CN110022858A - 用于制备水溶液形式的稳定的药物组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学和制药工业。用于制备水溶液形式的稳定的药物组合物的方法，药物组合物包含活性成分，该活性成分包含琥珀酸、肌苷、烟酰胺和核黄素单核苷酸钠盐，其中将稳定剂作为一种或多种选自由氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)，乙醇胺、二乙醇胺、碳酸钠、甲基葡胺组成的组的药学可接受的成分进一步引入到组合物中以获得具有在6.0至8.0范围内的pH值的稳定水溶液；方法进一步包括灭菌过滤所得的溶解的组合物，和在从100℃和8分钟的暴露时间到116℃和2分钟的暴露时间的额外热灭菌。
Description
技术领域
本发明涉及化学和制药工业，并且具体涉及用于制备作为水溶液存在的稳定的药物组合物的方法，药物组合物可用于获得含有琥珀酸、烟酰胺、肌苷和核黄素单核苷酸作为活性成分并具有细胞保护性的静脉注射药物。
背景技术
开发用于静脉给药的有效组合药物代表了一项重要的技术任务，因为在这样的组合物中使用的高反应性成分经常意味着活性成分的化学相互作用，其在药物生产的所有阶段都产生不希望的且经常有毒的杂质和分解产物。
关于无菌药物溶液的生产，产生不希望杂质并损害药物安全性的最复杂的过程之一是完全破坏所有微生物及其孢子的最终灭菌。
目前，用于工业药物生产的最常见的最终灭菌方法是利用饱和水蒸气在压力下的热灭菌(高压釜处理)。在国际药典(俄罗斯国家药典XIII，EP 9.0，USP 39)中明确说规定了方法参数。取决于待被热灭菌物品的物理和化学性质及其它参数，利用饱和水蒸气对药物溶液进行的标准灭菌是在120-122℃下，在压力下，在8-15分钟期间内实施的。
然而，存在许多含有热不稳定药用物质的药物不适合标准灭菌模式，并且目前替代应用的是由其它方法(γ辐射、超声等)耦合的工业过程，包括化学灭菌方法。
申请RU 2001117337描述了对溶液进行辐射灭菌的过程，和专利RU 2519841提供了采用SHF——超高频辐射的灭菌。申请RU2006142783涉及通过产生灭菌紫外辐射的脉冲高压放电进行的灭菌处理，和申请RU 2000130091提供了对具有反应性粒子的液体进行电化学灭菌的方法。
目前，热和物理灭菌方案的组合也用于对不稳定水溶液进行灭菌：专利RU2238108提供了通过SHF电磁场进行加热和通过EHF电磁场进行灭菌。
申请RU 2003115619提出了一种独创的组合灭菌方法，提供了暴露于电场和声振动。
然而，由于许多非标准的组合灭菌方法不能提供在药物中无微生物污染的强有力保证，因此经常向溶液中加入国际药典允许的各种水溶性抗微生物防腐剂：苄醇(RU2209070、RU 210550、RU 2326669、RU 2192855、US 20150126466、UA 26343)、苯扎氯铵(RU2419417、UA 26343)、氯代丁醇(UA 26343)、间甲酚(RU 2093144)、甲酚(RU 2020954)、苯酚(RU 2111012)。这种组合方法使得使用非标准灭菌模式对热不稳定药物进行灭菌成为可能，然而，它具有非常重大的缺点，即，限制了医疗用途，尤其是在儿科(俄罗斯国家药典XIII，GM.1.1.0016.15灭菌)。
应当说明的是，基于琥珀酸的胃肠外药物在临床实践中是众所周知的。大多数实例提供了使用标准药典灭菌模式，即在120-122℃下，在8-15分钟期间内，对基于琥珀酸水溶液的复合药物进行灭菌(专利EA 000879、EA 007865、RU 2536994和RU 2549448)。
如已知的，在含有热不稳定组分的组合物的情况下，标准灭菌模式导致该成分的降解，其中降解产物的量是不可接受的。
因此，确定对含有额外热不稳定成分的复合琥珀酸基组合物进行灭菌的最佳热方案代表了在开发新药时要完成的一项非常重要的任务。
用于获得含有琥珀酸、肌苷、烟酰胺和单核苷酸核黄素组合物的组合药物的方法是已知的；它描述在专利EA 001099中，并且被选择为现有技术方法。该方法体现在将成分溶解在水中，通过灭菌过滤器过滤它们，在室温下用它们填充无菌安瓿并密封安瓿，而没有随后的对成品进行的热灭菌。
这种用于获得含有水解不稳定的肌苷和烟酰胺以及热不稳定的核黄素单核苷酸的组合物的方法具有在无菌过滤灭菌中固有的实质性缺点，即在药物制备过程中微生物污染的潜在高可能性，因为尽管采用标准0.22μm过滤器进行无菌过滤提供了可靠的细菌屏障，但它经常不能捕获孢子、病毒和支原体，这损害了溶液在使用中的安全性。
进一步显而易见的是，在现有技术方法中没有在120-122℃下，在8-15分钟期间内的标准热灭菌是由组合物成分的热和水解不稳定性导致的。
发明内容
本发明的目的是开发一种用于制备已知的作为水溶液存在的稳定的药物组合物的方法，该方法使得能够通过应用热灭菌增强它在使用中的安全性。
通过用于制备作为水溶液存在的稳定的药物组合物的方法实现了目的，药物组合物含有作为活性成分的琥珀酸、肌苷、烟酰胺、核黄素单核苷酸钠，制备药物组合物是通过将活性成分溶解在水中以及随后的无菌过滤，其中根据本发明，组合物被补充以一种或多种选自包括氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)，乙醇胺、二乙醇胺、碳酸钠、甲基葡胺的组的药学可接受组分作为稳定剂，直到稳定溶液具有6.0至8.0的pH，组分的比例按重量％计为如下：
并且使溶液在100℃及8分钟的暴露时间至116℃及2分钟的暴露时间下进行额外的热灭菌。
在一个特定的实施方案中，目的是通过如下过程实现的：将碳酸氢钠作为稳定剂加入到组合物中，直到稳定溶液具有6.0至7.0的pH，组分的比例按重量％计为如下：
在另一个特定的实施方案中，目的是通过如下过程实现的：将碳酸氢钠作为稳定剂额外引入到组合物中，直到稳定溶液具有6.4至7.4的pH，组分的比例按重量％计为如下：
根据所要求保护的用于获得稳定的药物组合物的方法，将组合物补充以一种或多种选自包括氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)，乙醇胺、二乙醇胺、碳酸钠、甲基葡胺的组的药学可接受组分作为稳定剂。
组包括的物质对于含有琥珀酸、肌苷、烟酰胺和核黄素单核苷酸钠作为活性成分的组合物而言是药学可接受的，并且组使得可以保持组合物的生物活性谱。
作为前文列举的单独组分或作为它们的各种组合存在的稳定剂的定量含量已经以如下方式通过实验选择，方式为使得获得了具有6.0至8.0pH水平的稳定水溶液。
另外，如实验已经说明的，将碳酸氢钠作为稳定剂或者除其以外引入到已知的组合物中提供了具有6.0至7.0和6.4至7.4的较窄pH范围的稳定水溶液，pH范围代表了对于静脉给药生理学可接受的pH值。
本发明的发明人首次发现了在热作用条件下，由一种或多种选自包括氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、乙醇胺、二乙醇胺、碳酸钠、甲基葡胺的组的药学可接受组分以及由碳酸氢钠产生的对含有诸如烟酰胺和肌苷的水解不稳定组分以及热不稳定的核黄素单核苷酸的水溶液的稳定性的影响。所获得的溶液的特征为生理学可接受的pH范围，并且其是长期贮存稳定的。
因此，稳定剂防止了活性成分发生热降解，其使得对溶液进行额外热灭菌是可能的，并且因此增强了其作为静脉注射溶液用于医药应用的安全性。
具体实施方式
实现所要求保护的用于制备作为水溶液存在的稳定的药物组合物的方法可通过如下实施例示例性说明。
首先，为了研究影响新型组合物的稳定性的因素，本发明的发明人已经研究了根据现有技术方法的含有活性成分的水溶液，根据实施例1，重量：琥珀酸10.0重量％，肌苷2.0重量％，烟酰胺1.0重量％，核黄素单核苷酸0.2重量％，和注射用水最高至100.0重量％。
实施例1.将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、2.0kg肌苷、1.0kg烟酰胺、0.2kg核黄素单核苷酸加入到用于100升的搅拌罐中，在加热到40-60℃的同时进行混合直到完全溶解，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。
如该研究所说明的，根据实施例1的组合物是不稳定的：在溶液冷却到环境温度后，在安瓿中发生了作为水溶性最小的成分的肌苷的沉淀。
为了测定现有技术产物成分的阈值溶解度值，本发明的发明人制备了三个具有各种活性成分含量的模型组合物，活性物质的摩尔比例保持不变(实施例2、3、4)。
实施例2.将50.0升注射用水、7.5kg琥珀酸、1.5kg肌苷、0.75kg烟酰胺、0.15kg核黄素单核苷酸加入到用于100升的搅拌罐中，并用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。每个10ml安瓿含有750mg(7.5重量％)琥珀酸、150mg(1.5重量％)肌苷、75mg(0.75重量％)烟酰胺、15mg(0.15重量％)核黄素单核苷酸钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例3.将50.0升注射用水、5.0kg琥珀酸、1.0kg肌苷、0.5kg烟酰胺、0.1kg核黄素单核苷酸加入到用于100升的搅拌罐中，并用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。每个10ml安瓿含有500mg(5.0重量％)琥珀酸、100mg(1.0重量％)肌苷、50mg(0.5重量％)烟酰胺、10mg(0.1重量％)核黄素单核苷酸钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例4.将50.0升注射用水、2.5kg琥珀酸、0.5kg肌苷、0.25kg烟酰胺、0.05kg核黄素单核苷酸加入到用于100升的搅拌罐中，并用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。每个10ml安瓿含有250mg(2.5重量％)琥珀酸、50mg(0.5重量％)肌苷、25mg(0.25重量％)烟酰胺、5mg(0.05重量％)核黄素单核苷酸钠和最高至100.0重量％的注射用水。
如对药物样品的观察所说明的，在根据实施例2的溶液中也逐步发生肌苷沉淀，然而，在根据实施例3和4的组合物中没有肌苷沉淀，其适合于进一步检查。
实施例5中提供了经历了在其中标准暴露时间为8分钟的100-120℃范围内的各种温度下的额外热灭菌的具有最大活性成分浓度的根据实施例3的溶液的结果。
实施例5.将50.0升注射用水、5.0kg琥珀酸、1.0kg肌苷、0.5kg烟酰胺、0.1kg核黄素单核苷酸加入到用于100升的搅拌罐中，并用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。然后，将安瓿使用水蒸气和在压力下，在100±1至121±1℃下，在8分钟期间内进行热灭菌。每个10ml安瓿含有500mg(5.0重量％)琥珀酸、100mg(1.0重量％)肌苷、50mg(0.5重量％)烟酰胺、10mg(0.1重量％)核黄素单核苷酸和最高至100.0重量％的注射用水。
在灭菌之前和之后，本发明的发明人使用HPLC方法测定活性成分的分析含量以及在灭菌过程中形成的杂质水平(表1)。活性成分和杂质的定量分析是使用HPLC方法在如下条件下测定的：分光光度检测器，波长为254nm，折射率检测器，色谱柱Phenomenex LunaPhenyl-Hexyl，其具有250mm的长度和4.6mm的内径，填充有具有5μm粒径的吸收剂，或等价物；洗脱液流速0.7ml/分钟，柱温25℃；运行时间30分钟。
表1
组合物的热灭菌
根据实施例5的组合物没有耐受住标准热灭菌方案(121±1℃，8分钟)：发生活性成分的降解，其中形成了降解产物，即烟酸、次黄嘌呤和未识别杂质。方案“100±1℃，8分钟”也没有确保在溶液中可接受的杂质水平。
因此，如第一阶段研究所说明的，根据实施例5的组合物代表了反应性的、热不稳定的和可水解的成分的水溶液，其在进行热灭菌和贮存时倾向于降解，产生许多未识别杂质，其代表了关于医药应用的潜在危害。另外，所获得的溶液证实了等于3.15的非生理学pH，其也使得将这样的溶液用作静脉注射药物是不可能的。
通过无菌填充和通过以0.5至5.0％的浓度向组合物中加入起到化学防腐剂作用的辅料(例如苄醇、苯扎氯铵、甲酚、丙二醇)尝试降低微生物污染的风险也已经证明是无效的，因为其导致活性成分混合物从溶液中结晶及其褪色，这指示了在活性成分和辅料之间的化学相互作用。
使用物理和化学灭菌的备选方法(辐射，SHF)尝试对现有技术组合物进行灭菌也由于伴随着形成有色降解产物和沉淀发生核黄素单核苷酸钠的快速降解而失败了。
在随后阶段的过程中，本发明的发明人研究了具有对应于人血pH＝7.3-7.4的最佳生理学pH的模型组合物，该组合物适合于进一步热灭菌，并且本发明的发明人在组合物中引入氢氧化钠作为稳定剂(实施例6-11)。
实施例6.将50.0升注射用水、5kg琥珀酸、1.0kg肌苷、0.5kg烟酰胺、0.1kg核黄素单核苷酸和3.40kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.3-7.4，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。
实施例7.将50.0升注射用水、7.5kg琥珀酸、1.5kg肌苷、0.75kg烟酰胺、0.15kg核黄素单核苷酸和8.51kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.3-7.4，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。
实施例8.将50.0升注射用水、10kg琥珀酸、2.0kg肌苷、1.0kg烟酰胺、0.2kg核黄素单核苷酸和6.81kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.3-7.4，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。
实施例9.将50.0升注射用水、12.5kg琥珀酸、2.5kg肌苷、1.25kg烟酰胺、0.25kg核黄素单核苷酸和8.52kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.3-7.4，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。
实施例10.将50.0升注射用水、15kg琥珀酸、3.0kg肌苷、1.5kg烟酰胺、0.3kg核黄素单核苷酸和10.22kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.3-7.4，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。
实施例11.将50.0升注射用水、20kg琥珀酸、4.0kg肌苷、2.0kg烟酰胺、0.4kg核黄素单核苷酸和13.62kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.3-7.4，并然后用注射用水使其达到100升。在组合物中没有实现组分的完全溶解：溶液表现为黄色均匀悬浮液。
在填充安瓿之后的10天期间内，通过视觉检查100个安瓿的物理状态变化(沉淀)和溶液的褪色，对将氢氧化钠用作所获得溶液的增溶剂的效果进行评价(表2)。将样品在25℃下贮存在稳定性测试箱Binder KBF 240中。
表2
根据实施例6-11的含有氢氧化钠作为增溶剂的组合物的观察结果。
实验已经说明向根据现有技术方法的组合物(琥珀酸10.0重量％，肌苷1.0重量％，烟酰胺0.5重量％，核黄素单核苷酸0.2重量％，和注射用水最高至100重量％)中加入氢氧化钠使得能够完全溶解活性成分(实施例8)。具有高1.25和1.5倍的(实施例9和10)和低两倍的(实施例6)的活性成分浓度的组合物水溶液也被成功溶解。采用氢氧化钠不能使具有的活性成分含量是现有技术产物中的活性成分含量的两倍的组合物(实施例11)溶解成真溶液。
由于复合水溶液的酸度和灭菌温度的影响在很大程度上由一组经验因素决定，因此为了进一步的研究，本发明的发明人定义了对应于现有技术组合物的活性成分含量的限度：琥珀酸5.0-12.5，肌苷1.0-2.5，烟酰胺0.5-1.25，核黄素单核苷酸0.1-0.25重量％，其在加入了稳定剂氢氧化钠后，提供了在热灭菌前，在填充安瓿后10天期间内稳定的真溶液。
然后，为了确定提供可能适合于进一步热灭菌的稳定溶液的pH范围，本发明的发明人制备了具有各种氢氧化钠含量的1、2和3号模型溶液，以模拟在5.4-8.4范围内的药学上可接受pH值(实施例12、13、14)。将在安瓿中的溶液在60±2℃下放置到稳定性测试箱Binder中3天以进行压力测试，并然后目测评估溶液的状况。结果示于表3中。
实施例12.(模型溶液1号).将50.0升注射用水、5.0kg琥珀酸、0.5kg烟酰胺、1.0kg肌苷、0.1kg核黄素单核苷酸和氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，以提供5.4至8.4的pH，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。每个10ml安瓿含有500mg(5.0重量％)琥珀酸、100mg(1.0重量％)肌苷、50mg(0.5重量％)烟酰胺、10mg(0.1重量％)核黄素单核苷酸、2.80-3.49重量％的氢氧化钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例13.(模型溶液2号).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、0.5kg烟酰胺、1.0kg肌苷、0.1kg核黄素单核苷酸和氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，以提供5.4至8.4的pH，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、5.60-6.98重量％的氢氧化钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例14.(模型溶液3号).将50.0升注射用水、12.5kg琥珀酸、1.25kg烟酰胺、2.5kg肌苷、0.25kg核黄素单核苷酸和氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，以提供5.4至8.4的pH，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。每个10ml安瓿含有1250mg(12.5重量％)琥珀酸、250mg(1.25重量％)肌苷、125mg(1.25重量％)烟酰胺、25mg(0.25重量％)核黄素单核苷酸、7.01-8.72重量％的氢氧化钠和最高至100.0重量％的注射用水。
测试已经证实了在压力测试条件下由pH产生的对模型溶液(MS)的稳定性的影响。pH低于6.0的溶液证实了在观察的头三天期间内在安瓿中的沉淀，这指示了化学不稳定性和形成了水不溶性杂质。pH为8.0和更高的溶液证实了在安瓿中从黄色到深棕色的颜色变化，这指示了活性成分的破坏和在药物中产生可能有害的未识别杂质的进一步化学相互作用。
表3
在60±2℃下组合物pH对稳定性的影响(压力测试)
| 组合物编号 | 氢氧化钠含量，g/l | pH | 溶液稳定性 |
| MS1 | 34.89 | 8.4 | 不稳定的 |
| MS2 | 69.72 | 8.4 | 不稳定的 |
| MS3 | 87.23 | 8.4 | 不稳定的 |
| MS1 | 34.72 | 8.2 | 不稳定的 |
| MS2 | 69.45 | 8.2 | 不稳定的 |
| MS3 | 86.81 | 8.2 | 不稳定的 |
| MS1 | 34.54 | 8.0 | 稳定的 |
| MS2 | 69.09 | 8.0 | 稳定的 |
| MS3 | 86.36 | 8.0 | 稳定的 |
| MS1 | 34.09 | 7.4 | 稳定的 |
| MS2 | 68.18 | 7.4 | 稳定的 |
| MS3 | 85.22 | 7.4 | 稳定的 |
| MS1 | 33.84 | 7.0 | 稳定的 |
| MS2 | 67.67 | 7.0 | 稳定的 |
| MS3 | 84.59 | 7.0 | 稳定的 |
| MS1 | 33.46 | 6.6 | 稳定的 |
| MS2 | 66.94 | 6.6 | 稳定的 |
| MS3 | 83.67 | 6.6 | 稳定的 |
| MS1 | 32.06 | 6.0 | 稳定的 |
| MS2 | 64.13 | 6.0 | 稳定的 |
| MS3 | 80.17 | 6.0 | 稳定的 |
| MS1 | 31.11 | 5.8 | 不稳定的 |
| MS2 | 62.23 | 5.8 | 不稳定的 |
| MS3 | 77.78 | 5.8 | 不稳定的 |
| MS1 | 28.02 | 5.4 | 不稳定的 |
| MS2 | 56.03 | 5.4 | 不稳定的 |
| MS3 | 70.08 | 5.4 | 不稳定的 |
因此，数据表明，主要的pH影响模型溶液的稳定性，并且不依赖于在所研究的范围内活性成分的浓度，这表明组合物的稳定性主要由水解过程决定，而不是由在6.0至8.0的所研究pH范围内的组分之间的相互作用决定。
为了进一步研究在压力测试后组合物的稳定性，本发明的发明人选择了2号模型溶液(实施例13)，其含有琥珀酸(10.0重量％)、肌苷(2.0重量％)、烟酰胺(1.0重量％)、核黄素单核苷酸钠(0.2重量％)和6.41-6.91重量％范围内的氢氧化钠，直至完全溶解，和pH为6.0至8.0。
将实施例13中获得的安瓿批次用气流和在压力下，在其中各种暴露时间为2至8分钟的100±2至121±1℃的温度范围内，进行热灭菌(表4)。在热暴露之后的组合物的稳定性是在加速稳定性条件下，在稳定性测试箱Binder KBF 240中，在6个月期间内，在40±1℃下测试的。
组分和杂质的定量分析是使用HPLC方法在以下条件下进行的：分光光度检测器，波长为254nm，折射率检测器，色谱柱Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl，其具有250mm的长度和4.6mm的内径，填充有5μm吸收剂，或等效物；洗脱液流速0.7ml/分钟，柱温25℃；运行时间30分钟。
如果在6个月之后，活性成分的浓度的量达到原始值的至少95.0重量％，并且未识别杂质的含量不超过2.0重量％，则组合物样品的灭菌条件就被认为是关于静脉注射药物安全性可接受的(在新药物产品中ICHQ3B杂质)。
表4中提供了用于选择2号模型溶液的最佳热灭菌参数的实验的整合数据。
表4.
用于2号模型溶液的最佳热灭菌参数的选择的实验的结果。
注释：
+药物在6个月期间内是贮存稳定的，
-药物在6个月期间内是贮存不稳定的，
根据分析结果(表4)，在几乎所有超过116±2℃的灭菌温度条件下，在贮存过程中都观察到沉淀、绿色悬浮物的形成和次黄嘌呤含量的显著增加。在2分钟期间内121±1℃的灭菌方案使得能够获得稳定的组合物，但只在7.2至7.4的窄pH范围内，这在技术上是根本不可行的，因为在工业生产条件下很难获得具有接近等当量点pH的溶液。在116℃以下的灭菌方案使得能够在6.0至8.0的宽pH范围内获得在6个月期间内稳定的组合物。
因此，本发明的发明人为2号模型组合物建立了最佳的稳定剂的量和热灭菌参数，即：琥珀酸(10.0重量％)，肌苷(2.0重量％)，烟酰胺(1.0重量％)，核黄素单核苷酸钠(0.2重量％)和6.41至69.1重量％范围内的氢氧化钠，直至完全溶解和pH为6.0至8.0，其中热灭菌在100±2℃至116±2℃下，在8至2分钟期间内。
考虑到已建立的灭菌过程参数，本发明的发明人然后评估了使用选自以下组的各种药学可接受组分作为组合物稳定化剂的可能性：碳酸氢钠(EP 9.0，01/2017:0195，第3585页)、碳酸钠(EP 9.0，01/2017:0773，第3570页)、氢氧化钠(EP 9.0，01/2017:0677，第3836页)、TRIS(EP 9.0，01/2017:1053，第3851页)、乙醇胺(药用辅料手册2010，第450页；USP39-NF)、二乙醇胺(药用辅料手册2010，第228页；USP39-NF)、甲基葡胺(EP 9.0，01/2017:2055，第2992页)、L-精氨酸(EP 9.0，01/2017:0806，第1753页)及其各种组合。
为此目的，本发明的发明人制备了在pH＝6.0-8.0预定义范围内具有各种增溶剂含量的溶液(实施例15-20)，在100至116℃温度范围内的边界和中间值下进行热灭菌，其中相应的最佳暴露时间为8至2分钟，和然后在稳定性测试箱Binder KBF240中，在两年期间内研究了组合物在30℃下的长期贮存稳定性。
使用HPLC方法限定了组合物的保存期：活性成分的浓度应至少为原始值的95.0重量％，未识别杂质含量应不超过2.0重量％，并且药物应在相关的观察时间点保持无菌。
由于肌苷易于水解成溶解度差的次黄嘌呤，本发明的发明人首先提出碳酸氢钠作为温和的稳定剂(实施例15和16)。
实施例15.(碳酸氢钠：批次15-100，15-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、0.5kg烟酰胺、1.0kg肌苷、0.1kg核黄素单核苷酸和13.76kg碳酸氢钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1376mg(13.76重量％)碳酸氢钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例16.(碳酸氢钠：批次16-100，16-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、0.5kg烟酰胺、1.0kg肌苷、0.1kg核黄素单核苷酸和17.15kg碳酸氢钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1715mg(17.15重量％)碳酸氢钠和最高至100.0重量％的注射用水。
然而，根据实施例15和16的药物制备方法由于二氧化碳的释放而在碳酸氢钠加入后伴随着溶液的剧烈发泡，尤其是在溶解过程的第一阶段中。这显著增加了药物的制备时间并且使得不能获得在溶液中7.3-7.4的生理学pH值。尝试将碳酸氢钠的量增加超过17.1重量％(实施例16)没有导致pH上升超过7.0，另外，组合物成分由于超过它们的溶解度限度而发生了的沉淀。
对于临床应用，碱性更大的溶液是优选的溶液，因为在被所开发的组合物治疗的疾病中的主要症状之一是低血液pH(酸血症)。实施例17-30示例性说明了所要求保护的用于获得组合物的方法，获得组合物是通过向其中加入一种选自包括氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)，乙醇胺、二乙醇胺、碳酸钠、甲基葡胺的组的药学可接受组分作为稳定剂实现的。
由于使用碳酸钠替代碳酸氢钠作为稳定剂，实现了生理学pH值(实施例17和18)，然而，制备过程仍伴随大量的二氧化碳释放和发泡。
实施例17.(碳酸钠：批次17-100，17-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和11.22kg碳酸钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿批次含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、11.66重量％碳酸钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例18.(碳酸钠：系列18-100，18-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和18.46kg碳酸钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿批次含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、18.46重量％碳酸钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例19.(氢氧化钠：批次19-100，19-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、6.41kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，混合直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿批次含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、641mg(6.41重量％)氢氧化钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例20.(氢氧化钠：批次20-100，20-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、6.91kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、691mg(6.91重量％)氢氧化钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例21.(TRIS：批次21-100，21-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和19.61kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1961mg(19.61重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例22.(TRIS：批次22-100，22-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和41.23kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、4123mg(41.23重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例23.(乙醇胺：批次23-100，23-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和9.8kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、980mg(9.80重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例24.(乙醇胺：批次24-100，24-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和11.0kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1100mg(11.0重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例25.(甲基葡胺：批次25-100，25-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和34.91kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、3491mg(34.91重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例26.(甲基葡胺：批次26-100，26-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和31.32kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、3132mg(31.32重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例27.(二乙醇胺(dieathanolamine)：批次27-100，27-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和20.83kg二乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、2083mg(20.83重量％)二乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例28.(二乙醇胺：批次28-100，28-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸钠和16.89kg二乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1689mg(16.89重量％)二乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例29.(L-精氨酸：批次29-100，29-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和28.0kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、2830mg(28.3重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例30.(L-精氨酸：批次30-100，30-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸和33.5kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、3350mg(33.50重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例31-91示例性说明了所要求保护的用于获得组合物的方法，获得组合物是通过向其中加入多种选自包括氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)，乙醇胺、二乙醇胺、碳酸钠、甲基葡胺的组的药学可接受组分作为稳定剂实现的。
在实施例31-60中描述了同时加入两种组分，在实施例61-84中描述了同时加入三种组分，在实施例85-91中描述了同时加入四种组分。
实施例31.(氢氧化钠，TRIS：批次31-100，31-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、5.98kg氢氧化钠和5.54kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、598mg(5.98重量％)氢氧化钠、554mg(5.54重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例32.(氢氧化钠，TRIS：批次32-100，32-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、1.81kg氢氧化钠和14.07kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、181mg(1.81重量％)氢氧化钠、1477mg(14.77重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例33.(氢氧化钠，TRIS：批次33-100，33-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.38kg氢氧化钠和12.93kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.4，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、883mg(3.38重量％)氢氧化钠、1293mg(12.93重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例34.(氢氧化钠，甲基葡胺：批次34-100，34-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、5.48kg氢氧化钠和7.19kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、548mg(5.48重量％)氢氧化钠、719mg(7.19重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例35.(氢氧化钠，甲基葡胺：批次35-100，35-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.39kg氢氧化钠和16.54kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、339mg(3.39重量％)氢氧化钠、1654mg(16.54重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例36.(氢氧化钠，甲基葡胺：批次36-100，36-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、1.85kg氢氧化钠和22.28kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、185mg(1.85重量％)氢氧化钠、2228mg(22.28重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例37.(氢氧化钠，乙醇胺：批次37-100，37-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、5.07kg氢氧化钠和2.93kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、507mg(5.07重量％)氢氧化钠、293mg(2.93重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例38.(氢氧化钠，乙醇胺：批次38-100，38-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.35kg氢氧化钠和5.22kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.9，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、335mg(3.35重量％)氢氧化钠、522mg(5.22重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例39.(氢氧化钠，乙醇胺：批次39-100，39-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、1.68kg氢氧化钠和7.23kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、168mg(1.68重量％)氢氧化钠、723mg(7.23重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例40.(氢氧化钠，L-精氨酸：批次40-100，40-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、4.93kg氢氧化钠和9.59kgL-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、493mg(4.93重量％)氢氧化钠、959mg(9.59重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例41.(氢氧化钠，L-精氨酸：批次41-100，41-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.57kg氢氧化钠和14.27kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.2，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、357mg(3.57重量％)氢氧化钠、1427mg(14.27重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例42.(氢氧化钠，L-精氨酸：批次42-100，42-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、1.9kg氢氧化钠和19.68kgL-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、190mg(1.9重量％)氢氧化钠、1968mg(19.68重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例43.(氢氧化钠，二乙醇胺：批次43-100，43-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、2.50kg氢氧化钠和13.29kg二乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、250mg(2.50重量％)氢氧化钠、1329mg(13.29重量％)二乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例44.(氢氧化钠，二乙醇胺：批次44-100，44-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.66kg氢氧化钠和8.21kg二乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.9，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、366mg(3.66重量％)氢氧化钠、821mg(8.21重量％)二乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例45.(氢氧化钠，二乙醇胺：批次45-100，45-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、1.64kg氢氧化钠和12.56kg二乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、164mg(1.64重量％)氢氧化钠、1256mg(12.56重量％)二乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例46.(TRIS，甲基葡胺：批次46-100，46-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、16.40kg TRIS和21.03kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1640mg(16.4重量％)TRIS、2103mg(21.03重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例47.(TRIS，甲基葡胺：批次47-100，47-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、10.0kg TRIS和17.72kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.8，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1000mg(10.0重量％)TRIS、1772mg(17.72重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例48.(TRIS，甲基葡胺：批次48-100，48-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、5.02kg TRIS和23.29kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、502mg(5.02重量％)TRIS、2329mg(23.29重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例49.(甲基葡胺，L-精氨酸：批次49-100，49-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、23.53kg甲基葡胺和10.92kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、2353mg(23.53重量％)甲基葡胺、1092mg(10.92重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例50.(甲基葡胺，L-精氨酸：批次50-100，50-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、15.04kg甲基葡胺和17.07kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.5，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1504mg(15.04重量％)甲基葡胺、1707mg(17.07重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例51.(甲基葡胺，L-精氨酸：批次51-100，51-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、8.71kg甲基葡胺和20.18kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、871mg(8.71重量％)甲基葡胺、2018mg(20.18重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例52.(甲基葡胺，乙醇胺：批次52-100，52-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、20.36kg甲基葡胺和4.59kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、2036mg(20.36重量％)甲基葡胺、459mg(4.59重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例53.(甲基葡胺，乙醇胺：批次53-100，53-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、15.72kg甲基葡胺和5.46kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1572mg(15.72重量％)甲基葡胺、546mg(5.46重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例54.(甲基葡胺，乙醇胺：批次54-100，54-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、6.33kg甲基葡胺和7.82kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、633mg(6.33重量％)甲基葡胺、782mg(7.82重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例55.(碳酸钠，氢氧化钠：批次55-100，55a-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、4.11kg碳酸钠和4.04kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、411mg(4.11重量％)碳酸钠、404mg(4.04重量％)氢氧化钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例56.(碳酸钠，氢氧化钠：批次56-100，56-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、8.82kg碳酸钠和3.25kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.2，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、882mg(8.82重量％)碳酸钠、325mg(3.25重量％)氢氧化钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例57.(碳酸钠，氢氧化钠：批次57-100，57-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、14.14kg碳酸钠和1.62kg氢氧化钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1414mg(14.14重量％)碳酸钠、162mg(1.62重量％)氢氧化钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例58.(碳酸钠，甲基葡胺：批次58-100，58-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、4.86kg碳酸钠和17.59kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、486mg(4.86重量％)碳酸钠、1759mg(17.59重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例59.(碳酸钠，甲基葡胺：批次59-100，59-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、8.71kg碳酸钠和15.74kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.1，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、874mg(8.71重量％)碳酸钠、1574mg(15.74重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例60.(碳酸钠，甲基葡胺：批次60-100，60-116)。将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、14.70kg碳酸钠和7.11kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1470mg(14.70重量％)碳酸钠、711mg(7.11重量％)甲基葡胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例61.(氢氧化钠，甲基葡胺，TRIS：批次61-100，61-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、2.60kg氢氧化钠、11.08kg甲基葡胺和12.59kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、260mg(2.6重量％)氢氧化钠、1108mg(11.08重量％)甲基葡胺、1259(12.59重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例62.(氢氧化钠，甲基葡胺，TRIS：批次62-100，62-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.62kg氢氧化钠、11.76kg甲基葡胺和2.60kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.1，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、362mg(3.62重量％)氢氧化钠、1176mg(11.76重量％)甲基葡胺、260mg(2.6重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例63.(氢氧化钠，甲基葡胺，TRIS：批次63-100，63-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、1.3kg氢氧化钠、11.3kgTRIS和8.47kg甲基葡胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、130mg(1.3重量％)氢氧化钠、1130mg(11.3重量％)甲基葡胺、847(8.47重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例64.(氢氧化钠，乙醇胺，TRIS：批次64-100，64-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.98kg氢氧化钠，4.19kg乙醇胺和1.80kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、398mg(3.98重量％)氢氧化钠、419mg(4.19重量％)乙醇胺、180mg(1.80重量％)TRIS和最高至100重量％的注射用水。
实施例65.(氢氧化钠，乙醇胺，TRIS：批次65-100，65-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.08kg氢氧化钠，3.48kg乙醇胺和4.88kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.1，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、308mg(3.08重量％)氢氧化钠、348mg(3.48重量％)乙醇胺、488mg(4.88重量％)TRIS和最高至100重量％的注射用水。
实施例66.(氢氧化钠，乙醇胺，TRIS：批次66-100，66-116).将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、1.54kg氢氧化钠，6.88kg乙醇胺和1.13kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、154mg(1.54重量％)氢氧化钠、688mg(6.88重量％)乙醇胺、113mg(1.13重量％)TRIS和最高至100重量％的注射用水。
实施例67.(氢氧化钠，甲基葡胺，L-精氨酸：批次67-100，67-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、4.37kg氢氧化钠、7.63kg甲基葡胺和4.90kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、437mg(4.37重量％)氢氧化钠、763mg(7.63重量％)甲基葡胺、490mg(4.90重量％)L-精氨酸和最高至100重量％的注射用水。
实施例68.(氢氧化钠，甲基葡胺，L-精氨酸：批次68-100，68-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.28kg氢氧化钠、6.16kg甲基葡胺和9.82kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、328mg(3.28重量％)氢氧化钠、616mg(6.16重量％)甲基葡胺、982mg(9.82重量％)L-精氨酸和最高至100重量％的注射用水。
实施例69.(氢氧化钠，甲基葡胺，L-精氨酸：批次69-100，69-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、2.20kg氢氧化钠、10.0kg甲基葡胺和9.44kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、220mg(2.20重量％)氢氧化钠、1000mg(10.0重量％)甲基葡胺、944mg(9.44重量％)L-精氨酸和最高至100重量％的注射用水。
实施例70.(TRIS，甲基葡胺，L-精氨酸：批次70-100，70-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、15.8kg TRIS、6.33kg甲基葡胺和14.60kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1580mg(15.8重量％)TRIS、633mg(6.33重量％)甲基葡胺、1460mg(14.60重量％)L-精氨酸和最高至100.00重量％的注射用水。
实施例71.(TRIS，甲基葡胺，L-精氨酸：批次71-100，71-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、11.08kg TRIS、10.40kg甲基葡胺和5.76kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1108mg(11.08重量％)TRIS、1040mg(10.40重量％)甲基葡胺、576mg(5.76重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例72.(TRIS，甲基葡胺，L-精氨酸：批次72-100，72-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、6.11kg TRIS、10.20kg甲基葡胺和10.20kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、611mg(6.11重量％)TRIS、1020mg(10.20重量％)甲基葡胺、1020mg(10.20重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例73.(TRIS，甲基葡胺，乙醇胺：批次73-100，73-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、13.4kg TRIS、4.98kg甲基葡胺和5.87kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、134mg(13.4重量％)TRIS、498mg(4.98重量％)甲基葡胺、587mg(5.87重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例74.(TRIS，甲基葡胺，乙醇胺：批次74-100，74-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、10.42kg TRIS、8.90kg甲基葡胺和2.65kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.9，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1042mg(10.42重量％)TRIS、890mg(8.90重量％)甲基葡胺、265mg(2.65重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例75.(TRIS，甲基葡胺，乙醇胺：批次75-100，75-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.96kg TRIS、11.68kg甲基葡胺和4.16kg乙醇胺加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、396mg(3.96重量％)TRIS、1168mg(11.68重量％)甲基葡胺、416mg(4.16重量％)乙醇胺和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例76.(TRIS，乙醇胺，L-精氨酸：批次76-100，76-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、19.26kg TRIS、2.99kg乙醇胺和8.78kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1926mg(19.26重量％)TRIS、299mg(2.99重量％)乙醇胺、878mg(8.78重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例77.(TRIS，乙醇胺，L-精氨酸：批次77-100，77-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、11.23kg TRIS、1.90kg乙醇胺和9.10kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.9，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1123mg(11.23重量％)TRIS、190mg(1.90重量％)乙醇胺、910mg(9.10重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例78.(TRIS，乙醇胺，L-精氨酸：批次78-100，78-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、5.62kg TRIS、6.26kg乙醇胺和2.08kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、562mg(5.62重量％)TRIS、626mg(6.26重量％)乙醇胺、208mg(2.08重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例79.(甲基葡胺，乙醇胺，L-精氨酸：批次79-100，79-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、19.93kg甲基葡胺、3.98kg乙醇胺和2.27kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1993mg(19.93重量％)甲基葡胺、398mg(3.98重量％)乙醇胺、227mg(2.27重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例80.(甲基葡胺，乙醇胺，L-精氨酸：批次80-100，80-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、16.53kg甲基葡胺、2.58kg乙醇胺和7.24kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.7，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1653mg(16.53重量％)甲基葡胺、258mg(2.58重量％)乙醇胺、427mg(7.24重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例81.(甲基葡胺，乙醇胺，L-精氨酸：批次81-100，81-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、7.88kg甲基葡胺、4.28kg乙醇胺和8.71kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、788mg(7.88重量％)甲基葡胺、428mg(4.28重量％)乙醇胺、871mg(8.71重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例82.(甲基葡胺，二乙醇胺，TRIS：批次82-100，82-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、19.4kg甲基葡胺、3.17kg二乙醇胺和12.03kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、194mg(19.4重量％)甲基葡胺、317mg(3.17重量％)二乙醇胺、1203mg(12.03重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例83.(甲基葡胺，二乙醇胺，TRIS：批次83-100，83-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、16.3kg甲基葡胺、6.97kg二乙醇胺和2.89kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.1，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、163mg(16.3重量％)甲基葡胺、697mg(6.97重量％)二乙醇胺、289mg(2.89重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例84.(甲基葡胺，二乙醇胺，TRIS：批次84-100，84-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、6.07kg甲基葡胺、7.18kg二乙醇胺和7.47kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、607mg(6.07重量％)甲基葡胺、718mg(7.18重量％)二乙醇胺、747mg(7.47重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例85.(氢氧化钠，甲基葡胺，乙醇胺，L-精氨酸：批次85-100，85-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、3.39kg氢氧化钠、10.57kg甲基葡胺、1.18kg乙醇胺和3.35kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、339mg(3.39重量％)氢氧化钠、1057mg(10.57重量％)甲基葡胺、118mg(1.18重量％)乙醇胺，335mg(3.35重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例86.(氢氧化钠，甲基葡胺，乙醇胺，L-精氨酸：批次86-100，86-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、1.54kg氢氧化钠、7.62kg甲基葡胺、2.62kg乙醇胺和6.97kg L-精氨酸加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、154mg(1.54重量％)氢氧化钠、762mg(7.62重量％)甲基葡胺、262mg(2.62重量％)乙醇胺，697mg(6.97重量％)L-精氨酸和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例87.(氢氧化钠，甲基葡胺，乙醇胺，TRIS：批次87-100，87-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、2.62kg氢氧化钠、5.70kg甲基葡胺、4.18kg乙醇胺和3.17kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、262mg(2.62重量％)氢氧化钠、570mg(5.70重量％)甲基葡胺、418mg(4.18重量％)乙醇胺、317mg(3.17重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例88.(氢氧化钠，甲基葡胺，乙醇胺，TRIS：批次88-100，88-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、1.54kg氢氧化钠、7.61kg甲基葡胺、2.36kg乙醇胺和5.45kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、154mg(1.54重量％)氢氧化钠、761mg(7.61重量％)甲基葡胺、236mg(2.36重量％)乙醇胺、545mg(5.45重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例89.(甲基葡胺，乙醇胺，二乙醇胺，TRIS：批次89-100，89-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、7.45kg甲基葡胺、3.80kg乙醇胺、3.98kg二乙醇胺和9.96kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、745mg(7.45重量％)甲基葡胺、380mg(3.80重量％)乙醇胺、398mg(3.98重量％)二乙醇胺、996mg(9.96重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例90.(甲基葡胺，乙醇胺，二乙醇胺，TRIS：批次90-100，90-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、10.00kg甲基葡胺、2.50kg乙醇胺、2.50kg二乙醇胺和15.1kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为8.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1000mg(10.0重量％)甲基葡胺、250mg(2.50重量％)乙醇胺、250mg(2.50重量％)二乙醇胺、151mg(15.1重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例91.(甲基葡胺，乙醇胺，二乙醇胺，TRIS：批次91-100，91-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、16.53kg甲基葡胺、1.55kg乙醇胺、2.67kg二乙醇胺和3.07kg TRIS加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.0，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1653mg(16.53重量％)甲基葡胺、155mg(1.55重量％)乙醇胺、267mg(2.67重量％)二乙醇胺、307mg(3.07重量％)TRIS和最高至100.0重量％的注射用水。
在实施例92-96中描述了所要求保护的方法的特定实施方案。在研究具有药典碳酸氢钠的组合物的过程中，只可能与以琥珀酸等摩尔量加入的其它稳定化剂组合实现生理学可接受的pH，并且最大可达到的pH值不超过7.3至7.5(实施例92-96)。进一步加入碳酸氢钠导致组合组分的沉淀。
实施例92.(氢氧化钠，碳酸氢钠：批次92-100，92-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、6.77kg氢氧化钠和2.05kg碳酸氢钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.4，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、598mg(5.98重量％)氢氧化钠、205mg(2.05重量％)碳酸氢钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例93.(甲基葡胺，碳酸氢钠：批次93-100，93-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、33.06kg甲基葡胺和2.49kg碳酸氢钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.3，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、3306mg(33.06重量％)甲基葡胺、249mg(2.49重量％)碳酸氢钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例94.(TRIS，碳酸氢钠：批次94-100，94-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、20.52kg TRIS和2.90kg碳酸氢钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.7，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、2052mg(20.52重量％)TRIS、290mg(2.90重量％)碳酸氢钠和最高至100.0重量％的注射用水。
实施例95.(TRIS，碳酸氢钠：批次95-100，95-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、20.52kg TRIS和0.10kg碳酸氢钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为6.4，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、2052mg(20.52重量％)TRIS、10mg(0.10重量％)碳酸氢钠和最高至100.0重量％的注射用。
实施例96.(甲基葡胺，氢氧化钠，碳酸氢钠：批次96-100，96-116)将50.0升注射用水、10.0kg琥珀酸、1.0kg烟酰胺、2.0kg肌苷、0.2kg核黄素单核苷酸、16.53kg甲基葡胺、3.39kg氢氧化钠和2.37kg碳酸氢钠加入到用于100升的搅拌罐中，直到完全溶解和pH为7.3，并然后用注射用水使其达到100升。将获得的溶液通过0.22μm灭菌过滤器过滤，倾倒到10ml安瓿中并密封。使用水蒸气和在压力下，分别在其中暴露时间为2和8分钟的100或116℃下，将安瓿批次进行热灭菌。每个10ml安瓿含有1000mg(10.0重量％)琥珀酸、200mg(2.0重量％)肌苷、100mg(1.0重量％)烟酰胺、20mg(0.2重量％)核黄素单核苷酸、1653mg(16.53重量％)甲基葡胺、339mg(3.39重量％)氢氧化钠、237mg(2.37重量％)碳酸氢钠和最高至100.0重量％的注射用。
表5
溶液pH和灭菌模式对具有各种稳定化剂的组合物的稳定性的影响
作为研究具有各种稳定剂的组合物的稳定性的结果(表5)，确定了以下事实：
1).含有L-精氨酸的根据实施例29、40-42、49-51、67-72、76-81、85-86的组合物未能耐受在30℃下在2年期间内的长期贮存。在贮存过程中，在含有精氨酸作为稳定剂的样品中形成了大量影响肠胃外药物安全性的未识别杂质，并且因此，这样的组合物不能被用于医疗实践。
2).可以将氢氧化钠、碳酸钠、甲基葡胺、TRIS、乙醇胺、二乙醇胺、碳酸氢钠和它们的各种组合作为稳定剂用于生产在超过2年的贮存中是稳定的、具有生理学pH值的静脉注射药物。
因此，要求保护的方法使得有可能生产作为水溶液存在的稳定的药物组合物，防止活性成分的破坏，和显著降低药物制备过程中微生物污染的可能性，以提高其安全性而不损害其治疗效率。
Claims (3)
1.用于制备作为水溶液存在的稳定的药物组合物的方法，所述药物组合物含有作为活性成分的琥珀酸、肌苷、烟酰胺、核黄素单核苷酸钠，通过将它们溶解在水中以及随后的无菌过滤而制备，其特征在于所述组合物补充有作为稳定剂的一种或多种选自包括氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、乙醇胺、二乙醇胺、碳酸钠、甲基葡胺的组的药学可接受组分，直到稳定溶液具有6.0至8.0的pH，组分的比例按重量％计为如下：
并且使所述溶液在100℃及8分钟的暴露时间至116℃及2分钟的暴露时间下进行额外的热灭菌。
2.根据权利要求1所述的用于制备稳定的药物组合物的方法，其特征在于，将碳酸氢钠作为所述稳定剂加入到所述组合物中，直到稳定溶液具有6.0至7.0的pH，组分的比例按重量％计为如下：
3.根据权利要求1所述的用于制备稳定的药物组合物的方法，其特征在于，将碳酸氢钠额外引入到所述组合物中，直到稳定溶液具有6.4至7.4的pH，组分的比例按重量％计为如下：
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