CN110650758A - 活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料 - Google Patents

活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于，提供能够高效率地去除活化白细胞‑活化血小板复合体的材料。本发明提供活化白细胞‑活化血小板复合体的去除材料，其是在表面键合有包含具有电荷的官能团的化合物的水不溶性载体，上述表面的展开长度比为4~7。

Description

活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料
技术领域
本发明涉及活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料。
背景技术
炎性细胞因子等体液因子深度参与系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、多发性硬化症、溃疡性大肠炎、克罗恩病等炎性疾病的病因，尝试了通过利用低分子药物、抗体等生物制剂使这些体液因子失活从而治疗炎性疾病。然而，这些体液因子并非单独作用于炎症部位，而是多种体液因子协同作用从而使炎性疾病发病并进展，因此，最近，备受关注的是体外循环疗法，所述体外循环疗法使用不仅能够从生物体内去除体液因子、而且还能够去除作为体液因子的供给源的活化白细胞、血小板等细胞本身的材料。
近年来，作为炎性疾病的新的原因物质，活化白细胞-活化血小板复合体(activated leukocyte-activated platelet complex)受到关注。报告了活化白细胞-活化血小板复合体与单独的活化白细胞相比，在呈现炎症反应的组织中的游走能力高，此外组织伤害性物质的释放也多，通过活化血小板与活化白细胞的相互作用活化白细胞的组织伤害性物质的释放增强(非专利文献1)。
作为与炎性细胞因子具有亲和性的材料，专利文献1中，公开了将包含脲键和氨基等的官能团固定在水不溶性载体的表面上的去除用载体。此外，专利文献2中，公开了多功能的去除用载体，其中，通过将载体的形状制成具有一定范围的纤维直径等的纤维，除了炎性细胞因子之外，还能够将活化白细胞从血液中去除。
专利文献3中，公开了能够去除活化白细胞、活化血小板的中空丝状血液净化膜。
作为除了纤维之外大量采用的基材的材料形态，已知颗粒(珠)，专利文献4和5中，公开了一种材料，其通过在颗粒表面上具有一定范围的凹凸，将粒细胞、活化白细胞、活化血小板从血液中去除。另一方面，专利文献6中，公开了将化合物固定在具有凹凸的颗粒表面上，由此由白细胞生成细胞因子的材料。进一步，公开了将多糖类固定在颗粒表面上(专利文献7)、或将聚乙烯基吡咯烷酮等固定在具有细孔的颗粒表面上，由此去除细胞因子和白细胞的材料(专利文献8)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平10-147518号公报
专利文献2：日本特开2006-312804号公报
专利文献3：日本特开2011-000145号公报
专利文献4：日本特开平05-168706号公报
专利文献5：日本特开2009-254695公报
专利文献6：日本特开2003-201251号公报
专利文献7：日本特表2014-507517号公报
专利文献8：国际公开第12/033522号小册子
非专利文献
非专利文献1：J. Clin. Invest.116：3211-9。
发明内容
发明要解决的课题
然而，专利文献1中记载的去除用载体为了去除炎性细胞因子而在水不溶性载体表面固定官能团，但完全没有提及上述去除用载体与活化白细胞-活化血小板复合体的关系、更不必说与该复合体的去除相关的技术。纳米量级大小的炎性细胞因子是由细胞分泌的蛋白质，与微米量级大小、作为细胞的复合体的活化白细胞-活化血小板复合体的物理性质、生理活性不同。因此，迄今未确认炎性细胞因子与活化白细胞-活化血小板复合体作为去除对象的关联性。
专利文献2中记载的去除用载体为了高效率地去除细胞因子、白细胞等去除对象物质而规定了载体表面的物理特性(Zeta电位)，但完全没有提及上述去除用载体与活化白细胞-活化血小板复合体的关系、更不必说与该复合体的去除相关的技术。白细胞和活化白细胞-活化血小板复合体中在细胞表面上表达的蛋白质的种类、细胞的大小、生理活性不同，因此认为在去除白细胞的情况与去除活化白细胞-活化血小板复合体的情况中，其机理是不同的。
专利文献3中记载的中空丝状血液净化膜为了去除活化的白细胞、血小板而规定了中空丝的血液接触表面的中心线平均粗糙度和十点平均粗糙度，但完全没有提及上述中空丝状血液净化膜和活化白细胞-活化血小板复合体的关系、更不必说与该复合体的去除相关的技术。活化的白细胞、血小板和活化白细胞-活化血小板复合体中，在细胞表面上表达的蛋白质的种类、细胞的大小、生理活性不同，因此认为在去除活化白细胞、血小板的情况和去除活化白细胞-活化血小板复合体的情况下，其机理是不同的。
专利文献4和5中记载的材料通过规定材料表面的中心线平均粗糙度等、具有一定范围的凹凸，从而从血液中去除粒细胞、活化白细胞、活化血小板，但完全没有提及上述材料与活化白细胞-活化血小板复合体的关系、更不必说与该复合体的去除相关的技术。进一步，粒细胞和活化白细胞-活化血小板复合体在细胞表面上表达的蛋白质的种类、细胞的大小、生理活性不同，因此认为在去除粒细胞的情况与去除活化白细胞-活化血小板复合体的情况下，其机理是不同的。此外，专利文献4和5完全没有提及材料表面的电荷、材料表面的展开长度比。
专利文献6中记载的材料是通过将菌体、菌体成分、肽类、核酸类、蛋白质、糖成分、脂质等固定在水不溶性的材料表面上而在生物体内诱发细胞因子的活性的材料，这些固定了的物质并非为了去除细胞因子，而是为了使其产生，完全没有提及上述材料与活化白细胞-活化血小板复合体的关系、更不必说与该复合体的去除相关的技术。
专利文献7和8中记载的发明是去除细胞因子和白细胞的材料(特别是珠)，但没有关于材料表面形状的记载，完全没有提及上述材料与活化白细胞-活化血小板复合体的关系、更不必说与该复合体的去除相关的技术。
因此，迫切期待能够去除活化白细胞-活化血小板复合体的材料。
因此，本发明的目的在于，提供能够高效率地去除活化白细胞-活化血小板复合体的活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料。
解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，通过为在表面键合有包含具有电荷的官能团的化合物的水不溶性载体，并使上述表面的展开长度比为特定的范围，由此高效率地去除活化白细胞-活化血小板复合体。
即，本发明提供以下的(1)~(9)。
(1)活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料，其是在表面键合有化合物的水不溶性载体，所述化合物包含具有电荷的官能团，上述表面的展开长度比为4~7。
(2)根据(1)所述的去除材料，其中，上述表面的中心线平均粗糙度为2~10μm。
(3)根据(1)或(2)所述的去除材料，其中，上述官能团的电荷量的绝对值相对于上述水不溶性载体的干燥重量1g为0.3~3.0mmol。
(4)根据(1)~(3)中任一项所述的去除材料，其中，上述具有电荷的官能团为氨基。
(5)根据(1)~(4)中任一项所述的去除材料，其中，上述水不溶性载体的形状为纤维，该纤维的纤维直径为1~100μm。
(6)根据(1)~(5)中任一项所述的去除材料，其中，上述水不溶性载体包含选自聚苯乙烯、聚砜和聚醚砜中的1种以上聚合物。
(7)根据(1)~(6)中任一项所述的去除材料，其吸附去除活化白细胞、IL-6、IL-8或HMGB-1。
(8)血液净化柱，其具有(1)~(7)中任一项所述的去除材料。
(9)用于治疗呼吸器官疾病的血液净化柱，其具有(1)~(7)中任一项所述的去除材料。
发明的效果
本发明的去除材料能够高效率地去除活化白细胞-活化血小板复合体，通过在体外循环柱中使用该材料，能够对呼吸器官疾病发挥治疗效果。
附图说明
图1是说明展开长度比的求出方法的图。
图2是说明中心线平均粗糙度的求出方法的图。
图3是说明平方平均平方根倾斜角的求出方法的图。
图4是说明线粗糙度的分析方法的图。
具体实施方式
以下，针对本发明详细说明。贯穿本说明书整体，单数形式的表达在没有特别说明的情况下，应当理解为也包括其复数形式的概念。因此，单数形式的冠词(例如英语的情况下为“a”、“an”、“the”等)在没有特别说明的情况下，应当理解为也包括其复数形式的概念。
本发明的活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的特征在于，其是在表面键合有化合物的水不溶性载体，所述化合物包含具有电荷的官能团，上述表面的展开长度比为4~7。
“去除材料”是指能够将去除对象物去除的材料，其形状没有特别限定，可以举出例如膜形状、颗粒形状、纤维形状，考虑到在体外循环的治疗中使用，则从比表面积大、能够柔软变形且处理性优异方面考虑，优选纤维形状、特别是海岛纤维形状。此外，考虑到使用时的去除材料的填充、液体的流路的均匀性，在纤维形状之中，优选机织物、无纺布、针织物形状。活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料只要至少一部分包含水不溶性载体即可，可以是单独的水不溶性载体，也可以是在水不溶性载体上固定或混合适当的补强材料而得到的物质。固定或混合的操作可以在加工为形状前进行，也可以在加工后进行。作为去除的方法，可以举出例如通过吸附、过滤而将去除对象物去除的方法。
在水不溶性载体的形状为纤维的情况下，作为该纤维的纤维直径，优选为1μm以上，从确保血细胞能够通过的流路的观点出发，更优选3μm以上、进一步优选5μm以上、进一步优选10μm以上、进一步优选为15μm以上。此外，从确保用于吸附的比表面积的观点出发，优选为100μm以下、更优选为50μm以下、更优选为30μm以下。换言之，作为该纤维的纤维直径，优选为1~100μm、更优选为3~100μm、进一步优选为5~100μm、进一步优选为10~100μm、进一步优选为15~100μm、进一步优选为15~50μm、进一步优选为15~30μm。任意优选的下限值也可以与任意优选的上限值组合。
“纤维直径”是指随机采集构成水不溶性载体的形成机织物、无纺布或针织物的纤维的小片样品10个，使用扫描型电子显微镜分别拍摄照片，对各照片测定10个部位(总计100个部位)的纤维的直径而得到的值的平均值。此时的观察倍率设为纤维直径达到照片长边的长度的30~80%的范围的倍率。此外，在多个纤维形成束的复丝的情况下，将构成复丝的单丝的直径记作纤维直径。
“水不溶性载体”是指不溶于水的载体。在此，不溶于水是指在将水不溶性载体加入水前后的干燥重量变化为1重量%以下。该干燥重量变化是将水不溶性载体在水不溶性载体的干燥重量的9倍量的37℃的水中浸渍1小时后，将该水不溶性载体用镊子等提起，进行真空干燥使水不溶性载体中包含的水在50℃以下达到恒量后，残留的固体成分的干燥重量相对于浸渍前的水不溶性载体的干燥重量的比例。未进行在水中的不溶化的载体在实际使用的情况下，存在来自载体的溶出物变多的危险性，在安全方面不优选。
作为水不溶性载体的材质，可以举出例如在重复结构中包含芳基、羟基等与碳阳离子具有反应性的官能团的高分子材料、例如聚(芳族乙烯基化合物)、聚酯、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯或聚乙烯醇等合成高分子或纤维素、胶原蛋白、甲壳质、壳聚糖或葡聚糖等天然高分子。这些高分子可以使用均聚物或共聚物、共混物、或合金化使用。特别地，血液净化用途中，优选包含作为不具有羟基的高分子材料的选自聚(芳族乙烯基化合物)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚苯乙烯、聚砜和聚醚砜中的1种以上的聚合物，更优选包含选自聚苯乙烯、聚砜和聚醚砜中的1种以上的聚合物。其中，由于单位重量的芳香环的数量多、容易通过傅克反应等导入各种官能团、反应性官能团，因此特别优选包含聚苯乙烯。特别地，在海岛纤维的情况下，优选在与去除对象物接触的海成分中包含聚苯乙烯。应予说明，这些水不溶性载体中使用的高分子材料可以常规购买或可以通过公知的方法制造。
“包含具有电荷的官能团的化合物”是指包含具有阳性电荷或阴性电荷的官能团的化合物，只要能够与活化白细胞-活化血小板复合体发生相互作用则没有特别限定，作为其化学结构，可以举出例如包含作为具有阳性电荷的官能团(阳离子性官能团)的氨基的化合物、或包含作为具有阴性电荷的官能团(阴离子性官能团)的磺酸基或羧基的化合物。作为具有电荷的官能团，优选氨基，作为包含具有电荷的官能团的化合物，优选包含氨基的化合物。应予说明，上述官能团可以组合多个相同或不同的官能团。应予说明，包含具有电荷的官能团的化合物只要包含上述具有电荷的官能团，则也可以进一步具有不具有电荷的官能团，例如甲基或乙基等烷基、或者苯基、被烷基取代的苯基(例如对(p)-甲基苯基、间(m)-甲基苯基、邻(o)-甲基苯基、对(p)-乙基苯基、间(m)-乙基苯基或邻(o)-乙基苯基等)或被卤素原子取代的苯基(例如对(p)-氟苯基、间(m)-氟苯基、邻(o)-氟苯基、对(p)-氯苯基、间(m)-氯苯基或邻(o)-氯苯基等)等芳基键合于包含具有电荷的官能团的化合物而得到的化合物(例如键合有对(p)-氯苯基的四亚乙基五胺)也包括在包含具有电荷的官能团的化合物中。此时，不具有电荷的官能团和包含具有电荷的官能团的化合物可以直接键合，也可以经由间隔基团键合(参与该键合的间隔基团也称为间隔基团1)。作为该间隔基团1，可以举出例如脲键、酰胺键、氨基甲酸酯键。
认为上述具有电荷的官能团的电荷量的绝对值如果过少，则无法与去除对象物质发生充分的相互作用，另一方面，如果过多，则官能团的立体构型的自由度减少，因此无法与去除对象物质形成适当的相互作用，因此相对于水不溶性载体的干燥重量1g优选为0.3~3.0mmol，更优选为0.4~2.9mmol，进一步优选为0.5~2.7mmol。任意优选的下限值也可以与任意优选的上限值组合。
“氨基”可以举出例如源自甲基胺、乙基胺、丙基胺、丁基胺、戊基胺、己基胺、庚基胺、辛基胺或十二烷基胺等伯胺的氨基、源自甲基己基胺、二苯基甲基胺、二甲基胺等仲胺的氨基、源自烯丙基胺等具有不饱和烷基链的胺的氨基、源自三甲基胺、三乙基胺、二甲基乙基胺、苯基二甲基胺、二甲基己基胺等叔胺的氨基、源自1-(3-氨基丙基)咪唑、吡啶-2-胺、3-磺基苯胺等具有芳香环的胺的氨基、或源自三(2-氨基乙基)胺、乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、二亚丙基三胺、聚乙烯亚胺、N-甲基-2,2'-二氨基二乙基胺、N-乙酰基乙二胺、1,2-双(2-氨基乙氧基乙烷)等的烷基链、芳族化合物、杂环式化合物、同素环式化合物等中键合有2个以上氨基的化合物(以下称为“多胺”)的氨基，优选为源自多胺的氨基，特别地优选为源自乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺或四亚乙基五胺的氨基，更优选为源自四亚乙基五胺的氨基。此外，氨基更优选为源自伯胺或仲胺的氨基。
作为包含磺酸基的化合物，只要是具有至少一个磺酸基的化合物则可以为任意化合物，可以举出例如源自磺酸、甲磺酸等脂肪族磺酸的磺酸基、源自苯磺酸、对苯酚磺酸、4-甲基苯磺酸等芳族磺酸的磺酸基、或源自氟磺酸、氯磺酸等卤代磺酸的磺酸基。
作为包含羧基的化合物，只要是具有至少一个羧基的化合物则可以为任意化合物，可以举出例如源自乙酸、丙酸等脂肪族羧基的羧基、源自苯甲酸等芳族羧基的羧基。
水不溶性载体与包含具有电荷的官能团的化合物可以直接键合，也可以在水不溶性载体与包含具有电荷的官能团的化合物之间间隔源自反应性官能团的间隔基团(参与该键合的间隔基团也称为间隔基团2)。作为该间隔基团2，只要具有脲键、酰胺键、醚键、酯键、氨基甲酸酯键等电中性的化学键即可，优选具有酰胺键或脲键。
作为介导上述水不溶性载体与上述包含具有电荷的官能团的化合物的键合的反应性官能团，可以举出例如卤代甲基、卤代乙酰基、卤代乙酰胺基甲基或卤代烷基等活性卤素基、环氧化物基、羧基、异氰酸基、异硫氰酸基或酸酐基，从具有适度的反应性的观点出发，优选活性卤素基，更优选卤代乙酰胺基甲基。作为导入了反应性官能团的高分子材料的具体例，可以举出加成了氯乙酰胺基甲基的聚苯乙烯、加成了氯乙酰胺基甲基的聚砜。
反应性官能团可以预先通过使水不溶性载体与适当的试剂反应而键合于水不溶性载体。例如，在水不溶性载体为聚苯乙烯、且反应性官能团为氯乙酰胺基甲基的情况下，通过使聚苯乙烯与N-羟甲基-α-氯乙酰胺反应，能够得到键合有氯乙酰胺基甲基的聚苯乙烯。通过使键合有氯乙酰胺基甲基的聚苯乙烯与例如具有氨基的四亚乙基五胺反应，得到四亚乙基五胺经由乙酰胺基甲基键合的聚苯乙烯。在该情况下，乙酰胺基甲基相当于间隔基团2，四亚乙基五胺相当于包含具有电荷的官能团的化合物。水不溶性载体的材质、间隔基团(间隔基团1和间隔基团2)、包含具有电荷的官能团的化合物可以任意组合。作为在表面上键合有带具有电荷的官能团的化合物的水不溶性载体的例子，可以举出包含源自乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺或四亚乙基五胺的氨基的化合物经由乙酰胺基甲基而键合的聚苯乙烯；包含源自乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺或四亚乙基五胺的氨基的化合物经由乙酰胺基甲基而键合的聚砜；包含源自乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺或四亚乙基五胺的氨基的化合物经由乙酰胺基甲基而键合的聚醚砜。应予说明，用于制造活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的起始物质和试剂可以常规购买或可以通过公知的方法制造。
包含具有电荷的官能团的化合物需要与血液中的去除对象物质发生相互作用，因此在水不溶性载体的表面之中，需要至少键合于与血液接触一侧。在海岛纤维的情况下，需要至少在与血液接触的海成分的表面键合包含具有电荷的官能团的化合物。在此，表面是指水不溶性载体的表面，在水不溶性载体的表面具有凹凸的形状的情况下，除了水不溶性载体的表面之外，沿着凹凸的最外层部分也包括在表面中。进一步，在水不溶性载体的内部具有贯穿孔的情况下，不仅该水不溶性载体的最外层部分，该水不溶性载体的内部的贯穿孔的外层也包括在表面中。
“展开长度比(Rlr)”是指展开长度(Rlo(μm))与基准长度(l(μm))之比。具体而言，使用线粗糙度分析功能(例如：形状分析应用 VK-H1A1/VK-H2A1、キーエンス制)，使用激光显微镜(例如：超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)获取成为测定对象的材料的表面的图像，由所得的该图像算出展开长度(Rlo)，算出该展开长度(Rlo)与从轮廓曲线沿着其平均线的方向画出的基准长度l(L)之比。展开长度(Rlo)如图1所示，从轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度l(L)，是示出该提取部分的真实长度的值。因此，展开长度(Rlo)表示将材料表面的轮廓曲线的凹凸铺展而制成1根直线时的长度。此外，展开长度比由下式1算出。在此，Rlo为展开长度，Rlr为展开长度比，l为基准长度。在任意的9个视野中进行该操作，算出平均值，作为展开长度比。
详细的机理并不明确，在去除活化白细胞-活化血小板复合体的情况下，如果水不溶性载体的表面的展开长度比过小，则能够活用于去除的面积变小，因此需要为4以上。另一方面，如果水不溶性载体的表面的展开长度比过长，则表面积变大，但表面形成折叠结构，因此细胞无法进入，实际上细胞能够粘附的面积变小，因此需要为7以下。即，水不溶性载体的表面的展开长度比需要为4~7。水不溶性载体的表面的展开长度比优选为4.2~6.5、更优选为4.2~6。任意优选的下限值也可以与任意优选的上限值组合。
Figure 284939DEST_PATH_IMAGE001
“中心线平均粗糙度(Ra(μm))”是指JIS B 0601：2001中规定的将表面的平滑性进行定量化的指标，是指材料的血液成分接触面的凹凸状态。具体而言，可以使用线粗糙度分析功能(例如：形状分析应用 VK-H1A1/VK-H2A1、キーエンス制)，使用激光显微镜(例如：超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)获取成为测定对象的材料的表面的图像，由所得该图像算出。如图2所示，从轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度l(L(μm))，将从该提取部分的平均线至测定曲线的偏差的绝对值(μm)求和并平均得到的值为中心线平均粗糙度，其算出方法如下式2所示。在此，Ra是中心线平均粗糙度，f(x)是表示激光显微镜图像中的任意的位置x处的表面凹凸形状的函数。
Figure 202079DEST_PATH_IMAGE002
上述水不溶性载体的表面的中心线平均粗糙度优选为2~10μm，更优选为2.1~7μm，更优选为2.2~6μm，进一步优选为2.2~3.5μm。任意优选的下限值也可以与任意优选的上限值组合。
“平方平均平方根倾斜角(°)”表示材料的基准长度l(L)中的山(peak)的倾斜角度。具体而言，使用线粗糙度分析功能(例如：形状分析应用 VK-H1A1/VK-H2A1、キーエンス制))，使用激光显微镜(例如：超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)获取成为测定对象的材料的表面的图像，由所得该图像如图3所示，将轮廓曲线以一定间隔Δx横向区隔，求出连接各区间中的轮廓曲线的终始点的线段的斜率(角度)的平方平均，表示该值的平方根。本分析中，对连接相邻的2点间的线与平行线所成的角度，求出贯穿整个区间平方平均的值。平方平均平方根倾斜角由下式3算出。
Figure 981817DEST_PATH_IMAGE003
在去除活化白细胞-活化血小板复合体的情况下，如果水不溶性载体的表面的平方平均平方根倾斜角过小，则材料与细胞的粘附性变低，因此需要为50°以上。此外，如果水不溶性载体的表面的平方平均平方根倾斜角过大，则细胞识别材料的频率变高，但局部形成陡急倾斜的结构，因此细胞对材料的粘附性变弱，故而需要为85°以下。即，水不溶性载体的表面的平方平均平方根倾斜角需要为50~85°。更优选为65~75°。任意优选的下限值也可以与任意优选的上限值组合。上述的展开长度比、上述的中心线平均粗糙度和上述的平方平均平方根倾斜角的优选的范围可以任意组合。例如，水不溶性载体的表面的展开长度比为4~7，水不溶性载体的表面的中心线平均粗糙度为2.1~7μm。
轮廓曲线是指如图4所示，使用激光显微镜获取成为测定对象的材料的表面的图像时，沿着材料表面的轮廓的曲线，本申请中示出测定截面曲线。其为与对测定截面曲线应用截止值λs的相位补偿型低通滤波器而得到的截面曲线、通过相位补偿型高通滤波器(截止值λc)而仅记录截面曲线的高频成分的粗糙度曲线、对截面曲线应用截止值λf和λc的相位补偿型滤波器而得到的波纹曲线不同的曲线。
平均线是指如JIS B 0601：1994中规定那样，将轮廓曲线通过最小二乘法而转换为直线而得到的线。山(peak)是指位于与平均线相比更靠上的部分，是指图4中用竖线标示的部分。谷(valley)是指位于与平均线相比更靠下的部分，是指图4中用格纹标示的部分。基准长度是根据从轮廓曲线中提取一定的长度而得到的部分求出，是指该提取长度。
上述的展开长度比、上述的中心线平均粗糙度和上述的平方平均平方根倾斜角的测量值均有可能根据激光显微镜的图像获取条件而发生变动，使图像的获取条件如下所述。材料在载玻片上以能够在使蒸馏水润湿的状态下观察与血液接触的表面的方式放置，从其上用盖玻片(厚度：0.12~0.17mm)夹持。此时，以上述材料的厚度达到50μm以下的方式，安装在上述盖玻片与上述载玻片之间。例如，在上述材料为纤维、珠或中空丝的情况下，纤维的直径、珠的直径或中空丝的外径为50μm以上的材料的情况下，以能够观察与血液接触的表面的方式切片为50μm以下。特别地，在中空丝的情况下，以能够观察与血液接触的表面的方式切片。此外，材料以盖玻片与载玻片平行的方式被夹持，以其间隙中均匀填充水的方式，去除从盖玻片溢出的多余的蒸馏水。关于图像，获取盖玻片上的图像。物镜的倍率设为20倍，光学变焦设为1倍，不使用减光滤波器（減光フィルター）。此外，展开长度比、中心线平均粗糙度和平方平均平方根倾斜角也有可能根据分析条件而发生变动，因此使分析条件如下所述。分析中使用线粗糙度分析，基准长度l设为50μm，不实施任何波纹校正、滤波器的截止值的设定，实施图像分析。针对1个材料随机获取3个部位的图像，针对获取的1个图像，对3个视野进行图像分析，由此进行总计9个视野的图像分析，分别算出各视野的表面粗糙度，采用它们的平均值作为该材料的表面粗糙度。图像分析时的基准长度的选择在纤维、中空丝的情况下，设为与纤维的长度方向平行且表面的高度一致的部分。
材料表面的形状(展开长度比、中心线平均粗糙度和平方平均平方根倾斜角)可以通过水不溶性载体的制造条件、例如氯乙酰胺基甲基化针织物的制作时的多聚甲醛浓度、反应时间而调整。在将氯乙酰胺基甲基导入水不溶性载体时，随着材料表面的溶解推进，存在下述倾向：展开长度比变长，中心线平均粗糙度)变高，平方平均平方根倾斜角变高。此时，随着所添加的多聚甲醛浓度变高，促进了水不溶性载体的交联，抑制载体表面的溶解，因此存在下述倾向：展开长度比变短，中心线平均粗糙度)变低，平方平均平方根倾斜角变小。此外，在所添加的多聚甲醛浓度一定且交联的程度一定的情况下，随着将氯乙酰胺基甲基导入水不溶性载体时的反应时间变长，促进了载体表面的溶解，因此存在下述倾向：展开长度比变长，中心线平均粗糙度变高，平方平均平方根倾斜角变高。例如，专利文献2中记载的水不溶性载体由于氯乙酰胺基甲基化针织物的制作时的多聚甲醛浓度为0.2wt%，与后述的实施例7相比多聚甲醛浓度低，因此认为展开长度比、中心线平均粗糙度与实施例7相比大。
材料表面的形状(展开长度比、中心线平均粗糙度和平方平均平方根倾斜角)进一步可以通过四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物的制作时的四亚乙基五胺的浓度、反应时间而调整。将四亚乙基五胺导入水不溶性载体时，随着所添加的四亚乙基五胺的浓度变高，存在下述倾向：材料表面的溶胀推进，展开长度比变短，中心线平均粗糙度变高，平方平均平方根倾斜角变高。此外，随着将四亚乙基五胺导入水不溶性载体时的反应时间变长，促进了载体表面的溶胀，因此存在下述倾向：展开长度比变短，中心线平均粗糙度变高，平方平均平方根倾斜角变高。
具有电荷的官能团的电荷量可以通过使用盐酸或氢氧化钠水溶液的酸碱滴定法测定。
“血液”是指包含蛋白质、脂质和血细胞成分等的液体。具体而言，可以举出向缓冲液中添加蛋白质、脂质和血细胞成分等而得到的液体、体液、血液、血浆或血清等。血液成分是指构成血液的成分，可以举出例如红细胞、白细胞或血小板等血细胞成分或细胞因子等体液因子。其中，在以炎性疾病的治疗作为目的的情况下，优选去除白细胞(特别是活化白细胞)或细胞因子(特别是白细胞介素-6、白细胞介素-8、高迁移率族蛋白-1等炎性细胞因子)。
“白细胞”是指血液中包含的免疫细胞成分，具体而言，可以举出粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等，还可以举出它们活化而得到的活化粒细胞、活化单核细胞、活化淋巴细胞。
“细胞因子”是指向特定的细胞传递信息的由细胞分泌的蛋白质，可以举出例如白细胞介素、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β(以下称为TGF-β)、干扰素-γ(以下称为INF-γ)、高迁移率族蛋白-1(以下称为HMGB-1)、血管新生生长因子（血管新生増殖因子）及或免疫抑制酸性蛋白，其中，参与炎症的细胞因子被称为炎性细胞因子，在以治疗炎性疾病作为目的的情况下，优选去除这些作为炎性细胞因子的白细胞介素和/或HMGB-1。
“白细胞介素”是指白细胞分泌、对免疫系统的调节发挥功能的细胞因子，可以举出例如白细胞介素-1(以下称为IL-1)、白细胞介素-6(以下称为IL-6)、白细胞介素-8(以下称为IL-8)、白细胞介素-10(以下称为IL-10)、白细胞介素-17(以下称为IL-17)，在以炎性疾病的治疗作为目的的情况下，优选去除IL-6和/或IL-8。
“活化白细胞”是指通过作为细胞因子、内毒素的lipopolysaccharide(LPS，脂多糖)等而释放炎性细胞因子或活性氧等的白细胞，可以举出例如活化粒细胞、活化单核细胞。活化的程度可以通过活化白细胞所释放的活化氧量的测定或利用流式细胞术等而测定表面抗原的表达来判定。
“活化血小板”是指通过作为细胞因子、内毒素的lipopolysaccharide(LPS)等而释放炎性细胞因子或活性氧等的血小板。
“活化白细胞-活化血小板复合体”只要是活化白细胞与活化血小板结合得到的复合体则没有特别限定，可以举出例如活化粒细胞-活化血小板复合体、活化单核细胞-活化血小板复合体。炎性疾病患者、特别是呼吸器官疾病患者中，可以认为在其治疗中需要去除被认为吞噬自身组织和释放炎性细胞因子而直接参与病态的活化白细胞-活化血小板复合体。
“炎性疾病”只要是医疗领域中能够诊断的炎性疾病即可，没有特别限定。具体而言，有急性肺损伤(acute lung injury；ALI)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratorydistress syndrome；ARDS、也称为急性呼吸急迫综合征、急性呼吸促进综合征)、肺炎、急性呼吸衰竭、全身炎性综合征、败血症、败血症性休克、中毒性休克综合征、多脏器衰竭、慢性阻塞性肺病、恶病质、感染症、寄生虫病、慢性风湿性关节炎、变形性关节症、幼年型慢性关节炎、莱姆关节炎、银屑病性关节炎、再活化关节炎（再活性化関節炎）、脊椎关节症、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性大肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、过敏性疾病、银屑病、硬皮性皮炎、移植物抗宿主病、脏器移植排异反应、伴随脏器移植的急性或慢性免疫疾病、结节病、动脉粥样硬化症、弥散性血管内凝固综合征、川崎病、格雷夫斯病、肾病综合征、慢性疲劳综合征、韦格纳氏肉芽肿症、Henoch-Schoenlein紫癜、肾脏的显微镜下血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髄炎、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、阿尔兹海默病、发作、原发性胆汁性肝硬化、溶血性贫血、恶性疾病、心力衰竭、心肌梗塞、艾迪生病、散发性疾病、I型多分泌腺功能减退和II型多分泌腺功能减退、施密特综合征、脱发症、斑秃症、血清阴性关节症、关节症、Reiter病、银屑病性关节症、溃疡性丘关节症（潰瘍性丘関節症）、肠性滑膜炎、衣原体病、耶尔森菌和沙门氏菌相关的关节病、脊椎关节症、粥样硬化性疾病/动脉硬化、特应性皮炎、自身免疫性水泡性疾病、寻常性天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Kuhn阳性溶血性贫血（クーン陽性溶血性貧血）、获得性恶性贫血、幼年型恶性贫血、肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征、慢性粘膜皮肤念球菌病、巨细胞性动脉炎、急性肝炎、原发性硬化性肝炎、原因不明的自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷疾病综合征、与获得性免疫缺陷相关的疾病、C型肝炎、无法分类型免疫缺陷(无法分类型低γ-球蛋白血症)、扩张型心肌症、女性的不孕症、卵巣衰竭、早发性卵巣衰竭、特发性肺纤维化、纤维性肺病、原因不明的纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间隙性肺炎、伴随结缔组织病的间质性肺病、伴随混合结缔组织病的肺病、伴随系统性硬化症的间质性肺病、伴随慢性风湿性关节炎的间质性肺病、伴随系统性红斑狼疮的肺病、伴随皮肌炎/多发性肌炎的肺病、伴随干燥综合征的肺病、伴随强直性脊柱炎的肺病、脉管性弥散性肺病、伴随铁质沉积症的肺病、药物诱发性的间质性肺病、放射线纤维症、阻塞性细支气管炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、感染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(经典的自身免疫性或狼疮状肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫媒介型低血糖症、伴有黑棘皮病的B型胰岛素抵抗性、甲状旁腺减退症、伴随脏器移植的急性免疫疾病、伴随脏器移植的慢性免疫疾病、变形性关节症、原发性硬化性胆管炎、1型银屑病、2型银屑病、特发性白细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症、肾病NOS、肾小球肾炎、肾的显微镜下脉管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性或NOS的男性不育症、精子自身免疫、多发性硬化症(全部亚型)、交感性眼炎、结缔组织疾病继发性肺动脉高压症、肺出血-肾炎综合征、结节性多发性动脉炎的肺表达、急性风湿热、类风湿性脊柱炎、斯蒂尔氏病、系统性硬化症、干燥综合征、高安病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能亢进、甲状腺瘤自身免疫性甲状腺功能亢进(桥本病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退症、原发性粘液水肿、晶状体引起的葡萄膜炎、原发性脉管炎或白癜风等。
“呼吸器官疾病”只要是医疗领域中能够诊断的呼吸器官疾病即可，没有特别限定。具体而言，有急性肺损伤(acute lung injury；ALI)、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratory distress syndrome；也表述为ARDS、急性呼吸急迫综合征、急性呼吸促进综合征)、肺炎、急性呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、纤维性肺病、原因不明的纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、伴随结缔组织病的间质性肺病、伴随混合结缔组织病的肺病、伴随系统性硬化症的间质性肺病、伴随慢性风湿性关节炎的间质性肺病、伴随系统性红斑狼疮的肺病、伴随皮肌炎/多发性肌炎的肺病、伴随干燥综合征的肺病、伴随强直性脊柱炎的肺病、脉管性弥散性肺病、伴随铁质沉积症的肺病、药物诱发性的间质性肺病、放射线纤维症、阻塞性细支气管炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、感染后间质性肺病等。上述的活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料在呼吸器官疾病之中，优选用于治疗急性肺损伤(acute lung injury；ALI)、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratory distress syndrome；也表述为ARDS、急性呼吸急迫综合征、急性呼吸促进综合征)。
活化白细胞-活化血小板复合体的浓度的测定可以通过例如下述方式进行：使源自外周血的白细胞级分与同活化血小板特异性结合的活化检测试剂(活化血小板结合试剂)和同活化白细胞特异性结合的活化检测试剂(活化白细胞检测试剂/活化粒细胞检测试剂/活化单核细胞检测试剂)反应，测定与两种试剂结合的血细胞级分。
活化血小板检测试剂不与非活化白细胞和活化白细胞结合，与活化血小板具有结合性，通过使用作为活化血小板特异性细胞表面标记物而已知的CD62P(Anti-human CD62P(P-Selectin)Antibody Data Sheet(抗人CD62P(P-选择素)抗体数据表)，BioLegend.)而检测。此外，活化白细胞检测试剂不与非活化血小板和活化血小板结合，与活化白细胞具有结合性，可以举出对期望的白细胞成分特异性或共通的细胞表面标记物的抗体，作为活化粒细胞和活化单核细胞的检测试剂，可以使用例如抗CD11b抗体。其中，通过使用能够特异性检测活化构象的活化(activated)抗CD11b抗体，能够特异性检测活化粒细胞和活化单核细胞(Anti-human CD11b(activated)Antibody Data Sheet(抗人CD11b(活化)抗体数据表),BioLegend.)。此外，可以在白细胞的检测中使用抗CD45抗体，在粒细胞的检测中使用CD45阳性细胞中的抗CD66b抗体，在单核细胞的检测中使用CD45阳性细胞中的抗CD14抗体。还可以在淋巴细胞的检测中使用抗CD4抗体、抗CD8抗体，但也可以将从CD45阳性细胞中排除CD66b阳性细胞和CD14阳性细胞而得到的细胞集团作为淋巴细胞。
优选赋予上述检测试剂用于确认结合的指标。该指标按照所采用的检测方法而任意选择。从操作的简便性、定量性出发，使用利用流式细胞仪的测定，在该情况下，检测试剂被荧光标记。荧光标记也没有特别限定，可以采用例如利用FITC(fluoresceinisothiocyanate，异硫氰酸荧光素)、PE(R-phycoerythrin，R-藻红蛋白)的标记。活化白细胞检测试剂与活化血小板检测试剂被不同的荧光物质标记。这些被标记的检测试剂可以按照常规方法制造，也可以作为市售品而获取。
白细胞级分与上述检测试剂的反应根据所采用的检测试剂适当设定。上述的检测试剂为抗体的情况下，按照通常的免疫反应即可。活化白细胞-活化血小板复合体与检测试剂反应液没有特别限定，根据期望，可以包含对于抑制检测反应中的细胞成分的活化而言有效量的叠氮化钠、甲醛。此外，反应温度没有特别限定，优选在抑制细胞成分的活化的基础上，在4℃左右进行。
进一步，呼吸器官疾病等的炎性疾病中，优选除了去除活化白细胞-活化血小板复合体，还去除参与急性和慢性炎症的活化白细胞、炎性细胞因子、特别是活化白细胞、IL-6、IL-8或HMGB-1。炎性细胞因子一般而言是分子量数千~数万左右的蛋白质，该炎性细胞因子中存在疏水性部分和带电性部分。因此，可以认为炎性细胞因子去除中通过疏水性相互作用或静电相互作用而去除是有效的，因此优选疏水性官能团或具有电荷的官能团中任一者或两者存在于水不溶性载体的表面。具体而言，作为疏水性官能团，优选甲基或乙基等烷基或苯基等芳基，作为具有电荷的官能团，优选氨基、磺酸基或羧基等，但不限定于这些。
作为活化粒细胞、活化单核细胞、活化粒细胞-活化血小板复合体和活化单核细胞-活化血小板复合体的去除率的算出方法，可以举出例如下述方法：在具有入口和出口的柱(容器)内填充去除材料，使包含活化粒细胞、活化单核细胞、活化粒细胞-活化血小板复合体和活化单核细胞-活化血小板复合体的液体通过，根据在入口和出口处的它们的浓度变化分别算出它们的去除率。在此所称的活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料是指根据入口和出口的浓度变化算出的去除率为正。此外，作为另一方法，算出作为评价系的对照而由在内部未填充去除材料的柱(空柱)所得去除率记作1时的比率，是指比率为大于1的值(比率＞1)的材料。
作为细胞因子的去除率的算出方法，可以举出例如下述方法：向包含细胞因子的液体中在一定时间添加去除材料，根据添加去除材料前后的浓度变化算出其去除率。本申请中示出的细胞因子去除材料是指上述去除率为10%以上的材料。
作为肺功能(P/F值)减退抑制的评价方法，可以举出例如下述方法：对通过气管内给予盐酸(HCl)和LPS而制作的ARDS发病动物模型(参考文献：日本老年医学会杂志、1993年、第30卷、1032-1038)，使血液通过在内部填充有去除材料的具有入口和出口的柱(容器)而进行体外循环，由此根据循环前和循环后的肺功能(P/F值)来评价抑制效果。
此外，本发明提供血液净化柱，其具有上述的活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料。
作为填充活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的柱的容器形状，只要是具有血液导入口和血液排出口的容器、在该容器内能够填充活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的形状即可。作为一个实施方式，可以举出：为将活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料卷绕于在侧面具有孔的管道上，制成圆筒状(以下称为圆筒)，能够在内部填充该圆筒的容器，血液从圆筒的外周进入并向圆筒的内侧流动后，该血液经由管道流出至容器外的容器；或血液经由管道从圆筒的内侧进入并向圆筒的外侧流动后，该血液流出至容器外的容器。从制造效率、处理液的短路抑制的观点出发，优选为对在侧面具有孔的管道卷绕活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的结构，具体而言，可以举出径向流型的容器，其具有：中心管道，其在长度方向的侧面上具有为了使所供给的血液流出而设置的孔；活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料，其填充在上述中心管道的周围并去除上述血液中包含的活化白细胞-活化血小板复合体；板，其被配置为以使流入的上述血液通过上述中心管道的内侧的方式与上述中心管道的上游端连通，防止上述液体不通过上述中心管道而与上述去除载体接触；和，板，其被配置为将上述中心管道的下游端封端，将上述去除载体固定在上述中心管道的周围空间；此外，容器的形状可以举出圆柱状或三棱柱状、四棱柱状、六棱柱状或八棱柱状等棱柱状，但不限于该结构。此外，作为另一个实施方式，可以考虑在内部具有能够填充裁切为圆形的活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的圆筒状空间、且具有血液导入口和血液排出口的容器。具体而言，可以举出具有血液导入口和血液排出口的容器，其在内部具有：板，其具有为了使所供给的血液流出而设置的血液导入口；板，其具有为了使所供给的血液排出而设置的血液排出口；和，填充裁切为圆形的活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的圆筒状的空间。应予说明，在该情况下，活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的形状不限于圆形，可根据柱的容器形状适当变更为椭圆形、三角形、四边形等多边形、梯形等任意形状。
作为填充活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的柱(容器)的材质，可以举出例如玻璃制、塑料・树脂制、不锈钢制等，该柱的尺寸根据使用目的而适当选择，没有特别限定，考虑到临床现场、测定场所的操作性、废弃的容易性，作为材质，优选塑料・树脂制，尺寸优选为容易手握的大小，因此优选整体的柱的长度方向的长度为1~30cm、外径为2~10cm、内容积为200cm3以下。
活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料优选在柱(容器)内层叠而填充。在此，层叠是指将活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料密合重叠2张以上，作为层叠而填充的方法，可以举出例如：如轴向流柱那样重叠多张加工为片材形态的活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的方法；如径向流柱那样在侧面具有孔的管道上卷绕加工为片材形态的活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料的方法。
上述的血液净化柱可以用于哺乳动物(例如兔、人、羊、猴、马、牛、猪、狗、猫)的呼吸器官疾病的治疗，特别是可以合适地用于急性肺损伤(acute lung injury；ALI)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome；也表述为ARDS、急性呼吸急迫综合征、急性呼吸促进综合征)的治疗。
此外，提供血液净化方法，其特征在于，使呼吸器官疾病的患者的血液通过上述的血液净化柱。换言之，提供呼吸器官疾病的患者所患的呼吸器官疾病的治疗方法，其使用上述血液净化柱。此外，上述的血液净化方法可以单独提供，也可以与人工呼吸器疗法、人工透析疗法并用而提供。
实施例
以下，通过实验例、比较例具体说明本发明，但本发明不因这些例子而受到限定。应予说明，对于各针织物的制作中使用的化合物中没有记载合成方法的，使用市售的化合物。实施例中，wt%是指重量%，mM是指溶液1L中包含的该成分的毫摩尔数(例如如果溶液1L中包含10mmol的该成分，则为10mM)。
(纺丝)
使用以下的成分，在纺丝速度1250m/分钟的制丝条件下，将平均1根丝为704岛的海岛纤维(纤维直径：3dtex、20μm)捆扎36根而得到纤维。
岛成分：聚丙烯
海成分：聚苯乙烯
复合比率(重量比率)： 岛：海=50：50。
(针织物的制作)
使用所得纤维，以纬编制作针织物。使用圆筒编织机(机种名：圆型针织机 MR-1，丸善产业株式会社)，制作针织物。
(氯乙酰胺基甲基化针织物的制作)
将硝基苯46wt%、硫酸46wt%、多聚甲醛1wt%、N-羟甲基-α-氯乙酰胺(以下称为NMCA)7wt%在10℃以下混合、搅拌、溶解，制备反应液(以下称为NMCA化反应液)。将该NMCA化反应液冷却至5℃，对1g的上述针织物，添加40mL的NMCA化反应液，在水浴中将反应液保持为5℃的状态反应2小时。其后，将针织物从反应液中取出，在与NMCA反应液等量的硝基苯中浸渍并洗涤。接着，取出针织物，在甲醇中浸渍并进行洗涤，得到实施例1用的氯乙酰胺基甲基化针织物。此外，将多聚甲醛的浓度变更为0.85wt%、0.9wt%、0.95wt%、0.60wt%，除此之外，进行与实施例1用的氯乙酰胺基甲基化针织物相同的操作，将所得物质分别作为实施例4用的氯乙酰胺基甲基化针织物、实施例5用的氯乙酰胺基甲基化针织物、实施例6用的氯乙酰胺基甲基化针织物、实施例7用的氯乙酰胺基甲基化针织物。在此，氯乙酰胺基甲基相当于反应性官能团。此外，将多聚甲醛的浓度变更为4wt%、0.5wt%、3wt%，除此之外，进行与实施例1用的氯乙酰胺基甲基化针织物相同的操作，将所得物质分别作为比较例1用的氯乙酰胺基甲基化针织物、比较例3用的氯乙酰胺基甲基化针织物、比较例4用的氯乙酰胺基甲基化针织物。
(四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物的制作)
以四亚乙基五胺(以下称为TEPA)的浓度达到20mM、三乙基胺的浓度达到473mM的方式，各自溶解于500mL的二甲基亚砜(以下称为DMSO)中，在所得液体中浸渍10g的上述实施例1用的氯乙酰胺基甲基化针织物，在40℃下反应3小时。将针织物用DMSO洗涤3次后，浸渍于以对氯苯基异氰酸酯的浓度达到20mM的方式溶解于500mL的DMSO而得到的液体中，在30℃下反应1小时。其后，从反应液中取出针织物，在与反应液等量的DMSO中浸渍并洗涤，接着在甲醇中浸渍并洗涤，接着在水中浸渍并洗涤，得到实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物。
将TEPA浓度从20mM变更为40mM，除此之外，通过与实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物相同的操作，得到实施例2用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物。将TEPA浓度从20mM变更为10mM，除此之外，通过与实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物相同的操作，得到实施例3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物。分别使用实施例4~6用的氯乙酰胺基甲基化针织物替代实施例1用的氯乙酰胺基甲基化针织物，将TEPA浓度从20mM变更为10mM，除此之外，通过与实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物相同的操作，分别得到实施例4~6用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物。使用实施例7用的氯乙酰胺基甲基化针织物替代实施例1用的氯乙酰胺基甲基化针织物，将TEPA浓度从20mM变更为40mM，除此之外，通过与实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物相同的操作，得到实施例7用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物。
此外，使用比较例1用的氯乙酰胺基甲基化针织物，将TEPA浓度从20mM变更为40mM，除此之外，通过与实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物相同的操作，得到比较例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物。使用比较例1用的氯乙酰胺基甲基化针织物，将TEPA浓度从20mM变更为10mM，除此之外，通过与实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物相同的操作，得到比较例2用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物。使用比较例3用的氯乙酰胺基甲基化针织物，将TEPA浓度从20mM变更为5mM，除此之外，通过与实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物相同的操作，得到比较例3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物。使用比较例4用的氯乙酰胺基甲基化针织物，将TEPA浓度从20mM变更为0mM，除此之外，通过与实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物相同的操作，得到比较例4用的四亚乙基五胺-对氯苯基化对照针织物。
(1)展开长度比(Rlr)的测定
(实施例1~7)
针对上述制作的实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)来拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，使用搭载VK-9710的分析软件，通过线粗糙度模式进行分析，算出展开长度比(Rlr)。激光显微镜的图像获取条件中，将物镜设定为20倍。在载玻片上使蒸馏水润湿上述针织物的状态下载置，从其上用盖玻片(厚度：0.12~0.17mm)夹持上述针织物，去除多余的蒸馏水后，获取盖玻片上的图像。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。在实施例2~7用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物中进行相同的操作。结果示于表2。
(比较例1~4)
针对上述制作的比较例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)来拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法，算出展开长度比(Rlr)。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。在比较例2和3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物以及比较例4用的四亚乙基五胺-对氯苯基对照针织物中进行相同的操作。结果示于表2。
(比较例5)
针对作为具有中空丝膜的缓慢持续血液过滤器（持続緩徐式血液濾過器）而获得批准的sepXiris(注册商标)(バクスター株式会社、医疗仪器批准编号：22500BZX00401000)，通过将中空丝(以下称为比较例5的中空丝)在丝长度方向上切割而暴露内表面，针对内表面，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)而拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法算出展开长度比(Rlr)。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。
(比较例6)
针对作为具有将聚苯乙烯珠用生物体适应性聚合物涂布而得到的珠的吸附型血液净化器在海外销售的Cytosorb(注册商标)(CytoSorbents公司)，切割上述珠(以下称为比较例6的珠)，针对珠表面，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法，算出展开长度比(Rlr)。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。
(比较例7)
针对作为具有乙酸纤维素珠的吸附型血液净化器销售的アダカラム(注册商标)(株式会社JIMRO，批准编号：21100BZZ00687000)，切割上述珠(以下称为比较例7的珠)，针对珠表面，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法算出展开长度比(Rlr)。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。
(2)中心线平均粗糙度(Ra)(μm)的测定
(实施例1~7)
针对上述制作的实施例1用四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，使用搭载VK-9710的分析软件，通过线粗糙度模式进行分析，算出中心线平均粗糙度(Ra)。激光显微镜的图像获取条件中，将物镜设定为20倍。在载玻片上使蒸馏水润湿上述针织物的状态下载置，从其上用盖玻片(厚度：0.12~0.17mm)夹持上述针织物，去除多余的蒸馏水后，获取盖玻片上的图像。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。在实施例2~7用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物中进行相同的操作。结果示于表2。
(比较例1~4)
针对上述制作的比较例1用四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法，算出中心线平均粗糙度(Ra)。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。在比较例2和3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物以及比较例4用的四亚乙基五胺-对氯苯基对照针织物中进行相同的操作。结果示于表2。
(比较例5)
通过将比较例5的中空丝沿着丝长度方向切割从而暴露内表面，针对内表面，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)来拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法，算出中心线平均粗糙度(Ra)。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。
(比较例6)
切割比较例6的珠，针对珠表面，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)来拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法，算出中心线平均粗糙度(Ra)。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。
(比较例7)
切割比较例7的珠，针对珠表面，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)来拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法，算出中心线平均粗糙度(Ra)。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。
(3)平方平均平方根倾斜角(°)的测定
(实施例1~7)
针对上述制作的实施例1用四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，使用搭载VK-9710的分析软件，通过线粗糙度模式进行分析，算出平方平均平方根倾斜角。激光显微镜的图像获取条件中，将物镜设定为20倍。在载玻片上使蒸馏水润湿上述针织物的状态下载置，从其上用盖玻片(厚度：0.12~0.17mm)夹持上述针织物，去除多余的蒸馏水后，获取盖玻片上的图像。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。在实施例2~7用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物中进行相同的操作。结果示于表2。
(比较例1~4)
针对上述制作的比较例1用四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法，算出平方平均平方根倾斜角。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。在比较例2和3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物以及比较例4用的四亚乙基五胺-对氯苯基对照针织物中进行相同的操作。结果示于表2。
(比较例5)
通过将比较例5的中空丝沿着丝长度方向切割从而暴露内表面，针对内表面，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法，算出平方平均平方根倾斜角。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。
(比较例6)
切割比较例6的珠，针对珠表面，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法，算出平方平均平方根倾斜角。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。
(比较例7)
切割比较例7的珠，针对珠表面，使用激光显微镜(超深度彩色3D形状测定显微镜VK-9710、キーエンス制)拍摄图像，从所得图像的轮廓曲线沿着其平均线的方向仅提取基准长度50μm(相当于l(L))，通过与实施例1相同的方法，算出中心平方平均平方根倾斜角。针对结果，将9个视野的平均值示于表2。
(4)阳性电荷量测定
(实施例1~7、比较例1~7)
实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物中包含的阳性电荷量通过进行酸碱返滴定而确定。在200mL茄形瓶中对实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物添加6M氢氧化钠水溶液50mL，搅拌30分钟，使用滤纸，滤取针织物。接着，向离子交换水50mL中添加滤取的针织物，搅拌30分钟，使用滤纸滤取。将添加至离子交换水中并滤取反复进行，直至添加了针织物的离子交换水的pH达到7.0，得到脱盐后的针织物。将脱盐后的针织物在80℃常压条件下静置48小时后，向聚丙烯制容器中添加该干燥针织物1.0g和0.1M盐酸30mL，搅拌10分钟。搅拌后，仅获取溶液5mL，转移至聚丙烯制容器。接着，对所得溶液，滴加0.1M氢氧化钠水溶液0.1mL。滴加后搅拌10分钟，测定溶液的pH。将滴加0.1M氢氧化钠水溶液0.1mL后搅拌10分钟、测定pH同样地重复100次。溶液的pH大于8.5时的0.1M氢氧化钠水溶液的滴加量记作相对于1.0g的滴定量。使用相对于1.0g的滴定量和以下的式4，算出相对于实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物的干燥重量1.0g的阳性电荷量。结果示于表2。
相对于干燥重量1g的阳性电荷量(mmol/g)={添加的0.1M盐酸的液量(30mL)/提取的盐酸的液量(5mL)}×相对于1.0g的滴定量(mL/g)×氢氧化钠水溶液浓度(0.1M)・・・式4
在实施例2~7用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物、比较例1~3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物、比较例4用的四亚乙基五胺-对氯苯基对照针织物、比较例5的中空丝、比较例6的珠和比较例7的珠中进行相同的操作。结果示于表2。
(5)活化粒细胞-活化血小板复合体、活化单核细胞-活化血小板复合体、活化粒细胞和活化单核细胞的去除率测定
(实施例1~7)
在上下具有溶液的出入口的圆筒状柱(内径1cm×高度1.2cm、内容积0.94cm3、外径2cm、聚碳酸酯制)中，层叠填充切取为直径1cm的圆板状的实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物，由此制作具有实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物的柱。将以达到70EU/mL的方式添加了LPS的健康人志愿者血液在37℃、30分钟、65rpm的条件下在热水浴内振荡，活化，用泵使血液以流量0.63mL/min在该柱中通过，在柱入口和出口进行血液的样品采集。柱入口的样品采集在热水浴中浸渍的血液。柱出口的样品将在柱内流入血液时点记作0分钟，采集3.5分钟至6.5分钟通过的血液。对通液后所得样品，将细胞的表面抗原用表1所示的荧光标记抗体染色后，使用VersaLyse进行溶血处理，静置后冰冷，在暗处保存，迅速测定各样品中包含的细胞数。应予说明，活细胞的判定中，使用7-AAD ViabilityStaining Solution(7-AAD存活率染色溶液)(BioLegend)，细胞数的计数中，使用FlowCount(BECKMAN COULTER)。测定中，使用流式细胞术(BD Cytometer Setup andTrackingBeads(Becton, Dickinson and Company))。分析中，使用BD FACS Diva软件Version 6.1.3(Becton, Dickinson and Company)、或FLOWJO(トミーデジタルバイオロジー株式会社)。算出活化粒细胞-活化血小板复合体、活化单核细胞-活化血小板复合体、活化粒细胞和活化单核细胞的浓度，通过以下的式5~式8，分别算出入出柱前后的去除率。应予说明，将不加入针织物制作的柱作为空柱，将进行上述相同的血液通液实验而得到的各去除率记作空柱中的各成分的去除率，按照下式9~式12算出去除性能的空柱比。结果示于表3。
活化粒细胞-活化血小板复合体去除率(%)={(柱入口侧的活化粒细胞-活化血小板复合体浓度)-(柱出口侧的活化粒细胞-活化血小板复合体浓度)}/(柱入口侧的活化粒细胞-活化血小板复合体浓度)×100・・・・・・式5
活化单核细胞-活化血小板复合体去除率(%)={(柱入口侧的活化单核细胞-活化血小板复合体浓度)-(柱出口侧的活化单核细胞-活化血小板复合体浓度)}/(柱入口侧的活化单核细胞-活化血小板复合体浓度)×100・・・・・・式6
活化粒细胞去除率(%)={(柱入口侧的活化粒细胞浓度)-(柱出口侧的活化粒细胞浓度)}/(柱入口侧的活化粒细胞浓度)×100・・・・・・式7
间质性
活化单核细胞去除率(%)={(柱入口侧的活化单核细胞浓度)-(柱出口侧的活化单核细胞浓度)}/(柱入口侧的活化单核细胞浓度)×100・・・・・・式8
活化粒细胞-活化血小板复合体去除性能(空柱比)=各实施例中的活化粒细胞-活化血小板复合体去除率(%)/空柱中的活化粒细胞-活化血小板复合体去除率(%)・・・・・式9
活化单核细胞-活化血小板复合体去除性能(空柱比)=各实施例中的活化单核细胞-活化血小板复合体去除率(%)/空柱中的活化单核细胞-活化血小板复合体去除率(%)・・・・・式10
活化粒细胞去除性能(空柱比)=各实施例中的活化粒细胞去除率(%)/空柱中的粒细胞去除率(%)・・・・・式11
活化单核细胞去除性能(空柱比)=各实施例中的活化单核细胞去除率(%)/空柱中的单核细胞去除率(%)・・・・・式12。
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在实施例2~7用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物中进行相同的操作。结果示于表3。
(比较例1~4)
在上下具有溶液的出入口的圆筒状柱(内径1cm×高度1.2cm、内容积0.94cm3、外径2cm、聚碳酸酯制)中，层叠填充切取为直径1cm的圆板状的比较例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物，由此制作具有比较例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物的柱。通过与实施例1相同的方法，算出活化粒细胞-活化血小板复合体、活化单核细胞-活化血小板复合体、活化粒细胞和活化单核细胞的浓度，通过上式5~式12，算出各去除性能的空柱比。在比较例2和3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物以及比较例4用的四亚乙基五胺-对氯苯基对照针织物中进行相同的操作。结果示于表3。
(比较例5)
针对sepXiris(注册商标)，裁切10cm×157根比较例5的中空丝，制作微型模块。通过与实施例1相同的方法，算出活化粒细胞-活化血小板复合体、活化单核细胞-活化血小板复合体、活化粒细胞和活化单核细胞的浓度，通过上式5~式12，算出各去除性能的空柱比。结果示于表3。
(比较例6)
针对Cytosorb(注册商标)，取出比较例6的珠1.13mL，制作微型模块。通过与实施例1相同的方法，算出活化粒细胞-活化血小板复合体、活化单核细胞-活化血小板复合体、活化粒细胞和活化单核细胞的浓度，通过上式5~式12，算出各去除性能的空柱比。结果示于表3。
(比较例7)
针对アダカラム(注册商标)，取出比较例7的珠1.63g，制作微型模块。通过与实施例1相同的方法，算出活化粒细胞-活化血小板复合体、活化单核细胞-活化血小板复合体、活化粒细胞和活化单核细胞的浓度，通过上式5~式12，算出各去除性能的空柱比。结果示于表3。
(6)IL-6去除率测定
(实施例1~7)
将实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物裁切为直径6mm的圆板状后，将其各4张加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以IL-6的浓度达到2000pg/mL的方式制备的胎牛血清(以下称为FBS)1mL，在37℃的温育器内翻转混合2小时后，通过ELISA法测定IL-6的剩余浓度，通过以下的式13，算出IL-6去除率。结果示于表4。
IL-6去除率(%)={(翻转混合前的IL-6浓度)-(翻转混合后的IL-6浓度)}/(翻转混合前的IL-6浓度)×100・・・・・・式13
在实施例2~7用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物中进行相同的操作。结果示于表4。
(比较例1~4)
将比较例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物裁切为直径6mm的圆板状后，将其各4张加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以IL-6的浓度均达到2000pg/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合2小时后，通过ELISA法测定IL-6的剩余浓度，通过上述的式13，算出IL-6去除率。结果示于表4。在比较例2和3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物以及比较例4用的四亚乙基五胺-对氯苯基对照针织物中进行相同的操作。结果示于表4。
(比较例5)
针对sepXiris(注册商标)，切取50cm量的比较例5的中空丝，加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以IL-6的浓度均达到2000pg/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合2小时后，通过ELISA法测定IL-6的剩余浓度，通过上述的式13，算出IL-6去除率。结果示于表4。
(比较例6)
针对Cytosorb(注册商标)，取出50μL的比较例6的珠，加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以IL-6的浓度均达到2000pg/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合2小时后，通过ELISA法测定IL-6的剩余浓度，通过上述的式13，算出IL-6去除率。结果示于表4。
(比较例7)
针对アダカラム(注册商标)，取出75mg的比较例7的珠，加入聚丙烯制的容器。向该容器中，添加以IL-6的浓度均达到2000pg/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合2小时后，通过ELISA法测定IL-6的剩余浓度，通过上述的式13，算出IL-6去除率。结果示于表4。
(7)IL-8去除率测定
(实施例1~7)
将实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物裁切为直径6mm的圆板状后，将其各4张加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以IL-8的浓度达到2000pg/mL的方式制备的胎牛血清(以下称为FBS)1mL，在37℃的温育器内翻转混合1小时后，通过ELISA法测定IL-6的剩余浓度，通过以下的式14，算出IL-8去除率。结果示于表4。
IL-8去除率(%)={(翻转混合前的IL-8浓度)-(翻转混合后的IL-8浓度)}/(翻转混合前的IL-8浓度)×100・・・・・・式14
在实施例2~6用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物中进行相同的操作。结果示于表4。
(比较例1~4)
将比较例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物裁切为直径6mm的圆板状后，将其各4张加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以IL-8的浓度均达到2000pg/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合1小时后，通过ELISA法测定IL-8的剩余浓度，通过上述的式14，算出IL-8去除率。结果示于表4。在比较例2和3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物以及比较例4用的四亚乙基五胺-对氯苯基对照针织物中进行相同的操作。结果示于表4。
(比较例5)
针对sepXiris(注册商标)，切取50cm的量的比较例5的中空丝，加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以IL-8的浓度均达到2000pg/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合1小时后，通过ELISA法测定IL-8的剩余浓度，通过上述的式14，算出IL-8去除率。结果示于表4。
(比较例6)
针对Cytosorb(注册商标)，取出50μL的比较例6的珠，加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以IL-8的浓度均达到2000pg/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合1小时后，通过ELISA法测定IL-8的剩余浓度，通过上述的式14，算出IL-8去除率。结果示于表4。
(比较例7)
针对アダカラム(注册商标)，取出75mg的比较例7的珠，加入聚丙烯制的容器。向该容器中，添加以IL-8的浓度均达到2000pg/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合2小时后，通过ELISA法测定IL-8的剩余浓度，通过上述的式14，算出IL-8去除率。结果示于表4。
(8)HMGB-1去除率测定
(实施例1~7)
将实施例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物裁切为直径6mm的圆板状后，将其各4张加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以HMGB-1的浓度达到100ng/mL的方式制备的胎牛血清(以下称为FBS)1mL，在37℃的温育器内翻转混合1小时后，通过ELISA法测定IL-6的剩余浓度，通过以下的式15，算出HMGB-1去除率。结果示于表4。
HMGB-1去除率(%)={(翻转混合前的HMGB-1浓度)-(翻转混合后的HMGB-1浓度)}/(翻转混合前的HMGB-1浓度)×100・・・・・・式15
在实施例2~6用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物中进行相同的操作。结果示于表4。
(比较例1~4)
将比较例1用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物裁切为直径6mm的圆板状后，将其各4张加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以HMGB-1的浓度均达到100ng/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合1小时后，通过ELISA法测定HMGB-1的剩余浓度，通过上述的式15，算出HMGB-1去除率。结果示于表4。在比较例2和3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物以及比较例4用的四亚乙基五胺-对氯苯基对照针织物中进行相同的操作。结果示于表4。
(比较例5)
针对sepXiris(注册商标)，切取50cm的量的比较例5的中空丝，加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以HMGB-1的浓度均达到100ng/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合1小时后，通过ELISA法测定HMGB-1的剩余浓度，通过上述的式15，算出HMGB-1去除率。结果示于表4。
(比较例6)
针对Cytosorb(注册商标)，取出50μL的比较例6的珠，加入聚丙烯制的容器中。向该容器中，添加以HMGB-1的浓度均达到100ng/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合1小时后，通过ELISA法测定HMGB-1的剩余浓度，通过上述的式15，算出HMGB-1去除率。结果示于表4。
(比较例7)
针对アダカラム(注册商标)，取出75mg的比较例7的珠，加入聚丙烯制的容器。向该容器中，添加以HMGB-1的浓度均达到100ng/mL的方式制备的FBS 1mL，在37℃的温育器内翻转混合2小时后，通过ELISA法测定HMGB-1的剩余浓度，通过上述的式15，算出HMGB-1去除率。结果示于表4。
(9)肺功能(P/F)的减退抑制评价
(实施例1~6、比较例1~7)
肺功能(P/F)的减退抑制效果使用兔，利用通过气管内给予HCl和LPS而制作的ARDS模型来评价(参考文献：日本老年医学会杂志、1993年、第30卷、1032-1038)。首先，将NZW系雄兔(体重：3~3.5kg)以30mg/kg静脉内给予戊巴比妥钠(25mg/mL、ナカライテスク株式会社)，从而导入麻醉后，将颈部和腹部剃毛。皮下给予利多卡因( xylocaine注射液“0.5%”、アストラゼネカ株式会社)后，从颈部暴露气管。将气管用导管(16Fr、テルモ株式会社)插管、固定。换气通过人工呼吸器(EVITA300、ドレーゲル・メディカルジャパン株式会社)实施。对于换气条件，在施加PEEP的状态下将从颈动脉采集的血液通过i-STAT(カートリッジCG4+、アボットジャパン株式会社)测定血液气体参数，以给予HCl和LPS前的测定值(体温校正值)达到pCO2 ：35~45mmHg的范围内的方式变更换气次数，从而调节。吸气氧浓度设为100%，设定换气条件后开始受试仪器的评价，评价中不进行换气条件变更。输液中，以0.06mg/kg/hr持续注入维库溴铵加生理食盐液(维库溴铵静注用4mg：富士制药工业株式会社)，以2mL/kg/hr持续注入生理食盐液：大塚制药工场株式会社)。此外，经由三通活塞，与输液泵(55-1111、HARVARD公司)连接，制成维持麻醉通路。维持麻醉中，以2~8mg/kg/hr持续注入(根据状态而增减)戊巴比妥(12.5mg/mL、ナカライテスク株式会社)。气管内给予0.04N、2mL/kg的HCl，LPS在给予HCl后30分钟后气管内给予0.05mg/kg、3mL/kg，诱发ARDS。对于肺功能(P/F)的减退抑制效果，将给予LPS的时点设为0，通过第6小时的P/F进行评价。针对实施例1~6和比较例1~4，将通过上述的方法制作的实施例1~6和比较例1~3用的四亚乙基五胺-对氯苯基化针织物、以及比较例4用的四亚乙基五胺-对氯苯基对照针织物各自填充在填充体积11cm3(填充高度：4.7cm、填充直径1.9cm)的圆筒状的微型柱中，制作模型动物用ARDS治疗柱。针对比较例5，使用sepXiris(注册商标)，制作膜面积750cm2的微型柱(有效长度：10cm)。针对比较例6，使用Cytosorb(注册商标)，制作珠填充量13.5mL的微型柱(填充高度：4.7cm、填充直径1.9cm)，针对比较例7，使用アダカラム(注册商标)，制作珠填充量19.6g的微型柱(填充高度：4.7cm、填充直径1.9cm)。各柱用生理食盐液洗涤，肝素启动后，以5mL/min的流速在气管内给予LPS后立刻对ARDS兔施行，评价第6小时的肺功能(P/F)。评价结果示于表4。有效性的评价中，如果P/F值大于300则为有效果，300以下的情况属于ARDS的基准(基于Berlin定义的ARDS的基准值，参考文献：JAMA.2012；307(23)：2526-2533)，判定为无效果。
Figure 129081DEST_PATH_IMAGE005
Figure 951544DEST_PATH_IMAGE006
根据上述实验结果可知，仅去除了炎性细胞因子的现有产品(例如：sepXiris(注册商标))，对呼吸器官疾病的治疗没有效果，但本发明的活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料能够高效率地去除活化白细胞-活化血小板复合体，对呼吸器官疾病的治疗、特别是对ARDS的治疗是有效的。
产业实用性
本发明的血液成分去除柱具有活化白细胞-活化血小板复合体去除性能，因此能够用作呼吸器官疾病治疗、特别是ARDS的治疗用的体外循环柱。

Claims (9)

1.活化白细胞-活化血小板复合体的去除材料，其是在表面键合有化合物的水不溶性载体，所述化合物包含具有电荷的官能团，
所述表面的展开长度比为4~7。
2.根据权利要求1所述的去除材料，其中，所述表面的中心线平均粗糙度为2~10μm。
3.根据权利要求1或2所述的去除材料，其中，所述官能团的电荷量的绝对值相对于所述水不溶性载体的干燥重量1g为0.3~3.0mmol。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的去除材料，其中，所述具有电荷的官能团为氨基。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的去除材料，其中，所述水不溶性载体的形状为纤维，该纤维的纤维直径为1~100μm。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的去除材料，其中，所述水不溶性载体包含选自聚苯乙烯、聚砜和聚醚砜中的1种以上聚合物。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的去除材料，其吸附去除活化白细胞、IL-6、IL-8或HMGB-1。
8.血液净化柱，其具有权利要求1~7中任一项所述的去除材料。
9.用于治疗呼吸器官疾病的血液净化柱，其具有权利要求1~7中任一项所述的去除材料。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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