℃；根据反应情况，反应时间设置为2～36h。在步骤(1)中，有机溶剂可以是湿的二甲基亚砜(DMSO)。在步骤(3)中，有机溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
第二种制备方法，包括如下步骤：
(1)将5-取代氨基-2-氨基苯甲酰胺和氮杂芳基-甲醛溶于有机溶剂中，在一定温度下反应一定时间；
(2)在温度为25～120℃条件下，从步骤(1)的反应液中分离出固相物质，即得到目标产物。
在第二种制备方法中，还可以包括对固相物质进行重结晶或干燥的步骤。在步骤(1)中，根据需要，反应温度设置为100～120℃；根据反应情况，反应时间设置为2～12h。在步骤(1)中，有机溶剂可以是湿的二甲基亚砜(DMSO)。
第三种制备方法，包括如下步骤：
(1)将5-取代氨基-2-氨基苯甲酰胺和氮杂芳基-甲醛溶于有机溶剂中，再加入NaHSO4，在一定温度下反应一定时间；
(2)在温度为25～150℃条件下，从步骤(1)的反应液中分离出固相物质，即得到目标产物。
在第三种制备方法中，还可以包括对固相物质进行重结晶或干燥的步骤。在步骤(1)中，反应温度设置为150℃；反应时间设置为8h。在步骤(1)中，有机溶剂可以是N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
第四种制备方法，包括如下步骤：
(1)将醋酸胺、氮杂芳基-甲醛、I2、氢氧化钾和氨基取代的靛红酸酐与有机溶剂混合，在一定温度下反应一定时间；
(2)通过萃取、柱层析分离等方法，从步骤(1)的反应液中分离出固相物质，即得到目标产物。
在第四种制备方法中，还可以包括对固相物质进行重结晶或干燥的步骤。在步骤(1)中，反应温度设置为85℃；反应时间设置为6h。在步骤(1)中，有机溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述柱层析分离采用的淋洗剂为甲醇:CH2Cl2，它们的体积比为1:20。
结构如式(I)或式(II)所示的2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物是一种荧光染料，该荧光染料通过取代氨基以及氮杂芳基的引入，改善了分子的电子结构，提升了荧光强度，提高了荧光量子产率，提高了双光子成像的分辨率。
实验证实，本发明所制备的2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮的荧光染料，具有高效的溶液发光效率、溶致变色性质，能够进行单光子和双光子生物荧光成像。预示其在激光激发荧光生物成像领域具有潜在的应用价值，可以应用于活细胞成像中。此外，利用本发明的荧光染料作为探针，通过对氮杂芳烃的选择，可用于细胞内氟离子的荧光检测，以及对金属阳离子、pH等的检测，进行疾病诊断等研究。
本发明的有益效果：本发明所制备的荧光材料以喹唑啉酮结构为中心，通过引入取代氨基以及氮杂芳基，提升了分子的发光性能，并具有溶致变色荧光性质。使其可作为生物成像的单光子和双光子荧光探针，在双光子生物荧光成像过程中，双光子激发波长达到800nm左右的近红外光学窗口，减少了激发光的瑞利散射，同时还实现了长时间实时连续观测能力，具有很好的生物成像应用前景。通过引入不同的氮杂芳烃即可对氟离子等进行生物成像检测。
附图说明
图1为2-(吡啶-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的1H NMR谱图。
图2为2-(吡啶-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的晶体结构图。
图3为2-(喹啉-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的1H NMR谱图。
图4为2-(喹啉-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的13C NMR谱图。
图5为2-(喹啉-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮在有机溶液中的吸收光谱图。
图6为2-(喹啉-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮在有机溶液中的发射光谱图及溶致变色照片。
图7为2-(喹啉-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮检测氟离子的发射光谱图和照片。
图8为2-(吡啶-4-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮对pH相应的发射光谱图和照片。
图9为2-(喹啉-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的细胞毒性图。
图10为2-(喹啉-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的单光子细胞成像及氟离子检测应用。
图11为2-(喹啉-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的双光子细胞成像及氟离子检测应用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1：
2-(吡啶-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的合成方法为：
在100ml圆底烧瓶中，加入5-二甲氨基邻氨基苯甲酰胺10mmol、吡啶-2-甲醛10mmol，再加入湿的二甲基亚砜(DMSO)50ml，空气条件下，反应温度为100℃，10h后，将反应溶液中的物料倒入水中，静止分相、抽滤，得到的固体进一步用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即为目标产物，产率为80％。以下为产物的核磁共振、质谱实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝11.49(s,1H),8.71-8.72(m,1H),8.39-8.40(m,1H),8.02-8.05(m,1H),7.67-7.69(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.24-7.25(m,1H),3.06(s,6H)ppm.HRMS m/z[M+H]+calcd:267.1240；found:2267.1243.
实施例2：
2-(喹啉-2-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的合成方法为：
在100ml圆底烧瓶中，加入5-碘代2-氨基苯甲酰胺10mmol、喹啉-2-甲醛10mmol，再加入湿的二甲基亚砜(DMSO)50ml，空气条件下，在目标反应温度下，反应一定时间后，将反应溶液中的物料倒入水中，静止分相、抽滤，得到的固体进一步用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶，干燥，所得产物溶于DMF 50ml加入的二甲胺(500mmol)，在50℃反应温度下反应24h后，TLC检测，直到反应完全。将反应溶液中的物料倒入水中，静止分相、抽滤，得到的固体进一步用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即为目标产物。产率为65％。以下为产物的核磁共振、质谱实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝11.13(s,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.81(m,2H),7.53-7.54(m,1H),7.29-7.32(m,1H),3.13(s,6H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝161.6,149.4,148.6,146.9,145.3,140.1,137.3,130.3,129.5,129.3,129.0,127.8,127.7,123.6,120.3,118.3,106.5,40.7ppmHRMS:m/z[M+H]+calcd:317.1397；found:317.1403
实施例3：
2-(吡啶-4-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的合成方法为：
在100ml圆底烧瓶中，加入醋酸胺10mmol、吡啶-4-甲醛10mmol、I2 30mmol、5-二甲氨基邻氨基苯甲酰胺10mmol再加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)50ml，反应温度为85℃，反应6小时，TLC检测，直到反应完全后，将反应混合液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，蒸干有机相的溶剂，经过柱层析分离(淋洗剂：甲醇：CH2Cl2＝1:20)，蒸干，得到的固体进一步用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶，得到最终目标产物。产率为70％。以下为产物的核磁共振、质谱实验数据：
1H NMR(400Hz,DMSO),d＝12.43(s,1H),8.74(d,J＝4.8Hz,2H),8.7(t,2H),7.68(m,1H),7.57(m,1H),7.38(m,1H),3.05(s,6H).HRMS:m/z[M+H]+calcd:267.1240；found:2267.1245.
实施例4：
2-(吡啶-4-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮的合成方法为：
在100ml圆底烧瓶中，加入吡啶-3-甲醛10mmol、6-(二甲氨基)-2H苯并[d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮(也即5-二甲氨基靛红酸酐)10mmol再加入溶剂N,N-二甲基乙酰胺(DMA)50ml，加入NaHSO4后，反应温度为150℃，反应12小时，TLC检测，直到反应完全后，将反应混合液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，蒸干有机相的溶剂，经过柱层析分离(淋洗剂：甲醇：CH2Cl2＝1:20)，蒸干，得到的固体进一步用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶，得到最终目标产物。产率为82％。以下为产物的核磁共振、质谱实验数据：
1H NMR(400Hz,DMSO),d＝12.45(s,1H),8.76(s,1H),8.9(m,2H),7.70(s,1H),7.57(m,2H),7.38(m,1H),3.06(s,6H).HRMS:m/z[M+H]+calcd:267.1240；found:2267.1243.
实施例5：
以2-喹啉基-喹唑啉-4(3H)-酮为例的光物理性质以及溶致变色实例：
选用甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂配置10-5mol浓度的荧光染料溶液，测试其溶液的紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱，利用绝对量子产率测量实验测定其量子产率。数据如下表：
实施例6：
以2-喹啉基-喹唑啉-4(3H)-酮为例的氟离子荧光检测实例：
用乙腈或四氢呋喃为溶剂配置10-5mol浓度的荧光染料溶液，加入适量的四丁基氟化铵，测定其混合溶液的紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱。数据如图8。
实施例7：
2-(吡啶-4-基)-6-二甲氨基喹唑啉酮为例的pH检测实例：
用乙腈或四氢呋喃为溶剂配置10-5mol浓度的荧光染料溶液，加入不同量的三氟乙酸，测定其混合溶液的发射光谱。数据如图8。
实施例8：
以2-喹啉基-喹唑啉-4(3H)-酮为例的细胞毒性测试：
将1×104HeLa细胞与荧光染料(浓度为0-20μM)放入96孔板培养，24～96小时后,加入10μL of MTT(5mg/mL的PBS溶液)，4h以后将液体移除,随后加入150μL DMSO溶解福尔马赞化合物。充分摇晃10分钟之后，利用酶标仪读取570nm出吸收值。利用公式：细胞活力(％)＝OD570样品/OD570对照×100％，结果如图9。
实施例9：
以2-喹啉基-喹唑啉-4(3H)-酮为例的单光子细胞成像及细胞内氟离子检测应用：
将HeLa细胞放在35mm的玻璃培养皿中培养至1×104，用PBS(pH＝7.4)洗细胞三次，加入荧光染料后在正常细胞培养条件下培育30分钟，再用PBS(pH＝7.4)洗三次后，加入25μM氟化铵的的细胞培养液继续培养1小时后，利用共聚焦荧光成像系统对细胞进行成像拍照。通过405nm波长激发，收集500～550nm波长范围的荧光信号，进行成像。
实施例10：
以2-喹啉基-喹唑啉-4(3H)-酮为例的双光子细胞成像应用：
将HeLa细胞放在35mm的玻璃培养皿中培养至1×104，用PBS(pH＝7.4)洗细胞三次，加入荧光染料后在正常细胞培养条件下培育30分钟，再用PBS(pH＝7.4)洗三次后，加入25μM氟化铵的的细胞培养液继续培养1小时后，利用共聚焦荧光成像系统对细胞进行成像拍照。通过800nm波长的激发，收集500～550nm波长范围的荧光信号，进行成像。
由此可见，所述新型2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮的荧光染料具有高效的溶液发光效率，溶致变色性质，双光子荧光以及可用于活细胞成像的靶向标记等应用。本发明的新型2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮的荧光染料具有膜通透性好、细胞毒性低、显色强的特点，可开发为新型靶向活细胞的成像试剂并应用于生物荧光成像、医学诊疗、环境监测等领域。

Claims (8)

1.一种2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物，其具有如下式(I)或式(II)所示的结构：
其中，
R1和R2独立地选自氢原子、烷基、芳基；
R3为氮杂芳基或其衍生物；
Ar选自芳基、氮杂芳基。
2.根据权利要求1所述的2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物，其特征在于，R1和R2独立地选自苯基、取代苯基、联苯基、萘基、三联苯基、蒽基、芳香杂环；氮杂芳基是吡啶、喹啉、喹喔啉、吡嗪、吡咯、吲哚、噻唑、恶唑、咪唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并恶唑、嘌呤或嘧啶。
3.一种2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将5-卤代-2-氨基苯甲酰胺和氮杂芳基-甲醛溶于有机溶剂中，在一定温度下反应一定时间；
(2)在温度为25～120℃条件下，从步骤(1)的反应液中分离出固相物质；
(3)并将步骤(2)的固相物质溶于有机溶剂中，加入取代胺类化合物，在一定温度下反应一定时间；
(4)在温度为0～120℃条件下，从步骤(3)的反应液中分离出固相物质，即得到目标产物。
4.一种2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将5-取代氨基-2-氨基苯甲酰胺和氮杂芳基-甲醛溶于有机溶剂中，在一定温度下反应一定时间；
(2)在温度为25～120℃条件下，从步骤(1)的反应液中分离出固相物质，即得到目标产物。
5.一种2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将5-取代氨基-2-氨基苯甲酰胺和氮杂芳基-甲醛溶于有机溶剂中，再加入NaHSO4，在一定温度下反应一定时间；
(2)在温度为25～150℃条件下，从步骤(1)的反应液中分离出固相物质，即得到目标产物。
6.一种2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将醋酸胺、氮杂芳基-甲醛、I2、氢氧化钾和氨基取代的靛红酸酐与有机溶剂混合，在一定温度下反应一定时间；
(2)通过萃取或柱层析分离，从步骤(1)的反应液中分离出固相物质，即得到目标产物。
7.根据权利要求1或2所述的2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的2-氮杂芳基-6-取代氨基喹唑啉酮化合物作为荧光染料或荧光探针。
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