CN110709250B - 用于涂覆表面的设备和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于涂覆表面(包括医疗设备的表面)，特别是微突出物阵列上的微突出物的涂覆的设备和方法。本发明还涉及打印头设备及其制造，并且涉及用于制造诸如微突出物阵列的制品以及涂覆微突出物阵列的表面的使用打印头设备的方法。本发明还涉及使用本发明的打印头的高吞吐量打印设备。

Description

用于涂覆表面的设备和方法

技术领域

本发明涉及一种用于涂覆表面(包括医疗设备的表面)，特别是微突出物阵列上的微突出物的涂覆的设备和方法。本发明还涉及打印头设备及其制造，并且涉及用于制造诸如微突出物阵列的制品以及涂覆微突出物阵列的表面的使用打印头设备的方法。本发明还涉及使用本发明的打印头的高吞吐量打印设备。

背景技术

本说明书中对任何在先出版物(或从中得到的信息)或者任何已知事物的参考，都不是并且不应当看作，承认或认可或以任何形式暗示在先出版物(或从中得到的信息)或者已知事物形成本发明所属领域的公知常识的一部分。

近年来，为疫苗或其他目的，已对设计递送药物和其他生物活性材料的新方法做出尝试，这对诸如肌肉注射和皮内注射的施用的惯用途径提供了更方便的和/或增强性能的可选方案。皮内注射的限制包括：健康工作者中通过针刺伤的交叉污染；对针或注射器的注射恐惧症；以及最重要的，由于其相对大的规模和施用方法，针和注射器不能对齐外皮肤层中的关键细胞。这是对用于预防、治疗及监测不治之症的范围的许多现有策略及新兴策略的严重限制。而且由于材料的毒性或由于保存材料的需求(因为生产困难或昂贵)，存在减少递送的材料的量的需求。

为了解决上文引述的某些问题，微突出物阵列或微针阵列已经用于通过皮肤递送各种材料。例如，WO 2005/072630描述了用于向活细胞递送生物活性材料及其他刺激物的设备。设备包括可以穿刺皮肤以便向预定部位递送生物活性材料或刺激物的多个突出物。突出物可以是实心的，并且突出物的递送端设计为使得其可以插入到目标细胞或皮肤上的特定部分中。描述了使用实心的或生物可降解的微突出物和/或微针的其他设备。

使用包含微针和/或微突出物的设备的挑战之一是需要涂覆突出物。已经描述了诸如将阵列突降到涂层溶液中或将涂层喷涂到突出物上的各种涂覆技术。例如，Gill和Prausnitz，J.Controlled Release(2007)，117：227-237)描述了通过将微突出物穿过根据微突出物阵列间隔开的突降孔突降至涂覆溶液储液器中来涂覆微突出物。Cormier等人，J.Controlled Release(2004)，97：503-511描述了通过部分地浸入在包含活性化合物和聚山梨醇酯的水溶液中来涂覆微针阵列。WO2009/079712描述了用于通过对微突出物喷涂涂层以及利用气体干燥喷涂溶液来涂覆微突出物阵列的方法。

喷墨打印已经用于在许多设备和媒介上沉积药物组分。例如，Wu等人，(1996)J.Control.Release 40：77-87描述了制造包含模型药物的设备的喷墨的使用；Radulescu等人(2003)Proc.Winter Symposium and 11^th International Symposium on RecentAdvance ins Drug Delivery Systems描述了使用压电喷墨打印机制备包含紫杉醇的小直径聚乳酸-共-羟基乙酸共聚物纳米颗粒；Melendez等人(2008)J.Pharm.Sci.97：2619-2636使用喷墨打印机来生产泼尼松龙的固体剂型；Desai等人(2010)Mater.Sci.Eng.B 168：127-131使用压电喷墨打印机将包含罗丹明R6G染料的铝酸钠水溶液沉积至氯化钙表面上；Sandler等人(2011)J.Pharm.Sci.100：3386-3395)使用喷墨打印机在多孔纸基底上沉积各种药物化合物；Scoutaris等人(2012)J.Mater.Sci.Mater.Med.23：385-391描述了制造包含两种药剂和两种聚合物的点阵列的喷墨打印的使用。喷墨打印也已经用于在支架上沉积各种药物组分(Tarcha,等人(2007)Ann.Biomed.Eng.35：1791-1799)。目前，压电喷墨打印机已经用于涂覆微针。Boehm等人(2014)Materials Today17(5)：247-252已描述了涂覆从包含交替的具有咪康唑的甲基乙烯基醚和顺丁烯二酸酐组的可生物降解的酸酐共聚物预备的微针的喷墨打印机的使用。

DNA微阵列的散布传统上使用具有持有从多井板拾取小液滴溶液的笔设备的头部以将它们转移并散布置表面上的计算机控制xyz运动工作台而实现。这些散布笔是改造自羽毛式墨水笔的复杂设计。当使用平坦实心表面基底时，笔打印是可靠且可重复的。当使用不均匀的薄膜式基底时，问题可以伴随接触技术出现。当表面区域低于笔或打印笔库内的笔的水平面时，不均匀的基底可以造成错过散布点。如果薄膜过快地吸收散布溶液，散布至薄膜上可以造成不可接受的表面压痕以及不均匀的散布。其他缺点包括对打印的每一散布点的体积控制的范围有限，以及不能在没有散布流体的交叉污染风险的情况下超额打印。所有目前的喷射和打印平台的设计都具有在工作表面上方的可移动台架，这将因为工作表面上方的微粒产生而对无菌制造或GMP制造有害。

正压置换是使用注射器系统或阀喷射用于流体的沉积的另一散布方法。在阀喷射技术中，孔口或喷嘴附接至快速地开启和关闭以产生来自加压流的间歇液滴流的螺线管阀。注射器系统从采样井拾取流体，并且然后使用正置换分配流体至基底上。这些系统是高度可靠的，因为对被分配的流体的特性影响力小于对压电微分配的影响。然而，当在它们的较低的体积容量下分配时，这些正压置换微分配系统可以具有较低的重复率。这些系统的低端沉积量在纳升范围内。

在按需喷墨压电微分配设备中，流体维持在环境压力下，并且压电换能器用于仅当需要时产生液滴。换能器产生流体中的体积变化，造成压力波。压力波行进至孔口，并且转换为造成液滴从孔口喷出的流体速度。可替换地，压电换能器建立更改孔口处的流体弯月面轮廓的声脉冲。

作为非接触打印过程，喷墨分配的精度不受流体如何使基底变湿的影响，如在分配事件期间正压置换或笔转移系统“勾勒”流体至基底上的情况。因此，流体源不会受已经在基底上的流体或受基底材料污染。所以，可以使用不同实际或生物流体超额打印散布点而无交叉污染的风险。最终，使流体的液滴自由飞行超过一毫米或更多的能力允许流体分配至井或其他基底特征中。

目前的用于涂覆包括微突出物阵列的医疗设备的喷墨系统使用XYZ台架系统以定位随后在微突出物上递送涂层的单个喷嘴或单独可寻址喷嘴的阵列。打印头扫描跨过涉及打印的每条线路的轴线的加速和减加速的目标基底。由于商业可用的打印头不匹配微突出物阵列的间距，当使用多喷嘴时，打印头必须削去(即，成角度地定位)并且具有关于液滴的喷出的可变调速以利用可用的速度增长。利用单个喷嘴，扫描移动是费时的，并且是耗费涂覆微突出物阵列所需的时间的高至50％的小基底的显著因素。对于现有的喷嘴阵列，可变数据必须用于实现期望的结果，这增大了系统复杂度并且增加了成本。存在对于涂覆包括诸如微突出物阵列的医疗设备基底的基底的，更不昂贵、更不复杂、更准确且高效的新设备和方法的需求。也存在对于是无菌的、使得没有涂覆产品的污染的设备的需求。目前，没有用于分配材料至表面上、已经设计为用于商业药物等级制造的系统。

发明内容

本发明涉及用于涂覆表面(包括医疗设备的表面)，特别是微突出物阵列上的微突出物的涂覆的设备和方法。本发明还涉及打印头设备及其制造，并且涉及用于制造诸如微突出物阵列的制品以及涂覆微突出物阵列的表面的使用打印头设备的方法。本发明还涉及使用本发明的打印头以生产大量包括微突出物阵列的涂覆的基底的高吞吐量设备。一般意义上，本发明涉及用于沉积材料至基底上的设备和方法。本发明的设备和方法可以用于打印或涂覆或覆盖或沉积材料——特别是流体材料——至基底上。本发明的设备和方法可以用于涂覆流体至基底上，诸如涂覆支架或涂覆微突出物阵列的微突出物。本发明涉及用于打印或涂覆包括药物材料和生物材料的流体至微突出物阵列上的可提供提高的效率以及三维基底的精确涂覆的设备。本发明的设备提供无菌环境中药物等级生物材料的同时二维沉积。这些打印设备提供针对微突出物阵列的不同微突出物上的不同的抗原的涂覆。本发明的设备也可以沉积针对微突出物阵列上的任何微突出物的不同抗原和不同佐剂或赋形剂。这样的生物流体包括疫苗和生物制药，这对于活性材料仅在诸如1-10mg/ml的低浓度下可用的这样的生物流体中的涂覆形成额外挑战。这转而可能需要材料的多重施用以及对于每个特征的材料的施用之间的干燥时间，以达到目标治疗剂量。因为递送的总体流体可相当高(液滴的数量)，高效地沉积材料使得涂覆基底的总时间不过量是重要的。

微突出物阵列贴片及其他疫苗和生物平台的喷墨涂覆允许以具有受控剂量的平台上的单独突出物为目标的生物制剂的精确配量和配置。典型地，微突出物阵列平台具有小于20mm的长度和宽度并且持有均匀地间隔的突出物的二维阵列。每个方向上的突出物的数量典型地小于100并且因此阵列上的突出物的密度在2000和10000突出物每cm²之间。有效剂量所需要的材料的量典型地为约500至1000皮升每突出物。目前可用的打印机技术不用于打印药物等级材料，目前的技术也不能以所需的精度打印以在每个突出物上提供适当的量的材料。商业可用的多喷嘴打印机头设计用于文档和图形打印，其中关注点在可用的数据寻址能力、一维上的高DPI和小液滴尺寸(典型地小于30皮升)。这些特性不匹配要生产微突出物阵列的喷墨涂覆的必要的要求。并且，商业打印头不提供允许生物材料在涂覆过程期间保持稳定的冷却和混合功能。

在本发明的第一广义形式中，提供了一种用于涂覆基底的设备，设备包括：泵送腔室；喷嘴板；压电致动器；以及薄膜板。

在本发明的第二广义形式中，提供了一种用于涂覆基底的设备，设备包括：其中容纳有流体的泵送腔室；附接至泵送腔室的喷嘴板，其中喷嘴板包括多个用于分配所述流体的喷嘴；薄膜板；压电致动器，其中致动器推动薄膜板使得流体通过喷嘴分配。

典型地，压电致动器是压电堆叠致动器。

典型地，压电致动器是压电单晶致动器。

设备还包括用于混合流体的设备。

设备还包括壳体。

设备的壳体可以容纳冷却设备。

泵送腔室板还包括一个或更多个流体孔口，流体通过流体孔口泵送至泵送腔室中。

典型地，喷嘴板具有多个流体孔口。

典型地，喷嘴由蚀刻硅制成。

典型地，喷嘴由电铸镍制成。

典型地，喷嘴由EDM不锈钢制成。

典型地，喷嘴由机械冲压的不锈钢制成。

典型地，喷嘴由激光钻孔的不锈钢制成。

典型地，喷嘴以二维阵列制成。

典型地，喷嘴直径为从约30μm至200μm。

典型地，二维阵列中的喷嘴的数量在100至5000之间。

典型地，每个维度中的喷嘴的数量是相同的。

典型地，喷嘴之间的间距为从约80至约800微米。

典型地，每个喷嘴分配约30至3000皮升的流体。

典型地，涂覆喷嘴以增大耐久性。

典型地，涂覆喷嘴以增大疏水性。

典型地，流体是生物材料。

典型地，流体是疫苗。

典型地，泵送腔室是模塑的。

典型地，设备使用预填装溶液预填装。

典型地，薄膜板由不锈钢制成。

典型地，设备是无菌的。

典型地，喷嘴是无菌的。

典型地，设备是一次性的。

典型地，喷嘴板是一次性的。

典型地，泵送腔室是一次性的。

典型地，生物流体保持在无菌条件中。

典型地，疫苗保持在无菌条件中。

在本发明的第三广义形式中，提供了一种用于涂覆微突出物阵列的方法，方法包括：将本发明中的设备在包括多个微突出物的微突出物阵列上对齐，使得每个喷嘴在一个微突出物上对齐；和激活致动器，使得薄膜板推动流体通过喷嘴且至微突出物上从而涂覆微突出物阵列。

在本发明的第四广义形式中，提供了一种用于涂覆微突出物阵列上的微突出物至预确定的体积的方法，方法包括：将本发明中的设备在包括多个微突出物的微突出物阵列上对齐，使得每个喷嘴在一个微突出物上对齐；激活致动器，使得薄膜板推动流体通过喷嘴且至微突出物上；以及重复前述步骤使得微突出物被涂覆至预确定的体积。

在本发明的第五广义形式中，提供了一种用于涂覆微突出物阵列上的微突出物的方法，方法包括：将本发明中的设备在包括多个微突出物的微突出物阵列上对齐，使得每个喷嘴在未被涂覆的微突出物的第一集合上对齐；激活致动器，使得薄膜板推动流体通过喷嘴且至微突出物的第一集合上，使得微突出物被涂覆；相对于设备移动微突出物阵列，使得喷嘴在未被涂覆的微突出物的第二集合上对齐；以及激活致动器，使得薄膜板推动流体通过喷嘴至微突出物的第二集合上，使得微突出物被涂覆。

典型地，喷嘴距微突出物为从约50至约2000微米。

典型地，设备在微突出物阵列上的对齐通过使用摄像机完成。

在本发明的第六广义形式中，提供了一种用于涂覆微突出物阵列上的微突出物的方法，方法包括：将本发明中的设备在包括多个微突出物的微突出物阵列上对齐，使得每个喷嘴与未被涂覆的微突出物的第一集合对齐；激活致动器，使得薄膜板推动第一流体通过喷嘴且至微突出物的第一集合上，使得微突出物被涂覆；相对于设备移动微突出物阵列，使得喷嘴在未被涂覆的微突出物的第二集合上对齐；以及激活致动器，使得薄膜板推动第二流体通过喷嘴至微突出物的第二集合上，使得微突出物被涂覆。

在本发明的第七广义形式中，提供了一种用于涂覆微突出物阵列上的微突出物的方法，方法包括：将本发明中的设备在包括多个微突出物的微突出物阵列上对齐，使得每个喷嘴在一个微突出物上对齐；激活致动器，使得薄膜板推动第一流体通过喷嘴且至微突出物上；以及激活致动器，使得薄膜板推动第二流体通过喷嘴且至微突出物上。

在本发明的第八广义形式中，提供了一种用于涂覆微突出物阵列上的一个或更多个微突出物的设备，设备包括：壳体；压电致动器；节流器板；薄膜板；泵送腔室；下降器板；喷嘴板；其中压电堆叠致动器可操作地联接至薄膜板，使得当压电堆叠致动器激活时，压电堆叠致动器推动薄膜板。

典型地，一个或更多个孔口附接至泵送腔室。

设备可以还包括第二节流器板。

在本发明的第九广义形式中，提供了一种用于涂覆微突出物阵列上的一个或更多个微突出物的设备，设备包括：壳体，壳体耦合至泵送腔室，泵送腔室附接至下降器板，下降器板附接至喷嘴板，其中在壳体和泵送腔室之间，堆叠压电致动器可操作地联接至薄膜板，使得当压电堆叠致动器激活时，压电堆叠致动器推动薄膜板。

典型地，一个或更多个孔口附接至泵送腔室。

设备可以还包括第二节流器板。

在本发明的第十广义形式中，提供了一种用于打印材料至基底上的设备，设备包括：包括单个入口孔和单个出口孔且可附接地联接至流体分布板的顶板，流体分布板包括一个或更多个储液器且可附接地联接至压电薄膜板，压电薄膜板包括压电设备和压电设备下方的薄膜，其中薄膜在压电设备激活时变形，压电薄膜板可附接地联接至压电变形间隙板，压电变形间隙板可附接地联接至泵送腔室板，泵送腔室板可附接地联接至喷嘴板，喷嘴板包括流体材料能够自其排出至基底上的喷嘴。

典型地，顶板、流体分布板、压电薄膜板、压电变形间隙板、泵送腔室板和喷嘴板全部容纳在壳体内。

典型地，喷嘴板为从约200至500μm厚。

典型地，泵送腔室的厚度小于1mm。

典型地，喷嘴板中的喷嘴的喷嘴几何形状是连续的并且没有奇异点。

典型地，泵送腔室板具有通气孔。

典型地，喷嘴板具有通气孔。

典型地，喷嘴板通气孔连接至泵送腔室板通气孔。

典型地，通气孔的直径小于或等于50μm。

典型地，泵送腔室板具有两个节流器。

典型地，喷嘴板由包括下降器板的两个板组成。

在本发明的第十一广义形式中，提供了一种单打印头涂覆设备，设备包括：微突出物阵列能够安装在其上的X、Y平移工作台；具有LED灯的基准摄像机；旋转打印头附接至的Z工作台。

打印头涂覆设备可以还包括基座，工作台附接至基座。

典型地，平移工作台具有+/-1μm的位置精度。

典型地，平移工作台能够以高至500mm/s的速度行进。

典型地，平移工作台具有高至5000mm/s²的加速度。

可以理解，发明的广义形式及其分别的特征可以结合地、互换地和/或独立地使用，并且对单独的广义形式的参考不是旨在限制。

附图说明

现在将参考附图描述本发明的各种实施例和实施方式，其中：

图1是本发明的打印头设备的一个实施方式的分解示意主视图。

图2是本发明的打印头设备的一个实施方式的分解示意部分侧视图。

图3是本发明的打印头设备的一个实施方式的分解示意主视图。

图4是本发明的打印头设备的一个实施方式的分解示意部分侧视图。

图5是本发明的打印头设备的一个实施方式的分解示意主视图。

图6是本发明的打印头设备的一个实施方式的分解示意部分侧视图。

图7A是泵送腔室的一个实施方式的图；图7B是泵送腔室的一个实施方式的图。

图8是喷嘴板的一个实施方式的示意图。

图9是压电堆叠致动器的一个实施方式的示意图。

图10A是已组装的打印头的一个实施方式的侧视图；图10B是已组装的打印头的一个实施方式的旋转的侧视图。

图11是本发明的打印头设备的一个实施方式的示意。

图12是本发明的打印头设备中的节流器板的一个实施方式的示意。

图13是本发明的打印头的一个实施方式的示意性等距视图。

图14A是本发明的打印头的一个实施方式的示意性等距视图；图14B是本发明的打印头的一个实施方式的示意性仰视图；图14C是本发明的打印头的一个实施方式的示意性侧视图。

图15A是本发明的打印头的一个实施方式的示意性侧视图；图15B是本发明的打印头的一个实施方式的示意性俯视图。

图16A是喷嘴板的一个实施方式的照片；图16B是喷嘴板的一个实施方式的后侧的高倍放大照片；图16C是喷嘴板的一个实施方式的前侧的高倍放大照片；图16D是喷嘴板与下降器板之间的相互作用的一个实施方式的示意图。

图17示出了本发明的打印头的一个实施方式。

图18A是泵送腔室板的一个实施方式的泵送腔室板的俯视图；图18B是泵送腔室板的一个实施方式的组件的俯视图；并且图18C是泵送腔室的一部分的细节图，其中泵送腔室具有产生移动线接触的钉扎点以延缓移动接触线的边缘的速度的锐化边缘。

图19A是示出了通气孔的板组件的俯视图并且图19B是示出了通气孔的喷嘴阵列的俯视图。

图20A-C是填充腔室的顺序视图。

图21是重量检查功能的一个实施方式的图。

图22A是有具有奇异点的不连续的内部轮廓的喷嘴几何形状的示意性表示；图22B是有具有两个奇异点的不连续的内部轮廓的喷嘴几何形状的示意性表示；并且图22C是具有连续的内部轮廓并且没有奇异点的喷嘴几何形状的示意性表示。

图23A是有具有奇异点的不连续的内部轮廓的喷嘴板和下降器板几何形状的示意性表示；并且图23B是具有连续的内部轮廓并且没有奇异点的喷嘴板和下降器板几何形状的示意性表示。

图24A是具有连续的内部轮廓并且没有奇异点的喷嘴板和下降器板几何形状的示意性表示；并且图24B是具有连续的内部轮廓并且没有奇异点的喷嘴板和下降器板几何形状的照片。

图25示出了弯月面振荡波形的一个实施方式。

图26是基于放大器的PZT驱动器的一个实施方式的图。

图27是基于放大器的PZT驱动器的一个实施方式的图。

图28是PZT信号反馈设计的一个实施方式的图。

图29是单打印头高速涂覆设备的一个实施方式的图。

图30A至图30C示出了具有以平面外平面插入用于垫衔接的燕尾连接件为特征的衔接设计的实施方式；燕尾。

图31A和图31B示出了具有以平面外平面插入用于垫衔接的连接件和用以堆叠垫的十字形末端插销为特征的衔接设计的实施方式。

图32A和图32B示出了具有以用于垫衔接的平面内摩擦配合连接件和用以堆叠垫的十字形末端插销为特征的衔接设计的实施方式。

图33A和图33B示出了具有利用六边形形状并通过插销实现的紧凑堆叠中的垫的强衔接的实施方式。

图34A至图34C示出了没有导向轴(插销)的实施方式，此处具有平面内摩擦配合连接件。

图35A-C示出了抵接在一起以形成垫的贴片实施方式的各取向。

图36示出了具有100个贴片的贴片垫的一个实施方式。

图37A示出了单列的两个堆叠的贴片的表示。

图37B示出了垫中十列的五个堆叠的贴片的横截面视图。

图38是具有容纳在覆壳内的集成流体储液器的打印头的一个实施方式的示意性表示。

图39是具有集成流体储液器的打印头的一个实施方式的示意性表示。

图40A是集成流体储液器的一个实施方式中的生物处理袋流体储液器的主视图。

图40B是集成流体储液器的一个实施方式中的生物处理袋流体储液器的侧视图。

图41是打印头的集成流体储液器实施方式中的下段的示意性表示。

图42是打印机连接部的一个实施方式的示意性表示。

图43是外部流体储液器的一个实施方式的示意性表示，其中供给线路从打印头延伸至外部储液器。

图44是外部流体储液器的一个实施方式的示意性表示，其中供给线路从打印头延伸至提供搅拌机构的外部储液器。

图45是用于控制打印头的操作的系统的一个实施方式的示意图。

具体实施方式

微阵列突出物或微阵列贴片(Micro Array Projections或Micro ArrayPatches，MAP)或微突出物阵列贴片囊括目前在发展中的大量迥异的设备。用于这些设备的其它术语包括微针阵列、微突出物贴片和微针贴片。这些贴片可以通过提供一种物质通过皮肤的外层施用的方法替换经由皮肤注射或肌肉注射的疫苗和其他药物物质的施用。贴片采用从金属成型贴片到聚合物模塑贴片到由疫苗或药物溶液本身形成的贴片突出物的多种形式。这些贴片的制造依赖于以高吞吐量和高精度将完全干燥的药品溶液或疫苗沉积至微突出物的尖端的能力。准确地涂覆突出物是重要的，因为涂覆的材料到患者的递送需要前后一致。如果递送的材料过少，治疗的疗效就会打折扣。过多材料会导致过剂量或者昂贵的疫苗或药品的最小浪费。快速地涂覆贴片的能力是生产商业产品所必需的。无论涉及的方法学如何，贴片的制造都必须根据药物指南(例如，GMP的PIC编码)执行。为了满足制造商和监管者二者，需要完全的过程控制，在其中产品质量被深刻理解并且始终被控制并且产品输出被100％监视不合格产品和性能趋势。在无菌制造所需条件下的大规模的高速高精度沉积迄今已经证明对于现有技术涂覆过程难以捉摸。用于验证高涂覆速度下的处理输出的方法有待由工业解决。作为一个实施例，监管者将期望看到具有下列关键的质量属性的过程分析技术(Process Analytical Technology，PAT)：1)测量被分配的材料的质量/体积；2)保持跨过基底的涂覆的均一性；3)验证在突出物上涂覆的位置；4)识别并移除不合格产品以及5)监测打印头性能(液滴尺寸、液滴位置、阵列均一性)。

商业喷墨打印系统不是从生物相容材料制成的，不遵循GMP指南并且不需要与打印药物材料或生物材料所需的相同水平的过程控制和性能验证。本发明的设备和方法涉及使用新颖的打印头和喷嘴板设计和制造、新颖的过程控制、新颖的PZT驱动波形并且确保过程控制并且总是保持质量产量的创造性的集成控制系统。本发明的方法和设备包括一种用于将对要标记为无菌地灭菌的组合医疗设备的制造可接受的涂覆系统的设计，并且提供了一种会符合全球监管部门提供的标准的控制系统。

本发明涉及用于沉积材料至基底上的设备和方法。本发明涉及用于沉积材料以制造设备或涂覆设备的设备和方法。本发明涉及用于涂覆包括微突出物阵列的医疗设备的设备和方法。本发明涉及使用压电堆叠致动器作为驱动部件以推动薄膜板使得泵送腔室中的流体通过喷嘴的二维阵列分配的新颖的打印头设计。当喷嘴与阵列上的微突出物对齐时，被分配的流体涂覆至微突出物阵列上的微突出物上。二维方向中的每一个上的喷嘴的数量可以小于100个喷嘴，并且喷嘴的数量可以由正被涂覆的微针阵列中的突出物的数量均分或者可以是与待涂覆的突出物的数量相同的数量。喷嘴之间的间距可以是成倍于微突出物阵列中的微突出物之间的间距的整数。

本发明的设备和方法可以提供使所有喷嘴能够以30至3000皮升每个喷嘴的范围内的总体积同时分配一个液滴或液滴的序列的每一液滴喷出循环。

本发明的设备和方法可以提供使单个喷嘴或喷嘴的子集能够分配一个液滴或液滴的序列的每一液滴喷出循环。

本发明设备和方法提供了一种打印头，其中喷嘴板提供了用于分配材料的喷嘴的二维阵列。

打印头设备

本发明的打印头设备的一个实施方式在图1和图2中示出。在打印头设备的本实施方式中，使用了压电堆叠致动器。在图1中，壳体(101)连接至储藏待分配的流体的泵送腔室(106)。流体通过一个或更多个孔口(107)流入泵送腔室中。压电堆叠(102)被激活并且冲击在保持在两个节流器板(103、105)之间的板薄膜(104)上。下降器板(108)附接至喷嘴板(109)，使得当压电堆叠(102)被激活时，流体被板薄膜(104)推动通过下降器板(108)并通过喷嘴板(109)中的喷嘴推出以分布至微突出物上。在本实施方式中，打印头通过使螺钉穿过壳体(101)、第一节流器板(103)、薄膜板(104)、第二节流器板(105)并进入泵送腔室(106)中来组装。加至薄膜板(104)上的堆叠PZT(102)的预加载力使用直流测力计设定。预加载力用于微调不同打印头组件的性能，使得可以实现理想的性能。在打印头的本实施方式中，没有流体接触零件的薄膜板上方的部件(即，壳体(101)、堆叠PZT(102)和第一节流器板(103))可以灭菌和再利用。包括薄膜板的下方的部件可以为一次性的。节流器板可以作为生物流体流动通过节流器并且进入薄膜板下方的区域中的内部流体导管。

图3-6提供了本发明的打印头设备的可替换的实施方式，其中使用了单晶压电单元。在图3中，壳体(301)连接至储藏待分配的流体的泵送腔室(305)。流体通过一个或更多个孔口(306)流入泵送腔室中。单晶压电设备(302)被激活并且冲击在由节流器板(304)保持的板薄膜(303)上。下降器板(307)附接至喷嘴板(308)，使得当单晶压电(302)被激活时，流体被板薄膜(304)推动通过下降器板(307)并通过喷嘴板(308)上的喷嘴推出以分布至微突出物上。

在图5中，示出了壳体(501)具有用于引导流体进入泵送腔室(506)的孔口(501)的实施方式。单晶PZT(503)挤压由节流器板(505)保持就位的板薄膜(504)。所有这些零件利用壳体(506)和下降器板(507)和喷嘴板(508)组装。使用单晶PZT的实施方式使用生物相容的环氧树脂组装。单晶PZT显著比堆叠PZT更便宜并且因此制造成本可以被降低，提供完全一次性的打印头。因为单晶PZT在其性能中具有更小的差异性，所以产品性能差异可以更轻微。因为单晶PZT较小，所以打印头占地也可以较小(例如，30×30×30mm)。最后，单晶PZT的依从性高于堆叠PZT的依从性，并且因此喷射性能可以比堆叠PZT版本的喷射性能更好地调整。图9示出了压电堆叠致动器的一个实施方式的示意图。

图10A和B示出了已组装的打印头设备的一个实施方式的视图。图11提供了本发明的打印头的另外的实施方式。打印头设备的本实施方式的零件包括压电设备(1103)、薄膜板(1104)、变形间隙板(1101)、节流器泵送腔室(1102)和喷嘴板(1108)。变形间隙板在薄膜板和泵送腔室板之间，薄膜板被压电致动器朝向变形间隙板变形，并且薄膜板中的最大可变形区域由变形间隙板界定。在该实施例中，变形间隙板(1101)以与前述实施例中的节流器板(105)相似的方式起作用。同时节流器泵送腔室(1102)提供与前述实施例的泵送腔室(106)在广义上等效的功能性。因此可以理解，对具体术语的提及不一定旨在限制，而仅是所提供的功能的示意。图12提供了节流器泵送腔室的一个实施方式的俯视图的示意图。

图13提供了图11中所示的打印头组件在包括墨盒盖(1310)、墨盒本体(1311)和适配器板(1312)的壳体之内的示意图。适配器板可以是可移动的，这允许喷嘴阵列的互换。图14A-C和图15A和B示出了壳体内部的打印头组件的各种视图。

打印头的各种零件可以以包括但不限于扩散接合、环氧树脂接合、激光焊接或它们的组合的多种方式来组装。在扩散接合中，打印头组件的零件以接合层(例如，金)涂覆、对齐并且然后扩散接合。扩散接合可以是优选的，因为它是一种不易于发生由于粘合剂泄漏至孔中而泄漏和孔堵塞的更持久的方法。在环氧树脂接合中，薄层的粘合剂(大约3μm)施用至每个表面，并且零件在夹具中对齐并且然后放置在压力下并且加热以接合。在激光焊接中，需要水密接合的区域被激光焊接以建立最终的组件。例如，关于图11，压电设备(1103)可以是粘合剂接合至薄膜板(1104)以形成一个子组件。变形间隙板(1101)、节流器泵送腔室(1102)和喷嘴板(1108)可以扩散接合至彼此以形成第二子组件。这两个子组件可以然后粘合剂接合在一起以形成打印头。可替换地，变形间隙板(1101)、节流器泵送腔室(1102)和喷嘴板(1108)可以激光焊接在一起，并且该子组件粘合剂接合至压电设备(1103)/薄膜板(1104)子组件。另一替换方式是将所有零件粘合剂接合在一起。

在本发明的打印头的一个实施方式中，打印头以下列方式起作用。打印头具有来自可为集成的或位于外部的储液器的流体源。初始地，从储液器到喷嘴的流体处在静态条件下，即不流动。在储液器和喷嘴之间是微流体导管和泵送腔室。微流体导管导致流体从储液器重充装至泵送腔室。泵送腔室导致从喷嘴泵送出流体。在喷嘴出口处是由喷嘴出口几何形状限定的弯月面或液体/空气界面，在某些实施方式中形成了圆形的弯月面。在静态条件下，弯月面具有凹形形状，这产生了毛细管压力并提供了将流体维持在泵送腔室内部而不从喷嘴泄漏出的手段。当一定时间t＝0时，压电致动器由电驱动信号通电。当t＝t1时，压电致动器的激活完成。被激活的压电致动器随后推动薄膜板以在泵送腔室中产生正压力波。泵送腔室内部的流体在所有方向上传播压力波，即，通过喷嘴到喷嘴弯月面以及通过流体导管到储液器。传播至储液器的压力波被抑制，因为储液器具有巨大的自由表面(具有依从性的大液体/空气界面)。当t＝t2时，压力波传播至喷嘴出口，并且如果波压力超过毛细管压力，则流体将使喷嘴弯月面变形，使弯月面从凹形形状改变为凸形形状。如果压力波远大于喷嘴弯月面的毛细管压力，则波将持续推动流体通过喷嘴并推动凸形弯月面成为液体柱。当t＝t3时，液体柱在喷嘴出口处破裂，主要由于由压力波自身引起的瑞利不稳定性。该动作形成以典型地大于1m/s的速度朝向基底的一个或更多个液滴。当柱在喷嘴出口处破裂以后，残余的流体将振荡并返回以形成凹形的喷嘴弯月面。在上文提到的液滴形成过程中，由于质量守恒定律，储液器内部的流体必须以等于液滴体积的量重充装流体导管、泵送腔室和喷嘴孔。重充装过程涉及蠕动流现象，即，流体缓慢地蠕动至储液器和喷嘴弯月面之间的空间中。这个现象在t＝t4时完成。残余压力波可以仍在泵送腔室内振荡，但是由于振幅小于毛细管压力，将不会产生另外的液滴。当t＝t5时，残余压力波最终被抑制。全部系统在对要激活压电致动器的下一次电信号的预备中返回至静态状态条件。这描述了一个打印头液滴形成周期。此周期的倒数定义了喷射频率。典型地，t1小于几微秒；t2-t1小于几微秒；t3-t2小于数十微秒；t4约等于t3；t5可约为数百秒。

在打印头具有下降器板和喷嘴板的实施方式中，下降器板与喷嘴板的对齐在打印头的性能中是一个重要因素。对齐工具可以用于对齐这两个板使得下降器板和喷嘴板中的每一个中的孔与彼此对齐。

在某些可替换的实施方式中，打印头可以在没有变形间隙板或其功能的等同物的情况下建造，如上文讨论的。尽管变形间隙板可以用于将未在推动流体中使用的薄膜的一部分保持就位，但是将意识到，相似的结果可以通过使用不一定需要分离的变形间隙板的其他技术实现，诸如通过增厚的薄膜或泵送腔室板的方式实现。在某些实施例中，对变形间隙板描述的功能可以通过不一定涉及到板的使用的替换的结构性布置提供。

因此，打印头设备的另一形式可以在广义上限定为包括包含流体的节流器泵送腔室、包括与节流器泵送腔室流体连通的多个喷嘴的喷嘴组件、压电致动器、以及设置为与压电致动器相邻并从节流器泵送腔室间隔开的薄膜，使得压电致动器的激活促使薄膜变为与节流器泵送腔室中的流体接触以由此促使流体进入喷嘴中并由此将涂覆溶液喷出至基底上。

喷嘴

在二维方向中的每个的喷嘴的数量可以小于100个喷嘴或小于90个喷嘴或小于80个喷嘴或小于70个喷嘴或小于60个喷嘴或小于50个喷嘴或小于40个喷嘴或小于30个喷嘴或小于20个喷嘴或小于10个喷嘴。在给定的方向的喷嘴的数量可以在10和100个喷嘴之间或在10和90个喷嘴之间或在10和80个喷嘴之间或在10和70个喷嘴之间或在10和60个喷嘴之间或在10和50个喷嘴之间或在10和40个喷嘴之间或在10和30个喷嘴之间或在10和20个喷嘴之间或在20和100个喷嘴之间或在20和90个喷嘴之间或在20和80个喷嘴之间或在20和70个喷嘴之间或在20和60个喷嘴之间或在20和50个喷嘴之间或在20和40个喷嘴之间或在20和30个喷嘴之间或在30和100个喷嘴之间或在30和90个喷嘴之间或在30和80个喷嘴之间或在30和70个喷嘴之间或在30和60个喷嘴之间或在30和50个喷嘴之间或在30和40个喷嘴之间或在40和100个喷嘴之间或在40和90个喷嘴之间或在40和80个喷嘴之间或在40和70个喷嘴之间或在40和60个喷嘴之间或在40和50个喷嘴之间或在50和100个喷嘴之间或在50和90个喷嘴之间或在50和80个喷嘴之间或在50和70个喷嘴之间或在50和60个喷嘴之间。

喷嘴可以间隔在约50至500微米之间、或从约50至450微米或从约50至400微米、或从约50至350微米或从约50至300微米、或从约50至250微米或从约50至200微米、或从约50至150微米或从约50至100微米、或从约100至500微米或从约100至450微米、或从约100至400微米或从约100至350微米或从约100至300微米、或从约100至250微米或从约100至500微米或从约100至450微米、或从约100至400微米或从约100至350微米或从约100至300微米、或从约100至250微米或从约100至200微米或从约100至150微米、或从约150至500微米或从约150至450微米或从约150至400微米或从约150至350微米或从约150至300微米或从约150至250微米、或从约150至200微米或从约200至500微米或从约200至450微米、或从约200至400微米或从约200至350微米或从约200至300微米、或从约200至250微米或从约250至500微米或从约250至450微米、或从约250至400微米或从约250至350微米或从约250至300微米、或从约300至500微米或从约300至450微米或从约300至400微米、或从约300至350微米或从约350至500微米或从约350至450微米、或从约350至400微米或从约400至500微米或从约400至450微米。

喷嘴阵列中的喷嘴的密度可以从约1000至10000个喷嘴每cm²、或从约1000至9000个喷嘴每cm²或从约1000至8500个喷嘴每cm²、或从约1000至8000个喷嘴每cm²或从约1000至7500个喷嘴每cm²、或从约1000至7000个喷嘴每cm²或从约1000至6500个喷嘴每cm²、或从约1000至6000个喷嘴每cm²或从约1000至5500个喷嘴每cm²、或从约1000至5000个喷嘴每cm²或从约1000至4500个喷嘴每cm²、或从约1000至4000个喷嘴每cm²或从约1000至3500个喷嘴每cm²、或从约1000至3000个喷嘴每cm²或从约1000至2500个喷嘴每cm²、或从约1000至2000个喷嘴每cm²、或从约1000至1500个喷嘴每cm²、或从约1500至10000个喷嘴每cm²、或从约1500至9000个喷嘴每cm²或从约1500至8500个喷嘴每cm²、或从约1500至8000个喷嘴每cm²或从约1500至7500个喷嘴每cm²、或从约1500至7000个喷嘴每cm²或从约1500至6500个喷嘴每cm²、或从约1500至6000个喷嘴每cm²或从约1500至5500个喷嘴每cm²、或从约1500至5000个喷嘴每cm²或从约1500至4500个喷嘴每cm²、或从约1500至4000个喷嘴每cm²或从约1500至3500个喷嘴每cm²、或从约1500至3000个喷嘴每cm²或从约1500至2500个喷嘴每cm²、或从约1500至2000个喷嘴每cm²、或从约2000至10000个喷嘴每cm²、或从约2000至9000个喷嘴每cm²或从约2000至8500个喷嘴每cm²、或从约2000至8000个喷嘴每cm²或从约2000至7500个喷嘴每cm²、或从约2000至7000个喷嘴每cm²或从约2000至6500个喷嘴每cm²、或从约2000至6000个喷嘴每cm²或从约2000至5500个喷嘴每cm²、或从约2000至5000个喷嘴每cm²或从约2000至4500个喷嘴每cm²、或从约2000至4000个喷嘴每cm²或从约2000至3500个喷嘴每cm²、或从约2000至3000个喷嘴每cm²或从约2000至2500个喷嘴每cm²、或从约2500至10000个喷嘴每cm²、或从约2500至9000个喷嘴每cm²或从约2500至8500个喷嘴每cm²、或从约2500至8000个喷嘴每cm²或从约2500至7500个喷嘴每cm²、或从约2500至7000个喷嘴每cm²或从约2500至6500个喷嘴每cm²、或从约2500至6000个喷嘴每cm²或从约2500至5500个喷嘴每cm²、或从约2500至5000个喷嘴每cm²或从约2500至4500个喷嘴每cm²、或从约2500至4000个喷嘴每cm²或从约2500至3500个喷嘴每cm²、或从约2500至3000个喷嘴每cm²或从约3000至10000个喷嘴每cm²、或从约3000至9000个喷嘴每cm²或从约3000至8500个喷嘴每cm²、或从约3000至8000个喷嘴每cm²或从约3000至7500个喷嘴每cm²、或从约3000至7000个喷嘴每cm²或从约3000至6500个喷嘴每cm²、或从约3000至6000个喷嘴每cm²或从约3000至5500个喷嘴每cm²、或从约3000至5000个喷嘴每cm²或从约3000至4500个喷嘴每cm²、或从约3000至4000个喷嘴每cm²或从约3000至3500个喷嘴每cm²、或从约3500至10000个喷嘴每cm²、或从约3500至9000个喷嘴每cm²或从约3500至8500个喷嘴每cm²、或从约3500至8000个喷嘴每cm²或从约3500至7500个喷嘴每cm²、或从约3500至7000个喷嘴每cm²或从约3500至6500个喷嘴每cm²、或从约3500至6000个喷嘴每cm²或从约3500至5500个喷嘴每cm²、或从约3500至5000个喷嘴每cm²或从约3500至4500个喷嘴每cm²、或从约3500至4000个喷嘴每cm²、或从约4000至10000个喷嘴每cm²、或从约4000至9000个喷嘴每cm²或从约4000至8500个喷嘴每cm²、或从约4000至8000个喷嘴每cm²或从约4000至7500个喷嘴每cm²、或从约4000至7000个喷嘴每cm²或从约4000至6500个喷嘴每cm²、或从约4000至6000个喷嘴每cm²或从约4000至5500个喷嘴每cm²、或从约4000至5000个喷嘴每cm²或从约4000至4500个喷嘴每cm²、或从约4500至10000个喷嘴每cm²、或从约4500至9000个喷嘴每cm²或从约4500至8500个喷嘴每cm²、或从约4500至8000个喷嘴每cm²或从约4500至7500个喷嘴每cm²、或从约4500至7000个喷嘴每cm²或从约4500至6500个喷嘴每cm²、或从约4500至6000个喷嘴每cm²或从约4500至5500个喷嘴每cm²、或从约4500至5000个喷嘴每cm²或从约5000至10000个喷嘴每cm²、或从约5000至9000个喷嘴每cm²或从约5000至8500个喷嘴每cm²、或从约5000至8000个喷嘴每cm²或从约5000至7500个喷嘴每cm²、或从约5000至7000个喷嘴每cm²或从约5000至6500个喷嘴每cm²、或从约5000至6000个喷嘴每cm²或从约5000至5500个喷嘴每cm²、或从约5500至10000个喷嘴每cm²、或从约5500至9000个喷嘴每cm²或从约5500至8500个喷嘴每cm²、或从约5500至8000个喷嘴每cm²或从约5500至7500个喷嘴每cm²、或从约5500至7000个喷嘴每cm²或从约5500至6500个喷嘴每cm²、或从约5500至6000个喷嘴每cm²。

在最简单的情形中，喷嘴的数量会直接对应于微突出物阵列上的微突出物的数量。例如，如果二维喷嘴阵列具有38×38个喷嘴(总共1444个喷嘴)，为了一对一对应，微突出物阵列在与喷嘴阵列相同的空间取向上会具有1444个突出物。在这种情况下，微突出物阵列上的微突出物的间距将与喷嘴的间距相同。在某些情况下，微突出物的间距可以比喷嘴的间距更紧密。例如，如果微突出物阵列上的微突出物之间的间距是120微米，那么喷嘴的间距可以为240微米，使得喷嘴会涂覆每隔一个微突出物。在这种情况下，喷嘴对微突出物的对应会是1对2。例如，如果微突出物阵列上的微突出物之间的间距是120微米，那么喷嘴的间距可以为480微米，使得喷嘴会涂覆每第四个微突出物。在这种情况下，喷嘴对微突出物的对应会是1对4。

通过使喷嘴的节距等于微突出物的节距，并且在喷嘴中产生相同的2D阵列以匹配突出物阵列，设计不限于均一的正方形或矩形阵列，而是能够打印抽象的几何形状(笑脸、圆形的等)。不必在阵列上方移动打印头加速了过程并提高了目标精度。

在本发明的设备和方法的某些实施方式中，打印头的喷嘴阵列将不涂覆所有的被指定在单程中涂覆的微突出物。例如，如果喷嘴阵列是具有38×38个喷嘴的二维阵列，并且微突出物阵列具有布置为76×76的阵列的5776个微突出物，喷嘴可以需要相对于微突出物阵列移动。在这种情形下，微突出物阵列可以视为具有每个有1444个微突出物的四个象限。为了涂覆全部阵列上的突出物，承载喷嘴的打印头可以在第一定位之后相对于微突出物阵列被移动三次使得象限中的每一个能够被涂覆。可替换地，微突出物阵列可以相对于打印头移动并且四个象限可以再次被涂覆。以相似的方式，具有倍于喷嘴的数量的微突出物的数量的任何微突出物阵列可以通过相对于彼此移动打印头或微突出物阵列而被打印头涂覆，使得喷嘴被逐象限地在微突出物上对齐。也可以是可能的是，如上文描述的，微突出物阵列的微突出物被打印头的喷嘴更紧密地间隔。例如，微突出物阵列可以具有11552个并且喷嘴阵列具有与每隔一个微突出物对齐的38×38个喷嘴。喷嘴阵列可以涂覆第一或第四象限中的每隔一个微突出物，并且随后微突出物阵列和喷嘴阵列可以相对于彼此移动使得第二微突出物阵列象限可以被涂覆，等等，使得全部微突出物阵列被涂覆，使每隔一个微突出物被涂覆。

喷嘴可以排列在喷嘴板上，如图16A-D所示。喷嘴的二维阵列可以从诸如蚀刻硅或电铸镍的材料制成但不限于这些材料。喷嘴板可以附接至下降器板(图16D)，下降器板附接至泵送腔室(图7)使得喷嘴板/下降器板与泵送腔室的组合被密封并且允许待分配的流体通过喷嘴板上的喷嘴流入。下降器板和喷嘴板可以通过直接接合附接，如果使用硅或如果使用不锈钢板，那么可以使用环氧树脂接合或扩散接合。可替换地，在没有下降器板的情况下可以存在单个喷嘴板。如果泵送腔室板的下方只有一个板，它就叫作喷嘴板。然而，如果使用两个板来制造喷嘴板，那么顶部的一个叫作下降器板并且底部的一个叫作喷嘴板。

在一个实施方式中，喷嘴板和下降器板是20×20平方毫米。在一个实施方式中，喷嘴板的厚度是0.05至0.1mm并且下降器板的厚度是0.10 0.25至1.0mm。喷嘴板可以被涂覆以增强耐久性和疏水性。喷嘴板可以也具有被模塑或机器加工入板中的流体孔口，允许泵送腔室的填充和在涂覆过程期间的流体的再循环。(图8)在涂覆过程期间的流体的再循环可以为流体提供混合。

液滴尺寸可以被液滴质量的能量决定。如果液滴过大，它将不保持在突出物的顶部而是朝向基座滑下突出物。如果液滴过大，它也可以跨越多于一个突出物。如果液滴过小，则过程变得效率低下。稳定性数据指示更小的更快干燥的液滴可以提供更长的保存寿命。液滴尺寸可以小于500pl或小于400pl或小于300pl或小于200pl或小于100pl。液滴尺寸可以在从约10pl至约500pl或从约10pl至约400pl或从约10pl至约300pl或从约10pl至约200pl或从约10pl至约100pl或从约10pl至约50pl或从约50pl至约500pl或从约50pl至约400pl或从约50pl至约300pl或从约50pl至约200pl或从约50pl至约100pl或从约100pl至约500pl或从约100pl至约400pl或从约100pl至约300pl或从约100pl至约200pl或从约200pl至约500pl或从约200pl至约400pl或从约200pl至约300pl的范围。液滴尺寸可以为约100pl或约105pl或约110pl或约115pl或约120pl或约125pl或约130pl或约135pl或约140pl或约145pl或约150pl。

每个液滴喷出循环使所有喷嘴能够以在20至3000皮升、或20至2500皮升、或20至2000皮升、或20至1500皮升、或20至1000皮升、或20至900皮升、或20至800皮升、或20至700皮升、或20至600皮升、或20至500皮升、或20至400皮升、或20至300皮升、或20至200皮升、或20至100皮升、或20至90皮升、或20至80皮升、或20至70皮升、或20至60皮升、或20至50皮升、或20至40皮升、或20至30皮升、或30至3000皮升、或30至2500皮升、或30至2000皮升、或30至1500皮升、或30至1000皮升、或30至900皮升、或30至800皮升、或30至700皮升、或30至600皮升、或30至500皮升、或30至400皮升、或30至300皮升、或30至200皮升、或30至100皮升、或30至90皮升、或30至80皮升、或30至70皮升、或30至60皮升、或30至50皮升、或30至40皮升或40至3000皮升、或40至2500皮升、或40至2000皮升、或40至1500皮升、或40至1000皮升、或40至900皮升、或40至800皮升、或40至700皮升、或40至600皮升、或40至500皮升、或40至400皮升、或40至300皮升、或40至200皮升、或40至100皮升、或40至90皮升、或40至80皮升、或40至70皮升、或40至60皮升、或40至50皮升、或50至3000皮升、或50至2500皮升、或50至2000皮升、或50至1500皮升、或50至1000皮升、或50至900皮升、或50至800皮升、或50至700皮升、或50至600皮升、或50至500皮升、或50至400皮升、或50至300皮升、或50至200皮升、或50至100皮升、或50至90皮升、或50至80皮升、或50至70皮升、或50至60皮升、或60至3000皮升、或60至2500皮升、或60至2000皮升、或60至1500皮升、或60至1000皮升、或60至900皮升、或60至800皮升、或60至700皮升、或60至600皮升、或60至500皮升、或60至400皮升、或60至300皮升、或60至200皮升、或60至100皮升、或60至90皮升、或60至80皮升、或60至70皮升、或70至3000皮升、或70至2500皮升、或70至2000皮升、或70至1500皮升、或70至1000皮升、或70至900皮升、或70至800皮升、或70至700皮升、或70至600皮升、或70至500皮升、或70至400皮升、或70至300皮升、或70至200皮升、或70至100皮升、或70至90皮升、或70至80皮升或80至3000皮升、或80至2500皮升、或80至2000皮升、或80至1500皮升、或80至1000皮升、或80至900皮升、或80至800皮升、或80至700皮升、或80至600皮升、或80至500皮升、或80至400皮升、或80至300皮升、或80至200皮升、或80至100皮升、或80至90皮升、或90至3000皮升、或90至2500皮升、或90至2000皮升、或90至1500皮升、或90至1000皮升、或90至900皮升、或90至800皮升、或90至700皮升、或90至600皮升、或90至500皮升、或90至400皮升、或90至300皮升、或90至200皮升、或90至100皮升、或100至1000皮升、或100至900皮升、或100至800皮升、或100至700皮升、或100至600皮升、或100至500皮升、或100至400皮升、或100至300皮升、或100至200皮升、或200至1000皮升、或200至900皮升、或200至800皮升、或200至700皮升、或200至600皮升、或200至500皮升、或200至400皮升、或200至300皮升、或300至1000皮升、或300至900皮升、或300至800皮升、或300至700皮升、或300至600皮升、或300至500皮升、或300至400皮升、或400至1000皮升、或400至900皮升、或400至800皮升、或400至700皮升、或400至600皮升、或400至500皮升、或500至1000皮升、或500至900皮升、或500至800皮升、或500至700皮升、或500至600皮升、或600至1000皮升、或600至900皮升、或600至800皮升、或600至700皮升、或700至1000皮升、或700至900皮升、或700至800皮升、或800至1000皮升、或800至900皮升、或900至1000皮升的范围内的总体积同时分配一个液滴或液滴的序列。每个单独的液滴的液滴尺寸可以为从约100至200皮升、或100至190皮升、或100至180皮升、或100至170皮升、或100至160皮升、或100至150皮升、或100至140皮升、或100至130皮升、或100至120皮升或从100至110皮升、或从约110至200皮升、或110至190皮升、或110至180皮升、或110至170皮升、或110至160皮升、或110至150皮升、或110至140皮升、或110至130皮升、或110至120皮升或从约120至200皮升、或120至190皮升、或120至180皮升、或120至170皮升、或120至160皮升、或120至150皮升、或120至140皮升、或120至130皮升、或从约130至200皮升、或130至190皮升、或130至180皮升、或130至170皮升、或130至160皮升、或130至150皮升、或130至140皮升、或从约140至200皮升、或140至190皮升、或140至180皮升、或140至170皮升、或140至160皮升、或140至150皮升、或从约150至200皮升、或150至190皮升、或150至180皮升、或150至170皮升、或150至160皮升、或从约160至200皮升、或160至190皮升、或160至180皮升、或160至170皮升、或从约170至200皮升、或170至190皮升、或170至180皮升、或从约180至200皮升、或180至190皮升、或从约190至200皮升。

分配液滴的频率为从约1Hz至约1000Hz或从约1Hz至约900Hz或从约1Hz至约800Hz或从约1Hz至约700Hz或从约1Hz至约600Hz或从约1Hz至约500Hz或从约1Hz至约400Hz或从约1Hz至约300Hz或从约1Hz至约200Hz或从约1Hz至约100Hz或从约1Hz至约90Hz或从约1Hz至约80Hz或从约1Hz至约70Hz或从约1Hz至约60Hz或从约1Hz至约50Hz或从约1Hz至约40Hz或从约1Hz至约30Hz或从约1Hz至约20Hz或从约1Hz至约10Hz或从约10Hz至约100Hz或从约10Hz至约90Hz或从约10Hz至约80Hz或从约10Hz至约70Hz或从约10Hz至约60Hz或从约10Hz至约50Hz或从约10Hz至约40Hz或从约10Hz至约30Hz或从约10Hz至约20Hz或从约20Hz至约100Hz或从约20Hz至约90Hz或从约20Hz至约80Hz或从约20Hz至约70Hz或从约20Hz至约60Hz或从约20Hz至约50Hz或从约20Hz至约40Hz或从约20Hz至约30Hz或从约30Hz至约100Hz或从约30Hz至约90Hz或从约30Hz至约80Hz或从约30Hz至约70Hz或从约30Hz至约60Hz或从约30Hz至约50Hz或从约30Hz至约40Hz或从约40Hz至约100Hz或从约40Hz至约90Hz或从约40Hz至约80Hz或从约40Hz至约70Hz或从约40Hz至约60Hz或从约40Hz至约50Hz或从约50Hz至约100Hz或从约50Hz至约90Hz或从约50Hz至约80Hz或从约50Hz至约70Hz或从约50Hz至约60Hz或从约60Hz至约100Hz或从约60Hz至约90Hz或从约60Hz至约80Hz或从约60Hz至约70Hz或从约70Hz至约100Hz或从约70Hz至约90Hz或从约70Hz至约80Hz或从约80Hz至约100Hz或从约80Hz至约90Hz或从约90Hz至约100Hz。

在某些情况下，爆裂模式填装程序可在高频率下运行，例如10次爆裂约1kHz。在更高的频率下，这种填装模式可以用于重新建立弯月面位置和形状。

图17示出了本发明的打印头的一个实施方式，其中顶板小于100μm并且具有可以为流体的再循环而提供的一个入口和一个出口。打印头具有顶板(1711)，顶板(1711)具有单个入口(1712)和出口(1713)。在顶板(1711)的下方是具有用于打印流体的储液器(1715)的流体分布板(1714)。在流体分布板的下方是压电设备(1716)，在压电设备(1716)的下方是压电薄膜(1717)，二者均在压电薄膜板(1718)之内。在压电薄膜板(1718)的下方是压电变形间隙板(1719)并且在压电变形间隙板(1719)下方是泵送腔室板(1720)。在泵送腔室板(1720)的下方是喷嘴板(1721)。入口和出口二者均可以用于以流体填充打印头。分布板可以高至2mm厚并且提供两个储液器以帮助抑制从泵送腔室通过节流器传输的声波。节流器的容积越大，抑制和频率响应越好，这将维持液滴尺寸和液滴速度。板的中心环的直径应当为至少1mm大于压电的直径，。这用于夹紧PZT薄膜板以具有简单支撑的梁结构，使得PZT的变形仍然可以实现。PZT板为液滴形成提供声能。PZT由推动薄膜的电信号致动，这转而在薄膜下方的流体中产生压力变化。本发明的打印头的优选的实施方式中的薄膜板的厚度为约100μm或小于100μm。PZT变形间隙板的厚度应当为从约20至60μm。

图18A和18B公开了本发明的打印头的泵送腔室板的一个优选的实施方式。图18A是泵送腔室板的俯视图且图18B是组件的俯视图。流体从流体入口(1801)进入，然后通过节流器1(1802)流进泵送腔室区域中。在泵送腔室被流体填充之后，流体通过节流器2(1803)流动至流体出口(1804)。泵送腔室的尺寸应当略大于喷嘴阵列尺寸。如图18B中可以看到的，有若干空气通气设施(1805)环绕泵送腔室，使得当泵送腔室被填充时，泵送腔室的每个区域中的空气具有分离的通道以逸出。流体路径具有圆状轮廓，以减小对泵送腔室的压力冲击，并且在填充泵送腔室的过程期间维持低雷诺数流。图18C中所示的锐化边缘产生用于移动接触线的钉扎点以延缓移动接触线的边缘的速度。

不像所有的开口都用于液滴形成的传统喷嘴板，本发明的喷嘴板可以提供连接至泵送腔室板中的每个空气通气设施的通气孔(通常直径小于50μm)。(图19A和图19B)。在一个优选的实施方式中，这些通气孔是直孔而不逐渐变细，使得它们产生高流阻以在PZT致动期间使液滴形成停止。通气孔的直径应当小于喷嘴孔直径以防止泄漏。图20A-C示出了腔室的填充的顺序视图。

泵送腔室可以由硼酸硅盐或石英玻璃的单个实心模塑体制造。以此方式，可以使用零件的最小数量从而降低制造成本和复杂度。薄膜板设置在泵送腔室中并且可以由不锈钢、二氧化硅和聚酰亚胺(Kapton)制成但不限于此。压电堆叠致动器与薄膜板可释放地接合，使得当被电致动时堆叠挤压泵送腔室中的流体推动薄膜使得喷嘴板中的喷嘴分配液滴的二维阵列至微突出物阵列的微突出物上。整个设备可以被附接至泵送腔室的壳体包围。冷却设备可以内置至压电致动器的壳体中以减小流体的温度至低如在4℃。在可替换的实施方式中，冷却单元可以在泵送腔室的外部。

除了维持待分配的流体的温度控制，是期望的是通过混合保持流体同质。流体的混合可以通过包括但不限于磁力搅拌器或蠕动泵或由单独的PZT驱动的微流体通道或它们的组合的机构完成。

是期望的是，监测来自生物材料或治疗材料的高速打印的输出，使得被分配的材料的量可以确定以便确保使用高速打印设备制成的或涂覆的任何产品的质量。实时地监测高速打印设备的输出的能力会提供节省成本和时间的益处。用于监测来自喷嘴的输出的一个方法是称量被分配的材料的重量。另一方法会是测量一些分配的阻力使得递送的量会落在预设分配参数以内。尽管对应于单个液滴的压电单元的单次脉冲的测量是期望的，测量一些分配并对结果求均值是必要的，以确定被分配的材料的量是否准确。在某些实施方式中，被测量的分配的数量会是从2至10、或从2至9、或从2至8、或从2至7、或从2至6或从2至5、或从2至4或从2至3。在某些实施方式中，被测量的分配的数量会是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20。

是期望的是，能够监测待从高速打印设备分配的流体的特性。例如，及时地在任何点监测流体的剂量、异质性、pH、蛋白质含量、粘度或温度会确保待分配的材料的质量。

液滴质量分配检查

药物产品的被分配的剂量的验证是任何涂覆过程中的有用的测定。是期望的是，能够表征打印头性能以确保使用高速打印设备制成的或涂覆的任何产品的质量。打印性能的两个指标是液滴均一性和液滴速度。在本发明的打印头中，可以做出周期性检查以测量从打印头所分配并且被监测的质量，以确保被分配的量在可接受的公差内。本发明的打印头提供了挑战，因为喷嘴阵列的每次致动仅有少量的被分配的流体(例如，1600个喷嘴发射约150pL液滴，每液滴＝～240nL＝～0.24mg)。与相对高速度的从这样的小液滴的蒸发(由于表面积)联合可靠地测量质量是困难的。小液滴体积和蒸发问题可以通过增大正在被测量的质量并减小蒸发的效果由两种方法(以及方法的结合)克服。

一个实施方式是快速连续地将更多的液滴分配至同一个基底上(例如，来自普通贴片涂覆的不同分配曲线)，这增大后续的滴之间的干燥率。快速连续地分配多个液滴造成滴融合，这减小了表面积对体积比，也增大了质量。待测量的液滴的数量可以选择，使得质量恰在可以在例如层下流隔离器中的18-24℃的生产环境中准确地被测量的范围内，并且会理想地匹配意图将在每个贴片上打印的液滴的数量。作为一个实施例，为了涂覆80μg的四价流感的HA，会需要大致21.6μL的3.7mg/mL的储备制剂。分配的总体流体会具有大致21.6mg的质量。体积也可能选择为大于单个贴片能接收的，但是仍然表示平均分配周期。10至200mg的范围可以覆盖待测量的材料的量。

第二实施方式是通过将检查称重器皿引入至过程中而进一步地减小蒸发，这可能包含一些旨在减小蒸发的属性，包括但不限于使用：a)具有壁(或有凹陷的表面)的小器皿；b)盖体；c)具有凹陷的内部的器皿；d)液体表面和空气的界面带至非常靠近喷嘴喷出板以减小液滴将不被液体(称作“捕获液体”)“捕获”的可能的器皿。检查称重器皿中的捕获液体可选择以便进一步降低被分配的材料的蒸发速率。因此，捕获液体可以是但不限于这样的液体：a)比被分配的液体更不浓稠的液体(使得其将自然地在液体-空气界面处位于表面上)；b)在生产环境条件下(温度和压力)具有低蒸气压以减小蒸发损失；c)具有低表面张力和粘度(以帮助液滴渗透进液体中)；d)具有适当水平的与被分配的液体的可混合性使得被分配的液体快速地陷入一层捕获液体的下面。图21示出了本发明的仪器的重量检查功能的一个实施方式。IPC质量容器可以定位在打印头的下面，尽可能地靠近打印头以减小材料由于蒸发的损失。IPC容器可以容纳低蒸气压液体，预确定的量的涂覆材料可以从打印头分配至其中。一旦打印头材料分配至IPC容器中的低蒸气压液体中，容器的盖体关闭并且容器转移至称重站。然后下一贴片托盘可以被加载并且微突出物阵列的涂覆可以持续。IPC容器放置在天平上小于50秒、最优地小于30秒，并且IPC容器可以从天平移走并且为下一打印头重量检查做准备。IPC容器不需要排空，因为从一次称重至下一次的质量差值将提供关于被分配的涂覆材料的量的信息。

假定打印头尽可能物理地靠近疏水基底而不破坏液滴(例如，对于约80μm的液滴直径的约100μm)，伴随单次脉冲从二维喷嘴阵列的每个喷嘴打印单个液滴至疏水表面将检查每个喷嘴的对齐。液滴速度可以通过在打印单脉冲阵列时移动疏水基底来确定。打印与基底分离的阵列、随后在正交方向上移动并且将结果与利用静态阵列得到的结果比较可以用于评估液滴速度和角度均一性。如果来自喷嘴的液滴的速度小于预测的速度，液滴之间的间距会不相同。公差会以此方式确定，并且通过/故障标准会应用至设备。

是期望的是，能够监测待从高速打印设备分配的流体的特性。例如，及时地在任何点监测流体的剂量、异质性、pH、蛋白质含量、粘度或温度会确保待分配的材料的质量。上述关于液滴的重量的方法会应用至测量溶液的各种特性，诸如上文列出的。溶液特性能够在线地或离线地测量。

打印保持功能

涂覆药物材料或生物材料至诸如微突出物阵列的设备上呈现了在非无菌环境中遇不到的独特的挑战。经常，药物的或生物的不可以灭菌并且因此必须在封闭的受控环境中制造。商业打印头需要定期地擦拭以清洁头部并防止弄湿喷嘴板。可替换地，打印头可以加盖以防止如果打印过程停止，喷嘴被干涸的打印墨水堵塞。在生物材料的无菌打印中，因为有污染或会堵塞喷嘴的颗粒物生成的风险，这些过程都不是期望的。使用设备以清洁打印头和在无菌环境下中断打印会使过程复杂并且会有产品的完整性的风险。然而，本发明的方法可以需要打印停止一段时间。本发明的方法提供一种方案，其中不需要擦拭或加盖喷嘴并且因此提供与无菌或GMP制造兼容的打印或涂覆的无接触方法。

在打印头作用期间，喷嘴板被流体填充并且由于毛细作用和液体-空气界面而在喷嘴出口处形成弯月面。当暴露于周围环境时，流体中的溶剂(例如，水)从弯月面蒸发并且溶质保留在喷嘴出口处的后面。在静态条件下，当溶剂蒸发时，溶质积聚在喷嘴出口处，从而堵塞出口并且削弱在喷射期间从喷嘴形成液体液滴的能力。在不受制于GMP或无菌条件的某些工业过程中，湿润剂可以添加至流体中，这使得溶质能够保持“柔软”，即使是在溶剂蒸发时。湿润剂添加至药物材料或生物材料中是不期望的。也是可能的是致动打印头中的压电机构以产生弯月面的振荡，这将溶剂带至喷嘴出口处以恢复弯月面并且防止溶质在喷嘴出口处的积聚。振荡的程度受喷嘴板的厚度的影响，喷嘴板的厚度定义为从喷嘴出口到与喷嘴的内部轮廓不连续的第一点的距离。图22A、B、C展现了三个不同喷嘴几何形状，其中仅图22C具有连续的内部轮廓。图22A和22B中的喷嘴有具有奇异点的喷嘴几何形状。图23A和23B表示分别有不连续的内部轮廓和连续的内部轮廓的喷嘴板和下降器板。在大多数商业打印头几何形状中，喷嘴的连续轮廓小于100μm。所以，在弯月面振荡过高的情况下，弯月面的接触线回缩至喷嘴板内部轮廓中并且接触奇异点，导致或是停止接触线的移动或是破坏接触线的移动。当接触线在奇异点处停止时，凹形形状的弯月面可以回缩这么远到喷嘴中，使得在弯月面的中心振荡返回至喷嘴之前喷嘴已经关闭。这造成喷嘴内部的空气的陷入，这可以导致流体的分配的故障。当接触线在喷嘴之内的奇异点处被破坏时，一种叫作空气吞咽的现象发生。断裂的弯月面接触线允许气泡穿透喷嘴上方的肩部区域，导致打印故障。所以压电波形的空间设计受以下事实限制，即喷嘴板厚度以内的造成的弯月面接触线振荡需要具有低边界条件。在本发明的喷嘴板中，喷嘴板可以具有高至1000μm的厚度并且喷嘴具有连续的内部轮廓使得喷嘴板以内的弯月面接触线可以以高至1000μm的总行进空间上下移动而无陷入气泡的风险。(见图24A和图24B)。

压电致动波形产生弯月面振荡。在一个实施方式中，压电单晶结构用于致动液滴形成过程。在本实施方式中，压电具有从约1至20nF的电容性负载，并且使用具有约-200V至+200V的峰峰电压的波形驱动。图25展现了用于使弯月面能够振荡的波形。不同于用于产生液滴形成的波形，弯月面振荡波形不具有高至+200V的高电压以在泵送腔室内部产生正压力以形成液滴。反而，弯月面振荡波形大多在负电压范围中操作以在弯月面振荡的谐振频率下产生压力波。取决于打印的流体物的声速以及喷嘴板的几何形状，包括厚度，波形可以采用不同的形状。图25中描绘的波形的运行的频率可以高至1000Hz。在弯月面振荡波形中要考虑的另一因素是压摆率，压摆率是从一个电压值改变至另一个电压值的速率。在弯月面振荡波形的一个实施方式中，压摆率应当高于150V/μs。高压摆率允许压电尺寸的迅速变化并且造成泵送腔室压力的突然变化。为对于高至20nF的电容性负载达到高压摆率，压电应当具有以下特性：150V/μs的最小压摆率、高至20nF的电容性负载、3A的峰值电流、100Hz的波形的内部频率和高至1000Hz的波形的整体频率。在本发明的打印设备的某些实施方式中，泵送腔室的厚度小于0.3mm。更薄的泵送腔室提供更小的泵送腔室流体体积，以及因此更小的等效流体电容和对流体压力变化的更快响应。

在本发明的喷嘴板中，喷嘴板可以具有高至100μm或150μm或200μm、或300μm、或400μm、或500μm、或600μm、或700μm、或800μm、或900μm或1000μm的厚度。在本发明的喷嘴板中，喷嘴板可以具有在约100μm至1000μm之间、或从约150μm至1000μm、或从约200μm至1000μm或从约250μm至1000μm、或从约300μm至1000μm、或从约400μm至1000μm、或从约500μm至1000μm、或从约600μm至1000μm、或从约700μm至1000μm、或从约800μm至1000μm、或从约900μm至1000μm、或从约100μm至900μm、或从约150μm至900μm、或从约200μm至900μm或从约250μm至900μm、或从约300μm至900μm、或从约400μm至900μm、或从约500μm至900μm、或从约600μm至900μm、或从约700μm至900μm、或从约800μm至900μm、或从约100μm至800μm、或从约150μm至800μm、或从约200μm至800μm或从约250μm至800μm、或从约300μm至800μm、或从约400μm至800μm、或从约500μm至800μm、或从约600μm至800μm、或从约700μm至800μm、或从约100μm至700μm、或从约150μm至700μm、或从约200μm至700μm或从约250μm至700μm、或从约300μm至700μm、或从约400μm至700μm、或从约500μm至700μm、或从约600μm至700μm、或从约100μm至600μm、或从约150μm至600μm、或从约200μm至600μm或从约250μm至600μm、或从约300μm至600μm、或从约400μm至600μm、或从约500μm至600μm、或从约100μm至500μm、或从约150μm至500μm、或从约200μm至500μm或从约250μm至500μm、或从约300μm至500μm、或从约400μm至500μm、或从约100μm至500μm、或从约150μm至500μm、或从约200μm至500μm或从约250μm至500μm、或从约300μm至500μm、或从约400μm至500μm、或从约500μm至600μm或从约100μm至400μm、或从约150μm至400μm、或从约200μm至400μm或从约250μm至400μm、或从约100μm至300μm、或从约150μm至300μm、或从约200μm至300μm或从约250μm至300μm、或从约100μm至200μm、或从约150μm至200μm、或从约100μm至150μm的厚度。更大的喷嘴板厚度能够有更大的弯月面回缩和远高于喷嘴出口(喷嘴板的下降器段)的振荡而无与空气吞咽有关的问题。弯月面的回缩和振荡如此大以至于它能够导致穿过液体-空气界面的全材料混合。全材料混合最小化并且使液体-空气界面处的所有分子的化学势与液体中的分子的化学势相等。

为防止打印材料的干燥，打印头设备提供了一种“反馈”功能，其改变压电波形以允许流体材料的一个液滴形成但不从喷嘴板喷出，并且这个功能能够提供一段时间的弯月面层的“反弹”。喷嘴的几何形状可以设计为使得来自液滴弯月面的流体的更彻底的混合，这允许打印中止不确定的一段时间，只要在下一打印周期之前清洗喷嘴。被“反馈”的流体可以在喷嘴几何形状之内再循环并且流体从喷嘴的分配可以通过复原回到压电的打印波形而继续。

商业打印头中的喷嘴板的厚度小于100μm。本发明的喷嘴板可以具有从约50μm至约5mm的厚度。优选地，喷嘴板为从约200μm至约500μm或从约250μm至约500μm从约300μm至约500μm从约350μm至约500μm从约400μm至约500μm从约450μm至约500μm。增大喷嘴板的厚度提供产生高回缩弯月面移动至喷嘴板的下降器段中而不产生空气吞咽的能力。在本发明的设备中，利用增大的喷嘴板厚度，回缩的弯月面运动足够大以在喷嘴处破除弯月面接触线从而产生穿过整个弯月面表面的全流体材料混合。如在商业打印头中见到的那些的薄喷嘴板，接触线不能完全被破除，因为这将引入空气吞咽问题并且将阻止穿过整个弯月面的全流体材料混合。需要波形以在泵送腔室中产生负压力波，并且压力波需要处在弯月面振荡的谐振频率下。

排放至干燥打印头

在本发明的打印头的某些用途中，涂覆至诸如微突出物阵列的医疗设备上的流体材料的制剂是昂贵的，并且在填装和涂覆期间最小化材料的任何损失是有利的。用于注射器的液体填充系统具有显著的量的残余流体并且需要一定水平的流体以维持填充从而导致材料的损失。本发明的设备设计为使得设备可以“排放至干燥”并且因此最小化涂覆过程期间的材料的损失。本发明的打印头设备提供返回压电信号的监测以及当压电和流体界面之间无流阻时发生的波形变化的识别。这种监测和信号识别可以检测流体材料何时已经耗尽并且因此打印可以停止。这种监测和信号识别的方法也可以用于检测打印头喷嘴板的部分或全部阻塞。

打印头/喷嘴板制造

目前的商业打印头喷嘴板使用EDM工艺制造。这种工艺以良好的完成、高水平的精度和低的喷嘴之间差异提供具有喷嘴几何形状的喷嘴板。EDM工艺是耗时且昂贵的，并且不是制造高水平一次性打印头或喷嘴板的高效方式。本发明的打印头/喷嘴板可以由孔是激光钻孔而成并且接合在一起的两个板组成。顶板具有大于底板中的孔的孔。顶板中的孔可以在从约2μm至2000μm的数量级，优选地在约100μm至约250μm之间。流体最后从其分配的底板具有对应于顶板中的孔的孔，但该孔更小。底板中的孔应当在从约20μm至约200μm或从约30μm至约200μm或从约40μm至约200μm或从约50μm至约200μm或从约60μm至约200μm或从约70m至约200μm或从约80μm至约200μm或从约90μm至约200μm或从约100μm至约200μm或从约110μm至约200μm或从约120μm至约200μm或从约130m至约200μm或从约140μm至约200μm或从约150μm至约200μm或从约160μm至约200μm或从约170μm至约200μm或从约180μm至约200μm或从约190m至约200μm的数量级。两个板可以通过下列接合在一起，包括但不限于环氧树脂或扩散接合或激光焊接，使得底板中的更小的孔在顶板的更大的孔的中心。两个板的对齐和接合提供了能够相似于利用EDM制造的喷嘴板得到的那样流动的最终形状，但是该方法更快速并且更不昂贵。激光钻孔和EDM制造的结合也可以用于制造本发明的打印头/喷嘴板。可替换地，可以存在单个喷嘴板而没有下降器板。如果泵送腔室板的下方只有一个板，那么它就叫作喷嘴板。然而如果使用两个板来制造喷嘴板，那么顶部的一个叫作下降器板并且底部的一个叫作喷嘴板。

干燥填装

商业打印机设计为在运送或使用之前预填充和预填装。填装可以相当复杂并且需要除气过滤单元或长时间处于真空下。这样的方法对于药物材料或生物材料是不适当的，因此允许在最小化流体损失并使预包装灭菌单元的制造成为可能的干燥灭菌状态下填装的方法将是优选的。是期望的是有这样的方法，其中干燥灭菌打印头可以被药物或生物流体材料填充而不产生会影响流体的分散的空气气泡。打印头可以被流体填充而不预填装或除气。流体流动入干燥灭菌打印头中并且自动地流动通过而不分配液滴并且消除会影响液滴形成的任何空气。这种状态维持整个打印时间段。在本发明的打印头的一个优选的实施方式中，打印头内部的流体路径的长度的下端部为小于0.50mm的规模。打印头内部的流体路径的长度可以为小于约0.50mm或小于约0.45mm或小于约0.40mm或小于约0.35mm或小于约0.30mm或小于约0.35mm或小于约0.20mm或小于约0.15mm或小于约0.10mm或小于约0.05mm。打印头内部的流体路径的长度可以为约0.05至0.50mm、或约0.05至0.45mm或约0.05至0.40mm或约0.05至0.35mm或约0.05至0.30mm、或约0.05至0.25mm或约0.05至0.20mm或约0.05至0.15mm或约0.05至0.10mm、或约0.10至约0.50mm或约0.10至0.45mm或约0.10至0.40mm或约0.10至0.35mm或约0.10至0.30mm、或约0.10至0.25mm或约0.10至0.20mm或约0.10至0.15mm或约0.15至约0.50mm或约0.15至0.45mm或约0.15至0.40mm或约0.15至0.35mm或约0.15至0.30mm、或约0.15至0.25mm或约0.15至0.20mm或约0.20至约0.50mm或约0.20至0.45mm或约0.20至0.40mm或约0.20至0.35mm或约0.20至0.30mm、或约0.20至0.25mm或约0.25至约0.50mm或约0.25至0.45mm或约0.25至0.40mm或约0.25至0.35mm或约0.25至0.30mm、或约0.30至约0.50mm或约0.30至0.45mm或约0.30至0.40mm或约0.30至0.35mm或约0.35至约0.50mm或约0.35至0.45mm或约0.35至0.40mm或约0.40至约0.50mm或约0.40至0.45mm或约0.45至0.50mm。在这些尺寸下，毛细管力主导流体的三相中间相(气-液-固)的变湿行为，而不是重力静水压力。变湿行为由移动的气-液-固接触线组成。在理想化的情况下，接触线将以这样的方式移动：线占据流体路径的整个空间并且因此不陷入任何空气中。例如，流体在干燥打印头的填充期间出现以推出所有空气。在典型的商业打印头中，具有一个用于油墨填充打印头的液体入口并且具有多个用于空气逸出的出口。这些多个出口是均具有其自身的路径以与液体入口连接的喷射喷嘴。单独的流体路径长度的尺寸在小于0.5mm的数量级。施加背压推动流体至打印头入口中允许喷嘴被预填装，使得喷嘴被流体填充而且泵送腔室中没有空气气泡。在本发明的打印头中，即使流体路径长度的范围的下端小于0.5mm，尺寸的较高范围高至约20mm，20mm是泵送腔室尺寸。以这样的高纵横比几何形状的移动接触线仅在一个方向上由毛细管力主导。在本发明的打印头中，液体从入口通道流动至泵送腔室中。入口通道的数量可以是1或2或3或4或5或6或7或8或9或10。在泵送腔室内部的接触线的形成期间，取决于每个单独通道的液体流速，造成的液体接触线可以形成任何形状。而且，出于相同的原因，伴有移动接触线的泵送腔室液体填充过程不依赖于任何特定机构，而是包括通道流阻、表面能异质性以及局部表面形貌的多重因素的随机结果。这个问题在本发明的打印头中是复杂的，因为二维喷嘴阵列具有连接泵送腔室的多个出口通道。出口设计为帮助打印流体的通过泵送腔室的再循环以帮助流体混合并减少溶解或悬浮在流体中的任何材料的沉降。作为这一设置的结果，当液体接触线移动时，具有最低阻力路径的一个出口通道将在其他的之前到达。首先到达的通道允许流体通过该出口离开泵送腔室。所以，泵送腔室没有被流体完全填充并且在腔室中具有空气气泡。该问题可以通过将流体除气并使已除气的流体再循环通过泵送腔室以溶解陷入的空气气泡来解决，但是此过程增加了时间和成本，并且增大了过程和设备的复杂度。此外，不是期望的是将药物材料或生物材料除气，因为其可能导致降解。对流体施加真空也是一种选择，但是不能提供简单且便宜的结果。最后，该问题可以通过对打印头抽真空来解决，但这可以导致流体沸腾，这也是不期望的。因此，在本发明的打印头的优选的实施方式中，存在用于流体进入泵送腔室的单个通道以及用于流体离开泵送室的单个通道。这种设计消除流体进入和离开泵送腔室的竞争，并造成空气夹带的减少。此外，在本发明的打印头的优选的实施方式中，在泵送腔室的进入和离开开口之间，围绕喷嘴的泵送腔室板的所有边界都具有空气通气口，以防止接触线停滞。

PZT信号发生

被供应以驱动PZT(压电)的波形作用在流体上并确定被分配的流体液滴的特性。液滴尺寸典型地为120pL，喷嘴阵列典型地为2500至7500个喷嘴每cm²。液滴的均一性、液滴形状和尺寸、卫星液滴的消除、操纵流体界面(弯月面)的能力以及因此通过弯液面的振荡而停止打印的能力全都受该信号控制。PZT驱动器的两个实施例如图26和图27所示。基于放大器Apex Microtechnology PA96的PZT驱动器以高至250V/μs的压摆率和±140150V的最大电压提供了PZT的优异的高速控制。基于放大器Apex Microtechnology PA96的PZT驱动器提供在速度和失真方面略低的性能，但具有优越的功耗。PA79放大器不能提供足够的电流以驱动压电元件，因此通过添加一对双极晶体管来提高输出。该电路可以小型化至足够小的占地以便包括在打印头组件中。

PZT信号反馈

受控信号被发生以驱动PZT并在喷嘴界面处生成液滴，当PZT返回其静止位置时，第二返回信号波形生成。波形可以被查询以确定系统是否正在正确地运行。例如，如果泵送腔室中没有流体，或者如果存在陷入的空气，或者如果喷嘴阻塞，则监测返回信号可以确定问题并且可以采取适当的措施。

信号反馈可以通过使用RLC仪表以直接连接至PZT来实现。例如，12.5kHz的正弦波可以发送至PZT。在这样的正弦波下，打印头振荡、产生摩擦并损失热量。PZT本身作为传感器传感热损失，产生对RLC仪表的反馈，即ESR值。然而，如果泵送腔室中存在气泡，则能量损失会显著较高。有和没有气泡存在的ESR值将显著地不同。如果系统单纯是电容性负载，则正弦波信号的相移将为90度，但因为它不是单纯的电容性负载，信号将接近90度。然而，如果气泡退出，则偏移将进一步远离90度。可替换地，第二小直径薄段“敏感”PZT可以安装在具有环形形状的主PZT内部。内PZT不被驱动而是记录监视故障条件的返回波曲线。(见图28)。

灭菌和清洁在使用喷墨技术以涂覆药物制剂至诸如微突出物阵列的设备上中是重要的。因此，是重要的是，与药物制剂形成接触的打印头的每个部件都由生物相容材料和可灭菌材料制成，诸如但不限于不锈钢、玻璃、特氟龙和尼龙。生物材料不能最终灭菌，因此包装之前的最后制造过程必须在受控的“清洁”环境中进行。这是在提供高水平的环境控制的隔离器的范围内完成的。该空间中的所有设备必须符合严格的制造和管理指南。

如上文描述的，本发明的打印头设备可以具有一个或更多个一次性部件。例如，打印头设备可以建造为使得压电堆叠致动器可重复使用，而泵送腔室和/或喷嘴板是一次性的。打印头设备作为整体可以为一次性的。为了维持无菌环境，打印头可以在灭菌之前需要以流体预填装，这使为了建立生产过程所需的过程最小化。填装流体可以与打印流体相似，除了它可以不包含活性生物剂(即疫苗)。填装流体的目的是使流体通道的内表面完全变湿，并维持该无气泡状态直至启动活性打印流体。可使用的一种填装流体是注射用水(Water For Injection，WFI)。灭菌可以通过药物灭菌工艺领域的技术人员已知的多种方式进行。这些方法会典型地包括(但不限于)：伽马射线、环氧乙烷，基于醛的灭菌剂和蒸发的过氧化氢。

本发明的打印头设备可以以无菌包装提供。设备的整个打印头或子组件可以以灭菌包装供应，其中，打印头被如上文描述的预填装溶液填充。在优选的实施方式中，打印头会不包含预填装溶液，因为难以证实在打印之前完全除去了填装流体残余物。也难以确定填装流体残余物对被分配的制剂的影响。打印头设备随后从灭菌围罩内部的包装中移出。打印头安装就位并且来自散装溶液供给系统的供应管线连接至打印头上的供应孔口。如果使用预填装溶液，则可以实施清洗周期以填装待递送至基底的溶液(例如，疫苗溶液至微突出物阵列上的微突出物)。在干燥打印头的情况下，填装打印机不需要清洗。换句话说，在填装过程期间无需喷出流体，因为这节省了流体并减小了机器污染的风险。然后可以通过分配溶液至目标上来运行测试周期。视觉系统可以检验测试周期以确保满足对齐和位置公差。例如，如果打印头位处于无孔聚合物基底的顶部并且打印头被致动10次，那么在理想情况下，将从每个喷嘴分配10个液滴至基底上。随后线扫描摄像机会扫描经过打印液滴的基底。被扫描的图像会被分析以识别1)多少喷嘴正在发射，2)定位误差(x、y和旋转)。在上述过程之前校准线扫描摄像机和基底的相对位置。在扫描过程期间，线扫描摄像机可以由一维平移工作台驱动。一旦被启动，打印头将连续运行在怠速分配下以防止喷嘴尖端处变干。打印头可能会定期地运行清洗/清洁循环。在正常使用中，涂覆的微突出物阵列的制造会按批次进行，其中批次是大量溶液材料(例如，疫苗)以及制造中使用的打印头的序列号的单次供给。打印头可以为单次使用的。

图29示出了高速单打印头涂覆设备的一个实施方式，其包括微突出物阵列可以安装在其上的X、Y工作台、具有LED灯的基准摄像机、旋转打印头附接至的Z工作台。整个设备可以安装在基座(例如花岗岩基座)上以确保稳定性。平移工作台定位在涂覆高度以下以最小化被工作台移动生成的微粒的污染。工作台具有+/-1μm的位置精度并且可以以具有5000mm/s²的加速度的高至500mm/s的速度行进。设计已做优化，使得层流优化以进一步减小在涂覆过程中干扰的微粒的风险。尽管现有技术描述了MAP设计，但是目前技术未能满足在低成本下以无菌方式的高吞吐量制造的严格要求。例如，季节性流感疫苗需要3个月中50百万单位的无菌制造吞吐量(＝近似每小时23000单位)。在保证安全性和经济可行性的同时经济上实现这些数字需要在产品总体地但更准确地说，在无菌环境中如何包装、组装、在无菌制造机器中呈现为输入、快速且准确地涂覆以及废弃物产生中的一些创新。为了以高性价比的方式涂覆微突出物阵列，高吞吐量涂覆系统会提供完整的系统控制以及高速地涂覆大量微突出物阵列的实时性能的验证。对于这样的高吞吐量系统，可以是有必要的是使用多于一个单打印头设备。这样的高吞吐量设备可以利用两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个或十个或更多个打印头。

贴片对齐

目标基底的未对齐可以导致基底的效力缺失并且可以致使涂覆材料被浪费。一种用于对齐目标基底尤其是微突出物阵列的方法使用计算机视觉、图像处理和自定义分类算法以建立微突出物阵列上的每个微突出物的坐标数据。获取的数据用于控制与使用这些数据配合以执行微小的调整的各种电机控制器协调的精确移动，使得微突出物阵列取向为最大化喷嘴的涂覆。这些调整在微突出物阵列之间是唯一的并且允许打印头在前后一致的基础上正交于每个微突出物阵列，而不管当微突出物阵列加载到打印设备中时可以已经引入的任何未对齐或旋转。

贴片垫

如上文描述的，本发明的仪器、设备和方法需要提供用于涂覆和递送微突出物阵列的高吞吐量方案。这包括具有将以它们可以容易地涂覆和运输的格式涂覆的贴片。提供更商业生产友好形式的贴片的方式之一是，将单独的MAP互相连接成紧凑的垫，垫可以进一步堆叠成需要最小程度的包装的单个紧凑体。垫可以在无菌环境中单独地被操纵，更精确地说，垫可以作为一个单元被涂覆从而使仪器占地最小化，同时呈现已经对齐至打印头的MAP。本发明的该方面提供了一种得到贴片的这种平面内衔接的工具，同时允许平面外的贴片的移动的轻微单独自由度。这种格式使每个贴片能够与涂覆基座完美地配合。贴片可以由拾放机器人从垫单独地拆卸。垫格式的某些实施方式提供了贴片之间的最小间隔防止打印头的过度喷涂至涂覆基座上并防止下一个垫的进一步污染的设计。

MAP设计允许贴片作为零件的垫连接，其提供：衔接垫允许最紧凑的运输体积；减小运输和处理过程期间的微粒产生的风险；消除对复杂的支撑结构和外部包装(注射器桶)的需求；MAP通过批量制造为垫而不是单个零件来处理，衔接垫结构保护涂覆机器接触零件以免来自打印头卫星液滴的污染。图30-34提供了本发明贴片的垫格式的各种实施方式。图30示出了具有以平面外平面插入用于垫衔接的燕尾连接件为特征的衔接设计的实施方式。图31示出了具有以平面外平面插入用于垫衔接的连接件和用以堆叠垫的十字形末端插销为特征的衔接设计的实施方式。图32示出了具有以用于垫衔接的平面内摩擦配合连接件和用以堆叠垫的十字形末端插销为特征的衔接设计的实施方式。图33示出了具有利用六边形形状并通过插销实现的紧凑堆叠中的垫的强衔接的实施方式。图34C示出了没有导向轴(插销)、代替使用平面内摩擦配合连接件的实施方式。

本发明的垫也可以采用不是单独的贴片之间物理地互锁，而是如图35-37所示贴片简单地彼此抵接的形式的设计。贴片形式的瓷砖可以堆叠以形成非常紧凑的区块用于运输和处理(图37)。最后的包装形式会具有用于顶覆壳和底覆壳的模塑托盘，收缩包裹在聚乙烯或类似物中。

在阵列面向下的情况下，外包装和底覆壳托盘为了在线灭菌可以被移除。一旦被灭菌，第一层的100个贴片由拾取100个贴片的真空板拾取。然后真空板放置在打印头下方，并且突出物面向上。贴片在该真空板上呈现至打印头并且贴片之间无可见的间隔，否则会需要一次性的单次使用托盘或覆壳/衬垫以防止污染“过喷涂”触碰下一个要涂覆的负载。紧跟着涂覆，具有涂覆的贴片的整个真空板可以移走至质量控制站并且随后移走以插入至贴片涂施器中。贴片可以由定位在真空板下面的气动销系统移走，该系统使贴片以任意顺序从阵列向上推。然后真空托盘为下一次拾取返回。在一个实施方式中，10000个贴片的堆叠会是～300mm高乘100平方毫米。

流体储液器

如上所述，对于微突出物阵列的生物涂覆的无菌/灭菌条件的需求在药物领域是重要的。具有向打印机头提供流体的一次性方法会在提供用于涂覆微突出物阵列的无菌/灭菌材料中提供灵活性。在一个实施方式中，待被打印头分配的流体由会是打印头设备的一部分的集成的供应或供给容器提供。可替换的实施方式会包括外部流体源，该外部流体源不集成至打印头设备而是远离该设备，并且流体可以通过包括一系列管的多种工具从储液器流动至打印头。

打印机本体的基座段已嵌入用于流体控制的控制软件和压力传感。到主涂覆和组装机器的电源和连接可以通过弹簧加载的电气接触来完成。

从流体储液器流动至打印头的流体流可以以多种方式控制。在一个实施方式中，流体由机载流体泵送来控制。图38示出了连接至打印头(3830)的集成流体储液器的一个实施方式。在本实施方式中，储液器是容纳在注塑成型的聚合物覆壳(3831)中的生物处理袋。生物处理袋中的流体的液位可以通过将生物处理袋连接至打印机的本体的覆壳中的透明视窗(3832)看到。条形码/ID标签(3833)可以附接至覆壳，使得单元可以被追踪。打印机坞(3834)是最后的涂覆和组装设备的一部分，并且是到打印机的连接点。

图39示出了没有包封流体储液器的覆壳的集成流体储液器的另一个实施方式。在本实施方式中，储液器是液位视窗(3932)焊接至的生物处理袋(3935)。与在图38中使用的附图标记相似的附图标记用于标示相似的特征，尽管增加了100。

图40A和40B示出了流体储液器的本实施方式的详细透视图。储液器可以具有灭菌连接件(4041)以将储液器(4040)连接至外部流体源。储液器可以具有流体可以被采样的采样孔口(4042)和通气口(4043)。此外，储液器(4040)可以具有蠕动再循环回路(4044)使得流体可以再循环以维持同质性。透明的模塑液位视窗(4032)可以经由焊缝(4036)附接至储液器(4040)以提供用于监视储液器内的液位的视窗，并且设有孔(4037)以帮助连接。视窗可以包括帮助连接至打印头的周缘(4038)。储液器具有压力控制并且可以通气至环境大气中。注塑成型的本体可以包含嵌入的电子设备、压力传感器和固件。

在本实施方式中，打印机可以在两个方向上旋转以允许打印机头与每个贴片的单独对齐。连接坞在安装臂内旋转。图41是与打印头交界的集成流体储液器的一个实施方式的示意图。磁性固位器(4151)将设备保持就位并且流动通道(4152)使层流重定向。打印机板(4153)和喷嘴头(4154)处在设备的底部。通信/电子端口(4155)被提供以允许打印头被供电和控制。图42是打印机连接部(4261)的示意图，其在打印机安装臂(4234)以内旋转以将打印头喷嘴与贴片和X、Y工作台对齐。连接部具有定位磁体(4263)、接合斜面和通信/电子端口(4264)以帮助打印头的连接和磁体与通信端口的对齐。

在另一个实施方式中，流体受操作来自打印机的裸露挠性管(4371)的、封装在打印机的安装臂(4334)中的流体泵控制(图43)。图44示出了可包含用于搅拌流体的电磁阵列(4472)的外部储液器的实施方式。将可再利用的非接触式泵安装在安装臂中较便宜，但在人体工学上不如具有安装在打印机的模塑本体中的泵。然而，诸如蠕动泵或电磁泵的非接触式泵的成本对于一次性物品可以是昂贵的。

图45中示出了用于控制打印头的操作的系统。广义上，系统包括一次性打印头系统、控制打印头的操作的喷射控制系统以及诸如计算机系统或类似系统的将打印头的操作与贴片的位置控制同步的辅助系统。

在本实施例中，打印头系统包括经由供给线路4571耦合至打印头4530的储液器4540，诸如生物处理袋。再循环线路4544设置为允许流体通过储液器4540再循环以防止停滞以及因此的流体凝结。

通过供给泵4581和再循环泵4582引起经过供给线路4571、4544的流动，供给泵4581和再循环泵4582典型地为包括驱动和泵轮的蠕动泵，其形成喷射控制系统的一部分。供给泵4581和再循环泵4582由来自各自的泵速度控制器4583、4584的信号驱动，泵速度控制器4583、4584又耦合至微控制器4585，微控制器4585协调喷射控制系统的操作。微控制器4585从供给线路4571中的压力传感器4586接收压力传感器，允许其用于控制供给泵4581。

微控制器4585还耦合至传感器4587，传感器4587传感条形码/ID标签4533，允许微控制器4585确定正在被分配的流体的指示。这典型地用于访问在泵的控制操作中使用的控制参数，例如定义再循环要求、所需压力、PZT操作参数等。

微控制器4585耦合至波形发生器4588，波形发生器4588产生驱动信号，驱动信号在施加至PZT元件4590之前由放大器4589放大，以致使流体被分配。

在操作中，信号从辅助系统接收以触发微控制器4585和波形发生器4588的操作，使得一旦贴片和打印头正确地对齐，辅助控制器能够使流体被分配。

在优选的控制来自储液器的流体的方法中，流体经由供给蠕动泵或电磁泵(4581)从储液器供给至喷嘴板。喷嘴板和泵(4581)之间的压力传感器(4586)监测至喷嘴板的流体压力，并在需要流体时接合(接通)泵(4581)。然后，当达到期望极限时，使泵脱离接合(切断)。泵也可以用于清洗打印头，或泵可以产生负压力。

在某些实施方式中，混合用于维持流体同质性。在一个实施方式中，内置于储液器(生物处理袋)中的磁力搅拌器由嵌入在模塑的打印机本体中的电磁体的圆形阵列驱动。可替换的混合方法是由再循环泵(4582)执行。再循环泵价格便宜，并且是更容易的替代方案，因为典型地来自供应商的搅拌器选项仅限于大袋体积。

流体储液器(4540)的一种类型是经由0.2um的过滤器通气至环境大气的生物处理袋。在一个优选的实施方式中，生物处理袋具有采样孔口。在某些实施方式中，储液器具有以下尺寸：预填装储液器——110mm宽×125mm深×250mm高。远程储液器——90mm直径×97mm高。

使用储液器的优点包括无菌、使用的容易、灵活性和降低的成本。预填充有生物处理袋的打印头可以在冷链存储下全球地运输。一旦厂内外包装被拆除并且单元送入隔离器后，最后一层包装拆除并且打印头与固定至涂覆机器的坞配合。因为在没有储液器的情况下打印头是无菌的，储液器可以在涂覆场址无菌地填充。储液器和打印头二者均可以无菌地或在隔离器内部现场组装。可供应构造为用于具有附接的供应线路的外部供应的灭菌打印机。打印头可以带入至隔离器和连接到较大的生物处理供应或外部罐的供应线路中。多个打印头可以连接到同一个供应。可以在大规模涂覆和组装机器中使用多个打印头，或者可以在较小的台式单元中使用单个打印头。

使用打印头的设备的制造

尽管本发明的许多实施方式涉及涂覆微突出物阵列上的微突出物，但打印头和打印头设备以及高吞吐量仪器可以用于包括涂覆除微突出物阵列以外的物体的各种任务。本发明的打印头可以与生物或药物以外的涂覆材料一起使用。此外，本发明的打印头以及设备和仪器可以用于使用包括但不限于聚合物的各种材料制作其他设备。本发明的打印头可以用于通过将聚合物分配到模具中制作微突出物阵列，从而能够制造包括微突出物阵列的微结构。

涂覆

在优选的实施方式中，本发明的打印头设备利用疫苗抗原制剂涂覆微突出物阵列的微突出物。抗原可以源自病原生物体，包括但不限于：病毒、细菌、真菌寄生虫、藻类和原生动物以及变形虫。例证性的病毒包括引起疾病的病毒，这些疾病包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、小儿麻痹症、甲型、乙型肝炎(例如，GenBank登录号E02707)和丙型肝炎(例如，GenBank登录号E06890)，以及其他肝炎病毒、流感病毒、腺病毒(例如4型和7型)、狂犬病(例如，GenBank登录号M34678)、黄热病、爱泼斯坦-巴尔病毒和其他疱疹病毒，诸如乳头瘤病毒、埃博拉病毒、流感病毒、日本脑炎(例如，GenBank登录号E07883)、登革热(例如GenBank登录号M24444)、汉坦病毒、仙台病毒、呼吸道合胞病毒、胸黏病毒、水疱性口炎病毒、维斯纳病毒、巨细胞病毒和人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)(例如，GenBank登录号U18552)。源自这样的病毒的任何适合的抗原在本发明的实践中是有用的。例如，例证性的源自HIV的逆转录病毒抗原包括但不限于：诸如gag基因、pol基因和env基因的基因产物、Nef蛋白、逆转录酶以及其他HIV成分的抗原。肝炎病毒抗原的例证性的实施例包括但不限于：诸如乙型肝炎病毒的S蛋白、M蛋白和L蛋白、乙型肝炎病毒的前S抗原以及其他肝炎，例如甲型、乙型、丙型肝炎、病毒成分，诸如丙型肝炎病毒RNA的抗原。流感病毒抗原的例证性的实施例包括但不限于：诸如血凝素和神经氨酸酶和其他流感病毒成分的抗原。麻疹病毒抗原的例证性的实施例包括但不限于：诸如麻疹病毒融合蛋白和其他麻疹病毒成分的抗原。风疹病毒抗原的例证性的实施例包括但不限于：诸如蛋白质E1和蛋白质E2以及其他风疹病毒组分；轮状病毒抗原，诸如VP7sc和其他轮状病毒成分的抗原。巨细胞病毒抗原的例证性的实施例包括但不限于：诸如包膜糖蛋白B和其他巨细胞病毒抗原成分的抗原。呼吸道合胞病毒抗原的非限制性实施例包括，诸如RSV融合蛋白、M2蛋白和其他呼吸道合胞病毒抗原成分的抗原。单纯疱疹病毒抗原的例证性的实施例包括但不限于：诸如立即早期蛋白、糖蛋白D和其他单纯疱疹病毒抗原成分的抗原。水痘带状疱疹病毒抗原的非限制性实施例包括诸如9PI、gpII和其他水痘带状疱疹病毒抗原成分的抗原。日本脑炎病毒抗原的非限制性实施例包括诸如蛋白质E、M-E、M-E-NS1、NS1、NS1-NS2A、80％E和其他日本脑炎病毒抗原成分的抗原。狂犬病病毒抗原的代表性实施例包括但不限于：诸如狂犬病糖蛋白、狂犬病核蛋白和其他狂犬病病毒抗原成分的抗原。乳头瘤病毒抗原的例证性的实施例包括但不限于：L1和L2衣壳蛋白以及与宫颈癌相关的E6/E7抗原，对于病毒抗原的其他实施例参见Fundamental Virology，第二版，编辑Fields,B.N.和Knipe,D.M.，1991，Raven Press，纽约)。

真菌的例证性的实施例包括顶孢菌属(Acremonium spp.)、曲霉属(Aspergillusspp.)、芽孢杆菌属(Basidiobolus spp.)、双极属(Bipolaris spp.)、皮肤病芽孢杆菌(Blastomyces dermatidi)、念珠菌属(Candida spp.)、卡氏枝孢瓶霉(Cladophialophoracarrionii)、球孢子菌(Coccoidiodes immitis)、门孢菌属(Conidiobolus spp.)、附生菌属(Cryptococcus spp.)、隐孢子虫属(Curvularia spp.)、表皮藓菌属(Epidermophytonspp.)、Exophiala jeanselmei、突脐孢菌属(Exserohilum spp.)、致密着色芽生菌(Fonsecaea compacta)、佩德罗索氏着色芽生菌(Fonsecaea pedrosoi)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、白地霉(Geotrichum candidum)、荚膜组织胞浆菌荚膜变种(Histoplasma capsulatum var.capsulatum)、荚膜组织胞浆菌杜氏变种(Histoplasma capsulatum var.duboisii)、威尼克何德霉(Hortaeawerneckii)、Lacazia loboi、可可毛色二孢菌(Lasiodiplodia theobromae)、塞内力口尔小球腔菌(Leptosphaeria senegalensis)、马杜拉分支菌(Madurella grisea)、马杜拉足月中菌(Madurella mycetomatis)、糠批马拉色菌(Malassezia furfur)、小孢霉属(Microsporum spp.)、罗萨梯新龟甲形菌(Neotestudina rosatii)、加拿大甲霉(Onychocola canadensis)、巴西副球抱子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、疣状瓶霉(Phialophora verrucosa)、何德毛结节菌(Piedraia hortae)、Piedra iahortae、花斑癣(Pityriasis versicolor)、波氏假阿利什霉(Pseudallesheria boydii)、罗梅罗氏剌壳孢菌(Pyrenochaeta romeroi)、阿扎根霉(Rhizopus arrhizus)、短柄鞘藻(Scopulariopsis brevicaulis)、双间柱顶孢子菌(Scytalidium dimidiatum)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、毛癣菌属(Trichophyton spp.)、毛癣菌属(Trichosporonspp.)、合子真菌(Zygomcete fungi)、伞枝犁头霉(Absidia coryinbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和无根根霉(Rhizopus arrhizus)。因此，可以在本发明的组合物和方法中使用的代表性真菌抗原包括但不限于：念珠菌真菌抗原成分；组织胞质真菌抗原，诸如热休克蛋白60(Heat Shock Protein 60，HSP60)和其他组织胞质真菌抗原成分；隐球菌真菌抗原，诸如荚膜多糖和其他隐球菌真菌抗原成分；球虫真菌抗原，诸如小球抗原和其他球虫真菌抗原成分；以及癣菌抗原，诸如毛癣菌素和其他球虫真菌抗原成分。

细菌的例证性的实施例包括引起疾病的细菌，疾病包括但不限于：白喉(例如，白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheria))、百日咳(例如，百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)，GenBank登录号M35274)、破伤风(例如，破伤风梭菌(Clostridium tetani)，GenBank登录号M64353)、肺结核(例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis))、细菌性肺炎(例如，流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae))、霍乱(例如，霍乱弧菌(Vibrio cholerae))、炭疽(例如，炭疽杆菌(Bacillusanthracis))、伤寒、鼠疫、志贺菌病(例如志贺氏菌(Shigella dysenteriae))、肉毒杆菌(例如肉毒梭菌(Clostridium botulinum))、沙门氏菌病(例如，GenBank登录号L03833)、消化性溃疡(例如，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori))、军团病、莱姆病(例如，GenBank登录号U59487)。其他病原细菌包括大肠杆菌(Escherichia coli)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)。因此，可以在本发明的组合物和方法中使用的细菌抗原包括但不限于：百日咳细菌抗原，诸如百日咳毒素、丝状血凝素、百日咳杆菌粘附素、FM2、FIM3、腺苷酸环化酶和其他百日咳细菌抗原成分；白喉细菌抗原，诸如白喉毒素或类毒素及其他白喉细菌抗原成分；破伤风细菌抗原，诸如破伤风毒素或类毒素和其他破伤风细菌抗原成分、链球菌细菌抗原，诸如M蛋白和其他链球菌细菌抗原成分；革兰氏阴性杆菌细菌抗原，诸如脂多糖和其他革兰氏阴性细菌抗原成分；结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)细菌抗原，诸如分枝杆菌酸、热休克蛋白65(HSP65)、30kDa主要分泌蛋白、抗原85A和其他分枝杆菌抗原成分；幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)细菌抗原成分、肺炎球菌细菌抗原，诸如肺炎球菌溶血素、肺炎球菌荚膜多糖和其他肺炎球菌细菌抗原成分；流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)细菌抗原，诸如荚膜多糖和其他流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)细菌抗原成分；炭疽细菌抗原，诸如炭疽保护性抗原和其他炭疽细菌抗原成分；立克次体细菌抗原，诸如rompA和其他立克次体细菌抗原成分。本文所述的细菌抗原还包括任何其他细菌、分枝杆菌、支原体、立克次氏体或衣原体抗原。

原生动物的例证性的实施例包括引起疾病的原生动物，疾病包括但不限于疟疾(例如，GenBank登录号X53832)、钩虫、盘尾丝虫病(例如，GenBank登录号M27807)、血吸虫病(例如，GenBank登记号LOS 198)、弓形虫病、锥虫病、利什曼病、贾第鞭毛虫病(GenBank登记号M33641)、阿米巴病、丝虫病(例如GenBank登记号J03266)、疏螺旋体病和旋毛虫病。因此，可以在本发明的组合物和方法中使用的原生动物抗原包括但不限于：恶性疟原虫抗原，诸如裂殖子表面抗原、子孢子表面抗原、环子孢子抗原、配子/配子表面抗原、血液阶段抗原pf155/RESA和其他疟原虫抗原成分；弓形虫抗原，诸如SAG-1、p30和其他弓形虫抗原成分；血吸虫抗原，诸如谷胱甘肽-S-转移酶、副肌球蛋白和其他血吸虫抗原成分；主要的利什曼原虫和其他利什曼原虫抗原，诸如gp63、脂质磷酸聚糖及其相关蛋白和其他利什曼原虫抗原成分；以及克氏锥虫抗原，诸如75-77kDa抗原、56kDa抗原和其他锥虫抗原成分。

打印头设备以及使用打印头设备的方法包括使用打印头设备将诸如聚合物的材料沉积至模具中用以制造各种包括微突出物阵列的设备。在本发明的一个实施方式中，本发明的打印头可以将聚合物或其他材料沉积至具有沉降的预形成模具中。聚合物材料可以从打印头分配到模具中以形成微突出物阵列。聚合物材料包括但不限于所有热塑性塑料和热固性聚合物，诸如聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-丁二烯苯乙烯和聚碳酸酯，以及聚丙烯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚醚、聚对苯二甲酸乙二醇酯及其混合物。

在此公开之内，特征可选的任何指示旨在参考可选的特征为包括封闭的或排他性或否定性语言的权利要求提供足够的支持(例如，根据35U.S.C.112或EPC的第83和84条)。排他性语言特定地将具体记载的特征从包括任何附加主题排除。例如，如果指示为A可以是药物X，则这种语言旨在为明确地指定A仅由X组成或A不包括除X之外的任何其他药物的权利要求提供支持。“否定性”语言明确地将可选特征本身从权利要求的范围排除。例如，如果指示为元素A可以包括X，则这种语言旨在为明确指定A不包括X的权利要求提供支持。排他性或否定性术语的非限制性实施例包括“只”、“仅”、“由……组成”、“基本上由……组成”、“单独”，“没有”、“不存在(例如，相同类型、结构和/或功能的其他项)”、“排除”、“不包括””、“不是”、“不能”或这种语言的任意组合和/或变体。

类似地，除非上下文另有指示，否则诸如“一个(a)”、“一个(an)”、“所述”或“该”的所指对象旨在支持单数的和/或复数的出现。例如，“狗(a dog)”旨在包括对一只狗、不多于一只狗、至少一只狗、多只狗等的支持。指示单数的修饰性术语的非限制性实施例包括“单个”、“一个、“一个”、“仅一个”、“只有一个”等。指示(潜在的或实际的)复数的修饰性术语的非限制性实施例包括“至少一个”、“一个或更多个”、“多于一个”、“两个或更多个”、“多重”、“多个”、“……的任何组合”、“……的任何排列”、“……中的任何一个或更多个”等。如果一个、多于一个或群组成员中的所有存在于、受用于给定的产物或过程中，或与给定的产物或过程相关，则认为满足包括群组中的一个或更多个成员之间的“或”的权利要求书或说明书，除非指示相反或由上下文证明。

在本文给出的范围中包括了端点。此外，应当理解，除非另外指示或另外由上下文和本领域普通技术人员的理解证明，否则在本发明的不同实施方式中，表示为范围的值可以赋予所述范围之内的任何特定值或子范围、至范围的下限的十分之一单位，除非上下文另外清楚地规定。

在本说明书中引用的所有出版物和专利都通过参考并入本文，就好像每个单独的出版物或专利都被特定地且单独地指示为通过参考并入。任何出版物的引用是为了其在申请日之前的公开，并且不应被解释为承认本发明由于在先发明而无权早于这样的出版物。

虽然已经参考其示例实施方式具体地示出并描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离由所附权利要求书所覆盖的本发明的范围的情况下做出形式和细节上的各种改变。

在整个本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”以及诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”的变体将被理解为暗示包括所述整数或整数组或梯级，但不排除任何其他整数或整数组。如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“近似地”意味着±20％。

必须注意，如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数的所指对象，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，提及“支撑物”包括多个支撑物。在本说明书和随后的权利要求书中将提及许多术语，这些术语应当限定为具有以下含义，除非明显有相反意图。

当然，将认识到，尽管上文通过本发明的例证性的实施例的方式给出，但对本领域技术人员而言显而易见，对此的所有这样的和其他变型和变体均视为落入的如本文所述的本发明的广义范畴和范围之内。

Claims (30)

1.一种用于涂覆微突出物阵列的设备，包括：

a)泵送腔室，其中容纳有流体并且其中所述泵送腔室具有通气孔；

b)节流器板，所述节流器板控制所述流体的流动；

c)喷嘴板，所述喷嘴板附接至所述泵送腔室，其中所述喷嘴板包括多个用于分配所述流体的喷嘴，其中所述喷嘴板具有与所述泵送腔室中的所述通气孔流体连通的通气孔，其中所述喷嘴板中的所述通气孔是直的并且其直径小于喷嘴的直径，其中所述喷嘴板在二维阵列的每个方向上具有在30和50个之间的喷嘴，并且其中所述喷嘴的密度为在1500和3500个之间的喷嘴每cm²；

d)薄膜板；和，

e)压电致动器，其中所述压电致动器挤压薄膜板使得所述流体通过所述喷嘴分配。

2.根据权利要求1所述的设备，其中所述压电致动器是压电堆叠致动器。

3.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备还包括用于混合所述流体的工具。

4.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备还包括壳体。

5.根据权利要求4所述的设备，其中所述壳体容纳冷却设备。

6.根据权利要求1所述的设备，其中所述喷嘴板还包括一个或更多个流体孔口，所述流体由所述流体孔口泵送至所述泵送腔室中。

7.根据权利要求6所述的设备，其中所述喷嘴板具有两个流体孔口。

8.根据权利要求1所述的设备，其中所述喷嘴由下列中的至少一个制成：

a)蚀刻硅；和，

b)电铸镍。

9.根据权利要求1所述的设备，其中每个喷嘴分配约100至1000皮升的流体。

10.根据权利要求1所述的设备，其中所述喷嘴涂覆有疏水性物质。

11.根据权利要求1所述的设备，其中所述流体是生物材料。

12.根据权利要求1所述的设备，其中所述流体是疫苗。

13.根据权利要求1所述的设备，其中所述泵送腔室是模塑的。

14.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备使用预填装溶液预填装。

15.根据权利要求1所述的设备，其中所述薄膜板由不锈钢制成。

16.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备是无菌的。

17.根据权利要求1所述的设备，其中所述喷嘴是无菌的。

18.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备是单次使用的设备。

19.根据权利要求1所述的设备，其中所述喷嘴板是单次使用的喷嘴板。

20.根据权利要求1所述的设备，其中所述节流器泵送腔室是单次使用的节流器泵送腔室。

21.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备是用于使用生物流体涂覆所述微突出物阵列，并且所述生物流体保持在无菌条件中。

22.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备是用于使用疫苗涂覆所述微突出物阵列，并且所述疫苗保持在无菌条件中。

23.根据权利要求1所述的设备，其中所述薄膜板的厚度大约为或小于100μm。

24.根据权利要求1所述的设备，其中所述喷嘴板的厚度为大约200μm至大约500μm。

25.根据权利要求1所述的设备，其中所述喷嘴板的通气孔直径小于50μm。

26.一种用于涂覆二维微突出物阵列的方法，包括：

a)将权利要求1至24中的任一项所述的设备在包括多个微突出物的微突出物阵列上对齐，使得每个喷嘴在一个微突出物上对齐；和

b)激活所述压电致动器，使得薄膜板推动流体通过所述喷嘴且至所述微突出物上从而涂覆所述微突出物阵列。

27.一种用于涂覆二维微突出物阵列上的微突出物至预确定的体积的方法，包括：

a)将权利要求1至24中的任一项所述的设备在包括多个微突出物的微突出物阵列上对齐，使得每个喷嘴在一个微突出物上对齐；

b)激活所述压电致动器，使得所述薄膜板推动流体通过所述喷嘴且至所述微突出物上；和

c)重复步骤b)使得所述微突出物被涂覆至所述预确定的体积。

28.一种用于涂覆二维微突出物阵列上的微突出物的方法，包括：

a)将权利要求1至24中的任一项中所述的设备在包括多个微突出物的微突出物阵列上对齐，使得每个喷嘴在未被涂覆的微突出物的第一集合上对齐；

b)激活所述致动器，使得所述薄膜板推动流体通过所述喷嘴且至所述微突出物的第一集合上，使得所述微突出物被涂覆；

c)相对于所述设备移动所述微突出物阵列，使得所述喷嘴在未被涂覆的微突出物的第二集合上对齐；和

d)激活所述压电致动器，使得所述薄膜板推动流体通过所述喷嘴且至所述微突出物的第二集合上，使得所述微突出物被涂覆。

29.根据权利要求26所述的方法，其中所述方法包括将所述喷嘴定位为距所述微突出物约50至约500微米。

30.根据权利要求26所述的方法，其中所述设备在所述微突出物阵列上的对齐通过使用摄像机完成。

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