CN110066284A - 一种一锅法合成鞣花酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种一锅法合成鞣花酸的方法。所述方法包括利用没食子酸酯类衍生物与过氧化物，在酸性溶剂中，进行氧化聚合反应、分子内酯化反应一锅法合成鞣花酸。所述方法安全可靠、操作简单、原料易得、反应时间较短、容易处理、易于工业生产，且产品色质好、产率高达70％以上、纯度高达90％以上。

Description

一种一锅法合成鞣花酸的方法

技术领域

本发明涉及一种利用没食子酸酯类衍生物一锅法合成鞣花酸的方法，利用没食子酸酯类衍生物与过氧化试剂在酸性条件下进行单分子氧化聚合反应、分子内酯化反应一锅法合成鞣花酸，该合成方法操作简单，产率高，易于工业生产，属于有机化学合成领域的制备方法。

背景技术

鞣花酸(Ellagic acid)广泛存在于许多天然植物和坚果中的一种多酚类化合物，是没食子酸的二聚衍生物，化学名为2，3，7，8-四羟基-[1]-苯并吡喃并[5，4，3-CDE]苯并吡喃-5，10-二酮，英文名为 2，3，7，8-tetrahydroxy-benzo-pyrano[5，4，3-cde]Benzopyran-5，10-dione)。颜色为浅黄色粉末。常温下不溶于水、醚、醇，可溶解于碱性溶液、吡啶、DMSO，熔点大于360℃。分子式为C₁₄H₆O₈。结构式如下式2所示。

由于鞣花酸是多酚结构，能够与多种金属离子结合，能清除自由基、抑制脂质过氧化、抑制由过亚硝酸盐诱导的氧化以及过亚硝酸盐自身的氧化，因此是一种很好的抗氧化剂。其作为抗氧化剂已被广泛地应用于化妆品中。

随着对鞣花酸不断研究深入，也有很多文献报道鞣花酸在治疗乳腺癌、前列性癌、淋巴癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、肺癌和肿瘤等方面都具有很好的药理作用，尤其是对化学物质诱导的癌变及其它癌变有明显的抑制作用。

鞣花酸合成报道文献，较早的是1956年Jurd等人报道 [Jurd.J.Am.Chem.Soc，1956，78，3445-3448]，以鞣花单宁为原料，在高温作用下，硫酸水解鞣花单宁制备鞣花酸，该产率可达40％。但由于是在高温、强酸作用下制备鞣花酸，该工艺合成产率较低，工业生产成本较高。Wenguang Z.等人报道[Wenguang Zengl.Young-Hun Heur，Thomas H.Kinstle and Gary D.Stoner.Synthesis of[¹⁴CO]ellagic acid[J].Journul ofLibelled Cornpounds and RudiophuRwiaceuticals.1991，6：659-666.]以没食子酸甲酯为原料，在酪氨酸酶作用下，以氧气氧化聚合获得鞣花酸，产率为23％，该技术路线如式3所示。

Mayer W.等人[Mayer W，Hoffmann EH，Loseh N，etaL Dehydriemngs reaktionenmit gallussaureesterm[J].Liebigs Ann Chem，1984，9：929-938].报道了以没食子酸或没食子酸甲酯为原料在过氧化酶作用下，合成获得鞣花酸，该产率为20％～30％。虽然合成步骤相对少，但是生产上所需过氧化酶纯度要求高，且产率低。其技术路线如式4所示。

Christopher L. R.等在发明专利PCT2014004902中公布了使用过硫酸钾将没食子酸氧化为鞣花酸，其产率达到30％。其技术路线如式5所示。

Ashraful A.等[Ashraful A.，Yutaka T.，Sadao T.，synthesis of ellagicacid and its 4，4’-di-O-alky derivatives from gallic acid Journal of theFaculty of Enviromental Science and Technology 2005，10(1)，111-117]报道没食子酸甲酯经邻四氯苯醌低温处理，再经过硫酸钠在室温下氧化，最后在甲醇 -水溶液中回流，合成得到鞣花酸。产率为48％。其技术路线如式6所示。

综上所述，鞣花酸的合成报道，产率通常较低。

本发明可以有效的缩短反应时间，操作简单，安全可靠，相对含量较高，产率较高等特点，适合。

发明内容

本发明是没食子酸酯类衍生物，在酸性条件下，过氧化剂作用下，没食子酸酯类衍生物经历氧化聚合、酯解、分子内酯化，合成得到鞣花酸。其该技术路线获得的鞣花酸色质可佳，产率可以达到70％以上，相对含量能达到90％以上。

本发明的技术方案为利用没食子酸酯类衍生物一锅法合成鞣花酸的方法，其具体技术方案如下：

一种一锅煮法合成鞣花酸的方法，其包括下述步骤：以式I所示的没食子酸酯类衍生物在过氧化试剂存在下生成鞣花酸；

其中，R选自CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₂CH₃、(CH₂)₃CH₃、(CH₂)₄CH₃、 (CH₂)₅CH₃、(CH₂)₆CH₃、(CH₂)₇CH₃、(CH₂)₈CH₃或(CH₂)₉CH₃。

优选地，所述反应实在酸性溶剂下进行制备的，其中所述酸性溶剂选自有机酸、有机酸水溶液和/或无机酸、无机酸水溶液；所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、丁二酸中的一种或几种；所述无机酸选自HCl、H₂SO₄、H₂SO₃、H₂CO₃、H₃PO₄、HNO₃中的一种或几种。

优选地，所述反应温度为50℃～110℃，或50℃～80℃，或 80℃～110℃。

优选地，所述反应时间为5～12h，或5～8h，或5～10h，或8～10h，8～12h。

优选地，所述反应结束后的后处理步骤为：在反应液中，加入热水，冷却、析晶、过滤、滤饼真空干燥。

本申请所述反应如下式所示：

本申请所述的方法，包括下述步骤：

其中，R选自CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₂CH₃、(CH₂)₃CH₃、(CH₂)₄CH₃、 (CH₂)₅CH₃、(CH₂)₆CH₃、(CH₂)₇CH₃、(CH₂)₈CH₃或(CH₂)₉CH₃；

所述反应实在酸性溶剂下进行制备的，其中所述酸性溶剂选自有机酸、有机酸水溶液和/或无机酸、无机酸水溶液；所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、丁二酸中的一种或几种；所述无机酸选自HCl、H₂SO₄、H₂SO₃、H₂CO₃、H₃PO₄、HNO₃中的一种或几种；

所述反应温度为50℃～110℃，所述反应时间为5～12h；

反应结束后，在反应液中，加入热水，冷却、析晶、过滤、滤饼真空干燥。

所述反应制备得到的产品产率在70％以上、纯度在90％以上。

该反应投料摩尔比为：没食子酸甲酯∶过氧化剂＝1∶0.5～5。

反应溶液可选用有机酸或无机酸。

反应温度控制在50℃～反应溶液回流范围内。

反应可采用TLC监测，其TLC展开剂为二氯甲烷∶0.5％甲酸甲醇溶液＝1∶5。

反应结束后，将反应液倾入到适量大的烧杯中，加入适量纯水，冷却、静置分层、过滤，将滤饼倾入到烧杯中加入热水清洗3～5次，静置、过滤、真空干燥得浅黄色鞣花酸。

本发明是利用没食子酸酯类衍生物，与过氧化剂在酸性溶液中合成得到鞣花酸。本发明与现有技术相比，具有以下优势：

1.该技术路线，其合成没食子酸酯类衍生物在该权利要求下能够有效的增加苯环上的活性，降低聚合反应的空间位阻。

2.相比以相同的没食子酸酯类衍生物为原料，在该权利要求下合成获得鞣花酸比已报道的文献的产率要高，产品色质要佳，可达到70％以上，相对含量可达90％以上。

3.该合成技术路线安全可靠、操作简单、原料易得、反应时间较短、适宜工业生产：本发明的过氧化物的氧化反应在酸性和高温条件下进行反应，增加了安全性。另外，由于过氧化物的氧化反应，通常反应结束后需要加入还原剂，分解过量的过氧化物，还要用淀粉碘化钾试纸检测，再进行后处理。本申请的方法是投料后，产品在反应过程中析出。过滤，洗涤后即得到纯度较高的鞣花酸。

附图说明

图1为本发明实施例1所述产品形貌；

图2为发明专利发明专利PCT2014004902方法合成的产品形貌；

图3为市售鞣花酸形貌；

图4为鞣花酸标样与本发明实施例1合成鞣花酸样品的HPLC谱图。

实施例

下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售分析纯产品。

产品纯度测定的HPLC测定条件：

L6-P6型高效液相色谱仪(北京谱析通用仪器有限公司)， Pgrandsil-STC-C₁₈色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)

流动相：乙腈∶0.1％(v/v)甲酸水溶液(体积比17∶83)；流速1.0mL/min；检测波长254nm；柱温30℃。采用面积归一化法求得纯度。

实施例1：

称取没食子酸甲酯200g，置于反应烧瓶中，然后加入乙酸600mL，搅拌加热到80℃，使没食子酸甲酯溶解后，加入K₂S₂O₈ 200g，回流搅拌反应12h，停止反应。反应液冷却析晶、过滤，滤饼以80℃热水洗涤。将滤饼用10％NaOH溶液溶解，投入活性炭20g，在25℃进行搅拌脱色，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，分离滤液，水相用10％盐酸调节萃取液pH为1.5，析晶、过滤、真空干燥得浅黄色鞣花酸，产率为78％，相对含量可达95％。

实施例2

称取没食子酸乙酯200g，置于反应烧瓶中，然后加入5％CH₃COOH 600mL，搅拌加热到80℃，使没食子酸甲酯溶解后，加入Na₂S₂O₈ 200g，回流搅拌反应12h，停止反应。反应液冷却析晶、过滤，滤饼以80℃热水洗涤。将滤饼用10％NaOH溶液溶解，投入活性炭20g，在25℃进行搅拌脱色，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，分离滤液，水相用10％盐酸调节萃取液pH为1.5，析晶、过滤、真空干燥得浅黄色鞣花酸，产率为74％，相对含量可达93％。

实施例3

称取没食子酸丙酯20g，置于反应烧瓶中，然后加入乙酸60mL，搅拌加热到80℃，使没食子酸甲酯溶解后，加入Oxone 20g，回流搅拌反应12h，停止反应。反应液冷却析晶、过滤，滤饼以80℃热水洗涤。将滤饼用10％NaOH溶液溶解，投入活性炭20g，在25℃进行搅拌脱色，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，分离滤液，水相用10％盐酸调节萃取液pH为1.5，析晶、过滤、真空干燥得浅黄色鞣花酸，产率为75％，相对含量可达94％。

实施例4

称取没食子酸丙酯20g，置于反应烧瓶中，然后加入10％H₂SO₄ 60mL，搅拌加热到80℃，使没食子酸甲酯溶解后，加入m-CPBA 20g，回流搅拌反应12h，停止反应。反应液冷却析晶、过滤，滤饼以80℃热水洗涤。将滤饼用10％NaOH溶液溶解，投入活性炭20g，在25℃进行搅拌脱色，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，分离滤液，水相用10％盐酸调节萃取液pH为1.5，析晶、过滤、真空干燥得浅黄色鞣花酸，产率为82％，相对含量可达91％。

Claims (9)

1.一种一锅煮法合成鞣花酸的方法，其特征在于包括下述步骤：以式I所示的没食子酸酯类衍生物在过氧化试剂存在下生成鞣花酸；

其中，R选自CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₂CH₃、(CH₂)₃CH₃、(CH₂)₄CH₃、(CH₂)₅CH₃、(CH₂)₆CH₃、(CH₂)₇CH₃、(CH₂)₈CH₃或(CH₂)₉CH₃。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应实在酸性溶剂下进行制备的，其中所述酸性溶剂选自有机酸、有机酸水溶液和/或无机酸、无机酸水溶液；所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、丁二酸中的一种或几种；所述无机酸选自HCl、H₂SO₄、H₂SO₃、H₂CO₃、H₃PO₄、HNO₃中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应温度为50℃～110℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应时间为5～12h。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应结束后的后处理步骤为：在反应液中，加入热水，冷却、析晶、过滤、滤饼真空干燥。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应如下图所示：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述反应如下图所示：

其中，R选自CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₂CH₃、(CH₂)₃CH₃、(CH₂)₄CH₃、(CH₂)₅CH₃、(CH₂)₆CH₃、(CH₂)₇CH₃、(CH₂)₈CH₃或(CH₂)₉CH₃；

所述反应实在酸性溶剂下进行制备的，其中所述酸性溶剂选自有机酸、有机酸水溶液和/或无机酸、无机酸水溶液；所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、丁二酸中的一种或几种；所述无机酸选自HCl、H₂SO₄、H₂SO₃、H₂CO₃、H₃PO₄、HNO₃中的一种或几种；

所述反应温度为50℃～110℃，所述反应时间为5～12h；

反应结束后，在反应液中，加入热水，冷却、析晶、过滤、滤饼真空干燥。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应制备得到的产品产率在70％以上、纯度在90％以上。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述产品纯度的测定条件如下所示：

L6-P6型高效液相色谱仪(北京谱析通用仪器有限公司)，Pgrandsil-STC-C₁₈色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)

流动相：乙腈：0.1％(v/v)甲酸水溶液(体积比17∶83)；流速1.0mL/min；检测波长254nm；柱温30℃。