WO2018063028A1 - Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора - Google Patents

Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора Download PDF

Info

Publication number
WO2018063028A1
WO2018063028A1 PCT/RU2017/000658 RU2017000658W WO2018063028A1 WO 2018063028 A1 WO2018063028 A1 WO 2018063028A1 RU 2017000658 W RU2017000658 W RU 2017000658W WO 2018063028 A1 WO2018063028 A1 WO 2018063028A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
water
injection
inosine
nicotinamide
succinic acid
Prior art date
Application number
PCT/RU2017/000658
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Алексей Леонидович Коваленко
Андрей Юрьевич Петров
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан"
Priority to MYPI2019001541A priority Critical patent/MY193623A/en
Priority to MDA20190038A priority patent/MD4774C1/ru
Priority to CN201780073686.9A priority patent/CN110022858B/zh
Priority to BR112019006167A priority patent/BR112019006167A2/pt
Publication of WO2018063028A1 publication Critical patent/WO2018063028A1/ru
Priority to PH12019500702A priority patent/PH12019500702A1/en
Priority to CONC2019/0004133A priority patent/CO2019004133A2/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to a method for producing a stabilized pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution, which can be used to obtain a medicinal product for intravenous administration containing succinic acid, nicotinamide, inosine and riboflavin mononucleotide as active components and having cytoprotective properties.
  • thermolabile drugs that do not allow the use of standard sterilization modes and are currently using industrial technologies in combination with other methods of exposure (gamma radiation, ultrasound, etc.), including the use of chemical sterilization methods.
  • parenteral drugs based on succinic acid are widely known in medical practice.
  • a standard pharmacopoeial sterilization mode 120-122 ° C for 8-15 minutes is used.
  • thermolabile components For compositions containing thermolabile components, the use of standard sterilization conditions leads to the degradation of the ingredients with the formation of an unacceptable level of decomposition products. Thus, the determination of the optimal temperature regime for sterilization of multicomponent formulations based on succinic acid, additionally containing thermolabile ingredients, is the most important task in the development of new drugs.
  • a known method of obtaining a combined preparation containing a composition of succinic acid, inosine, nicotinamide and riboflavin mononucleotide which is described in patent EA 001099 and selected as a prototype.
  • the method consists in dissolving the above ingredients in water, filtering through a sterilizing filter, filling at room temperature in sterile ampoules and sealing without further use of thermal sterilization of the final product.
  • This method of obtaining a composition containing hydrolytically unstable inosine and nicotinamide, as well as thermolabile riboflavin mononucleotide, 1 has a significant drawback inherent in sterilization by filtration under aseptic conditions, namely, the potentially high likelihood of contamination by microorganisms in the preparation of the drug, since sterilizing filtration using a standard filter with size 0.22 ⁇ m pore creates a reliable barrier for bacteria, but often does not hold spores, viruses and mycoplasmas, which lowers the security solution using.
  • the objective of the invention is to develop a method for producing a stable pharmaceutical composition of known composition in the form of an aqueous solution, which allows to increase its safety when used due to the use of thermal sterilization.
  • the problem is solved in that in the method for producing a stabilized pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution containing succinic acid, inosine, nicotinamide, riboflavin sodium mononucleotide as active components, by dissolving them in water followed by sterilizing filtration, according to the invention, they are additionally introduced into the composition as a stabilizing agent, one or more pharmaceutically acceptable components selected from the group consisting of sodium hydroxide, trisoxymethylamine tan (TRIS), ethanolamine, diztanolamin, sodium carbonate, meglumine to obtain a stable solution with a pH in the range of 6.0 to 8.0 in the following ratio, wt. %:
  • TMS trisoxymethylamine tan
  • the problem is solved in that sodium bicarbonate is introduced into the composition as a stabilizing agent until a stable solution with a pH in the range of 6.0-7.0 is obtained, with the following ratio of components, wt.%:
  • the problem is solved in that as a stabilizing agent, sodium bicarbonate is additionally added to the composition to obtain a stable solution with a pH value in the range of 6.4-7.4, with the following ratio of components, wt.%: Amber acid 5.00-
  • one or more pharmaceutically acceptable components selected from a group comprising sodium hydroxide, trisoxymethylaminomethane (TRIS), ethanolamine, diethanolamine, sodium carbonate, meglumine.
  • TMS trisoxymethylaminomethane
  • This group consists of substances that are pharmaceutically acceptable for a composition containing succinic acid, inosine, nicotinamide, riboflavin sodium mononucleotide as active components, and allows you to save the spectrum of biological activity of the composition.
  • the quantitative content of the stabilizing agent which represents both the individual components listed above and their various combinations, was selected experimentally to obtain stable aqueous solutions with a pH in the range from 6.0 to 8.0.
  • the resulting solution has a physiologically acceptable range of pH values and is stable during long-term storage.
  • the stabilizing agent does not allow the indicated active components to degrade under the influence of temperature, which made it possible to additionally carry out thermal sterilization of the solution and thereby increase its safety when used as a solution for intravenous administration in medical practice.
  • Example 1 In the apparatus with a mixer capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 2.0 kg of inosine, 1.0 kg of nicotinamide, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, mix until the components are completely dissolved when heated to 40-60 ° C and then the volume of the solution is adjusted with water for injection to 100 l. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • composition obtained in example 1 is unstable - after cooling the solution in ampoules to room temperature, the precipitate of the initial least water-soluble ingredient, inosine, precipitated.
  • Example 2 In the apparatus with a stirrer with a capacity of 100 l, load 50.0 l of water for injection, 7.5 kg of succinic acid, 1.5 kg of inosine, 0.75 kg of nicotinamide, 0.15 kg of riboflavin mononucleotide, adjust the solution volume with water for injection up to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 750 mg (7.5 wt.%), Inosine 150 mg (1.5 wt.%), Nicotinamide 75 mg (0.75 wt.%), Riboflavin-5 sodium mononucleotide 15 mg (0.15 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 3 In the apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 5.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of inosine, 0.5 kg of nicotinamide, 0.1 kg of riboflavin mononucleotide, bring the volume of the solution with water for injection up to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 500 mg (5.0 wt.%), Inosine 100 mg (1.0 wt.%), Nicotinamide 50 mg (0.5 wt.%), Riboflavin-5 sodium mononucleotide 10 mg (0.1 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 4 In the apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 2.5 kg of succinic acid, 0.5 kg of inosine, 0.25 kg of nicotinamide, 0.05 kg riboflavin to monotone leotide, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 250 mg (2.5 wt.%), Inosine 50 mg (0.5 wt.%), Nicotinamide 25 mg (0.25 wt.%), Riboflavin 5 mg sodium mononucleotide 5 mg (0.05 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 5 In the apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 5.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of inosine, 0.5 kg of nicotinamide, 0.1 kg of riboflavin mononucleotide, adjust the volume of the solution with water for injection up to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed. Next, the ampoules are subjected to thermal sterilization with water vapor under pressure in the temperature range from 100 ⁇ 1 to 121 + 1 ° C by exposure for 8 minutes.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 500 mg (5.0 wt.%), Inosine 100 mg (1.0 wt.%), Nicotinamide 50 mg (0.5 wt.%), Riboflavin mononucleotide 10 mg (0 , 1 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • succinic acid 500 mg (5.0 wt.%), Inosine 100 mg (1.0 wt.%), Nicotinamide 50 mg (0.5 wt.%), Riboflavin mononucleotide 10 mg (0 , 1 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • the quantitative content of active and impurities was determined by HPLC under the following conditions: spectrophotometric detector, wavelength 254 nm, refractometric detector, chromatographic column Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl with a length of 250 mm with an internal diameter of 4.6 mm, filled with a sorbent with 5 ⁇ m grain size, or the like; eluent flow rate 0.7 ml / min; column temperature 25DC; chromatography time 30 minutes Table 1
  • composition obtained in example 5 does not withstand the standard regime of thermal sterilization (121 ⁇ 1 ° C, 8 min) - the active components decompose to form degradation products - nicotinic acid, hypoxanthine and unidentified impurities.
  • the mode of 100 ⁇ 1 ° C for 8 minutes also does not provide an acceptable level of impurities in the solution.
  • the initial stage of research indicates that the composition obtained according to example 5 is an aqueous solution of chemically active, thermolabile and hydrolyzable components, which, when thermally sterilized and stored, are prone to destruction with the formation of many unidentifiable impurities, which pose a potential danger for use in medical practice .
  • auxiliary components that are chemical preservatives, such as benzyl alcohol, benzalkonium chloride, cresol, propylene glycol at a concentration of 0.5-5.0% was also unsuccessful, since upon their addition, crystallization of a mixture of active components and a color change of the solution occurred from the solution, which testified to the chemical interaction of the active components with the auxiliary .
  • Example 6 In the apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 5 kg of succinic acid, 1.0 kg of inosine, 0.5 kg of nicotinamide, 0.1 kg of riboflavin mononucleotide and sodium hydroxide 3.40 kg to complete dissolution of the components and establish the pH of the solution 7.3-7.4 and then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • Example 7 In an apparatus with a 100-liter mixer, load 50.0 liters of water for injection, 7.5 kg of succinic acid, 1.5 kg of inosine, 0.75 kg of nicotinamide, 0.15 kg of riboflavin mononucleotide and sodium hydroxide 8.51 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 7.3-7.4 and then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 liters The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • Example 8 In the apparatus with a mixer capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 10 kg of succinic acid, 2.0 kg of inosine, 1.0 kg of nicotinamide, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide and sodium hydroxide 6.81 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 7.3-7.4 and then bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • Example 9 In the apparatus with a mixer capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 10 kg of succinic acid, 2.0 kg of inosine, 1.0 kg of nicotinamide, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide and sodium hydroxide 6.81 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 7.3-7.4 and then bring the volume of the solution with
  • Example 10 In the apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 15 kg of succinic acid, 3.0 kg of inosine, 1.5 kg of nicotinamide, 0.3 kg of riboflavin mononucleotide and sodium hydroxide, 22 kg before and Establishment of pH 7.3-7.4 and then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • Example 11 In the apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 20 kg of succinic acid, 4.0 kg of inosine, 2.0 kg of nicotinamide, 0.4 kg of riboflavin mononucleotide and sodium hydroxide 13, 62 kg to full dissolving the components and setting the pH to 7.3-7.4 and then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l. In the resulting composition, it was not possible to achieve complete dissolution of the components — the solution was a yellow homogeneous suspension.
  • model solutions Wl, W2, and N'3 with various amounts of sodium hydroxide were prepared to simulate pharmaceutically acceptable pH values of the solution in the range of 5, 4-8.4 (Examples 12,13,14).
  • the resulting solutions in ampoules were placed for 3 days in a Bindernpn climate chamber at a temperature of b0 ⁇ 2 ° C for stress testing and then the state of the solutions was visually evaluated. The results are presented in table 3.
  • Example 12 (Model solution ⁇ ). A device with a 100-liter stirrer is charged with 50.0 l of water for injection, 5.0 kg of succinic acid, 0.5 kg of nicotinamide, 1.0 kg of inosine, 0.1 kg of riboflavin mononucleotide, and sodium hydroxide to ensure a pH in the range from 5 1 , 4 to 8.4, the volume of the solution is adjusted with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with pore diameter 0.22 ⁇ m, poured into ampoules of 10 ml and sealed.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 500 mg (5.0 wt.%), Inosine 100 mg (1.0 wt.%), Nicotinamide 50 mg (0.5 wt.%), Riboflavin mononucleotide 10 mg (0 , 1 wt.%), Sodium hydroxide from 2.80 to 3.49 wt.%, Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 13 (Model solution N'2). A device with a 100-liter stirrer is charged with 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 0.5 kg of nicotinamide, 1.0 kg of inosine, 0.1 kg of riboflavin mononucleotide and sodium hydroxide to ensure a pH in the range from 5.4 to 8.4, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0, 2 wt.%), Sodium hydroxide from 5.60 to 6.98 wt.%, Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 14 (Model solution L'Z). A device with a 100-liter stirrer is charged with 50.0 l of water for injection, 12.5 kg of succinic acid, 1.25 kg of nicotinamide, 2.5 kg of inosine, 0.25 kg of riboflavin mononucleotide and sodium hydroxide to ensure a pH in the range from 5.4 to 8.4, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution was filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 1250 mg (12.5 wt.%), Inosine 250 mg (1.25 wt.%), Nicotinamide 125 mg (1.25 wt.%), Riboflavin mononucleotide 25 mg (0.25 wt.%), sodium hydroxide from 7.01 to 8.72 wt.%, water for injection up to 100.0 wt.%.
  • MP model solutions
  • the obtained data show the predominant effect of pH on the stability of model solutions and the absence of dependence on the concentrations of active components in the studied ranges, which indicates the key effect of hydrolysis processes on the stability of the composition, and not the chemical interaction between the components in the studied pH range from 6.0 to 8.0.
  • the series of vials obtained in example 13 were subjected to thermal steam sterilization under pressure in temperature range from 100 ⁇ 2 to 121 ⁇ 1 ° ⁇ with various time exposures from 2 to 8 minutes (Table 4).
  • the stability of the compositions after temperature exposure was studied under accelerated aging in a Binder KBF 240 climate chamber for 6 months, at a temperature 40 ⁇ 1 ° C.
  • the quantitative content of components and impurities was determined by HPLC under the following conditions: spectrometric detector, wavelength 254 nm, refractometric detector, chromatographic column Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl with a length of 250 mm with an internal diameter of 4.6 mm, filled with a sorbent with 5 ⁇ m grain size, or similar ; eluent flow rate 0.7 ml / min; column temperature 25DC; chromatography time is 30 minutes
  • composition of various pharmaceutically acceptable components from the selected group: sodium bicarbonate (EP 9.0, 01/2017: 0195, p. 3585), sodium carbonate: (EP 9.0, 01/2017: 0773, p. 3570), sodium hydroxide (EP 9.0, 01/2017: 0677, p. 3836), TRIS (EP 9.0, 01/2017: 1053, p.
  • the shelf life of the composition was established using the HPLC method: if at the time point of observation the concentration of active components was not less than 95.0 wt.% From the initial value, the content of unidentified impurities did not exceed 2.0 wt.% And the preparation remained sterile.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium bicarbonate 1376 mg (13.76 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium bicarbonate 1376 mg (13.76 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 16 sodium bicarbonate: series 16-100,
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium bicarbonate 1715 mg (17.15 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • compositions are preferred for clinical use, since one of the main syndromes in the treatment of diseases of the developed composition is a decrease in blood pH (acididemia).
  • inventive method for producing compositions by additionally introducing into the composition as a stabilizing agent one of the pharmaceutically acceptable components selected from the group consisting of sodium hydroxide, trisoxymethylaminomethane (TRIS), ethanolamine, diethanolamine, sodium carbonate, meglumine is illustrated by examples 17-30.
  • TMS trisoxymethylaminomethane
  • Example 17 sodium carbonate: series 17-100, 17-
  • each series of 10 ml ampoules contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg ( 0.2 wt.%), Sodium carbonate (11.66 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.% Example 18. (sodium carbonate: series 18-100, 18-116)
  • Example 20 (sodium hydroxide: series 20-100, 20-
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 691 mg
  • Example 21 (TRIS: series 21-100, 21-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, TRIS 19, 61 kg are completely loaded into a device with a 100-liter capacity. components and establish a pH of 6.0, then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0, 2 wt.%), TRIS 1961 mg (19.61 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 22 (TRIS: series 22-100, 22-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, TRIS 41.23 kg are fully loaded into a 100 L mixer with a stirrer. components and establish a pH of 8.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 4123 mg (41.23 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 23 (ethanolamine: series 23-100, 23-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, ethanolamine 9.8 kg are completely loaded into a device with a 100-liter capacity. components and establish a pH of 6.0 then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 liters The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Ethanolamine 980 mg (9.80 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
  • Example 24 (ethanolamine: series 24-100, 24-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, ethanolamine 11.0 kg are completely loaded into a device with a 100-liter capacity. components and establish a pH of 8.0 then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 liters The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Ethanolamine 1100 mg (11.0 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 25 (meglumine: series 25-100, 25-116)
  • a apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, meglumine 34.91 kg to completely dissolve the components and establish a pH of 8.0, then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into ampoules of 10 ml and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 3491 mg (34.91 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
  • Example 26 (meglumine: series 26-100, 26-116)
  • a apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, meglumine 31.32 kg to completely dissolve the components and establish a pH of 6.0, then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 3132 mg (31.32 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 27 (diethanolamine: series 27-100, 27-116)
  • a apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, diethanolamine 20.83 kg until complete dissolution of the components and establishing a pH of 8.0, then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 liters.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Diethanolamine 2083 mg (20.83 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 28 (diethanolamine: series 28-100, 28-116)
  • a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium diethanolamine 16.89 kg to completely dissolve the components and establish a pH of 6.0, then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Diethanolamine 1689 mg (16.89 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 29 (L-arginine: series 29-100, 29-116).
  • succinic acid 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, L-arginine 28.0 kg until the components are completely dissolved and pH 6.0 is established, then the solution volume is adjusted water for injection up to 100 liters.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), L-arginine 2830 mg (28.3 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
  • Example 30 (L-arginine: series 30-100, 30-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, L-arginine 33.5 kg complete dissolution of the components and establish a pH of 8.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), L- arginine 3350 g (33.50 wt.%), water for injection up to 100.0 mass. %
  • compositions by additionally introducing as a stabilizing agent several pharmaceutically acceptable components selected from the group consisting of sodium hydroxide, trisoxymethylaminomethane (TRIS), ethanolamine, diethanolamine, sodium carbonate, meglumine is illustrated in examples 31-91.
  • TMS trisoxymethylaminomethane
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 598 mg (5.98 wt.%), TRIS 554 mg (5.54 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • TRIS series 32-100
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 181 mg (1.81 wt.%), TRIS 1477 mg (14.77 wt.%), ⁇ water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 ass.%), inosine 200 mg (2.0 wt.%), nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), riboflavin mononucleotide 20 mg (0.2 wt.%), sodium hydroxide 883 mg (3.38 wt.%), TRIS 1293 mg (12.93 wt.%), water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 548 mg (5.48 wt.%), Meglumine 719 mg (7.19 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 339 mg (3.39 wt.%), Meglumine m 1654 mg (16.54 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 185 mg (1.85 wt.%), Meglumine 2228 mg (22.28 wt.%); Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 507 mg (5.07 wt.%), Ethanolamine 293 mg (2.93 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), sodium hydroxide 335 mg (3.35 wt.%), ethanolamine 522 mg (5.22 wt.%), water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 168 mg (1.68 wt.%), Ethanolamine 723 mg (7.23 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 493 mg (4.93 wt.%), L-arginine 959 mg (9.59 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 357 mg (3.57 wt.%), L-arginine 1427 mg (14.27 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 190 mg (1.9 wt.%), L-arginine 1968 mg (19.68 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 250 mg (2.5 0 wt.%), Diethanolamine 1329 mg (13.29 wt.%), Water for injection up to 100.0 Maqc.%.
  • succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 250 mg (2.5 0 wt.%), Diethanolamine 1329 mg (13.29 wt.%), Water for injection up to 100.0 Maqc.%.
  • Example 44. sodium hydroxide, diethanolamine: series
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 366 mg (3.66 wt.%), Diethanolamine 821 mg (8.21 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each ampoule of 10 ml contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), inosine 200 mg (2.0 wt.%), nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), riboflavin mononucleotide 20 mg (0.2 wt. %), sodium hydroxide 164 mg (1.64 wt.%), diethanolamine 1256 mg (12.56 wt.%), water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0, 2 wt.%), TRIS 1640 mg (16.4 wt.%), Meglumine 2103 mg (21.03 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 1000 mg (10.0 wt.%), Meglumine 1772 mg (17.72 wt.%), Water for injection up to 100, 0 wt. %
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 502 mg (5.02 wt.%), Meglumine 2329 mg (23.29 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 49. (meglumine, L-arginine: series 49-100, 49-
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 2353 mg (23.53 wt.%), L-arginine 1092 mg (10.92 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 1504 mg (15.04 mass L), L-arginine 1707 mg (17.07 mass%), water for injection up to 100.0 mass%
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 871 mg (8.71 wt.%), L-arginine 2018 mg (20.18 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 2036 mg (20.36 wt.%), Ethanolamine 459 mg (4.59 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 1572 mg (15.72 wt.%), Ethanolamine 546 mg (5.46 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 633 mg (6.33 wt.%), Ethanolamine 782 mg (7.82 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 55 (sodium carbonate, sodium hydroxide: 55-100 series, 55a-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium carbonate 4.11 kg and sodium are loaded into a device with a 100 liter capacity hydroxide 4.04 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 6.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium carbonate 411 mg (4.11 wt.%), Sodium; hydroxide 404 mg (4.04 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 56 Example 56.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium carbonate 882 mg (8.82 wt.%), Sodium hydroxide 325 mg (3.25 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 57 (sodium carbonate, sodium hydroxide: 57-100 series, 57-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium carbonate 14.14 kg and sodium are loaded into a device with a 100 liter capacity hydroxide of 1.62 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 8.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter ! 0.22 ⁇ m, poured into ampoules with a volume of 10 ml and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), inosine 200 mg (2.0 wt.%), nicotinamide 100 mg
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium carbonate 486 mg
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium carbonate 874 mg
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium carbonate 1470 mg
  • EXAMPLE 61 acids 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 2.60 kg and meglumine 11.08 kg, TRIS 12.59 kg until the components are completely dissolved and pH 8.0 is established, adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • the obtained series of ampoules are subjected to thermal sterilization with water vapor under pressure in the temperature ranges 100 ° C or 11 ° C with an exposure of 2 and 8 minutes, respectively.
  • Each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg
  • TRIS 1259 mg (12.59 wt.%) Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 62 (sodium hydroxide, meglumine, TRIS: series 62-100, 62-116) 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2 , 0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 3.62 kg and meglumine 11.76 kg, TRIS 2.60 kg until the components are completely dissolved and pH 7.1 is adjusted, the solution volume is adjusted with water for injection to 100 l . The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0.2 wt.%), Sodium hydroxide 362 mg (3.62 wt.%), Meglumine 1176 mg
  • Example 63 (sodium hydroxide, meglumine, TRIS: series 63-100, 63-116) 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2 , 0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 1.3 kg, TRIS 11.3 kg and meglumine 8.47 kg to completely dissolve the components and establish a pH of 6.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 l . The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg
  • Example 64 (sodium hydroxide, ethanolamine, TRIS: series 64-100, 64-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 3.98 kg and ethanolamine are loaded into a device with a 100-liter mixer. 4.19 kg, TRIS 1.80 kg until the components are completely dissolved and pH is set at 8.0, the volume of the solution is adjusted with water for injection to 100 l. The resulting solution is filtered. through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, it is poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg
  • Example 65 (sodium hydroxide, ethanolamine, TRIS: series 65-100, 65-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 3.08 kg and ethanolamine are loaded into a device with a 100-liter mixer 3.48 kg, TRIS 4.88 kg to completely dissolve the components and establish a pH of 7.1, bring the volume of the solution with water for injection to 100 l. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg
  • Example 66 sodium hydroxide, ethanolamine, TRIS: series 66-100, 66-116. 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 1.54 kg and ethanolamine are loaded into a device with a 100-liter mixer 6.88 kg, TRIS 1.13 kg to completely dissolve the components and establish a pH of 6.0, adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • the resulting series of ampoules are subjected to thermal sterilization with water vapor under pressure in the temperature ranges 100 ° C or 116 ° C with an exposure of 2 and 8 minutes, respectively.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 1.54 mg
  • Example 67 (sodium hydroxide, meglumine, L-arginine: series 67-100, 67-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 4.37, meglumine are loaded into a device with a 100 liter capacity , 63 kg and L-arginine 4.90 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 8.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed. Further, the resulting series of ampoules are subjected to thermal sterilization with water vapor under pressure in the temperature ranges 100 ° C or 11 ° C with an exposure of 2 and 8 minutes, respectively.
  • Each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg
  • Example 68 (sodium hydroxide, meglumine, L-arginine: series 68-100, 68-116) 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide are loaded into a device with a 100-liter stirrer , 2.0 kg inosine, 0.2 kg riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 3.28 kg meglumine 6.16 kg and L-arginine 9.82 kg until the components are completely dissolved and pH 7.0 is established, the solution volume is adjusted with water for injection up to 100 liters The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 328 mg (3.28 wt.%), Meglumine 616 mg (6.16 wt.%), L-arginine 982 mg (9.82 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • EXAMPLE 69 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 2.20 kg, meglumine 10.0 kg and L-arginine 9.44 kg to completely dissolve the components and establish a pH of 6.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • the obtained series of ampoules are subjected to thermal sterilization with water vapor under pressure in the temperature ranges 100 ° C or 11 ° C with an exposure of 2 and 8 minutes, respectively.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 220 mg (2.20 wt.%), Meglumine 1000 mg (10.0 wt.%), L-arginine 944 mg (9.44 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 1580 mg (15.8 wt.%), Meglumine (6.33 wt.%), L-arginine 633 mg (14.60 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 1108 mg (11.08 wt.%), Meglumine 1040 mg (10.40 wt.%), L-arginine 576 mg (5.76 wt.%), Water for injection up to 100 , 0 mass. %
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 611 mg (6.11 wt.%), Meglumine 1020 mg (10.20 wt.%), L-arginine 1020 mg (10.20 wt.%), Water for injection up to 100 , 0 mass. %
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 134 mg (13.4 wt.%), Meglumine 498 mg (4.98 wt.%), Ethanolamine 587 mg (5.87 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass %
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 1042 mg (10.42 wt.%), Meglumine 890 mg (8.90 wt.%), Ethanolamine 265 mg (2.65 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass %
  • each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), riboflavin mononucleotide 20 mg (0.2 wt.%), TRIS 396 mg (3.96 wt.%), meglumine 1168 mg (11.68 wt.%), ethanolamine 416 mg (4.16 wt. .%), water for injection up to 100.0 mass. %
  • 76-100, 76-116 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, TRIS 19.26 kg, ethanolamine 2 are loaded into a device with a 100-liter mixer. , 99 kg and L-arginine 8.78 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 8.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 1926 mg (19.26 wt.%), Ethanolamine 299 mg (2.99 wt.%), L-arginine 878 mg (8.78 wt.%), Water for injection up to 100 , 0 mass. %
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 1123 mg (11.23 wt.%), Ethanolamine 190 mg (1.90 wt.%), L-arginine 910 mg (9.10.0 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass. %
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), TRIS 562 mg (5.62 wt.%), Ethanolamine 626 mg (6.26 wt.%), L-arginine 208 mg (2.08 wt.%), Water for injection up to 100 , 0 mass. % Example 79.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 1993 mg (19.93 wt.%), Ethanolamine 398 mg (3.98 wt.%), L-arginine 227 mg (2.27 wt.%), Water for injection up to 100 , 0 mass. %
  • Example 80 (meglumine, ethanolamine, L-arginine: series 80-100, 80-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, meglumine 16.53 kg, ethanolamine 2 are loaded into a device with a 100-liter mixer. , 58 kg and L-arginine 7.24 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 6.7, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg
  • Example 81 (meglumine, ztanolamine, L-arginine: series 81-100, 81-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, meglumine 7.88 kg, ethanolamine 4 are loaded into a device with a 100 liter capacity , 28 kg and L-arginine 8.71 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 6.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • the resulting series of ampoules are subjected to thermal sterilization with water vapor under pressure in the temperature ranges 100 ° C or 116 ° C with an exposure of 2 and 8 minutes, respectively.
  • Each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 194 mg (19.4 wt.%), Diethanolamine 317 mg (3.17 wt.%), TRIS 1203 mg (12.03 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 163 mg (16.3 wt.%), Diethanolamine 697 mg (6.97 wt.%), TRIS 289 g (2.89 wt.%), water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 ,, 2 wt.%), Meglumine 607 mg (6.07 wt.%), Diethanolamine 718 mg (7.18 wt.%), TRIS 747 mg (7.47 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass%.
  • Example 85 (sodium hydroxide, meglumine, ethanolamine, L-arginine: series 85-100, 85-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 3.39 kg, meglumine are loaded into a device with a 100 liter capacity 10.57 kg, ethanolamine 1.18 kg and L-arginine 3.35 kg to completely dissolve the components and establish a pH of 8.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 339 mg (3.39 wt.%), Meglumine 1057 mg
  • Example 86 (sodium hydroxide, meglumine, ethanolamine, L-arginine: 86-100 series, 86-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 1.54 kg, meglumine are loaded into a device with a 100-liter mixer 7.62 kg, ethanolamine 2.62 kg and L-argininab, 97 kg until the components are completely dissolved and pH 6.0 is established, the solution volume is adjusted to 100 liters with water for injection.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • the resulting series of ampoules are subjected to thermal sterilization with water vapor under pressure in the temperature ranges 10 ° C or 116 ° C with an exposure of 2 and 8 minutes, respectively.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 154 mg (1.54 wt.%), Meglumin76
  • Example 87 (sodium hydroxide, meglumine, ethanolamine, TRIS: series 87-100, 87-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 2.62 kg, meglumine are loaded into a device with a 100 liter capacity 5.70 kg, ethanolamine 4.18 kg and TRIS 3.17 kg to completely dissolve the components and establish a pH of 8.0, adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed. Further, the obtained series of ampoules are subjected to thermal sterilization with water vapor under pressure in the temperature ranges 10 ° C or ⁇ 116 ° C with an exposure of 2 and 8 minutes, respectively.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 262 mg (2.62 wt.%), Meglumine 570 mg (5.70 wt.%), Ethanolamine 418 mg (4.18 wt.%), TRIS 317 mg (3.17 wt.%), water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 88 sodium hydroxide, meglumine, ethanolamine, TRIS: 88-100, 88-116 series. 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 1.54 kg, meglumine are loaded into a device with a 100-liter mixer 7.61 kg, ethanolamine 2.36 kg and TRIS 5.45 kg to completely dissolve the components and establish a pH of 6.0, adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed. Further received series The ampoules are subjected to thermal sterilization with steam under pressure in the temperature ranges of 10 ° C or 11 ° C with an exposure of 2 and 8 minutes, respectively.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Sodium hydroxide 154 mg (1.54 wt.%), Meglumine 761 mg (7.61 wt.%), Ethanolamine 236 mg (2.36 wt.%), TRIS 545 mg (5.45 wt. .%), water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 89 (meglumine, ethanolamine, diethanolamine,
  • TRIS 89-100, 89-116 series). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, meglumine 7.45 kg, ethanolamine 3 are loaded into a device with a 100-liter mixer. , 80 kg, diethanolamine 3.98 kg, TRIS 9.96 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 8.0, bring the volume of the solution with water for injection to 100 l. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0, 2 wt.%), Meglumine 745 mg (7.45 wt.%), Ethanolamine 380 mg (3.80 wt.%), Diethanolamine 398 mg (3.98 wt.%), TRIS 996 mg (9.96 wt. .%), water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 90 (meglumine, ethanolamine, diethanolamine,
  • TRIS 90-100, 90-116 series).
  • 100 l load 50.0 l of water for injection 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, meglumine 10.00 kg, ethanolamine 2.50 kg diethanolamine 2 , 50 kg, TRIS 15.1 kg until the components are completely dissolved and pH is set at 8.0, the volume of the solution is adjusted with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 1000 mg (10.0 wt.%), Ethanolamine 250 mg (2.50 wt.%), Diethanolamine 250 mg (2.50 wt.%), TRIS151 mg (15.1 wt. .%), water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 91 (meglumine, ethanolamine, diethanolamine,
  • TRIS series 91-100, 91-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, meglumine 16.53 kg, ethanolamine 1 are loaded into a device with a 100-liter mixer. 55 kg diethanolamine 2.67 kg, TRIS 3.07 kg until the components are completely dissolved and pH 6.0 is established, the volume of the solution is adjusted with water for injection to 100 l. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 1653 mg (16.53 wt.%), Ethanolamine 155 mg (1.55 wt.%), Diethanolamine 267 mg (2.67 wt.%), TRIS 307 mg (3.07 wt.%), water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 92 sodium hydroxide, sodium bicarbonate: series 92-100, 92-116. 50.0 l of water for injection, 10.0 kg of succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, sodium hydroxide 6.77 kg and sodium are loaded into a device with a 100 liter capacity bicarbonate2,05 kg to complete dissolution of the components and establish a pH of 7.4, then bring the volume of the solution with water for injection to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • each 10 ml ampoule contains - succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), inosine 200 mg (2.0 wt.%), nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), riboflavin mononucleotide 20 mg (0.2 wt.%), sodium hydroxide 598 mg (5.98 wt.%), sodium bicarbonate 205 mg (2.05 wt.%), water for injection up to 100, 0 wt. %
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0 , 2 wt.%), Meglumine 3306 mg (33.06 wt.%), Sodium bicarbonate 249 mg (2.49 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0, 2 wt.%), TRIS 2052 mg (20.52 wt.%), Sodium bicarbonate 290 mg (2.90 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0, 2 wt.%), TRIS 2052 mg (20.52 wt.%), Sodium bicarbonate 10 mg (0.10.0 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt.%.
  • Example 96 (meglumine, sodium hydroxide, sodium bicarbonate: series 96-100, 96-116). 50.0 l of water for injection, 10.0 kg, is loaded into a device with a mixer with a capacity of 100 l succinic acid, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, meglumine 16.53 kg, sodium hydroxide 3.39 kg and sodium bicarbonate 2.37 kg until the components are completely dissolved and pH 7 is established, 3 then adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l.
  • the resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 ⁇ m, poured into 10 ml ampoules and sealed.
  • the resulting series of ampoules are subjected to thermal sterilization with water vapor under pressure in the temperature ranges 100 ° C or 116 ° C with an exposure of 2 and 8 minutes, respectively.
  • Each 10 ml ampoule contains succinic acid 1000 mg (10.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin mononucleotide 20 mg (0, 2 wt.%), Meglumine 1653 mg (16.53 wt.%), Sodium hydroxide 339 mg (3.39 wt.%), Bicarbonate 237 mg (2.37 wt.%), Water for injection up to 100, 0 wt.%.
  • compositions obtained in examples 29, 40-42, 49-51, 67-72, 76-81, 85-86, which included L-arginine did not withstand long-term storage for 2 years at a temperature of 30 ° C.
  • samples containing arginine as a stabilizing agent a significant amount of unidentified impurities is formed during storage, the presence of which reduces the safety of parenteral drug use, and, therefore, these compositions cannot be used in medical practice.
  • the inventive method allows to obtain a stabilized pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution, to prevent the destruction of active components and significantly reduce the likelihood of microorganism contamination during preparation of the drug, which increases its safety while maintaining therapeutic efficacy.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

 Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора содержит в качестве активных компонентов янтарную кислоту, инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, в качестве стабилизирующего агента в композицию дополнительно вводят один или несколько фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, включающей натрия гидроксид, трисоксиметиламинометан (ТРИС), этаноламин, диэтаноламин, натрия карбонат, меглюмин до получения стабильного водного раствора со значением рН в диапазоне от 6,0 до 8,0 с последующей стерилизующей фильтрацией растворенной композиции и дополнительного проведения термической стерилизации при температуре от 100° С и времени экспозиции 8 минут до 116°С и времени экспозиции 2 минуты.

Description

ОПИСАНИЕ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛИЗИРОВАННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ В ВИДЕ ВОДНОГО РАСТВОРА
Область техники
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора, который может быть использован для получения лекарственного препарата для внутривенного введения, содержащего в качестве активных компонентов янтарную кислоту, никотинамид, инозин и рибофлавина мононуклеотид и обладающего цитопротекторными свойствами.
Предшествующий уровень техники
Разработка эффективных комбинированных лекарственных препаратов для внутривенного введения является важной технологической задачей, так как использование высоко реакционноспособных ингредиентов в составе таких композиций, очень часто приводит к химическому взаимодействию активных компонентов, с образованием нежелательных, часто токсичных примесей и продуктов разложения на всех стадиях получения лекарственного препарата.
При получении стерильных растворов лекарственных препаратов одним из наиболее сложных процессов, приводящих к образованию нежелательных примесей и снижающих безопасность применения препарата, является процесс финишной стерилизации, при котором происходит полное уничтожение всех видов микроорганизмов и их спор. В настоящее время наиболее широко используемым методом финишной стерилизации в промышленном производстве лекарственных препаратов является термическая стерилизация насыщенным водяным паром под давлением (автоклавирование) . Параметры этого процесса регламентированы в международных фармакопеях (ГФ XIII, ЕР 9,0, USP 39). Стандартную стерилизацию насыщенным паром водных i растворов лекарственных препаратов осуществляют при температуре 120- 122 °С под давлением в течение 8-15минут в зависимости от физико-химических свойств и других параметров объекта термической стерилизации.
Однако на практике часто встречаются лекарственные препараты, которые содержат термолабильные лекарственные вещества, не позволяющие применить стандартные режимы стерилизации и в настоящее время используются промышленные технологии в комплексе с другими способами воздействия (гамма-излучение, ультразвук и др.) , в том числе с применением химических методов стерилизации.
Так, в заявке RU 2001117337 предлагается вариант радиационной стерилизации растворов, в патенте ;RU 2519841 стерилизация СВЧ-сверхвысокочастотным излучением. В заявке Б 2006142783стерилизация осуществляется в обработке импульсными высоковоль ными разрядами, генерирующими стерилизующее УФ излучение, а в заявке RU 2000130091предлагаетсяспособ электрохимической стерилизации жидкостей химически активными частицами.
В настоящее время для стерилизации нестабильных водных растворов используются также комбинации режимов термической и физической стерилизации: так в патенте RU 2238108 нагрев осуществляют воздействием электромагнитного поля СВЧ, а стерилизацию осуществляют электромагнитным полем КВЧ . В заявке RU 2003115619 предложен оригинальный комбинированный способ стерилизации, путем воздействия электрического поля и акустической вибрации.
Однако, поскольку многие комбинированные нестандартные методы стерилизации не дают высокой гарантии отсутствия микробной контаминации лекарственного препарата, при его приготовлении в раствор часто добавляют разрешенные международными фармакопеями различные водорастворимые антимикробные консерванты: бензиловый спирт (RU 2209070, RU 210550, RU 2326669, RU 2192855, US 20150126466, UA 26343), бензалкония хлорид (RU 2419417, UA 26343), хлорбутанол (UA 26343), метакрезол (РФ 2093144), крезол (RU 2020954), фенол (RU 2111012). Данный комбинированный способ позволяет стерилизовать термолабильные лекарственные препараты при нестандартных режимах стерилизации, однако он имеет весьма существенный недостаток - ограничение к медицинскому применению, особенно в педиатрической практике ; (ГФ XIII, ОФС .1.1.0016.15 Стерилизация).
Необходимо отметить, что парентеральные лекарственные препараты на основе янтарной кислоты широко известны в медицинской практике. В большинстве описанных примерах, при стерилизации многокомпонентных препаратов на основе водных растворов янтарной кислоты (патенты ЕА 000879, ЕА 007865, RU 2536994 и RU 2549448) используют стандартный фармакопейный режим стерилизации 120- 122 °С в течение 8-15 мину .
Известно, что для композиций, содержащих термолабильные компоненты, применение стандартных режимов стерилизации приводят к деградации ингредиентов с образованием неприемлемого уровня продуктов разложения. Таким образом, определение оптимального температурного режима стерилизации многокомпонентных составов на основе янтарной кислоты, дополнительно содержащих термолабильные ингредиенты является важнейшей задачей при разработке новых лекарственных препаратов.
Известен способ получения комбинированного препарата, содержащего композицию янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина мононуклеотида, который описан в патенте ЕА 001099 и выбран в качестве прототипа. Способ заключается в растворении вышеуказанных ингредиентов в воде, фильтрации через стерилизующий фильтр, розливе при комнатной температуре в стерильные ампулы и запайке без дальнейшего применения термической стерилизации конечного продукта .
Данный способ получения композиции, содержащей гидролитически неустойчивые инозин и никотинамид, а также термолабильный рибофлавина мононуклеотид, 1 обладает существенным недостатком, присущим стерилизации фильтрованием в асептических условиях, а именно потенциально высокой вероятностью контаминации микроорганизмами при приготовлении препарата, поскольку стерилизующая фильтрация с использованием стандартного фильтра с размером пор 0,22 мкм создает надежный барьер для бактерий, но часто не удерживает споры, вирусы и микоплазмы, что снижает безопасность раствора при использовании .
Кроме того, очевидно, что отказ в прототипе от этапа стандартной термической стерилизации в течение 8-15 минут при 120-122°С обусловлен термической и гидролитической нестабильностью ингредиентов, входящих в композицию. Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является разработка способа получения стабилизированной фармацевтической композиции известного состава в виде водного раствора, позволяющего повысить его безопасность при использовании за счет применения термической стерилизации.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора, содержащего в качестве активных компонентов янтарную кислоту, инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, путем их растворения в воде с последующей стерилизующей фильтрацией, согласно изобретению, в композицию дополнительно вводят в качестве стабилизирующего агента один или несколько фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, включающей натрия гидроксид, трисоксиметиламинометан (ТРИС) , этаноламин, дизтаноламин, натрия карбонат, меглюмин до получения стабильного раствора со значением рН в диапазоне от 6,0 до 8,0 при следующем соотношении компонентов, масс . % :
янтарная кислота 5,00-
12, 50
инозин 1,00-2,40 никотинамид 0,50-1,20 рибофлавина мононуклеотида натрия 0,10-0,24 стабилизирующий агент 3,21- 51,30 ι
вода до 100,0 %, и дополнительно проводят термическую стерилизацию раствора при температуре от 100°С и времени экспозиции 8 минут до 11б°С и времени экспозиции 2 минуты. В частном случае, поставленная задача решается тем, что в качестве стабилизирующего агента в композицию вводят натрия гидрокарбонат до получения стабильного раствора со значением рН в диапазоне 6,0-7,0, при следующем соотношении компонентов, масс.%:
янтарная кислота 5,00-
12, 50
инозин 1,00-2,40 никотинамид 0,50-1,20 рибофлавина мононуклеотида натрия 0,10-0,24 натрия гидрокарбонат 13,70-17,20 вода до 100,0 %.
Кроме того, в частном случае, поставленная задача решается тем, что в качестве стабилизирующего агента в композицию дополнительно вводят натрия гидрокарбонат до получения стабильного раствора со значением рН в диапазоне 6,4-7,4, при следующем соотношении компонентов, масс.%: янтарная кислота 5,00-
12, 50
инозин 1,00-2,40 никотинамид 0,50-1,20 рибофлавина мононуклеотида натрия 0,10-0,24 стабилизирующий агент 3,21-
33, Об
натрия гидрокарбонат 0,10-2,90 вода до 100,0 % .
В заявленном способе получения стабилизированной фармацевтической композиции, в нее дополнительно вводят в качестве стабилизирующего агента один или несколько фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, включающей натрия гидроксид, трисоксиметиламинометан (ТРИС) , этаноламин, диэтаноламин, натрия карбонат, меглюмин.
Данная группа состоит из веществ, которые являются фармацевтически приемлемыми для состава, содержащего в качестве активных компонентов янтарную кислоту, инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, и позволяет сохранить спектр биологической активности композиции.
При этом количественное содержание стабилизирующего агента, который представляет собой как , отдельные вышеперечисленные компоненты, так и их различные сочетания, подобрано опытным путем до получения стабильных водных растворов со значением рН в диапазоне от 6,0 до 8,0.
Кроме того, в результате проведенных опытов выявлено, что добавление натрия гидрокарбоната в известную композицию в качестве стабилизирующего агента или дополнительно к нему, позволяет получать стабильный водный раствор с более узким диапазоном рН от 6,0 до 7,0 и от 6,4 до 7,4, что также является физиологически приемлемыми показателями рН для внутривенного введения препарата.
Авторами настоящего изобретения впервые установлен факт влияния одного или нескольких фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, включающей натрия гидроксид, трисоксиметиламинометан (ТРИС) , этаноламин, диэтаноламин, натрия карбонат, меглюмин, а также натрия гидрокарбоната на стабильность водного раствора, содержащего такие гидролитически нестабильные компоненты как никотинамид и инозин, а также термолабильный рибофлавина мононуклеотид, при термическом воздействии. Полученный раствор имеет физиологически приемлемый диапазон значений рН и стабилен при длительном хранении. Таким образом, стабилизирующий агент не позволяет разрушаться указанным активным компонентам под действием температуры, что сделало возможным дополнительно проводить термическую стерилизацию раствора и тем самым повысить его безопасность при применении в виде раствора для внутривенного введения в медицинской практике .
Варианты осуществления изобретения |
Осуществление заявляемого способа получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора может быть проиллюстрировано нижеприведенными примерами.
На начальном этапе, для изучения факторов, влияющих на стабильность новой композиции, исследовали водный раствор, содержащий активные компоненты аналогично прототипу, масс: янтарная кислота 10,0 масс.%, инозин 2,0 масс.%, никотинамид 1,0 масс.% и рибофлавина мононуклеотид 0,2 масс.%, воды для инъекций до 100,0 масс.% полученный в примере 1.
Пример 1. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида , 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, перемешивают до полного растворения компонентов при нагревании до 40-60°С и далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаиваю .
Исследования показали, что состав композиции, полученный в примере 1 является нестабильным - после охлаждения раствора в ампулах до комнатной температуры выпал осадок исходного наименее растворимого в воде ингредиента - инозина.
Для получения пороговых значений растворимости ингредиентов прототипа были получены три модельных состава с различным содержанием активных компонентов при сохранении мольных соотношений активных веществ (примеры 2, 3, 4) .
Пример 2. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 7,5 кг янтарной кислоты, 1,5 кг инозина, 0,75 кг никотинамида , 0,15 кг рибофлавина мононуклеотида , доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 750 мг (7,5 масс.%), инозин 150 мг (1,5 масс.%), никотинамид 75 мг (0,75 масс.%), рибофлавина-5мононуклеотид натрия 15 мг (0,15 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 3. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 5,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг инозина, 0,5 кг никотинамида, 0,1 кг рибофлавина мононуклеотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 500 мг (5,0 масс.%), инозин 100 мг (1,0 масс.%), никотинамид 50 мг (0,5 масс.%), рибофлавина- 5мононуклеотид натрия 10 мг (0,1 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 4. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 2,5 кг янтарной кислоты, 0,5 кг инозина, 0,25 кг никотинамида, 0,05 кг рибофлавина монону леотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 250 мг (2,5 масс.%), инозин 50 мг (0,5 масс.%), никотинамид 25 мг (0,25 масс.%), рибофлавина- 5мононуклеотид натрия 5 мг (0,05 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Наблюдение за образцами препарата показали, что в растворе, полученном в примере 2, также постепенно образуется осадок инозина, а композиции, полученные в примерах 3 и 4, осадка инозина не образовывали и были пригодны для дальнейшего исследования.
Результаты исследования раствора, полученного в примере 3, содержащего максимальные концентрации активных компонентов, который дополнительно подвергали термической стерилизации при различных температурах в интервале 100-120 С° со стандартной выдержкой 8 минут приведены в примере 5.
Пример 5. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 5,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг инозина, 0,5 кг никотинамида, 0,1 кг рибофлавина мононуклеотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее ампулы подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазоне температур от 100±1 до 121+1 °С экспозицией в течение 8 минут. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 500 мг (5,0 масс.%), инозин 100 мг (1,0 масс.%), никотинамид 50 мг (0,5 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 10 мг (0,1 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%. До и после стерилизации определяли количественное содержание активных компонентов и уровень образовавшихся примесей в процессе стерилизации и использованием метода ВЭЖХ (таблица 1) . Количественное содержание активных и примесей определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм, рефрактометрический детектор, хроматографическая колонка Phenomenex Luna Phenyl -Hexyl длиной 250 мм с внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сорбентом зернением 5 мкм, или аналогичная; скорость потока элюента 0,7 мл/мин, температура колонки 25DC; время хроматографирования 30 мин. Таблица 1
Термическая стерилизация композиции
Figure imgf000012_0001
Композиция, полученная по примеру 5, не выдерживает стандартный режим термической стерилизации (121±1°С, 8 мин) - происходит разложение активных компонентов с образованием продуктов деградации - никотиновой кислоты, гипоксантина и неидентифицированных примесей. Режим 100±1°С 8 минут также не обеспечивает приемлемый уровень примесей в растворе.
Таким образом, начальный этап исследований свидетельствует, что композиция, полученная по примеру 5 представляет собой водный раствор химически активных, термолабильных и подверженных гидролизу компонентов, которые при термической стерилизации и хранении склонны к разрушению с образованием множества неидентифицируемых примесей, представляющих потенциальную опасность применения в медицинской практике. Кроме того, полученный раствор имел нефизиологические значения рН=3,15, что также не позволяет применять такой раствор в качестве препарата для внутривенного введения.
Попытка уменьшить риск контаминации микроорганизмами в условиях асептического розлива лекарственной композиции и путем введения в состав вспомогательных компонентов, являющихся химическими консервантами, таких как бензиловый спирт, бензалкония хлорид, крезол, пропиленгликоль в концентрации 0,5-5,0 % также оказалась неудачной, так как при их добавлении происходила кристаллизация из раствора смеси активных компонентов и изменение цвета раствора, что свидетельствовало о химическом взаимодействии активных компонентов со вспомогательными.
Попытка стерилизации состава прототипа аль ернативными методами физико-химической стерилизации (радиационная, СВЧ) также оказалась неудачной вследствие быстрой деградации рибофлавина мононуклеотида натрия с образованием окрашенных продуктов разложения и осадка.
На следующем этапе проводились исследования модельной композиции с оптимальным физиологическим значением рН=7,3- 7,4 соответствующим рН крови человека, пригодной для дальнейшей термической стерилизации, при этом в состав в качестве стабилизирующего компонента вводили натрия гидроксид (примеры 6-11) .
Пример 6. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 5 кг янтарной кислоты, 1,0 кг инозина, 0,5 кг никотинамида , 0,1 кг рибофлавина мононуклеотида и натрия гидроксида 3,40 кг до полного растворения компонентов и установления рН раствора 7,3-7,4 и далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают .
Пример 7. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 7,5 кг янтарной кислоты, 1,5 кг инозина, 0,75 кг никотинамида, 0,15 кг рибофлавина мононуклеотида и натрия гидроксида 8,51 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,3-7,4 и далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают .
Пример 8. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10 кг янтарной кислоты, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида и натрия гидроксида 6,81 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,3-7,4 и далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаиваю . Пример 9. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 12,5 кг янтарной кислоты, 2,5 кг инозина, 1,25 кг никотинамида , 0,25 кг рибофлавина мононуклеотида и натрия гидроксида8 , 52 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,3-7,4 и далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаиваю .
Пример 10. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 15 кг янтарной кислоты, 3,0 кг инозина, 1,5 кг никотинамида, 0,3 кг рибофлавина мононуклеотида и натрия гидроксидаЮ , 22 кг до и установлениярН 7,3-7,4 и далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают.
Пример 11. В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 20 кг янтарной кислоты, 4,0 кг инозина, 2,0 кг никотинамида, 0,4 кг рибофлавина мононуклеотида и натрия гидроксида13 , 62 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,3-7,4и далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. В полученной композиции не удалось достичь полного растворения компонентов - раствор представлял собой желтую гомогенную суспензию.
Оценку эффективности применения натрия гидроксида в качестве солюбилизатора полученных растворов проводили в течение 10 дней после розлива в ампулы (таблица 2) анализируя визуально по 100 ампул на наличие изменения агрегатного состояния (выпадения осадка) и изменения цвета раствора. Полученные образцы хранили в климатической камере Binder KBF 240при 25°С
Таблица 2
Результаты наблюдения за композициями, содержащими в качестве солюбилизатора натрия гидроксид по примерам 6-11.
Figure imgf000016_0001
Проведенные опыты показали, что добавление натрия гидроксида к композиции, аналогичной прототипу (янтарная кислота 10,0 масс. %, инозин 1,0 масс.%, никотинамид 0,5 масс.% и рибофлавина мононуклеотид 0,2 масс.%, воды до 100,0 масс.%), позволило полностью растворить активные компоненты (Пример 8) . Водные растворы композиции с концентрацией активных компонентов в 1,25 и 1,5 раза больше (Приметы 9 и 10) и в два раза меньше (Пример б) также были успешно солюбилизированы. Композицию с содержанием активных компонентов в два раза больше чем в прототипе (Пример 11) солюбилизировать натрия гидроксидом до истинного раствора не удалось .
Поскольку влияние кислотности среды и температуры стерилизации многокомпонентных водных растворов во многом определяется совокупностью эмпирических факторов, для дальнейшего исследования нами были определены пределы содержания активных компонентов, соответствующие прототипу: янтарная кислота 5,0-12,5, инозин 1,0-2,5, никотинамид 0,5- 1,25, рибофлавина мононуклеотид 0,1-0,25 масс.%, дающих после добавления стабилизирующего агента натрия гидроксида устойчивый истинный раствор в течение 10 дней после розлива в ампулы до проведения процесса термической стерилизации.
Далее, с целью определения интервалов рН, обеспечивающих стабильность растворов, потенциально пригодных для последующей термической стерилизации были приготовлены модельные растворы Wl , W2 и N'3 с различным количеством гидроксида натрия для моделирования фармацевтически приемлемых значений рН раствора в интервале 5 , 4-8,4 (Примеры 12,13,14). Полученные растворы в ампулах помещали на 3-е суток в климатическую камеру Bindernpn температуре б0±2 °С для проведения стрессовых испытаний и далее оценивали визуально состояние растворов. Результаты представлены в таблице 3.
Пример 12. (Модельный раствор ΝΊ ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 5,0 кг янтарной кислоты, 0,5 кг никотинамида, 1,0 кг инозина, 0,1 кг рибофлавина мононуклеотида , и натрия гидроксида для обеспечения рН в интервале от 51, 4 до 8,4, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 500 мг (5,0 масс.%), инозин 100 мг (1,0 масс.%), никотинамид 50 мг (0,5 масс.%), рибофлавина мононуклеотида 10 мг (0,1 масс.%), натрия гидроксид от 2,80 до 3,49 масс.%, воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 13. (Модельный раствор N'2 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 0,5 кг никотинамида, 1,0 кг инозина, 0,1 кг рибофлавина мононуклеотида и натрия гидроксида для обеспечения рН в интервале от 5,4 до 8,4, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида от 5,60 до 6,98 масс.%, воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 14. (Модельный раствор Ы'З) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 12,5 кг янтарной кислоты, 1,25 кг никотинамида, 2,5 кг инозина, 0,25 кг рибофлавина мононуклеотида и натрия гидроксида для обеспечения рН в интервале от 5,4 до 8,4, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через с ерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1250 мг (12,5 масс.%), инозин 250 мг (1,25 масс.%), никотинамид 125 мг (1,25 масс.%), рибофлавина мононуклеотида 25 мг (0,25 масс.%), натрия гидроксид от 7,01 до 8,72 масс.%, воду для инъекций до 100,0 масс.%. Проведенные исследования продемонстрировали влияние рН на стабильность модельных растворов (MP) при стрессовых испытаниях. В ампулах с растворами с рН ниже 6,0 наблюдалось выпадение осадка в течение первых трех суток наблюдения, что говорит о химической нестабильности и образовании нерастворимых в воде примесей. В ампулах с растворами с рН 8,0 и выше наблюдалось изменение окраски с желтой до темно-коричневой, что свидетельствует о протекании процессов разрушения активных компонентов и дальнейших химических взаимодействий с образованием потенциально опасных неидентифицированных примесей в препарате .
Таблица 3
Влияние рН композиций на стабильность при 60±2°С (стрессовые испытания)
N' композиции Содержание рН Стабильность
натрия раствора гидроксида,
г/л
МР1 34,89 8,4 Нестабилен
МР2 69,72 8,4 Нестабилен
МРЗ 87,23 8,4 Нестабилен
МР1 34 , 72 8,2 Нестабилен
МР2 69,45 8,2 Нестабилен
МРЗ 86,81 8 , 2 Нестабилен
МР1 34, 54 8, 0 Стабилен
МР2 69, 09 8, 0 Стабилен
МРЗ 86, 36 8 , 0 Стабилен
МР1 34 , 09 7,4 Стабилен
МР2 68 , 18 7,4 Стабилен
МРЗ 85, 22 7,4 Стабилен MP1 33 , 84 7,0 Стабилен
MP2 67, 67 7,0 Стабилен
MP3 84, 59 7,0 Стабилен
MP1 33,46 6,6 Стабилен
MP2 66 , 94 6,6 Стабилен
MP3 83, 67 6,6 Стабилен
MP1 32,06 6, 0 Стабилен
MP2 64, 13 6, 0 Стабилен
MP3 80, 17 6,0 Стабилен
MP1 31, 11 5,8 Нестабилен
MP2 62 , 23 5,8 Нестабилен
MP3 77 , 78 5,8 Нестабилен
MP1 28, 02 5,4 Нестабилен
MP2 56, 03 5,4 Нестабилен
MP3 70, 08 5,4 Нестабилен
Таким образом, полученные данные показывают преимущественное влияние рН на стабильность модельных растворов и отсутствие зависимости от концентраций активных компонентов в исследованных интервалах, что свидетельствует о ключевом влиянии процессов гидролиза на стабильность композиции, а не химического взаимодействия между компонентами в исследованном интервале рН от 6,0 до 8,0.
Для дальнейшего изучения стабильности композиций после стрессового исследования нами выбран модельный раствор N'2 (Пример 13), содержащий янтарную кислоту (10,0 масс.%), инозин (2,0 масс.%), никотинамид (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия (0,2 масс.%) и натрия гидроксид в интервале 6,41-6,91 масс.%, до полного растворения компонентов и установления рН в диапазоне от 6,0 до 8,0.
Серии ампул, полученные в примере 13 подвергали термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазоне температур от 100±2 до 121±1°С с различной временной экспозицией от 2 до 8 минут (табл.4) Изучение стабильности композиций после температурного воздействия проводили в условиях ускоренного старения в климатической камере Binder KBF 240 в течение 6 месяцев, при температуре 40±1°С.
Количественное содержание компонентов и примесей определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектро отометрический детектор, длина волны 254 нм, рефрактометрический детектор, хроматографическая колонка Phenomenex Luna Phenyl -Hexyl длиной 250 мм с внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сорбентом зернением 5 мкм, или аналогичная; скорость потока элюента 0,7 мл/мин, температура колонки 25DC; время хроматографирования составляет 30 мин.
Условия проведения термической стерилизации образцов композиции считались приемлемыми (ICHQ3B Impurities in new drug products) для безопасного лекарственного препарата для внутривенного введения, если по истечении б месяцев концентрации активных веществ активных компонентов составляли не менее 95,0 масс.% от исходного значения, содержание не идентифицированных примесей не превышало 2,0 масс . % .
Объединенные данные эксперимента по выбору оптимальных параметров термической стерилизации модельного раствора N»2 представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Результаты эксперимента по выбору оптимальных параметров термической стерилизации модельного раствора N'2.
W рН Температура и время стерилизации модельного раствора N'3 опыта °С/мин 121Ц/8 121+1/2 116+2/2 112+2/4 108±2/6 104±2/8 100+2/8
8,0 + + + + +
7,8 + + + + +
7,6 + + + + +
7,4 + + + + + +
7,2 + + + + + +
7,0 + + + + +
6,8 + + + + +
6, 6 + + + + +
6,4 - + + + + +
6,2 + + + + +
6, 0 + + + + +
Примечание :
+ препарат стабилен при хранении в течение б месяцев,
- препарат не стабилен при хранении в течение б месяцев
Анализ образцов (табл.4) показал, что практически при всех при температурных режимах стерилизации более 116+2 DC, при хранении наблюдается выпадение осадка, образование зеленоватой взвеси и существенный рост количества гипоксантина . Режим стерилизации при температуре 121+1ПС и времени экспозиции 2 мин позволяет получить стабильные композиции, но только в узком диапазоне рН от 7,2 до 7,4, что крайне нетехнологично, так как в при промышленном выпуске сложно получать растворы с рН близкими к точке эквивалентности. Температурные режимы ниже 116 DC позволяют получить стабильные в течение 6 месяцев композиции в широком диапазоне рН от 6,0 до 8,0. Таким образом, в ходе исследований установлено оптимальное количество стабилизирующего агента и параметры термической стерилизации модельного состава Ν'2 , содержащего: янтарную кислоту (10,0 масс.%), инозин (2,0 масс.%), никотинамид (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2 масс.%) и натрия гидроксид в интервале 6,41-69,1 масс.% до полного растворения компонентов и установления рН в диапазоне от 6,0 до 8,0 с термической стерилизацией при температуре от 100±2GC до 116±2°С и экспозицией от 8 до 2 минут.
Учитывая установленные параметры процесса стерилизации, была в дальнейшем проведена оценка возможности применения в качестве стабилизаторов композиции, различных фармацевтически приемлемых компонентов из выбранной группы: натрия гидрокарбонат (ЕР 9,0, 01/2017:0195, р.3585), натрия карбонат : (ЕР 9,0, 01/2017:0773, р.3570), натрия гидроксид (ЕР 9,0, 01/2017:0677, р.3836), ТРИС (ЕР 9,0, 01/2017:1053, р.3851), этаноламин (Handbook of pharmaceutical excipients 2010, p 450; USP39-NF) , диэтаноламин (Handbook of pharmaceutical excipients 2010, p 228; USP39-NF) , меглюмин (ЕР 9,0, 01/2017:2055, p.2992), L-аргинин (ЕР 9,0, 01/2017:0806, p.1753) и их различных комбинаций.
С этой целью готовили растворы (Примеры 15-20) с различным содержанием солюбилизаторов в ранее установленном диапазоне рН=6, 0-8,0, проводили процесс термической стерилизации в пограничных и промежуточных значениях в диапазоне температур 100 и 116°С и соответствующего им оптимального времени экспозиции от 8 до 2 минут и далее изучали стабильность композиций при длительном хранении при температуре 30 °C в климатической камере Binder ; KBF 240 в течение двух лет.
Срок годности композиции устанавливался с использованием метода ВЭЖХ: если во временной точке наблюдения концентрация активных компонентов составляла не менее 95,0 масс.% от исходного значения, содержание не идентифицированных примесей не превышало 2,0 масс.% и препарат оставался стерильным.
Учитывая, что инозин легко подвергается гидролизу до малорастворимого гипоксантина, прежде всего в качестве мягкого стабилизирующего агента нами был предложен натрия гидрокарбонат (Примеры 15 и 16) .
Пример 15. (натрия гидрокарбонат: серии 15-100,
15-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 0,5 кг никотинамида, 1,0 кг инозина, 0,1 кг рибофлавина мононуклеотида и 13,76 кг натрия гидрокарбоната до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидрокарбонат 1376 мг (13,76 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%. Пример 16. (натрия гидрокарбонат: серии 16-100,
16-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 0,5 кг никотинамида, 1,0 кг инозина, 0,1 кг рибофлавина мононуклеотида и 17,15 кг натрия гидрокарбоната до полного растворения компонентов и установления рН 7,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидрокарбонат 1715 мг (17,15 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Однако процесс приготовления препарата по примерам 15 и16 происходил с интенсивным вспениванием раствора при внесении в раствор натрия гидрокарбоната, особенно на начальной стадии процесса растворения в результате выделения углекислого газа. Данный факт существенно увеличивает время приготовления препарата и не позволяет достичь физиологических значений рН 7,3-7,4 раствора. Попытка увеличения количества натрия гидрокарбО;Ната более 17,1 масс.% (пример 16) не привела к дальнейшему сдвигу рН выше 7,0, кроме того наблюдалось выпадение осадка компонентов композиции ввиду превышения пределов их растворимости .
Более щелочные растворы композиции предпочтительны для клинического применения, так как одним из основных синдромов при лечении заболеваний разрабатываемой композиции является снижение рН крови (ацидемия) . Заявляемый способ получения композиций, путем дополнительного введения в состав в качестве стабилизирующего агента одного из фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, включающей натрия гидроксид, трисоксиметиламинометан (ТРИС) , этаноламин, диэтаноламин, натрия карбонат, меглюмин проиллюстрирован примерами 17-30.
Использование вместо натрия гидрокарбоната стабилизатора натрия карбоната позволяет достигнуть физиологических значений рН (Примеры 17 и 18), при этом технологический процесс приготовления также сопровождался обильным выделением углекислоты и пенообразованием.
Пример 17. (натрия карбонат: серии 17-100, 17-
116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия карбоната 11,22 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая серия ампул по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия карбоната (11,66 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.% Пример 18. (натрия карбонат: серии 18-100, 18-116)
В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия карбоната 18,46 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая серия ампул по 10 мл содержит
- янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия карбоната (18,46 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%
Пример 19. (натрия гидроксид: серии 19-100, 19-
116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 6,41 кг перемешивают до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, и далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают . Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая серия ампул по 10 мл содержит
- янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 641 мг
(6,41 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%
Пример 20. (натрия гидроксид: серии 20- 100 , 20 -
116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты!, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, 6,91 кг натрия гидроксида до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 691 мг
(6,91 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 21. (ТРИС: серии 21- 100 , 21-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 19, 61 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116 °С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 1961 мг (19,61 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 22. (ТРИС: серии 22-100, 22-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида , ТРИС 41,23 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 4123 мг (41,23 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 23. (этаноламин: серии 23-100, 23-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, этаноламина 9,8 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0 далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или' 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), этаноламин 980 мг (9,80 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 24. (этаноламин: серии 24-100, 24-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида , этаноламина 11,0 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0 далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), этаноламин 1100 мг (11,0 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 25. (меглюмин: серии 25-100, 25-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 34,91 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 3491 мг (34,91 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 26. (меглюмин: серии 26-100, 26-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида , 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмин 31,32 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 3132 мг (31,32 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 27. (диэтаноламин : серии 27-100, 27-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, диэтаноламин 20,83 кг до полного растворения компонентов и установления pH 8,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), диэтаноламина 2083 мг (20,83 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 28. (диэтаноламин : серии 28-100, 28-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида , 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия диэтаноламин 16,89 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или! 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), диэтаноламин 1689 мг (16,89 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 29. (L-аргинин: серии 29-100, 29-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида , L- аргинин 28,0 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), L- аргинин 2830 мг (28,3 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 30. (L-аргинин: серии 30-100, 30-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, L- аргинин 33,5 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), L- аргинин 3350 г (33,50 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Заявляемый способ получения композиций, путем дополнительного введения в качестве стабилизирующего агента нескольких фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, включающей натрия гидроксид, трисоксиметиламинометан (ТРИС) , этаноламин, диэтаноламин, натрия карбонат, меглюмин проиллюстрирован в примерах 31- 91.
Так, введение одновременно двух компонентов описано в примерах 31-60, с трех в примерах 61-84, четырех - в примерах 85-91.
Пример 31. (натрия гидроксид, ТРИС: серии 31-100,
31-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 5,98 кг и ТРИС 5,54 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116 °С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 598 мг (5,98 масс.%), ТРИС 554 мг (5,54 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%. Пример 32. (натрия гидроксид, ТРИС: серии 32-100,
32- 116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 1,81 кг и ТРИС 14,07 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 181 мг (1,81 масс.%), ТРИС1477 мг (14,77 масс.%), Ϊ воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 33. (натрия гидроксид, ТРИС: серии 33-100,
33- 116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 3,38 кг и ТРИС 12,93 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,4 доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 асс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид883 мг (3,38 масс.%), ТРИС 1293 мг (12,93 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 34. (натрия гидроксид, меглюмин: серии 34-
100, 34-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 5,48 кг и меглюмин 7,19 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8, 0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул .подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 548 мг (5,48 масс.%), меглюмина 719 мг (7,19 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 35. (натрия гидроксид, меглюмин: серии 35-
100, 35-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 3,39 кг и меглюмин 16,54 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,0 доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 339 мг (3,39 масс.%), меглюмин м1654 мг (16,54 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 36. (натрия гидроксид, меглюмин: серии 36-
100 , 36 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида , 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 1,85 кг и меглюмина 22,28 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6 , 0 , доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 185 мг (1,85 масс.%), меглюмина 2228 мг (22,28 масс.%);, воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 37. (натрия гидроксид, этаноламин: серии
37 - 100 , 37 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарн кислоты, 1,0 кг никотинамида , 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 5,07 кг и этаноламина 2,93 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 507 мг (5,07 масс.%), этаноламина 293 мг (2,93 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 38. (натрия гидроксид, этаноламин: серии
38-100, 38-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 3,35 кг и этаноламин 5,22 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6, 9, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 335 мг (3,35 масс.%), этаноламин 522 мг (5,22 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 39. (натрия гидроксид, этаноламин: серии
39-100, 39-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида , натрия гидроксид 1,68 кг и этаноламин 7,23 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора : водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 168 мг (1,68 масс.%), этаноламина 723 мг (7,23 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 40. трия гидроксид, L-аргинин: серии
40-100, 40-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 4,93 кг и L- аргинина 9, 59 кг до полного растворения компонентов и установлениярН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 493 мг (4,93 масс.%), L-аргинина 959 мг (9,59 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 41. (натрия гидроксид, L-аргинин: серии
41- 100, 41-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 3,57 кг и L- аргинина 14,27 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,2, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 357 мг (3,57 масс.%), L-аргинин 1427 мг (14,27 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 42. (натрия гидроксид, L-аргинин: серии
42- 100, 42-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 1,9 кг и L- аргинина 19,68 кг до полного растворения компонентов и установления pH 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116 °С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 190 мг (1,9 масс.%), L-аргинин 1968 мг (19,68 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 43. (натрия гидроксид, диэтаноламин : серии
43-100, 43-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида , 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 2,50 кг и диэтаноламин 13,29 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор .0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 250 мг (2,5 0 масс.%), диэтаноламин 1329 мг (13,29 масс.%), воду для инъекций до 100,0 Maqc.%. Пример 44. (натрия гидро сид, диэтаноламин : серии
44- 100, 44-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида , натрия гидроксид 3,66 кг и диэтаноламин 8,21 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,9, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 366 мг (3,66 масс.%), диэтаноламин821 мг (8,21 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 45. (натрия гидроксид, диэтаноламин: серии
45- 100, 45-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 1,64 кг и диэтаноламина 12,56 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 164 мг (1,64 масс.%), диэтаноламин 1256 мг (12,56 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 46. (ТРИС, меглюмин: серии 46-100, 46-
116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 16,40 кг и меглюмина 21,03 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 1640 мг (16,4 масс.%), меглюмин 2103 мг (21,03 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 47. (ТРИС, меглюмин: серии 47-100, 47-
116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 10,0 кг и меглюмина 17,72 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,8, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают . Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 1000 мг (10,0 масс.%), меглюмин 1772 мг (17,72 масс.%), воду для инъекций до 100, 0 масс. %.
Пример 48. (ТРИС, меглюмин: серии 48-100, 48-
116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 5,02 кг и меглюмин 23,29 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 502 мг (5,02 масс.%), меглюмин 2329 мг (23,29 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%. Пример 49. (меглюмин, L-аргинин: серии 49-100, 49-
116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 23,53 кг и L-аргинина 10,92 кг до полного растворения компонентов и установлениярН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмина 2353 мг (23,53 масс.%), L-аргинина 1092 мг (10,92 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%
Пример 50. (меглюмин, L-аргинин: серии 50- 100 ,
50-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 15,04 кг и L-аргинина .17 , 07 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,5, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул |подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 1504 мг (15,04 масс Л) , L-аргинин 1707 мг (17,07 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%
Пример 51. (меглюмин, L-аргинин: серии 51-100,
51- 116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 8,71 кг и L-аргинин 20,18 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмина 871 мг (8,71 масс.%), L-аргинина 2018 мг (20,18 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 52. (меглюмин, этаноламин: серии 52-100,
52- 116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 20,36 кг и этаноламина 4,59 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмина 2036 мг (20,36 масс.%), этаноламина 459 мг (4,59 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 53. (меглюмин, этаноламин: серии 53-100,
53-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 15,72 кг и этаноламина 5,46 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаиваю . Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмина 1572 мг (15,72 масс.%), этаноламина 546 мг (5,46 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 54. (меглюмин, этаноламин: серии 54-100,
54-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 6,33 кг и этаноламина 7,82 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаиваю . Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмина 633 мг (6,33 масс.%), этаноламина 782 мг (7,82 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 55. (натрия карбонат, натрия гидроксид: серии 55-100, 55а-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида , 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия карбоната 4,11 кг и натрия гидроксида 4,04 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116 °С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия карбоната 411 мг (4,11 масс.%), натрия ;гидроксида 404 мг (4,04 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%. Пример 56. (натрия карбонат, натрия гидроксид: серии 56-100, 56-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия карбоната 8,82 кг и натрия гидроксида 3,25 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,2, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия карбоната 882 мг (8,82 масс.%), натрия гидроксида 325 мг (3,25 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 57. (натрия карбонат, натрия гидроксид: серии 57-100, 57-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия карбоната 14,14 кг и натрия гидроксида 1,62 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор !0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг
(1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия карбоната 1414 мг (14,14 масс.%), натрия гидроксида 162 мг (1,62 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 58. (натрия карбонат, меглюмин: серии 58-
100, 58-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида , натрия карбоната 4,86 кг и меглюмина 17,59 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия карбоната 486 мг
(4,86 масс.%), меглюмина 1759 мг (17,59 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 59. (натрия карбонат, меглюмин: серии 59д-
100, 59д116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия карбоната 8,71 кг меглюмина 15,74 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,1, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия карбоната 874 мг
(8,71 масс.%), меглюмина 1574 мг (15,74 масс.%)^ воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 60. (натрия карбонат, меглюмин: серии 60-
100 , 60-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия карбоната 14,70 кг меглюмина 7,11 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия карбоната 1470 мг
(14,70 масс.%), меглюмина 711 мг (7,11 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 61. (натрия гидроксид, меглюмин, ТРИС: серии 61- 100 , 61-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 2,60 кг и меглюмин 11,08 кг, ТРИС 12,59 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг
(1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 260 мг (2,6 масс.%), меглюмин, 1108 мг
(11,08 масс.%), ТРИС 1259 мг (12,59 масс.%) воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 62. (натрия гидроксид, меглюмин, ТРИС: серии 62-100, 62-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 3,62 кг и меглюмин 11,76 кг, ТРИС 2,60 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,1, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 362 мг (3,62 масс.%), меглюмин 1176 мг
(11,76 масс.%), ТРИС 260 мг (2,6 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 63. (натрия гидроксид, меглюмин, ТРИС: серии 63- 100 , 63-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида , 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 1,3 кг, ТРИС 11,3 кг и меглюмина 8,47 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг
(1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 130 мг (1,3 масс.%), меглюмин ИЗО мг
(11,3 масс . % ) , ТРИС847 мг (8,47 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 64. (натрия гидроксид, этаноламин, ТРИС: серии 64- 100 , 64-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 3,98 кг и этаноламин 4,19 кг, ТРИС 1,80 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг
(1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 398 мг (3,98 масс.%), этаноламин 419 мг
(4,19 масс.%), ТРИС 180 мг (1,80 масс.%) воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 65. (натрия гидроксид, этаноламин, ТРИС: серии 65-100, 65-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 3,08 кг и этаноламин 3,48 кг, ТРИС 4,88 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,1, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100° С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг
(1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 308 мг (3,08 масс.%), этаноламин 348 мг
(3,48 масс.%), ТРИС 488 мг (4,88 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%. Пример 66. (натрия гидроксид, этаноламин, ТРИС: серии 66- 100 , 66-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида , 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксид 1,54 кг и этаноламин 6,88 кг, ТРИС 1,13 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 1,54мг
(1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 154 мг (1,54 масс.%), этаноламин 688 мг
(6,88 масс.%), ТРИС 113 мг (1,13 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 67. (натрия гидроксид, меглюмин, L- аргинин: серии 67- 100 , 67 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 4,37, меглюмин 7,63 кг и L-аргинин 4,90 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг
(1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 437 мг (4,37 масс.%), меглюмина 763 мг
(7,63 масс.%), L-аргинин 490 мг (4,90 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 68. (натрия гидроксид, меглюмин, L- аргинин: серии 68- 100 , 68-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида , натрия гидроксида 3,28 кг меглюмина 6,16 кг и L-аргинина 9,82 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116 °С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 328 мг (3,28 масс.%), меглюмина 616 мг (6,16 масс.%), L-аргинин 982 мг (9,82 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 69. (натрия гидроксид, меглюмин, Li - аргинин: серии 69- 100 , 69-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 2,20 кг, меглюмина 10,0 кг и L-аргинина 9,44 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 220 мг (2,20 масс.%), меглюмин 1000 мг (10,0 масс.%), L- аргинин 944 мг (9,44 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 70. (ТРИС, меглюмин, L-аргинин: серии 70-
100, 70-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 15,8 кг меглюмина 6,33 кг и L-аргинин 14,60 кг до полного растворения компонентов и установлениярН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 1580 мг (15,8 масс.%), меглюмин (6,33 масс.%), L-аргинин 633 мг (14,60 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 71. (ТРИС, меглюмин, L- аргинин: серии 71-
100, 71-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида , ТРИС 11,08 кг, меглюмина 10,40 кг и L- аргинин 5,76 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,0., доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116 °С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 1108 мг (11,08 масс.%), меглюмина 1040 мг (10,40 масс.%), L-аргинин 576 мг (5,76 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 72. (ТРИС, меглюмин, L-аргинин: серии 72-
100, 72-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 6,11 кг, меглюмина 10,20 кг и L- аргинин 10,20 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 611 мг (6,11 масс.%), меглюмин 1020 мг (10,20 масс.%), L- аргинин 1020 мг (10,20 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 73. (ТРИС, меглюмин, этаноламин: серии 73-
100, 73-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 13,4 кг, меглюмина 4,98 кг и этаноламина 5,87 кг до полного растворения компонентов и установлениярН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116 °С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 134 мг (13,4 масс.%), меглюмина 498 мг (4,98 масс.%), этаноламин 587 мг (5,87 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 74. (ТРИС, меглюмин, этаноламин: серии 74-
100, 74-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина ононуклеотида, ТРИС 10,42 кг, еглюмина 8,90 кг и этаноламина 2,65кг до полного растворения компонентов и установления рН 6, 9, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 1042 мг (10,42 масс.%), меглюмина 890 мг (8,90 масс.%), этаноламин 265 мг (2,65 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 75. (ТРИС, меглюмин, этаноламин: серии 75-
100, 75-116) В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 3,96 кг, меглюмина 11,68 кг и этаноламин 4,16 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 396 мг (3,96 масс.%), меглюмина 1168 мг (11,68 масс.%), этаноламин 416 мг (4,16 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 76. (ТРИС, этаноламин, L-аргинин: серии
76 - 100 , 76 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 19,26 кг, этаноламина 2,99 кг и L-аргинин 8,78 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 1926 мг (19,26 масс.%), этаноламин 299 мг (2,99 масс.%), L- аргинин 878 мг (8,78 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 77. (ТРИС, этаноламин, L-аргинин: серии
77 - 100 , 77 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 11,23 кг, этаноламина 1,90 кг и L-аргинин 9,10 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,9, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 1123 мг (11,23 масс.%), этаноламин 190 мг (1,90 масс.%), L- аргинин 910 мг (9,10,0 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 78. (ТРИС, этаноламин, L-аргинин: серии
78-100, 78-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида , 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 5,62 кг, этаноламин 6,26 кг и L-аргинин 2,08 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 562 мг (5,62 масс.%), этаноламин 626 мг (6,26 масс.%), L- аргинин 208 мг (2,08 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % . Пример 79. (меглюмин, этаноламин, L- аргинин: серии 79- 100 , 79 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 19,93 кг, этаноламина 3,98 кг и L-аргинина 2,27 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 1993 мг (19,93 масс.%), этаноламин 398 мг (3,98 масс.%), L-аргинин 227 мг (2,27 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс . % .
Пример 80. (меглюмин, этаноламин, L-аргинин: серии 80- 100 , 80 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 16,53 кг, этаноламина 2,58 кг и L-аргинина 7,24 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,7, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг
(1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 1653 мг (16,53 масс.%), зтаноламин 258 мг (2,58 масс.%), L-аргинин 427 мг (7,24 масс.%), воду для инъекций до 100, 0 масс. % .
Пример 81. (меглюмин, зтаноламин, L-аргинин: серии 81-100, 81-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 7,88 кг, этаноламина 4,28 кг и L-аргинина 8,71 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг
(1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 788 мг (7,88 масс.%), зтаноламин 428 мг (4,28 масс.%), L-аргинин 871 мг (8,71 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 82. (меглюмин, диэтаноламин, ТРИС: серии
82-100, 82-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 19,4 кг, диэтаноламина 3,17 кг и ТРИС 12,03 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг ( 1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 194 мг (19,4 масс.%), диэтаноламин 317 мг (3,17 масс.%), ТРИС 1203 мг (12,03 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 83. (меглюмин, диэтаноламин, ТРИС: серии
83 - 100 , 83 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 1:6,3 кг, диэтаноламина 6,97 кг и ТРИС 2,89 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,1, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 163 мг (16,3 масс.%), диэтаноламин 697 мг (6,97 масс.%), ТРИС 289 г (2,89 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 84. (меглюмин, диэтаноламин, ТРИС: серии
84 - 100 , 84 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 6,07 кг, диэтаноламина 7,18 кг и ТРИС 7,47 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,, 2 масс.%), меглюмин 607 мг (6,07 масс.%), диэтаноламина 718 мг (7,18 масс.%), ТРИС747 мг (7,47 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 85. (натрия гидроксид, меглюмин, этаноламин, L-аргинин: серии 85- 100 , 85 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 3,39 кг, меглюмина 10,57 кг, этаноламина 1,18 кг и L-аргинин 3,35 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через с ерилизующий фильтр с диаметром пор0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонахтемпературЮО °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 339 мг (3,39 масс.%), меглюмин 1057 мг
(10,57 масс . % ) , этаноламин 118 мг (1,18 масс.%), L-аргинин 335 мг (3,35 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 86. (натрия гидроксид, меглюмин, этаноламин, L-аргинин: серии 86-100, 86-116). В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 1,54 кг, меглюмина 7,62 кг, этаноламина 2,62 кг и L-аргининаб, 97 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонахтемпературЮО °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 154 мг (1,54 масс.%), меглюмин76|2 мг (7,62 масс .%), этаноламин 262 мг (2,62 масс.%), Ъ-аргинин697 мг
(6,97 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%. Пример 87. (натрия гидроксид, меглюмин, этаноламин, ТРИС: серии 87- 100 , 87 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида , 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 2,62 кг, меглюмина 5,70 кг, этаноламина 4,18 кг и ТРИС 3,17 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонахтемпературЮО °С или ί 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксид 262 мг (2,62 масс.%), меглюмин 570 мг (5,70 масс. %), этаноламин 418 мг (4,18 масс.%), ТРИС317 мг (3,17 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 88. (натрия гидроксид, меглюмин, этаноламин, ТРИС: серии 88- 100 , 88 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 1,54 кг, меглюмина 7,61 кг, этаноламина 2,36 кг и ТРИС 5,45 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонахтемпературЮО °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида154 мг (1,54 масс.%), меглюмин 761 мг (7,61 масс . % ) , этаноламин 236 мг (2,36 масс.%), ТРИС545 мг (5,45 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 89. (меглюмин, этаноламин, диэтаноламин,
ТРИС: серии 89-100, 89-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 7,45 кг, этаноламина 3,80 кг, диэтаноламина 3,98 кг , ТРИС 9,96 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонахтемпературЮО °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 745 мг (7,45 масс .%), этаноламин 380 мг (3,80 масс.%), диэтаноламин 398 мг (3,98 масс.%), ТРИС 996 мг (9,96 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 90. (меглюмин, этаноламин, диэтаноламин,
ТРИС: серии 90-100, 90-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 10,00 кг, этаноламина 2,50 кг диэтаноламина 2,50 кг, ТРИС 15,1 кг до полного растворения компонентов и установления рН 8,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонахтемпературЮО °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 1000 мг (10,0 масс.%), этаноламин 250 мг (2,50 масс.%), диэтаноламин 250 мг (2,50 масс . % ) , ТРИС151 мг (15,1 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 91. (меглюмин, этаноламин, диэтаноламин,
ТРИС: серии 91-100, 91-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 16,53 кг, этаноламина 1,55 кг диэтаноламин 2,67 кг, ТРИС 3,07 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,0, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонахтемпературЮО °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмин 1653 мг (16,53 масс . % ) , этаноламин 155 мг (1,55 масс.%), диэтаноламин 267 мг (2,67 масс.%),ТРИС 307 мг (3,07 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Частные случаи реализации заявляемого способа описаны в примерах 92-96. При исследовании композиций с использованием фармакопейного гидрокарбоната натрия с получением физиологически приемлемых значений рН удалось получить только в комбинации с другими стабилизаторами, добавленными в эквимолярном соотношении к янтарной кислоте, при этом максимальные достижимые значения водородного показателя не превышали 7,3-7,5 (Примеры 92-96). Дальнейшее добавление натрия гидрокарбоната приводило к выпадению в осадок компонентов комбинаций.
Пример 92. (натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат: серии 92-100, 92-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, натрия гидроксида 6,77 кг и натрия гидрокарбоната2 , 05 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,4, далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), натрия гидроксида 598 мг (5,98 масс.%), натрия гидрокарбоната 205 мг (2,05 масс.%), воду для инъекций до 100, 0 масс. % .
Пример 93. (меглюмин, натрия гидрокарбонат: серии
93 - 100 , 93 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 33,06 кг и натрия гидрокарбоната 2,49 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,3 далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 11б°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит - янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмина 3306 мг (33,06 масс.%), натрия гидрокарбоната 249 мг (2,49 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 94. (ТРИС, натрия гидрокарбонат: серии 94-
100 , 94 - 116 ) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС20,52 кг и натрия гидрокарбоната 2,90 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,7 далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100°С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 2052 мг (20,52 масс.%), натрия гидрокарбоната 290 мг (2,90 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 95. (ТРИС, натрия гидрокарбонат: серии 95-
100, 95-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, ТРИС 20,52 кг и натрия гидрокарбоната 0,10 кг до полного растворения компонентов и установления рН 6,4 далее доводят объем раствора водой для инъекций : до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116 °С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), ТРИС 2052 мг (20,52 масс.%), натрия гидрокарбоната 10 мг (0,10,0 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Пример 96. (меглюмин, натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат: серии 96-100, 96-116) . В аппарат с мешалкой ёмкостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, меглюмина 16,53 кг, натрия гидроксида 3,39 кг и натрия гидрокарбоната 2,37 кг до полного растворения компонентов и установления рН 7,3 далее доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл и запаивают. Далее полученные серии ампул подвергают термической стерилизации водяным паром под давлением в диапазонах температур 100 °С или 116°С с экспозицией 2 и 8 минут соответственно. Каждая ампула по 10 мл содержит янтарную кислоту 1000 мг (10,0 масс.%), инозин 200 мг (2,0 масс.%), никотинамид 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотид 20 мг (0,2 масс.%), меглюмина 1653 мг (16,53 масс.%), натрия гидроксида натрия 339 мг (3,39 масс.%), гидрокарбоната 237 мг (2,37 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%.
Таблица 5
Изучения влияния рН раствора и режима стерилизации на стабильность композиций с различным составом стабилизаторов
Пример Номер серии рН раствора Срок наблюдения, месяцы
0 3 6 12 18 24
15-100 6, 0 + + + + + +
15
15-116 6,0 + + + + + +
16-100 7,0 + + + + + +
16
16-116 7,0 + + + + + +
17-100 6,0 + + + + + +
17
17-116 6,0 + + + + + +
18-100 8,0 + + + + + +
18
18-116 8,0 + + + + + +
19-100 6, 0 + + + + + +
19
19-116 6, 0 + + + + + + 20-100 8,0 + + + + + +
20-116 8,0 + + + + + +
21-100 6,0 + + + + + +
21-116 6,0 + + + + + +
22-100 8 , 0 + + + + + +
22-116 8,0 + + + + + +
23-100 6,0 + + + + + +
23-116 6,0 + + + + + +
24-100 8,0 + + + + + +
24-116 8,0 + + + + + +
25-100 8,0 + + + + + +
25-116 8,0 + + + + + +
26-100 6,0 + + + + + +
26-116 6,0 + + + + + +
27-100 8,0 + + + + + +
27-116 8,0 + + + + + +
28-100 6,0 + + + + + +
28-116 6,0 + + + + + +
29-100 6,0 + + + + - -
29-116 6, 0 + + - - - -
30-100 8,0 + + + + + +
30-116 8,0 + + + + + +
31-100 8,0 + + + + + +
31-116 8,0 + + + + + +
32-100 6,0 + + + + + +
32-116 6,0 + + + + + +
33-100 7,4 + + + + + +
33-116 7,4 + + + + + +
34-100 8,0 + + + + + +
34-116 8, 0 + + + + + +
35-100 7,0 + + + + + +
35-116 7,0 + + + + + +
36-100 6 , 0 + + + + + + -116 6, 0 + + + + + +-100 8 , 0 + + + + + +-116 8,0 + + + + + +-100 6,9 + + + + + +-116 6, 9 + + + + + +-100 6, 0 + + + + + +-116 6, 0 + + + + + +-100 8, 0 + + + + - --116 8, 0 + + - - - --100 7,2 + + + + --116 7,2 + + + + + --100 6,0 + + + + - --116 6,0 + + + + - --100 8 , 0 + + + + + +-116 8,0 + + + + + +-100 6,9 + + + + + +-116 6,9 + + + + + +-100 6,0 + + + + + +-116 6,0 + + + + + +-100 8,0 + + + + + +-116 8,0 + + + + + +-100 6,8 + + + + + +-116 6,8 + + + + + +-100 6,0 + + + 4 + +-116 6,0 + + + + + +-100 8,0 + + + + - --116 8,0 + + + - - --100 7,5 + + + + - --116 7,5 + + + + - --100 6 , 0 + + + + + --116 6, 0 + + + + - --100 8, 0 + + + + + +-116 8,0 + + + + + + 53-100 7, 0 + + + + + +
53-116 7,0 + + + + + +
54-100 6,0 + + + + + +
54-116 6,0 + + + + + +
55-100 6,0 + + + + + +
55-116 6, 0 + + + + + +
56-100 7,2 + + + + + +
56-116 7,2 + + + + +
57-100 8,0 + + + + + +
57-116 8, 0 + + + + + +
58-100 6,0 + + + + + +
58-116 6, 0 + + + + + +
59-100 V, 1 + + + + + +
59-116 7, 1 + + + + + +
60-100 8,0 + + + + + +
60-116 8,0 + + + + + +
61-100 8,0 + + + + + +
61-116 8,0 + + + + + +
62-100 7 , 1 + + + + + +
62-116 V , 1 + + + + + +
63-100 6,0 + + + + + +
63-116 6,0 + + + + + +
64-100 8, 0 + + + + + +
64-116 8,0 + + + + + +
65-100 7, 1 + + + + + +
65-116 V, 1 + + + + + +
66-100 6,0 + + + + + +
66-116 6, 0 + + + + + +
67-100 8,0 + + + + - -
67-116 8,0 + + + - - -
68-100 7, 0 + + + + - -
68-116 7,0 + + + - - -
69-100 6, 0 + + + + - - 69-116 6, 0 + + + + - -
70-100 8,0 + + + + - -
70
70-116 8, 0 + + + - - -
71-100 7,0 + + + + - -
71
71-116 7 , 0 + + + - - -
72-100 6, 0 + + + + - -
72
72-116 6,0 + + + - - -
73-100 8,0 + + + + + +
73
73-116 8,0 + + + + + +
74-100 6,9 + + + + + +
74
74-116 6,9 + + + + + +
75-100 6,0 + + + + + +
75
75-116 6,0 + + + + + +
76-100 8,0 + + + - - -
76
76-116 8, 0 + + - - - -
77-100 6, 9 + + + + - -
77
77-116 6,9 + + + - - -
78-100 6, 0 + + + + - -
78
78-116 6,0 + + + - -
79-100 8, 0 + + + - - -
79
79-116 8,0 + + - - - -
80-100 6,7 + + + - - -
80
80-116 6,7 + + - - - -
81-100 6, 0 + + + + - -
81
81-116 6, 0 + + + - - -
82-100 8,0 + + + + + +
82
82-116 8,0 + + + + + +
83-100 7,1 + + + + + +
83
83-116 7,1 + + + + + +
84-100 6, 0 + + + + + +
84
84-116 6,0 + + + + + +
85-100 8, 0 + + + + - -
85
85-116 8,0 + + + - - - 86-100 6,0 + + + + - -
86
86-116 6, 0 + + + - - -
87-100 8,0 + + + + + +
87
87-116 8,0 + + + +: + +
88-100 6,0 + + + + + +
88
88-116 6,0 + + + + + +
89-100 8 , 0 + + + + + +
89
89-116 8,0 + + + + + +
90-100 8,0 + + + + + +
90
90-116 8,0 + + + + + +
91-100 6,0 + + + + + +
91
91-116 6 , 0 + + + + + +
92-100 7,4 + + + + + +
92
92-116 7,4 + + + + + +
93-100 7,3 + + + + + +
93
93-116 7,3 + + + + + +
94-100 6,7 + + + + + +
94
94-116 6,7 + + + + + +
95-100 6,4 + + + + + +
95
95-116 6,4 + + + + + +
96-100 7,3 + + + + + +
96
96-116 7,3 + + + + + +
При изучении стабильности композиций (таблица 5), с различными составами стабилизирующих агентов установлено:
1) . композиции, полученные по примерам 29, 40-42, 49- 51, 67-72, 76-81, 85-86 в состав которых входил L-аргинин не выдерживали длительного хранения в течение 2-х лет при температуре 30 °С. В образцах, в состав которых в качестве стабилизирующего агента входит аргинин, в процессе хранения образуется значительное количество неидентифицированных примесей, наличие которых снижает безопасность применения парентерального лекарственного препарата, и, следовательно, данные композиции не могут использоваться в медицинской практике .
2) . возможность использования натрия гидроксида, натрия карбоната, меглюмина, ТРИС, этаноламина, диэтаноламина, натрия гидрокарбоната и их различных сочетаний в качестве стабилизирующих агентов для получения лекарственных препаратов для внутривенного введения с физиологическими значениями рН и стабильных при хранении более 2-х лет.
Таким образом, заявляемый способ позволяет получить стабилизированную фармацевтическую композицию в виде водного раствора, предотвратить разрушение активных компонентов и значительно снизить вероятность контаминации микроорганизмами при приготовлении препарата, что повышает его безопасность при сохранении лечебной эффективности.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора, содержащего в качестве активных компонентов янтарную кислоту, инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, путем их растворения в воде с последующей стерилизующей фильтрацией, отличающийся тем, что в композицию дополнительно вводят в качестве стабилизирующего агента один или несколько фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, включающей натрия гидроксид, трисоксиметиламинометан (ТРИС) , этаноламин, диэтаноламин, натрия карбонат, меглюмин до получения стабильного раствора со значением рН в диапазоне от 6,0 до 8,0 при следующем соотношении компонентов, масс . % :
янтарная кислота 5,00-12,50 инозин 1,00-2,40 никотинамид 0,50-1,20 рибофлавина мононуклеотида натрия 0,10-0,24 стабилизирующий агент 3,21-51,30 вода до 100,0 % , и дополнительно проводят термическую стерилизацию раствора при температуре от 100°С и времени экспозиции 8 минут до 11б°С и времени экспозиции 2 минуты.
2. Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции по пункту 1, отличающийся тем, что в качестве стабилизирующего агента в композицию вводят натрия гидрокарбонат до получения стабильного раствора со значением рН в диапазоне от 6,0 до 7,0, при следующем соотношении компонентов, масс.%:
янтарная кислота 5,00-12,5 инозин 1,00-2,40 никотинамид 0,50-1,20 рибофлавина мононуклеотида натрия 0,10-0,24 натрия гидрокарбонат 13,7-17,2 вода до 100,0 %.
3. Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции по пункту 1, отличающийся тем, что в композицию дополнительно вводят натрия гидрокарбонат до получения стабильного раствора со значением рН в диапазоне^ от 6,4 до 7,4, при следующем соотношении компонентов, масс.%:
янтарная кислота 5,00-12,50 инозин 1,00-2,40 никотинамид 0,50-1,20 рибофлавина мононуклеотида натрия 0,10-0,24 стабилизирующий агент 3,21-33,06 натрия гидрокарбонат 0,10- 2,90 вода до 100,0 %.
PCT/RU2017/000658 2016-09-29 2017-09-07 Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора WO2018063028A1 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MYPI2019001541A MY193623A (en) 2016-09-29 2017-09-07 Method for producing a pharmaceutically stable composition presented as an aqueous solution
MDA20190038A MD4774C1 (ru) 2016-09-29 2017-09-07 Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора
CN201780073686.9A CN110022858B (zh) 2016-09-29 2017-09-07 用于制备水溶液形式的稳定的药物组合物的方法
BR112019006167A BR112019006167A2 (pt) 2016-09-29 2017-09-07 método para produção de uma composição farmacêutica estabilizada na forma de solução aquosa
PH12019500702A PH12019500702A1 (en) 2016-09-29 2019-03-29 Method for producing a stabilized pharmaceutical composition in the from of an aqueous solution
CONC2019/0004133A CO2019004133A2 (es) 2016-09-29 2019-04-26 Método para producir una composición farmacéuticamente estable presentada como una solución acuosa

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016138632A RU2629204C1 (ru) 2016-09-29 2016-09-29 Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора
RU2016138632 2016-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018063028A1 true WO2018063028A1 (ru) 2018-04-05

Family

ID=59744837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2017/000658 WO2018063028A1 (ru) 2016-09-29 2017-09-07 Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора

Country Status (14)

Country Link
CN (1) CN110022858B (ru)
AR (1) AR109775A1 (ru)
BR (1) BR112019006167A2 (ru)
CL (1) CL2019000810A1 (ru)
CO (1) CO2019004133A2 (ru)
EA (1) EA029693B1 (ru)
EC (1) ECSP19030392A (ru)
MD (1) MD4774C1 (ru)
MY (1) MY193623A (ru)
PH (1) PH12019500702A1 (ru)
RU (1) RU2629204C1 (ru)
UA (1) UA118387C2 (ru)
UY (1) UY37426A (ru)
WO (1) WO2018063028A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2651047C1 (ru) * 2017-05-04 2018-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA199900510A1 (ru) * 1999-06-10 2000-08-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" Инъекционное лекарственное средство "цитофлавин", обладающее цитопротекторным действием
US6329410B1 (en) * 1997-12-25 2001-12-11 Welfide Corporation Water-base liquid preparation
WO2015126942A1 (en) * 2014-02-18 2015-08-27 Glenn Abrahmsohn Compositions and methods for pain relief without numbness

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2059417C1 (ru) * 1992-10-01 1996-05-10 Данилевич Василий Николаевич Способ стерилизации питательных сред
JP2002161047A (ja) * 2000-11-28 2002-06-04 Terumo Corp ヘモグロビン溶液およびヘモグロビン含有リポソーム
RU2238108C1 (ru) * 2003-01-27 2004-10-20 Нестерук Владимир Викторович Способ стерилизации инъекционного раствора натрия хлорида
CN1679615A (zh) * 2005-02-04 2005-10-12 北京阜康仁生物制药科技有限公司 复方小儿能量合剂水溶性维生素制剂及其应用
CN101601647B (zh) * 2009-07-09 2010-09-15 周晓东 一种核黄素磷酸钠组合物注射液及制备方法
RU2536994C1 (ru) * 2013-05-17 2014-12-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Нпо "Нефрон" Концентрированный кислотный компонент, набор для его получения, концентрированный раствор кислотного компонента для получения гемодиализирующего раствора и способ его получения
WO2015113035A1 (en) * 2014-01-27 2015-07-30 Abbott Laboratories Aseptic filtration process
US10627407B2 (en) * 2015-03-12 2020-04-21 Mars, Incorporated Ultra high resolution mass spectrometry and methods of using the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329410B1 (en) * 1997-12-25 2001-12-11 Welfide Corporation Water-base liquid preparation
EA199900510A1 (ru) * 1999-06-10 2000-08-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" Инъекционное лекарственное средство "цитофлавин", обладающее цитопротекторным действием
WO2015126942A1 (en) * 2014-02-18 2015-08-27 Glenn Abrahmsohn Compositions and methods for pain relief without numbness

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DZIUBA V.F. ET AL.: "Sterilnye i asepticheski prigotovliaemye lekarstvennye formy: Uchebnoe posobie", VORONEZH: VORONEZHSKY GOSUDARSTVENNY UNIVERSITET, 2008, pages 27 *
KOVALENKO ALEKSEI LEONIDOVICH: "Farmakologicheskaia aktivnost originalnykh lekarstvennykh preparatov na osnove 1-ne30KCii-1(N-metilamino)-B-gliutsitola", AVTOREFERAT DISSERTATSII NA SOISKANIE UCHENOI STEPENI DOKTORA BIOLOGICHESKIKH NAUK, 2005, pages 20 - 21 *

Also Published As

Publication number Publication date
MY193623A (en) 2022-10-20
BR112019006167A2 (pt) 2019-06-18
MD4774C1 (ru) 2022-06-30
CO2019004133A2 (es) 2019-09-30
UA118387C2 (uk) 2019-01-10
MD4774B1 (ru) 2021-11-30
MD20190038A2 (ru) 2019-10-31
CN110022858B (zh) 2021-12-14
EA201700072A1 (ru) 2018-03-30
CL2019000810A1 (es) 2019-08-02
RU2629204C1 (ru) 2017-08-25
UY37426A (es) 2018-04-30
AR109775A1 (es) 2019-01-23
CN110022858A (zh) 2019-07-16
EA029693B1 (ru) 2018-04-30
ECSP19030392A (es) 2019-08-30
PH12019500702A1 (en) 2019-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2854765B1 (de) Pharmazeutische pemetrexed-lösung
US20080161406A1 (en) Novel formulations of alpha-2,4-disulfophenyl-N-tert-butylnitrone
WO2018063028A1 (ru) Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора
US20080261939A1 (en) Stannsoporfin compositions and administration
US10307496B2 (en) Method for sterilization of aqueous polysaccharide solutions and sterile aqueous polysaccharide solutions
US3629425A (en) Stabilized 2-pam solutions
AU2001260935A1 (en) Novel formulations of alpha-2,4-disulfophenyl-N-tert-butylnitrone
RU2635759C1 (ru) Фармацевтическая композиция для парентерального введения и способ ее получения
CN112957322B (zh) 一种乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液及其制备方法
US7812052B2 (en) Stable aqueous formulation of a platin derivative
US4292312A (en) Method for preparing alloxan stable aqueous solutions and solutions resulting therefrom
RU2739247C1 (ru) Способ получения лекарственного препарата для парентерального применения
JP3535537B2 (ja) 静脈注射剤
JP2000038345A (ja) 低ｐＨで安定な生薬エキス配合液剤
CN102784101A (zh) 一种美他多辛注射剂及其制备方法
CA2867224A1 (en) Process for preparing sterile brinzolamide
CN102600139B (zh) 一种含20种氨基酸的药物组合物
CN116251057B (zh) 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法
EA043247B1 (ru) Способ получения лекарственного препарата для парентерального применения
Abend et al. Small molecule parenteral drugs: Practical aspects of stress testing
CN110314132B (zh) 一种门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法
US6316453B1 (en) Aqueous pharmaceutical composition
EP4342455A1 (en) Pharmaceutical compositions and manufacturing methods thereof
EP4342451A1 (en) Pharmaceutical compositions and manufacturing methods thereof
JPH0124133B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17856886

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112019006167

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 15060

Country of ref document: GE

Ref document number: 20190038

Country of ref document: MD

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112019006167

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20190328

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17856886

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1