CN109790115A - 螺虫乙酯的晶型、其制备方法及其用途 - Google Patents

Abstract

提供了式(I)的螺虫乙酯的晶型、晶体制备方法、通过各种分析方法对该晶体进行的分析以及使用该晶型制备稳定的农用化学制剂。还描述了针对晶型制备条件使用各种溶剂。

Description

螺虫乙酯的晶型、其制备方法及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年4月11日向澳大利亚知识产权局提交的题为“螺虫乙酯的新晶型、其制备方法及其用途”的第2017202401号澳大利亚专利申请的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及顺式-3-(2，5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙基碳酸酯(螺虫乙酯(spirotetramat))的晶型、其制备方法以及其在农用化学制剂中的用途。

背景技术

通用名称为螺虫乙酯的顺式-3-(2，5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙基碳酸酯是酮烯醇/特窗酸化学类的成员。螺虫乙酯具有用于控制在各种作物上宽范围的刺吸虫的杀昆虫活性并且属于环状酮烯醇的化学类。其作用模式是通过破坏脂肪生成，这导致抑制乙酰辅酶A羧化酶(脂肪酸生物合成中的关键酶)。它示出了针对宽范围的水果、蔬菜和其他栽植上的一系列有害生物物种(如蚜虫、蓟马、螨、粉虱、介壳虫(scales)和粉蚧(mealybugs))的杀昆虫活性。

螺虫乙酯的分子式为C₂₁H₂₇NO₅。它的化学结构是：

可商购且熔点为128℃的螺虫乙酯以无定形状态存在，其通常通过第6,114,374号美国专利中描述的方法制造。已经发现，特别是在长时间的储存后，由于高聚集的趋势，无定形状态的螺虫乙酯不适合制备成组合物或制剂。因此，需要开发呈现一种或多种改进的特性如改进的储存稳定性的螺虫乙酯的新形式。

发明内容

为了解决现有无定形形式的螺虫乙酯存在的一些或所有问题，已经制备了螺虫乙酯稳定的新晶型。

在第一方面中，本发明提供了顺式-3-(2，5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙基碳酸酯(螺虫乙酯)结晶变体I，称作“结晶变体I”，其在使用Cu-Kα辐射在25℃下记录的X射线粉末衍射图(X-RPD)中以任何组合呈现出作为2θ±0.20度的以下反射中的至少3个：

2θ＝8.36±0.20 (1)

2θ＝11.42±0.20 (2)

2θ＝11.61±0.20 (3)

2θ＝13.59±0.20 (4)

2θ＝15.13±0.20 (5)

2θ＝16.79±0.20 (6)

2θ＝19.35±0.20 (7)

2θ＝20.29±0.20 (8)

2θ＝20.80±0.20 (9)

2θ＝22.42±0.20 (10)

2θ＝22.72±0.20 (11)

2θ＝24.38±0.20 (12)

2θ＝24.62±0.20 (13)

2θ＝25.72±0.20 (14)

2θ＝25.92±0.20 (15)

2θ＝27.36±0.20 (16)

2θ＝29.34±0.20 (17)

2θ＝29.57±0.20 (18)。

在一实施方案中，根据本发明第一方面中的螺虫乙酯结晶变体I在使用Cu-Kα辐射在25℃下记录的X射线粉末衍射图中以任何组合呈现出作为2θ±0.20度的以下反射中的至少3、4、5、6、7、8个或所有：

2θ＝8.36±0.20 (1)

2θ＝13.59±0.20 (4)

2θ＝15.13±0.20 (5)

2θ＝16.79±0.20 (6)

2θ＝20.29±0.20 (8)

2θ＝20.80±0.20 (9)

2θ＝22.42±0.20 (10)

2θ＝22.72±0.20 (11)

2θ＝24.38±0.20 (12)

2θ＝24.62±0.20 (13)

2θ＝29.57±0.20 (18)。

在第二方面中，本发明提供了根据本发明第一方面中的螺虫乙酯结晶变体I，其呈现出在约2947、1782、1688、1499、1448、1210以及1094cm^-1中的一个或多个波数(cm^-1，±0.2％)处具有特征官能团振动峰的红外(IR)光谱。

在第三方面中，本发明提供了根据本发明第一或第二方面中的螺虫乙酯结晶变体I，其呈现出145℃的熔点。

在第四方面中，本发明提供了根据本发明第一至第三方面中任一方面的螺虫乙酯结晶变体I，其呈现出在145℃下具有吸热熔融峰的差示扫描量热法(DSC)曲线，优选具有91J/g的熔融焓。

在第五方面中，本发明提供了根据本发明第一至第四方面中任一方面的螺虫乙酯结晶变体I，其通过基本上如图2中所示的X射线粉末衍射图来表征，和/或通过基本上如图1中所示的IR光谱来表征，和/或通过基本上如图3中所示的DSC热谱图来表征。

在第六方面中，本发明提供了根据本发明第一至第五方面中任一方面的螺虫乙酯结晶变体I，其可通过基本上如实施例2或3所述的方法获得。

在第七方面中，本发明提供了可通过本发明第八方面中的方法获得的根据本发明第一至第六方面中任一方面的螺虫乙酯结晶变体I。

已经发现，该螺虫乙酯结晶变体I可以示出其储存稳定性的显著改进，其可以显著地减少当前可商购的制剂遭遇的聚集问题。该结晶变体I作为具有针形的结晶固体存在并且容易过滤，而没有任何破损。此外，已经发现，与根据第6,114,374号美国专利的公开内容制备的无定形螺虫乙酯相比，该螺虫乙酯结晶变体I在配备制剂时可呈现高度的稳定性。特别地，该结晶变体在配制时可呈现非常低的聚集趋势。这可允许制备商业制剂如悬浮剂(SC)。进一步地，由于良好的稳定性特性，该螺虫乙酯结晶变体I可提供制剂期望的长储存期。

用于制备无定形螺虫乙酯的方法是本领域众所周知的。无定形螺虫乙酯是以商业规模制造并且可获得的。在第6,114,374号美国专利中描述了用于制备无定形螺虫乙酯的特别适合的方法。

在第八方面中，本发明提供了用于制备螺虫乙酯结晶变体I的方法，其包含以下步骤：

i)将螺虫乙酯溶解于溶剂或溶剂的混合物中；

ii)将溶解的化合物沉淀为螺虫乙酯结晶变体I；以及

iii)分离沉淀的结晶变体I。

在本发明第八方面中的一实施方案中，步骤i)中的螺虫乙酯是无定形螺虫乙酯。

在本发明第八方面中的一实施方案中，溶剂选自异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、醚、乙苯、三氟甲苯、均三甲苯、甲醇、乙醇，或者甲苯-己烷、甲苯-环己烷、THF-己烷、乙酸乙酯-己烷、二氯甲烷-己烷、二氯甲烷-甲醇、THF-水、DMF-水和甲醇-水的混合物。

在本发明第八方面中的一实施方案中，溶剂选自异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、甲醇和乙醇、甲醇-水或其混合物。

在本发明第八方面中的一实施方案中，溶剂选自甲苯和甲醇或其混合物。

在本发明第八方面中的一实施方案中，通过从室温加热至溶剂或溶剂混合物的回流温度或低于该回流温度，将螺虫乙酯在步骤(i)中的溶剂或溶剂混合物中溶解成浓缩溶液。优选地，浓缩溶液可以在溶剂的回流温度下制备。溶液的浓度取决于螺虫乙酯在相应溶剂或溶剂混合物中的溶解度。

在本发明第八方面中的一实施方案中，接着将步骤(i)中制备的浓缩均匀溶液冷却至约0℃至20℃的温度，以从溶剂中结晶期望晶型。在应用或不应用真空并且冷却至低于该溶剂或该溶剂混合物的回流温度的情况下，通过去除溶剂或溶剂混合物至一定的量来浓缩该均匀溶液，也可以结晶出螺虫乙酯结晶变体I。

在本发明第八方面中的一实施方案中，也可以通过在结晶期间将期望晶型的晶种(其可以促进或加速结晶)加入到步骤(i)中制备的溶液中来产生螺虫乙酯结晶变体I。

基于用于制备步骤(i)中的浓缩溶液的螺虫乙酯的重量计，加入浓缩溶液中的晶种量通常为按重量计0.001％至10％，任选地为按重量计0.001％至2.5％，进一步任选地为按重量计0.005％至0.5％。任选地，在低于相应溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下，将晶种加入浓缩溶液中。

在本发明第八方面中的一实施方案中，通过常用的固体组分分离技术(例如过滤、离心或倾析)从溶液中分离从步骤(ii)获得的经沉淀的螺虫乙酯结晶变体I。然后，用溶剂洗涤该分离的固体一次或多次。优选地，在洗涤阶段中使用的溶剂由如上文所述用于制备步骤(i)中的浓缩溶液所使用溶剂或溶剂混合物的一种或多种组分组成。根据晶体的溶解度，通常使用相应的溶剂或溶剂混合物在室温与0℃之间进行洗涤，以尽可能最小化相应洗涤溶剂中的结晶物质的损失。在本发明第八方面中的一实施方案中，螺虫乙酯结晶变体I经溶解和重结晶。可以将任何方法中的洗涤液和/或结晶溶剂浓缩以得到可以再循环的固体螺虫乙酯。

在第九方面中，本发明提供了包含根据本发明第八方面中所获得的螺虫乙酯结晶变体I的结晶物质，该结晶物质具有按重量计至少98％的螺虫乙酯结晶变体I含量。

在第十方面中，本发明提供了组合物，其包含根据本发明第一至第七和第九方面中任一方面的螺虫乙酯结晶变体I和至少一种助剂。

在第十一方面中，本发明提供了根据本发明第一至第七和第九方面中任一方面所述螺虫乙酯结晶变体I或者根据本发明第十方面所述组合物用于控制昆虫的用途。

在本发明第十方面中的一实施方案中，螺虫乙酯结晶变体I的量小于该组合物的按重量计75％，优选地小于该组合物的按重量计50％。

在本发明第十方面中的一具体实施方案中，螺虫乙酯结晶变体I的量为该组合物的按重量计24％。

螺虫乙酯作为杀昆虫剂的用途是本领域中众所周知的，并且以商业规模使用。已经发现，该螺虫乙酯结晶变体I在控制有害生物上也是有活性的。因此，本领域已知的关于无定形螺虫乙酯的配制和施用螺虫乙酯的技术(例如在上文所述的现有技术文献中公开的)也可以按类似的方式应用于本发明的呈结晶变体I的螺虫乙酯。

因此，本发明提供了包含如上文所定义的呈结晶变体I的螺虫乙酯的杀昆虫剂组合物。

此外，本发明提供了制备用于使用螺虫乙酯结晶变体I控制有害生物的组合物的方法。

本发明还提供了用于控制有害生物的方法，其包含向植物、植物部分或植物周围环境施用杀昆虫有效量的根据本发明第一至第七和第九方面中任一方面所述的螺虫乙酯结晶变体I或者根据本发明第十方面所述的组合物。因此，这提供了用于在植物、植物部分、和/或其周围环境中控制昆虫的方法，其包含向植物的叶子或果实、植物部分、或植物的周围环境施用有效量的螺虫乙酯结晶变体I。

在本发明第十方面中的一实施方案中，该组合物使用合适的助剂、载体和溶剂以呈以下形式：悬浮剂(SC)、可溶液剂(SL)、油基悬浮剂(OD)、可溶粒剂(SG)、可分散液剂(DC)、乳油(EC)、乳液拌种剂、悬浮拌种剂、颗粒剂(GR)、微粒剂(MG)、悬乳剂(SE)和水分散粒剂(WG)。

在本发明第十方面中的一实施方案中，该组合物呈悬浮剂(SC)的形式。

在本发明第十方面中的一实施方案中，螺虫乙酯结晶变体I能以在施用至植物或其所在地时足以达到所需剂量的浓度存在，期望地以按总混合物的重量计约1％至约75％的浓度存在。例如通过在螺虫乙酯结晶变体I中掺入水、溶剂和载体，如合适，使用乳化剂和/或分散剂和/或其他助剂制备制剂。

这些制剂通过将螺虫乙酯结晶变体I与至少一种助剂(例如表面活性剂、液体稀释剂、固体稀释剂、润湿剂、分散剂、增稠剂、防冻剂、杀生物剂和任何必要的佐剂以及其他制剂成分)混合来制备。

表面活性剂可以是离子型或非离子型的乳化剂、分散剂或润湿剂。可以使用的实例包括但不限于聚丙烯酸的盐、木质素磺酸的盐、苯磺酸或萘磺酸的盐、环氧乙烷与脂肪醇或与脂肪酸或与脂肪胺的缩聚物、取代酚(尤其是烷基酚)、磺基琥珀酸酯盐、牛磺酸衍生物(尤其是烷基牛磺酸)、或聚乙氧基化苯酚或醇的磷酸酯。

液体稀释剂包括但不限于水、N，N-二甲基酰胺、二甲基亚砜、N-烷基吡咯烷酮、乙二醇、聚丙二醇、碳酸丙二酯、二元酯、石蜡、烷基苯、烷基萘、甘油、三醋精、橄榄油、蓖麻油、亚麻籽油、芝麻油、玉米油、花生油、棉籽油、大豆油、油菜籽油和椰子油、酮(如环己酮、2-庚酮、异佛尔酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮)、乙酸酯(如乙酸己酯、乙酸庚酯和乙酸辛酯)、水以及醇(如甲醇、环己醇、癸醇、苄醇和四氢糠醇)、及其混合物。

固体稀释剂可为水溶性的或水不溶性的。水溶性固体稀释剂包括但不限于：盐，如碱金属磷酸盐(例如磷酸二氢钠)，碱土金属磷酸盐，钠、钾、镁和锌的硫酸盐，氯化钠和氯化钾，乙酸钠，碳酸钠和苯甲酸钠，以及糖和糖衍生物如山梨醇、乳糖、蔗糖和甘露醇。水不溶性固体稀释剂的实例包括但不限于：粘土，合成二氧化硅和硅藻土，硅酸钙和硅酸镁，二氧化钛，氧化铝、氧化钙和氧化锌及其混合物。

润湿剂包括但不限于：烷基磺基琥珀酸酯、月桂酸酯、烷基硫酸酯、磷酸酯、炔二醇、乙氧基氟化醇、乙氧基化硅酮、烷基酚乙氧基化物、苯磺酸酯、烷基取代的苯磺酸酯，烷基α-烯烃磺酸酯、萘磺酸酯、烷基取代的萘磺酸酯、萘磺酸酯和烷基取代的萘磺酸酯与甲醛的缩合物、以及醇乙氧基化物。聚亚烷基乙二醇醚对本发明组合物特别有用。

分散剂包括但不限于木质素磺酸(任选地被聚乙氧基化)的钠盐、钙盐和铵盐；马来酸酐共聚物的钠盐和铵盐；缩合苯酚磺酸的钠盐；和萘磺酸盐-甲醛缩合物。值得注意的是包含至多按重量计10％的分散剂的组合物。木质素磺酸盐(如木质素磺酸钠)对本发明组合物特别有用。烷基萘磺酸钠-甲醛缩合物对本发明组合物特别有用。

增稠剂包括但不限于瓜尔胶、果胶、酪蛋白、角叉菜胶、黄原胶、藻酸盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素。合成增稠剂包括前面类别的衍生物，以及还有聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、各种聚醚、它们的共聚物连同聚丙烯酸及它们的盐。黄原胶对于本发明组合物特别有用。

合适的防冻剂是液体多元醇，例如乙二醇、丙二醇或甘油。基于组合物的总重量，防冻剂的量通常为按重量计约1％至约20％，特别是按重量计约5％至约10％。

还可以将杀生物剂添加至根据本发明的组合物中。合适的杀生物剂是基于异噻唑酮的那些，例如来自ICI的或来自索尔化工公司(Thor Chemie)的RS或来自罗门哈斯公司(Rohm&Haas)的MK。基于组合物的总重量，杀生物剂的量通常为按重量计0.05％至0.5％。

消泡剂包括通常可以在农用化学组合物中用于此目的的所有物质。适合的消泡剂在本领域是已知的并且是可商购的。特别优选的消泡剂是聚二甲基硅氧烷和全氟烷基膦酸的混合物，如可从GE或康普顿(Compton)获得的硅酮消泡剂。

抗氧化剂包括本领域已知的通常可以在农用化学组合物中用于此目的的所有物质。优选丁羟甲苯(BHT)。

其他制剂成分也可以用于本发明中，如染料、干燥剂等。这些成分对本领域技术人员而言是已知的。

在本发明第十方面的一实施方案中，根据本发明的螺虫乙酯结晶变体I能以其可商购的制剂存在和以由这些制剂制备的其使用形式存在，以及以与其他活性化合物(如杀昆虫剂、引诱剂、消毒剂、灭菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂、生长调节物质、除草剂、安全剂和肥料)的混合物存在。

可以根据本发明处理全部植物和植物部分。在本文中，植物应被理解为意指全部的植物和植物种群，例如期望和不期望的野生植物或作物植物(包括天然存在的作物植物)。作物植物可以是可以通过常规育种和优化方法，通过生物技术和遗传工程方法或通过这些方法的组合获得的植物，包括转基因植物和可以或不可以被植物育种者的权利保护的植物栽培品种。植物部分应理解为意指植物地上和地下的全部部分和器官，例如芽、叶、针叶、茎、秆、花、子实体、果实、种子、根、块茎和根茎。还包括所收获的材料、以及营养性和生殖性繁殖材料，例如插条、块茎、分生组织、根茎、短匐茎、种子、单个及多个植物细胞及任何其他植物组织。

本文所使用的术语“约”当与数值量或范围结合使用时，意味着稍大于或稍小于所述数值量或范围，偏离所述数值量或范围的端点的±10％。

本文所使用的“周围环境”是指植物生长的地方、植物的植物繁殖材料进行播种的地方或者植物的植物繁殖材料将会播种的地方。

本文所使用“沉淀”是指固体材料(沉淀物)从液体溶液中沉降(包括结晶材料的沉降)，其中固体材料以大于其在该量液态溶液中的溶解度的量存在。

用本发明组合物或制剂对植物和植物部分进行的处理是直接进行的或通过常规处理方法允许组合物或制剂作用于它们的周围环境、栖息地或储存空间来进行。这些常规处理方法的实例包括浸渍、喷雾、汽化、雾化、撒播、刷涂(在繁殖材料的情况下)和施加一个或多个涂层(尤其在种子的情况下)。

当施用组合物以杀死生长中的有用植物作物(如棉花、马铃薯、观赏植物、果树、蔬菜、葫芦科植物、甜菜、香蕉、苹果、胡萝卜、芹菜、柑橘、风梨和藤本植物)中的刺吸有害生物(如蚜虫、蓟马、螨、粉虱、介壳虫、粉蚧)时，本发明的益处最为明显。

在本说明书的说明书和权利要求书中的各处，词语“包含(comprise)”和该词语的变体(例如“包含(comprising和comprises)”)是指“包含但不限于”，并且不排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。此外，单数涵盖复数，除非上下文另有要求：特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则说明书应被理解为考虑复数以及单数。

本发明每方面的优选特征可以如结合任何其他方面所描述的。本发明的其他特征将从以下实施例变得显而易见。一般来说，本发明延伸到本说明书(包括任何所附权利要求书和附图)中公开的特征的任何新特征或任何新组合。因此，除非彼此不相容，否则，结合本发明特定方面、实施方案或实施例所描述的特征、整体、性质、化合物、化学部分或基团应当理解为也适用于本文中所述的任何其他方面、实施例或实施方案。此外，除非另有说明，本文公开的任何特征可以由用于相同或类似目的的替代特征来替换。

当针对特性引用上限和下限时，也可以暗示由任何上限与任何下限的组合限定的一系列值。

在本说明书中，除非另有说明，特性指的是在环境条件下，即在大气压下和在约温度下测量的特性。本文所用的术语“室温”是指约20℃-26℃的温度范围。

本文所使用的术语“晶体”是指固态形式，在该固态形式中分子被排列以形成包含可分辨的单位晶胞的结晶晶格。一般而言，结晶材料可以例如通过经受X射线辐射时产生衍射峰和/或在差示扫描量热法(DSC)下呈现具有特征顶峰的吸热熔融峰曲线来鉴定。

除非另有说明，全部百分比均以重量％给出。

本说明书中对任何现有技术的引用不是、并且不应被当作是承认或以任何形式暗示这样的现有技术形成了公知常识的一部分。

附图说明

通过参考附图可以更清楚地理解本文公开的本发明实施方案的各种特征和方面，所述附图旨在例示和说明而不是限制本发明的范围，并且其中：

图1是螺虫乙酯结晶变体I一实施方案的红外(IR)光谱。

图2是螺虫乙酯结晶变体I的X射线粉末衍射图(X-RPD)。

图3是螺虫乙酯结晶变体I的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图4是无定形螺虫乙酯的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

现在将通过以下实施例描述本发明，并且其中已经采用了以下测量技术，并且这些实施例仅用于说明的目的，并且不旨在限制本公开内容的范围。

使用粉末衍射仪在25℃下的反射几何中使用以下采集参数测定所有X射线衍射图：

对于结晶的样品，用4cm^-1的分辨率并用16次扫描次数测量IR光谱。通过其在如图1所示的2946.95、1782.29、1688.23、1498.50、1448.18、1210.47和1094.09cm^-1中的一个或多个波数(cm^-1，±0.2％)处的特征官能团振动峰来鉴别该螺虫乙酯结晶变体I。

使用以下采集参数获得所有IR光谱：

使用以下采集参数获得所有DSC热谱图：

实施例

实施例1：根据第6,114,374号美国专利的公开内容制备无定形螺虫乙酯，其中对实施例(II-1)、实施例(I-1-a-1)和实施例I-1-c-1进行修改。

在现有技术中存在若干种关于制备螺虫乙酯所报导的合成方法，并且因此，它可以使用所报导的方法之一以商业规模制造或者可以通过各种制造工业以批量购买。可以通过使用第6,114,374号美国专利中报导的程序之一从2，5-二甲基苯基乙酰氯和1-胺基-4-甲氧基环己烷甲酸乙酯开始来便利地制备螺虫乙酯(如方案1中所示)。

在0℃-10℃下，将20ml无水四氢呋喃(THF)中的16.9g 2，5-二甲基苯基乙酰氯逐滴添加至200ml无水THF中的20.8g 1-氨基-4-甲氧基环己烷甲酸乙酯和29.4ml三乙胺中，并将该混合物在室温下搅拌。在反应已经结束(通过薄层层析法(TLC)控制)后，将混合物浓缩、吸收于0.5N HCl/二氯甲烷的混合物中并且将有机相干燥并浓缩。从MTBE/正己烷中沉淀残余物1-(2-(2，5-二甲基苯基)乙酰胺基)-4-甲氧基环己烷甲酸乙酯。

在80℃下，将36ml无水二甲基甲酰胺(DMF)中的17.9g以上所得化合物逐滴添加至51ml无水DMF中的14.94g(0.128mol)叔丁醇钾中，并且将该混合物在室温下搅拌1.5小时。然后添加440ml冰水，并使用浓HCl在0℃-20℃下将该混合物酸化至pH 1，并将该沉淀物抽滤并且干燥。将粗产物与甲基叔丁基醚(MTBE)/正己烷一起搅拌、抽滤并且干燥。

将2.3g(8mmol)以上所得化合物预先装入50ml无水二氯甲烷中，并与1.12ml(8mmol)三乙胺混合，并且在0℃-10℃下逐滴添加5ml无水二氯甲烷中的0.8ml(8mmol)氯甲酸乙酯。在室温下继续搅拌并且通过TLC监控反应。然后将该混合物每次用50ml的0.5NNaOH洗涤两次、干燥并且蒸发，并且从MTB醚/正己烷中沉淀残余物。

方案1.螺虫乙酯的合成

如图4中所示，所得螺虫乙酯产物的X射线粉末衍射图没有显著的信号，这表明根据第6,114,374号美国专利的公开内容制备的螺虫乙酯产物是无定形的。

实施例2：螺虫乙酯结晶变体I的制备。

从甲苯结晶

取10g在实施例1中制备的螺虫乙酯无定形样品与100mL甲苯一起放入三颈圆底烧瓶中并且将所得浆料加热至70℃以得到均匀溶液。将均匀溶液在70℃下搅拌2h并且过滤不溶颗粒(如有)。将所得溶液缓慢冷却至20℃-25℃。冷却时，形成细晶体，并将所得非均质混合物在10℃至20℃下搅拌2h。然后，将浆料过滤并用10mL冷甲苯洗涤。将过滤的晶体在50℃下真空干燥。所得晶体产物的纯度＞98％，并且发现回收的呈晶体的产物的产率为约85％。

通过IR光谱法、X-RPD和DSC分析所获得的晶体，发现是分别如图1和图2所示的螺虫乙酯结晶变体I。

该螺虫乙酯结晶变体I的IR光谱在图1中给出。螺虫乙酯的IR光谱呈现出在2946.95、1782.29、1688.23、1498.50、1448.18、1210.47和1094.09cm^-1中的一个或多个波数处的官能团特征振动峰。

螺虫乙酯的DSC热谱图呈现出如图3中所示在144.6℃下的吸热熔融峰和144.6J/g的熔融焓。

晶体的X射线粉末衍射图呈现出图2中的反射，并且将值汇总在表1中。

表1.螺虫乙酯结晶变体I的X射线粉末衍射图反射

实施例3：螺虫乙酯结晶变体I的制备

从甲醇结晶

取10g在实施例1中制备的螺虫乙酯无定形样品与100mL甲醇一起放入三颈圆底烧瓶中，并将所得浆料加热至63℃-65℃以得到均匀溶液。将所得热溶液在63℃-65℃下搅拌2h并过滤不溶物(如有)。将所得溶液缓慢冷却至20℃-25℃。冷却时，形成细晶体，并将所得非均质混合物在10℃至20℃下搅拌2h。然后，将浆料过滤并用10mL冷冻甲醇洗涤。将过滤的晶体在45℃下真空干燥。所得晶体产物的纯度＞98％，并发现回收的呈晶体的产物是约85％。

制剂实施例

实施例4-无定形螺虫乙酯悬浮剂(SC)的制备

均匀混合下表2中列出的所有组分，并用戴诺磨(Dyno-Mill)(由威利A.巴赫芬公司(WillyA.Bachofen AG)生产)研磨所得混合物，以获得悬浮剂。

表2

实施例5：螺虫乙酯结晶变体I悬浮剂(SC)的制备

均匀混合下表3中列出的所有组分，并用戴诺磨(Dyno-Mill)(由威利A.巴赫芬公司(Willy A.Bachofen AG)生产)研磨所得混合物，以获得悬浮剂。

表3

实施例6：储存稳定性的比较

将实施例4和5中制备的样品储存在54℃下的具有相同气氛的加热烘箱中持续1个月、3个月和6个月。所遵循的程序根据CIPAC MT 46.3进行。在每次储存时间结束时通过高压液相色谱法(HPLC)测量螺虫乙酯的浓度。通过观察测量聚集。每种制剂中的螺虫乙酯的原始浓度为24％。将结果列在表4中。

表4

备注：“+”意指少量聚集。“++++”意指大量聚集。“-”意指无聚集。

Claims (22)

1.一种顺式-3-(2，5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙基碳酸酯(螺虫乙酯)结晶变体I，其在使用Cu-Kα辐射在25℃下记录的X射线粉末衍射图(X-RPD)中以任何组合呈现出作为2θ±0.20度的以下反射中的至少3个：

2θ＝8.36±0.20 (1)

2θ＝11.42±0.20 (2)

2θ＝11.61±0.20 (3)

2θ＝13.59±0.20 (4)

2θ＝15.13±0.20 (5)

2θ＝16.79±0.20 (6)

2θ＝19.35±0.20 (7)

2θ＝20.29±0.20 (8)

2θ＝20.80±0.20 (9)

2θ＝22.42±0.20 (10)

2θ＝22.72±0.20 (11)

2θ＝24.38±0.20 (12)

2θ＝24.62±0.20 (13)

2θ＝25.72±0.20 (14)

2θ＝25.92±0.20 (15)

2θ＝27.36±0.20 (16)

2θ＝29.34±0.20 (17)

2θ＝29.57±0.20 (18)。

2.如权利要求1所述的螺虫乙酯结晶变体I，其在使用Cu-Kα辐射在25℃下记录的X射线粉末衍射图中以任何组合呈现出作为2θ±0.20度的以下反射中的至少3个：

2θ＝8.36±0.20 (1)

2θ＝13.59±0.20 (4)

2θ＝15.13±0.20 (5)

2θ＝16.79±0.20 (6)

2θ＝20.29±0.20 (8)

2θ＝20.80±0.20 (9)

2θ＝22.42±0.20 (10)

2θ＝22.72±0.20 (11)

2θ＝24.38±0.20 (12)

2θ＝24.62±0.20 (13)

2θ＝29.57±0.20 (18)。

3.如权利要求1或2所述的螺虫乙酯结晶变体I，其呈现出在约2947、1782、1688、1499、1448、1210和1094cm^-1中的一个或多个波数(cm^-1，±0.2％)处具有特征官能团振动峰的IR光谱。

4.如权利要求1至3中任一项所述的螺虫乙酯结晶变体I，其呈现出145℃的熔点。

5.如权利要求1至4中任一项所述的螺虫乙酯结晶变体I，其呈现出在145℃下具有吸热熔融峰的差示扫描量热法(DSC)曲线。

6.如权利要求1至5中任一项所述的螺虫乙酯结晶变体I，其通过基本上如图2中所示的X射线粉末衍射图来表征、和/或通过基本上如图1中所示的IR光谱来表征、和/或通过基本上如图3中所示的DSC热谱图来表征。

7.一种用于制备如前述权利要求中任一项所述的螺虫乙酯结晶变体I的方法，其包含以下步骤：

i)将螺虫乙酯溶解于溶剂或溶剂的混合物中；

ii)将溶解的化合物沉淀为螺虫乙酯结晶变体I；以及

iii)分离沉淀的结晶变体I。

8.如权利要求7所述的方法，其中步骤i)中的螺虫乙酯是无定形螺虫乙酯。

9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述溶剂选自异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、甲醇-水及其混合物。

10.如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自甲苯、甲醇及其混合物。

11.如权利要求7至10中任一项所述的方法，其中步骤ii)包括浓缩溶液和/或通过冷却和/或通过添加降低溶解度的溶剂和/或通过添加所述螺虫乙酯结晶变体I的晶种。

12.如权利要求11所述的方法，其中步骤ii)通过冷却至约0℃至20℃进行。

13.如权利要求1至6中任一项所述的螺虫乙酯结晶变体I，其可通过如权利要求7至12中任一项所述的方法获得。

14.一种螺虫乙酯结晶变体I，其通过如权利要求7至12中任一项所述的方法获得，并且具有按重量计至少98％的螺虫乙酯结晶变体I含量。

15.一种组合物，其包含如权利要求1至6和14中任一项所述的螺虫乙酯结晶变体I和至少一种助剂，所述助剂选自以下各项中的一种或多种：表面活性剂、液体稀释剂、固体稀释剂、润湿剂、分散剂、增稠剂、防冻剂和杀生物剂。

16.如权利要求15所述的组合物，其呈以下形式：悬浮剂(SC)、油基悬浮剂(OD)、可溶液剂(SL)、可溶粒剂(SG)、可分散液剂(DC)、乳油(EC)、乳液拌种剂、悬浮拌种剂、颗粒剂(GR)、微粒剂(MG)、悬乳剂(SE)或水分散粒剂(WG)。

17.如权利要求16所述的组合物，其呈悬浮剂(SC)的形式。

18.如权利要求15至17中任一项所述的组合物，其包含按重量计小于75％的量的所述螺虫乙酯结晶变体I。

19.如权利要求15至18中任一项所述的组合物，其包含按重量计24％的量的所述螺虫乙酯结晶变体I。

20.权利要求1至6和14中任一项所述螺虫乙酯结晶变体I或者权利要求15至19中任一项所述组合物用于控制有害生物的用途。

21.权利要求1至6和14中任一项所述螺虫乙酯结晶变体I或者权利要求15至19中任一项所述组合物用于控制有害生物的用途，所述有害生物选自蚜虫、蓟马、螨、粉虱、介壳虫和粉蚧。

22.权利要求1至6和14中任一项所述螺虫乙酯结晶变体I或者权利要求15至19中任一项所述组合物用于控制棉花、马铃薯、观赏植物、果树、蔬菜、葫芦科植物、甜菜、香蕉、苹果、胡萝卜、芹菜、柑橘、凤梨和藤本植物上的有害生物的用途。