CN110496116A - 一种阿魏酸钠眼用制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿魏酸钠眼用制剂，包括滴眼剂或眼用凝胶剂，滴眼剂或眼用凝胶剂中，活性成分的浓度为0.01％w/v～1％w/v，渗透压保护剂的浓度为0.05％w/v～5％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.1％w/v～1％w/v，pH调节剂的浓度为0％w/v～1％w/v，粘稠剂的浓度为0％w/v～1％w/v，抑菌剂的浓度为0％w/v～0.5％w/v；活性成分为阿魏酸钠。此外，本发明还提供一种制备阿魏酸钠眼用制剂的方法。本发明的阿魏酸钠眼用制剂具有抗氧化及抗炎作用，可实现针对性的治疗干眼病的眼部炎症、高渗透压、眼表损伤等，对临床其它具有炎症反应的眼表疾病也具有很好的治疗效果。

Description

一种阿魏酸钠眼用制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于眼用制剂技术领域，具体涉及一种阿魏酸钠眼用制剂及其制备方法。
背景技术
干眼病作为眼科常见多发病，严重影响人民的生活质量。国际泪膜与眼表协会(Tear Film and Ocular Surface Association，TFOS)于2017年发布的国际干眼指南(international dry eye workshop，DEWS)II，将干眼定义为以泪膜稳态失衡为主要特征并伴有眼部不适症状的多因素眼表疾病，泪膜不稳定、泪液渗透压升高、眼表炎性反应和损伤以及神经异常是其主要病理生理机制。
阿魏酸钠的化学名称为4-羟基3-甲氧基肉桂酸的钠盐，是桂皮酸(又称肉桂酸)的衍生物之一，最初在植物的种子和叶子中发现，是一种广泛存在于植物中的酚酸，在细胞壁中与多糖和蛋白质结合成为细胞壁的骨架，是阿魏、当归、川芎、升麻、酸枣仁等中药材中的有效成分。近几年，在药理药效方面的研究发现了许多阿魏酸钠及衍生物的药理作用和生物活性，阿魏酸钠具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素a2(txa2)的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等作用。此外多种方法证实，阿魏酸钠是具有抗炎作用的抗氧化剂，其苯环上的羟基是抗氧化的活性基团，也可以消除自由基，抑制氧化反应和自由基反应，以及与生物膜磷脂结合，保护膜脂质等拮抗自由基对组织的损害，产生抗动脉粥样硬化效应。现有技术中，多采用以阿魏酸为活性组分的植物作为中药组分，使得中药成分复杂、结构混杂、疗效不确切，难以进行有效检验。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种阿魏酸钠眼用制剂及其制备方法。该眼用制剂以阿魏酸钠作为主药，具有抗氧化及抗炎作用，加入渗透压保护剂及具有营养增稠保湿作用的玻璃酸钠，并将渗透压调节到低渗或等渗范围，可实现针对性的治疗干眼病的眼部炎症、高渗透压、眼表损伤等，能够有效消除视力疲劳及对眼表疾病的辅助治疗，对老年性白内障等临床其它具有炎症同样具有一定的环节和治疗作用。
所述w/v代表kg/L，即0.01％w/v＝1×10-4kg/L＝0.1g/L。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种阿魏酸钠眼用制剂，包括滴眼剂或眼用凝胶剂，其特征在于，
所述滴眼剂或眼用凝胶剂中，活性成分的浓度为0.01％w/v～1％w/v，渗透压保护剂的浓度为0.05％w/v～5％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.1％w/v～1％w/v，pH调节剂的浓度为0％w/v～1％w/v，粘稠剂的浓度为0％w/v～1％w/v，抑菌剂的浓度为0％w/v～0.5％w/v；所述活性成分为阿魏酸钠。
上述的一种阿魏酸钠眼用制剂，其特征在于，
所述滴眼剂中，活性成分的浓度为0.05％w/v～0.3％w/v，渗透压保护剂的浓度为1％w/v～2％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.35％w/v～0.8％w/v，pH调节剂的浓度为0.001％w/v～1％w/v，粘稠剂的浓度为0.01％w/v～0.1％w/v，抑菌剂的浓度为0.01％w/v～0.5％w/v；
所述眼用凝胶剂中，活性成分的浓度为0.05％w/v～0.3％w/v，渗透压保护剂的浓度为1％w/v～2％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.35％w/v～0.8％w/v，pH调节剂的浓度为0.001％w/v～1％w/v，粘稠剂的浓度为0.1％w/v～0.3％w/v，抑菌剂的浓度为0.01％w/v～0.5％w/v。
上述的一种阿魏酸钠眼用制剂，其特征在于，
所述滴眼剂中，活性成分的浓度为0.1％w/v，渗透压保护剂的浓度为2％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.65％w/v，pH调节剂的浓度为0.005％w/v，粘稠剂的浓度为0.1％w/v，抑菌剂的浓度为0.03％；
所述眼用凝胶剂中，活性成分的浓度为0.1％w/v，渗透压保护剂的浓度为2％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.65％w/v，pH调节剂的浓度为0.005％w/v，粘稠剂的浓度为0.3％w/v，抑菌剂的浓度为0.03％。
上述的一种阿魏酸钠眼用制剂，其特征在于，所述渗透压保护剂为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱中的一种或几种；所述渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖；所述pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的一种或几种；所述粘稠剂为玻璃酸钠；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、氯己定、苯甲醇或苯甲酸。
上述的一种阿魏酸钠眼用制剂，其特征在于，所述滴眼剂的渗透压范围为240mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6～7.5；所述眼用凝胶剂的渗透压范围为240mOsm/L～320mOsm/L，pH值为6～8。
上述的一种阿魏酸钠眼用制剂，其特征在于，所述滴眼剂的渗透压范围为280mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5；所述眼用凝胶剂的渗透压范围为275mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
本发明提供一种制备上述阿魏酸钠眼用制剂的方法，其特征在于，包括滴眼剂的制备方法，所述滴眼剂的制备方法包括：
向注射用水中加入活性成分、渗透压保护剂和渗透压调节剂，搅拌均匀，过滤除菌，得到滴眼剂。
本发明提供一种制备上述阿魏酸钠眼用制剂的方法，其特征在于，包括眼用凝胶剂的制备方法，所述眼用凝胶剂的制备方法包括：
向注射用水中加入活性成分、渗透压保护剂和渗透压调节剂，过滤除菌，搅拌均匀，得到眼用凝胶剂。
进一步的，本发明还提供一种制备上述阿魏酸钠眼用制剂的方法，其特征在于，包括滴眼剂的制备方法，所述滴眼剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、向注射用水中加入粘稠剂，得到溶液A；
步骤二、向注射用水中加入抑菌剂、活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂和pH调节剂，得到溶液B；
步骤二、将步骤一所述溶液A和步骤二所述溶液B混合，向混合后溶液中加入注射用水，搅拌均匀，过滤除菌，得到滴眼剂。
进一步的，本发明还提供一种制备上述阿魏酸钠眼用制剂的方法，其特征在于，包括眼用凝胶剂的制备方法，所述眼用凝胶剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、向注射用水中加入粘稠剂，得到溶液A；
步骤二、向注射用水中加入抑菌剂、活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂和pH调节剂，过滤除菌，得到溶液B；
步骤三、将步骤一所述溶液A和步骤二所述溶液B混合，向混合后溶液中加入注射用水，搅拌均匀，得到眼用凝胶剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明的阿魏酸钠眼用制剂，以阿魏酸钠作为主药和质量指标，其成分单一、结构明确、疗效确切、便于检验，能够克服以阿魏酸为活性成分的植物为主药的中药成分质量检验困难的缺点，本发明的阿魏酸钠眼用制剂具有抗氧化及抗炎作用，滴眼剂和眼用凝胶剂中加入渗透压保护剂及具有营养增稠保湿作用的玻璃酸钠，并将渗透压调节到低渗或等渗范围，可实现针对性的治疗干眼病的眼部炎症、高渗透压、眼表损伤等，对临床其它具有炎症反应的眼表疾病也具有很好的治疗效果。
2、本发明的滴眼剂和眼用凝胶剂以注射用水为基本基质，直接作用于眼部，可直接用于临床，具有实用性高、使用方便、可靠性好、耐受性好、疗效确切的优点。
3、本发明的阿魏酸钠眼用制剂具有良好的性能，稳定性实验及质量标准检验结果表明，性状、鉴别、pH值、渗透压、无菌、含量测定等均符合规定；动物急性毒性试验资料显示，对兔角膜应用阿魏酸钠眼用制剂之后，角膜完整、光滑、无着色，多次给药对角膜、结膜无损伤；参照中华人民共和国卫生部《新药审批办法》中关于临床前研究的有关规定，采用多次给药法进行兔眼的刺激性实验，用生理盐水作对照，分别在即刻、6h、12h、24h、48h、72h，观察角膜、结膜、虹膜及分泌物情况，根据刺激性实验积分和判定标准，结果表明本发明的阿魏酸钠眼用制剂无刺激性。
4、本发明的阿魏酸钠眼用制剂的制备方法合理，保证了眼用制剂的质量标准和稳定性，适合制剂室及工业化生产。
下面结合附图及实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
附图说明
图1为本发明实施例1的滴眼剂的制备流程图。
图2为本发明实施例11的眼用凝胶剂的制备流程图。
图3为刺激性实验不同时刻实验组的兔眼照片。
图4为刺激性实验不同时刻对照组的兔眼照片。
具体实施方式
实施例1
本实施例的滴眼剂，包括活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂、pH调节剂、粘稠剂和抑菌剂，溶媒为注射用水；每1000mL滴眼剂中原料品种及含量见表1。
本实施例的滴眼剂在无菌条件下制备而成，如图1所示，制备方法为：
步骤一、将粘稠剂玻璃酸钠溶解于注射用水中，冷藏后得到溶液A；
步骤二、将抑菌剂对羟基苯甲酸乙酯在加热条件下溶解于注射用水中，搅拌，然后冷却，向冷却后的溶液中加入活性成分阿魏酸钠、渗透压保护剂牛磺酸、渗透压调节剂氯化钠和pH调节剂碳酸氢钠，得到溶液B；
步骤三、将步骤一所述溶液A和步骤二所述溶液B混合，然后加入注射用水至1000mL，搅拌均匀后通过微孔滤膜过滤除菌，无菌分装，得到滴眼剂。
本实施例中的滴眼剂，渗透压为280mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例2
本实施例与实施例1相同，其中不同之处在于，所述渗透压保护剂为海藻糖、肉毒碱或甜菜碱，或者为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱中的两种以上；所述渗透压调节剂为葡萄糖；所述pH调节剂为氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸或硼砂，或者为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的两种以上；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、氯己定、苯甲醇或苯甲酸；
本实施例的滴眼剂，制备方法与实施例1相同。
本实施例中的滴眼剂，渗透压为280mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.5～7.5。
实施例3
本实施例的滴眼剂，包括活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂和粘稠剂，溶媒为注射用水；每1000mL滴眼剂中含有的原料品种及含量见表1。
本实施例的滴眼剂在无菌条件下制备而成，制备方法为：
步骤一、将粘稠剂玻璃酸钠溶解于注射用水中，冷藏后得到溶液A；
步骤二、向注射用水中加入活性成分阿魏酸钠、渗透压保护剂海藻糖和牛磺酸，渗透压调节剂葡萄糖，得到溶液B；
步骤三、将步骤一所述溶液A和步骤二所述溶液B混合，然后加入注射用水至1000mL，搅拌均匀后通过微孔滤膜过滤除菌，无菌分装，得到滴眼剂。
本实施例中的滴眼剂，渗透压为280mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例4
本实施例与实施例3相同，其中不同之处在于，所述渗透压保护剂为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱的一种或三种以上，或者为海藻糖和肉毒碱，或者为海藻糖和甜菜碱，或者为牛磺酸和肉毒碱，或者为牛磺酸和甜菜碱，或者为肉毒碱和甜菜碱；所述渗透压调节剂为氯化钠；
本实施例的滴眼剂，制备方法与实施例3相同。
本实施例中的滴眼剂，渗透压为240mOsm/L～260mOsm/L，pH值为6～7.5。
实施例5
本实施例的滴眼剂，包括活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂、pH调节剂和抑菌剂，溶媒为注射用水；每1000mL滴眼剂中含有的原料品种及含量见表1。
本实施例的滴眼剂在无菌条件下制备而成，制备方法为：
步骤一、将抑菌剂苯甲醇在加热条件下溶解于注射用水中，搅拌，然后冷却，向冷却后的溶液中加入活性成分阿魏酸钠、渗透压保护剂海藻糖、渗透压调节剂氯化钠、pH调节剂磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，得到溶液A；
步骤二、向步骤一所述溶液A中加入注射用水至1000mL，搅拌均匀后过滤，取滤液通过微波灭菌，无菌分装，得到滴眼剂。
本实施例中的滴眼剂，渗透压为280mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例6
本实施例与实施例5相同，其中不同之处在于，所述渗透压保护剂为牛磺酸、肉毒碱或甜菜碱，或者为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱中的两种以上；所述渗透压调节剂为葡萄糖；所述pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的一种或三种以上，或者为碳酸氢钠、氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的两种，或者为碳酸氢钠、氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的一种与磷酸二氢钠或磷酸氢二钠的混合物；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、氯己定或苯甲酸；
本实施例的滴眼剂，制备方法与实施例5相同。
本实施例中的滴眼剂，渗透压为280mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例7
本实施例的滴眼剂，包括活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂、pH调节剂、粘稠剂和抑菌剂，溶媒为注射用水；每1000mL滴眼剂中含有的原料品种及含量见表1。
本实施例的滴眼剂在无菌条件下制备而成，制备方法为：
步骤一、将粘稠剂玻璃酸钠溶解于注射用水中，冷藏后得到溶液A；
步骤二、将抑菌剂氯己定在加热条件下溶解于注射用水中，搅拌，然后冷却，向冷却后的溶液中加入活性成分阿魏酸钠、渗透压保护剂海藻糖、渗透压调节剂葡萄糖、pH调节剂枸橼酸和枸橼酸钠，得到溶液B；
步骤三、将步骤一所述溶液A和步骤二所述溶液B混合，然后加入注射用水至1000mL，搅拌均匀后过滤，取滤液通过辐射灭菌，无菌分装，得到滴眼剂。
本实施例中的滴眼剂，渗透压为280mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例8
本实施例与实施例7相同，其中不同之处在于，所述渗透压保护剂为牛磺酸、肉毒碱或甜菜碱，或者为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱中的两种以上；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的三种以上或者一种，或者为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸和硼砂中的两种，或者为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸和硼砂中的一种与枸橼酸或枸橼酸钠的混合物；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯甲醇或苯甲酸；
本实施例的滴眼剂，制备方法与实施例7相同。
本实施例中的滴眼剂，渗透压为260mOsm/L～290mOsm/L，pH值为7～7.5。
实施例9
本实施例的滴眼剂，包括活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂、pH调节剂、粘稠剂和抑菌剂，溶媒为注射用水；每1000mL滴眼剂中含有的原料品种及含量见表1。
本实施例的滴眼剂在无菌条件下制备而成，制备方法为：
步骤一、将粘稠剂玻璃酸钠溶解于注射用水中，冷藏后得到溶液A；
步骤二、将抑菌剂对羟基苯甲酸丙酯在加热条件下溶解于注射用水中，搅拌，然后冷却，向冷却后的溶液中加入活性成分阿魏酸钠、渗透压保护剂甜菜碱、渗透压调节剂氯化钠、pH调节剂硼酸和硼砂，得到溶液B；
步骤三、将步骤一所述溶液A和步骤二所述溶液B混合，然后加入注射用水至1000mL，搅拌均匀后过滤，取滤液通过辐射灭菌，无菌分装，得到滴眼剂。
本实施例中的滴眼剂，渗透压为280mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例10
本实施例与实施例9相同，其中不同之处在于，所述渗透压保护剂为牛磺酸、肉毒碱或海藻糖，或者为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱中的两种以上；所述渗透压调节剂为葡萄糖；所述pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的一种或三种以上，或者为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠和硼酸中的两种，或者为碳酸氢钠和硼砂，或者为氢氧化钠和硼砂，或者为磷酸二氢钠和硼砂，或者为磷酸氢二钠和硼砂，或者为枸橼酸和硼砂，或者为枸橼酸钠和硼砂；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、氯己定、苯甲醇或苯甲酸；
本实施例的滴眼剂，制备方法与实施例9相同。
本实施例中的滴眼剂，渗透压为260mOsm/L～290mOsm/L，pH值为7～7.5。
表1实施例1、3、5、7、9的滴眼剂中含有的原料品种及含量
实施例11
本实施例的眼用凝胶剂，包括活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂、pH调节剂、粘稠剂和抑菌剂，溶媒为注射用水；每1000mL眼用凝胶剂中含有的原料品种及含量见表2。
本实施例的眼用凝胶剂在无菌条件下制备而成，如图2所示，制备方法为：
步骤一、将粘稠剂玻璃酸钠溶解于注射用水中，冷藏后得到溶液A；
步骤二、将抑菌剂对羟基苯甲酸乙酯在加热条件下溶解于注射用水中，搅拌，然后冷却，向冷却后的溶液中加入活性成分阿魏酸钠、pH调节剂碳酸氢钠、渗透压保护剂海藻糖和肉毒碱、渗透压调节剂氯化钠，过滤除菌，得到溶液B；
步骤三、将步骤一中所述的溶液A和步骤二中所述的溶液B混合，加入注射用水至1000mL，搅拌均匀，无菌分装，得到眼用凝胶剂。
本实施例中的眼用凝胶剂，渗透压为275mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例12
本实施例与实施例11相同，其中不同之处在于，所述渗透压保护剂为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱的一种、三种或四种，或者为海藻糖和牛磺酸，或者为海藻糖和甜菜碱，或者为牛磺酸和肉毒碱，或者为牛磺酸和甜菜碱，或者为肉毒碱和甜菜碱；所述渗透压调节剂为葡萄糖；所述pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的两种以上，或者为氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸或硼砂；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、氯己定、苯甲醇或苯甲酸；
本实施例的眼用凝胶剂，制备方法与实施例1相同。
本实施例中的眼用凝胶剂，渗透压为260mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.5～7.5。
实施例13
本实施例的眼用凝胶剂，包括活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂、pH调节剂、粘稠剂和抑菌剂，溶媒为注射用水；每1000mL眼用凝胶剂含有的原料品种及含量见表2。
本实施例的眼用凝胶剂在无菌条件下制备而成，制备方法为：
步骤一、将粘稠剂玻璃酸钠溶解于注射用水中，冷藏后得到溶液A；
步骤二、将抑菌剂苯甲酸在加热条件下溶解于注射用水中，搅拌，然后冷却，向冷却后的溶液中加入活性成分阿魏酸钠、pH调节剂磷酸二氢钠和磷酸氢二钠、渗透压保护剂海藻糖、渗透压调节剂葡萄糖，过滤除菌，得到溶液B；
步骤三、将步骤一中所述的溶液A和步骤二中所述的溶液B混合，加入注射用水至1000mL，搅拌均匀，无菌分装，得到眼用凝胶剂。
本实施例中的眼用凝胶剂，渗透压为275mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例14
本实施例与实施例13相同，其中不同之处在于，所述渗透压保护剂为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱中的两种以上，或者为牛磺酸、肉毒碱或甜菜碱；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的一种或三种以上，或者为碳酸氢钠、氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的两种，或者为碳酸氢钠、氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的一种与磷酸二氢钠或磷酸氢二钠的混合物；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、氯己定或苯甲醇；
本实施例的眼用凝胶剂，制备方法与实施例17相同。
本实施例中的眼用凝胶剂，渗透压为260mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.5～7.5。
实施例15
本实施例的眼用凝胶剂，包括活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂、pH调节剂、粘稠剂和抑菌剂，溶媒为注射用水；每1000mL眼用凝胶剂中含有的原料品种及含量见表2。
本实施例的眼用凝胶剂在无菌条件下制备而成，制备方法为：
步骤一、将粘稠剂玻璃酸钠溶解于注射用水中，冷藏后得到溶液A；
步骤二、将抑菌剂对羟基苯甲酸甲酯在加热条件下溶解于注射用水中，搅拌，然后冷却，向冷却后的溶液中加入活性成分阿魏酸钠、pH调节剂氢氧化钠、渗透压保护剂海藻糖和渗透压调节剂氯化钠，过滤除菌，得到溶液B；
步骤三、将步骤一中所述的溶液A与步骤二中所述的溶液B混合，加入注射用水至1000mL，搅拌均匀，无菌分装，得到眼用凝胶剂。
本实施例中的眼用凝胶剂，渗透压为275mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例16
本实施例与实施例15相同，其中不同之处在于，所述渗透压保护剂为牛磺酸、肉毒碱或甜菜碱，或者为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱中的两种以上；所述渗透压调节剂为葡萄糖；所述pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的两种以上，或者为碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸或硼砂；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、氯己定、苯甲醇或苯甲酸；
本实施例的眼用凝胶剂，制备方法与实施例15相同。
本实施例中的眼用凝胶剂，渗透压为290mOsm/L～320mOsm/L，pH值为6.5～8。
实施例17
本实施例的眼用凝胶剂，包括活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂、pH调节剂，溶媒为注射用水；每1000mL眼用凝胶剂中含有的原料品种及含量见表2。
本实施例的眼用凝胶剂在无菌条件下制备而成，制备方法为：
步骤一、将活性成分阿魏酸钠、pH调节剂碳酸氢钠、渗透压保护剂海藻糖和渗透压调节剂氯化钠溶解于注射用水中，过滤除菌，得到溶液A；
步骤二、向步骤一中所述的溶液A中加入注射用水至1000mL，搅拌均匀，无菌分装，得到眼用凝胶剂。
本实施例中的眼用凝胶剂，渗透压为275mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例18
本实施例与实施例17相同，其中不同之处在于，所述渗透压保护剂为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱中的两种以上，或者为牛磺酸，或者为肉毒碱，或者为甜菜碱；所述渗透压调节剂为葡萄糖；所述pH调节剂为氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸或硼砂，或者为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的两种以上；
本实施例的眼用凝胶剂，制备方法与实施例13相同。
本实施例中的眼用凝胶剂，渗透压为240mOsm/L～260mOsm/L，pH值为6～7.5。
实施例19
本实施例的眼用凝胶剂，包括活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂、粘稠剂和抑菌剂，溶媒为注射用水；每1000mL眼用凝胶剂中含有的原料品种及含量见表2。
本实施例的眼用凝胶剂在无菌条件下制备而成，制备方法为：
步骤一、将冷藏后的粘稠剂玻璃酸钠溶解于注射用水中，得到溶液A；
步骤二、将抑菌剂三氯叔丁醇在加热条件下溶解于注射用水中，搅拌，然后冷却，向冷却后的溶液中加入活性成分阿魏酸钠、渗透压保护剂牛磺酸、渗透压调节剂氯化钠，过滤除菌，得到溶液B；
步骤三、将步骤一中所述的溶液A和步骤二中所述的溶液B混合，加入注射用水至1000mL，搅拌均匀后通过辐射灭菌，无菌分装，得到眼用凝胶剂。
本实施例中的眼用凝胶剂，渗透压为275mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
实施例20
本实施例与实施例19相同，其中不同之处在于，所述渗透压保护剂为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱中的两种以上，或者为海藻糖，或者为肉毒碱，或者为甜菜碱；所述渗透压调节剂为葡萄糖；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、氯己定、苯甲醇或苯甲酸
本实施例中的眼用凝胶剂，制备方法与实施例19相同。
本实施例中的眼用凝胶剂，渗透压为260mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.5～8。
表2实施例11、13、15、17、19的眼用凝胶中含有的原料品种及含量
参照中华人民共和国卫生部《新药审批办法》中关于临床前研究的有关规定，采用多次给药法进行兔眼的刺激性实验，用生理盐水作对照，给药次数为8次，给药间隔时间30min，从最后一次给药开始计时，分别在即刻、6h、12h、24h、48h、72h，观察角膜、结膜、虹膜及分泌物情况，刺激性实验分值及评价标准见表3和表4，眼刺激实验结果见图3、图4和表5，对兔角膜应用阿魏酸钠眼用制剂之后，角膜完整、光滑、无着色，本发明对角膜、结膜无损伤，说明本发明的阿魏酸钠眼用制剂无刺激性，具有高质量和稳定性，无毒无刺激，适合医院制剂室及药厂生产。
表3眼刺激反应分值标准
表4眼刺激性评价标准
分值 评价
0-3 无刺激性
4-8 轻度刺激性
9-12 中度刺激性
13-16 强度刺激性
表5眼用凝胶剂眼刺激试验结果
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何限制，凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (10)

1.一种阿魏酸钠眼用制剂，包括滴眼剂或眼用凝胶剂，其特征在于，
所述滴眼剂或眼用凝胶剂中，活性成分的浓度为0.01％w/v～1％w/v，渗透压保护剂的浓度为0.05％w/v～5％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.1％w/v～1％w/v，pH调节剂的浓度为0％w/v～1％w/v，粘稠剂的浓度为0％w/v～1％w/v，抑菌剂的浓度为0％w/v～0.5％w/v；所述活性成分为阿魏酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种阿魏酸钠眼用制剂，其特征在于，
所述滴眼剂中，活性成分的浓度为0.05％w/v～0.3％w/v，渗透压保护剂的浓度为1％w/v～2％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.35％w/v～0.8％w/v，pH调节剂的浓度为0.001％w/v～1％w/v，粘稠剂的浓度为0.01％w/v～0.1％w/v，抑菌剂的浓度为0.01％w/v～0.5％w/v；
所述眼用凝胶剂中，活性成分的浓度为0.05％w/v～0.3％w/v，渗透压保护剂的浓度为1％w/v～2％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.35％w/v～0.8％w/v，pH调节剂的浓度为0.001％w/v～1％w/v，粘稠剂的浓度为0.1％w/v～0.3％w/v，抑菌剂的浓度为0.01％w/v～0.5％w/v。
3.根据权利要求2所述的一种阿魏酸钠眼用制剂，其特征在于，
所述滴眼剂中，活性成分的浓度为0.1％w/v，渗透压保护剂的浓度为2％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.65％w/v，pH调节剂的浓度为0.005％w/v，粘稠剂的浓度为0.1％w/v，抑菌剂的浓度为0.03％；
所述眼用凝胶剂中，活性成分的浓度为0.1％w/v，渗透压保护剂的浓度为2％w/v，渗透压调节剂的浓度为0.65％w/v，pH调节剂的浓度为0.005％w/v，粘稠剂的浓度为0.3％w/v，抑菌剂的浓度为0.03％。
4.根据权利要求1所述的一种阿魏酸钠眼用制剂，其特征在于，所述渗透压保护剂为海藻糖、牛磺酸、肉毒碱和甜菜碱中的一种或几种；所述渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖；所述pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸和硼砂中的一种或几种；所述粘稠剂为玻璃酸钠；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、氯己定、苯甲醇或苯甲酸。
5.根据权利要求1所述的一种阿魏酸钠眼用制剂，其特征在于，所述滴眼剂的渗透压范围为240mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6～7.5；所述眼用凝胶剂的渗透压范围为240mOsm/L～320mOsm/L，pH值为6～8。
6.根据权利要求5所述的一种阿魏酸钠眼用制剂，其特征在于，所述滴眼剂的渗透压范围为280mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5；所述眼用凝胶剂的渗透压范围为275mOsm/L～290mOsm/L，pH值为6.8～7.5。
7.一种制备如权利要求1所述的阿魏酸钠眼用制剂的方法，其特征在于，包括滴眼剂的制备方法，所述滴眼剂的制备方法包括：
向注射用水中加入活性成分、渗透压保护剂和渗透压调节剂，搅拌均匀，过滤除菌，得到滴眼剂。
8.一种制备如权利要求1所述的阿魏酸钠眼用制剂的方法，其特征在于，包括眼用凝胶剂的制备方法，所述眼用凝胶剂的制备方法包括：
向注射用水中加入活性成分、渗透压保护剂和渗透压调节剂，过滤除菌，搅拌均匀，得到眼用凝胶剂。
9.一种制备如权利要求2所述的阿魏酸钠眼用制剂的方法，其特征在于，包括滴眼剂的制备方法，所述滴眼剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、向注射用水中加入粘稠剂，得到溶液A；
步骤二、向注射用水中加入抑菌剂、活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂和pH调节剂，得到溶液B；
步骤二、将步骤一所述溶液A和步骤二所述溶液B混合，向混合后溶液中加入注射用水，搅拌均匀，过滤除菌，得到滴眼剂。
10.一种制备如权利要求2所述的阿魏酸钠眼用制剂的方法，其特征在于，包括眼用凝胶剂的制备方法，所述眼用凝胶剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、向注射用水中加入粘稠剂，得到溶液A；
步骤二、向注射用水中加入抑菌剂、活性成分、渗透压保护剂、渗透压调节剂和pH调节剂，过滤除菌，得到溶液B；
步骤三、将步骤一所述溶液A和步骤二所述溶液B混合，向混合后溶液中加入注射用水，搅拌均匀，得到眼用凝胶剂。
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