TWI726884B - 純化甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的方法以及含有所述甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的組合物 - Google Patents
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Abstract
一種甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的純化方法以及包含所述甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的組合物。純化甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的方法包含步驟(a)：在極性溶劑和非極性溶劑的混合物中結晶甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽；分離甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體；藉由蒸餾回收所述溶劑；並且從所述溶劑中回收粗製甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽；(b)：在極性非質子溶劑中結晶從步驟(a)中得到的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體；分離所述晶體；藉由蒸餾回收所述溶劑；隨後從所述溶劑中收集粗製甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽；(c)：在極性溶劑和非極性溶劑的混合物中結晶從步驟(b)中收集的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體；分離所述晶體；藉由蒸餾回收所述溶劑；收集粗製甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽；其中從步驟(c)中得到的晶體的純度為99%。
Description
本文公開的內容係關於甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的新穎純化方法以及含有使用所述方法純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的組合物。
甲胺基阿維菌素是強效殺昆蟲劑，其能控制很多害蟲例如薊馬、潛葉蟲和蠕蟲，包括苜蓿粉蝶、甜菜夜蛾、粉蚊夜蛾、玉米棉鈴蟲、切根蟲、菜蛾、煙芽夜蛾、番茄棉鈴蟲和番茄蠹蛾。甲胺基阿維菌素(4"-去氧-4"-表-N-甲基胺基阿維菌素B 1 a/B 1磅)在美國專利第4,874,749和在Cvetovich,R.J.等的J.Organic Chem.59：7704-7708,1994(稱為MK-244)中被描述。
美國專利第5,288,710描述了甲胺基阿維菌素的鹽是特別有農用化學價值的。這些甲胺基阿維菌素的鹽是有價值的農藥，特別是對抗以蜱蟎目為代表的昆蟲。用甲胺基阿維菌素對抗的一些害蟲列舉在歐洲專利申請EP-A 736,252中。
US2003/0068788公開了一種核苷酸序列，其從阿維菌素中編碼了一個用於製備甲胺基阿維菌素的P450單加氧酶。但是，得到的產物的純度通常低於50%。
甲胺基阿維菌素以其殺蟲效果的高效且強效而著稱。不過，目前用於市售製劑的甲胺基阿維菌素的純度通常僅約95%。由於技術限制，很難獲得理想的純度同時不大大增加成本。因此，仍然需要一種用於甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的成本經濟的純化方法，其可在商業工業中應用。
通常，純度和產率是相互呈反比的。為了增加純度，可重複純化工藝。不過，由於在每個重複中發生的損失，所述重複導致了產率的減少。相反地，為了增加產率，可減少純化工藝的重複次數，但得到較低的純度。在本發明的實施方式中，純化工藝表現為藉由在純化工藝中明智地回收溶劑和活性成分來生產高純度產品而不顯著減少產率。從另一方面來說，根據本發明的實施方式的純化工藝沿平行途徑進行。第一，或主要的平行途徑包括一系列至少三個結晶相，其中甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體至少從一系列溶劑中重結晶三次，每個連續重結晶提供增加產率的愈加純的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體。在第二平行途徑中，從主結晶途徑的第二結晶相之後剩餘的溶劑中回收大量甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體。從所述第二途徑中回收的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體通常不如從主結晶途徑中回收的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體純。在第三平行途徑中，從主結晶途徑的第三結晶相之後剩餘的溶劑中回收大量甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體。這些甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體通常不如從主結晶途徑中回收的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體純，但是它們通常比從第二平行途徑中回收的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體要純。
根據本發明一個實施方式的改善的純化工藝可得到約99%的純度。所述工藝特別適用於生產商業級別的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽。
本發明的實施方式提供了用於純化甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的方法，所述方法包含：
(a)第一重結晶相，其包含：(i)將甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽溶解在至少一種極性溶劑和至少一種非極性溶劑的混合物中；(ii)將純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第一部分從溶劑混合物中分離；(iii)例如藉由蒸餾回收至少一些溶劑；以及(iv)回收純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第一部分；(b)第二重結晶相，其包括：(i)將從步驟(a)中得到的至少一些純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第一部分溶解在至少一種極性非質子溶劑中；(ii)將純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第二部分從極性非質子溶劑中分離；(iii)回收純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第二部分；(iv)回收至少一些極性非質子溶劑；以及(v)從所述溶劑中分離並收集第一量的被夾帶的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體；(c)第三重結晶相，其包括：(i)將至少一些從步驟(b)中收集的純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第二部分溶解在至少一種極性溶劑和至少一種非極性溶劑的混合物中；(ii)將純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第三部分從溶劑混合物中分離；(iii)回收純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第三部分；(iv)回收至少一些溶劑；以及(v)從所述溶劑中分離並收集第二量的被夾帶的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體。
在步驟(a)中，甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的純度可顯著地從在初始甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體中的約60%-約80%，更佳約70%，增加至在純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第一部分中的約80%-約95%，更佳為約90%。約60-約90重量%，更佳約80重量%的溶劑可被回收，這可根據本領域已知的任何技術實現，教佳選為蒸餾。
在步驟(b)中，甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的純度可進一步從在純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第一部分中的約80%-約95%，更佳為約90%，增加至在純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第二部分中的約96%-約98%，更佳為約97%。約60-約90重量%，更佳約80重量%的溶劑也可從該步驟中被回收，這可根據本領域已知的任何技術實現，教佳為蒸餾。驚訝地發現約7-約12重量%，更佳約9重量%的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽(以純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第一部分中純甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的重量為基準計)可在此步驟中以從所述溶劑中被夾帶的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第一量被回收。這樣的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽通常的純度為約55%至約70%，更佳為約65%。
在步驟(c)中，甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的純度可進一步從在純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第二部分中的約96%-約98%，更佳為約97%，增加至在純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第三部分中的約99%。約60-90重量%，更佳約80重量%的溶劑也可從該步驟中被回收，這可根據本領域已知的任何技術實現，較佳為蒸餾。驚訝地發現額外的約5-約8重量%，更佳約6.5重量%的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽(以純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第二部分中純甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的重量為基準計)可在此步驟中以從所述溶劑中被夾走的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第二量被回收。從步驟(a)-(c)，約60-90重量%，更佳約80%的溶劑可從每步驟中回收。驚訝地發現，約12-約20重量%，更佳為約15.5重量%的粗製甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽全部都可回收並在純化方法中重新利用，因此
昂貴的原材料甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的花費可節省約12-約20重量%，更佳為約15.5重量%。
本文公開的純化工藝，除了提供高度純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽之外，不需要轉化成或生產甲胺基阿維菌素磷酸鹽或甲胺基阿維菌素自由基。此外，本文公開的純化工藝不需要引入晶種。
可以藉由參照以下說明書的具體實施方式來更清楚地理解本發明的各方面，其旨在說明和例示而不是限制本發明和所附請求項的範圍：
如本文所用，當術語“約”與數值量聯用時表示在數值量5%的偏差內比數值量多或少的數值。
可藉由參考圖1流程圖所顯示的具體實施方式更清楚地理解本發明的實施方式，其旨在說明而不是限制本發明和所附請求項的範圍。
在圖1中，提供甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽1，理想地是從常規生產方法中提供的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽1。在第一重結晶相4中，甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽1與至少一種極性溶劑2和至少一種非極性溶劑3合併並溶解在其中。這些溶劑可如圖1所示分別輸送到第一重結晶相4，或作為溶劑的預混混合物輸送到第一重結晶相4。從第一重結晶相4中回收純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第一部分5，同樣回收至少一些溶劑6，該溶劑可包括極性溶劑、非極性溶劑或它們的組合。
在第二重結晶相7中將純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第一部分5的至少一些與至少一種極性非質子溶劑8混合。從第二重結晶相7中回收純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第二部分9，同時回收至少一些極性非質子溶劑10。將回收的極性非質子溶劑10的至少一部分經過溶劑分離相11，其中回收第一量的被夾帶的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽12，同樣回收一些極性非質子溶劑13。
在第三重結晶相16中將純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第二部分9
的至少一些與至少一種極性溶劑14和至少一種非極性溶劑15混合。從第三重結晶相16中回收甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第三純化部分17。將回收的溶劑18的至少一部分經過溶劑分離相19，其中回收第二量的被夾帶的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽20，同樣回收一些溶劑21。
在本發明的一個實施方式中，步驟(a)中使用的極性溶劑可以是DCM、THF、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、DMF、乙腈、DMSO、碳酸丙烯酯、甲酸、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、硝基甲烷或所述溶劑的任意組合，即一種或多種溶劑可用作極性溶劑，包括1、2、3、4、5和更多種溶劑的組合。更佳的是乙酸丁酯。
在本發明的一個實施方式中，步驟(a)中所用的非極性溶劑可以是戊烷、環戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、氯仿和乙醚或所述溶劑的任意組合，即一種或多種溶劑可用作非極性溶劑，包括1、2、3、4、5和更多種溶劑的組合。更佳的是己烷。
在本發明的一個實施方式中，步驟(b)中使用的極性非質子溶劑可以是DCM、THF、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、DMF、乙腈、DMSO、碳酸丙烯酯或所述溶劑的任意組合，即一種或多種極性非質子溶劑，包括1、2、3、4、5或更多種溶劑的組合。
在本發明的一個實施方式中，步驟(c)中使用的極性溶劑可以是DCM、THF、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、DMF、乙腈、DMSO、碳酸丙烯酯、甲酸、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、硝基甲烷或所述溶劑的任意組合，即一種或多種溶劑可用作極性溶劑，包括1、2、3、4、5和更多種溶劑的組合。更佳的是乙酸乙酯。
在本發明的一個實施方式中，步驟(c)中所用的非極性溶劑可以是戊烷、環戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、氯仿和乙醚或所述溶劑的任意組合，即一種或多種溶劑可用作非極性溶劑，包括1、2、3、4、5和更多種溶劑的組合。更佳的是己烷。
在步驟(a)中，極性溶劑與非極性溶劑的重量比通常為約3：1-約1：1，優選為約2：1-約1：1，更佳為約1.5：1-約1：1，最佳為約1：1。較佳的溶劑組合是乙酸丁酯和己烷。最佳的是重量比為約2：1的乙酸丁酯和己烷的組合。
在步驟(c)中，極性溶劑和非極性溶劑的重量比為約3：1-約1：1，較佳約2.5：1-約1.5：1，更佳為約2：1。較佳的溶劑組合是乙酸乙酯和己烷。最佳的是重量比為2：1的乙酸乙酯和己烷的組合。
在一個實施方式中，本發明還包括一種組合物，所述組合物包含高純度的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽，即純度為97%，較佳為98%，更佳為99%或更佳為高於99%，這些純度都以甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽化合物為基準。在一個實施方式中，本發明還係關於藉由本文所述的純化工藝製備的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽組合物，特別是這樣的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽具有上文所述的純度。
優選的是為了製劑，使用含有低於20重量%的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽化合物，特別較佳低於15重量%，特別較佳小於10重量%，尤其較佳小於6重量%，最佳是4重量%或5重量%的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的組合物。
甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽作為殺昆蟲劑的活性是本領域已知的並且在商業規模上應用。發現根據本文公開的內容製備的高純度甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽在控制害蟲和害蟲感染中的應用。配製和使用甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的技術在本領域是已知的，例如在本文之前討論的現有技術檔中所公開的技術。由本文公開的工藝得到的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽可以類似的方式配製和應用。
因此，在另一方面，本發明提供了一種包含本文所述的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的農藥組合物。
因此，本發明的一個實施方式還提供了用於製備組合物的方法，所述組合物使用高純度甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽控制害蟲，並且所述組合物包
含用於控制害蟲的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽，所述組合物由高純度的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽得到。
高純度的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽可藉由使用合適的助劑和載劑或溶劑，以已知的方式被轉化為常規製劑，例如懸浮劑、油基懸浮劑、可溶粒劑、可分散液劑、乳油(乳劑)、拌種乳劑(emulsion seed dressings)、拌種懸浮劑(suspension seed dressings)、顆粒劑、微粒劑、懸乳劑、可溶粒劑、可溶液劑和水分散粒劑。這裡，活性化合物應以總混合物的約0.1-20重量%的濃度存在，即以足以獲得所需的劑量水準的量。例如藉由將高純度甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽加入水、溶劑和/或載劑中，並使用，如果合適，乳化劑和/或分散劑，和/或其它助劑來製備製劑。
藉由將活性化合物與常規的添加劑例如常規增溶劑、溶劑或稀釋劑、著色劑、濕潤劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、增稠劑和水混合，以已知的方式製備這些製劑。
合適的增量劑包括例如水、極性和非極性有機化學液體。所述非極性有機化學液體可以是任何來自芳族和非芳族烴類(如石蠟、烷基苯、烷基萘、氯苯)、醇類(如甲醇、乙醇)和多元醇(其中，如果合適的話，也可被取代、醚化和/或酯化)、酮類(如丙酮、環己酮)、酯類(包括脂肪和油)、(聚)醚類、未取代和取代的胺類、醯胺類、內醯胺類(如N-烷基吡咯烷酮)以及內酯類、碸類和亞碸類(如二甲亞碸)。
在一些實施方式中，濕潤劑可以包括非離子型表面活性劑。
較佳的非離子型表面活性劑包括但不限於：醇烷氧基化物(oxyalkylate)、烷基酚烷氧基化物和非離子型酯，如去水山梨糖醇酯和去水山梨糖醇酯的烷氧基化物。合適的表面活性劑的例子包括但不限於蓖麻油烷氧基化物、脂肪酸烷氧基化物、月桂醇烷氧基化物、壬基酚烷氧基化物、辛基酚烷氧基化物、十三烷基醇烷氧基化物，如POE-10壬基酚乙氧基化物、POE-100壬基酚乙氧基化物、POE-12壬基酚乙氧基化物、POE-12
辛基酚乙氧基化物、POE-12十三烷基醇乙氧基化物、POE-14壬基酚乙氧基化物、POE-15壬基酚乙氧基化物、POE-18十三烷基醇乙氧基化物、POE-20壬基酚乙氧基化物、POE-20油醇乙氧基化物、POE-20硬脂酸乙氧基化物、POE-3十三烷基醇乙氧基化物、POE-30壬基酚乙氧基化物、POE-30辛基酚乙氧基化物、POE-34壬基酚乙氧基化物、POE-4壬基酚乙氧基化物、POE-40蓖麻油乙氧基化物、POE-40壬基酚乙氧基化物、POE-40辛基酚乙氧基化物、POE-50壬基酚乙氧基化物、POE-50十三烷基醇乙氧基化物、POE-6壬基酚乙氧基化物、POE-6十三烷基醇乙氧基化物、POE-8壬基酚乙氧基化物、POE-9辛基酚乙氧基化物、二縮甘露醇單油酸酯、去水山梨醇異硬脂酸酯、去水山梨醇月桂酸酯、去水山梨醇單異硬脂酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單棕櫚酸酯、去水山梨醇單硬脂酸酯、去水山梨醇油酸酯、去水山梨醇棕櫚酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、去水山梨醇硬脂酸酯、去水山梨醇三油酸酯、去水山梨醇三硬脂酸酯、POE-20去水山梨醇單異硬脂酸酯乙氧基化物、POE-20去水山梨醇單月桂酸酯乙氧基化物、POE-20去水山梨醇單油酸酯乙氧基化物、POE-20去水山梨醇單棕櫚酸酯乙氧基化物、POE-20去水山梨醇單硬脂酸酯乙氧基化物、POE-20去水山梨醇三油酸酯乙氧基化物、POE-20去水山梨醇三硬脂酸酯乙氧基化物、POE-30去水山梨醇四油酸酯乙氧基化物、POE-40去水山梨醇四油酸酯乙氧基化物、POE-6去水山梨醇六硬脂酸酯乙氧基化物、POE-6去水山梨醇單硬脂酸酯乙氧基化物、POE-6去水山梨醇四油酸酯乙氧基化物、和/或POE-60去水山梨醇四硬脂酸酯乙氧基化物。優選的非離子型表面活性劑包括醇烷氧基化物，如POE-23月桂醇和烷基酚乙氧基化物，如POE(20)壬基苯基醚。其他適用的非離子型表面活性劑是如去水山梨醇單油酸酯這樣的酯。
合適的分散劑和/或乳化劑包括適用於例如拌種製劑的那些，並且可以是常規用於農業化學製劑的任何非離子型分散劑、陰離子型分散劑和陽離
子型分散劑。較佳使用非離子型或陰離子型分散劑，或者非離子型和陰離子型分散劑的混合物。較佳的非離子型分散劑的例子是烷基酚聚乙二醇醚、環氧乙烷-環氧丙烷嵌段聚合物和三苯乙烯基酚聚乙二醇醚，以及它們的任何硫酸鹽化或磷酸鹽化衍生物。較佳的陰離子型分散劑的例子是聚丙烯酸鹽、木質素磺酸鹽和芳基磺酸鹽-甲醛縮合物。
合適的消泡劑包括適用於例如拌種製劑的那些，並且可以是農業化學製劑中常規採用的任何泡沫抑制物質。較佳使用硬脂酸鎂和矽酮消泡劑。
合適的增稠劑包括適用於例如拌種製劑的那些，並且可以是在農業化學組合物中用於所述目的的任何物質。較佳選使用纖維素衍生物、丙烯酸衍生物、黃原膠、改性的粘土和高分散的二氧化矽。
可使用無機顏料，即普魯士藍、氧化鐵和氧化鈦。此外，還可使用FD&C藍1號和有機染料，即茜素染料、偶氮染料和金屬酞菁染料，和痕量營養素，即鐵、錳、硼、酮、鈷、鉬和鋅的鹽。
根據本發明的活性化合物可以其市售製劑和使用的形式存在，從這些製劑製備，作為與其它活性化合物(例如除草劑、殺蟎劑、殺昆蟲劑、殺細菌劑、殺線蟲劑、殺真菌劑、生長調節物質、引誘劑、安全劑、化學資訊素、殺菌劑或肥料)的混合物。
也可以是與其它已知的活性化合物(例如除草劑、肥料、生長調節劑、安全劑、化學資訊素)或與用於改善植物性質的試劑的混合物。
當所述活性化合物用作殺昆蟲劑時，根據本發明的一個實施方式，它們可以市售製劑形式和以與協同試劑混合的應用形式存在。所述協同試劑是指增加所述活性化合物的作用但對所述活性並不是必須的那些化合物。
當所述活性化合物用作殺昆蟲劑時，根據本發明的一個實施方式，它們可以市售製劑形式和以與抑制劑混合的應用形式存在。所述抑制劑是活性化合物在植物環境中、在植物部分表面上或在植物組織中使用後，能減少活性化合物降解的那些物質。
可用根據本發明的一個實施方式的組合物處理所有植物和植物部分。本發明文本中理解的植物是指所有植物和植物種群，例如需要和不需要的野生植物或作物植物(包括野生作物植物)。作物植物可以是藉由常規培育和優化方法、或藉由生物技術和基因工程方法、或藉由這些方法的組合得到的植物，包括轉基因植物以及能被植物育種權(plant breeders' rights)保護或不能被保護的植物品種。本發明文本中理解的植物部分指的是地上和地下的所有植物部分和器官，例如枝條、葉、花和根，可係關於的例子為葉、針葉、莖、幹、花、子實體、果實、種子、根、塊莖和根莖。所述植物部分還包括已收割的材料以及植物與生殖繁殖材料，例如，秧苗、塊莖、根狀莖、插條和種子。
根據本發明的一個實施方式，用活性化合物在植物和植物部分上的處理可直接進行，或者如果是繁殖材料，特別是如果是種子的情況下，以任何常規處理方式(即藉由浸沒、噴灑、蒸發、霧化、撒施、塗覆)使所述化合物在植物和植物部分周圍、棲息地或儲存空間上作用並施用一種或多種包衣來進行。
1,12,20‧‧‧甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽
2,14‧‧‧極性溶劑
3,15‧‧‧非極性溶劑
4‧‧‧第一重結晶相
5‧‧‧甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第一部分
6,18,21‧‧‧溶劑
7‧‧‧第二重結晶相
8,10,13‧‧‧極性非質子溶劑
9‧‧‧甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第二部分
10‧‧‧極性非質子溶劑
11,19‧‧‧溶劑分離相
16‧‧‧第三重結晶相
17‧‧‧甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第三純化部分
可以藉由參照附圖來更清楚地理解本發明的各個方面和實施方式，其旨在說明而不是限制本發明和所附請求項的範圍。
圖1是本文公開的純化工藝的實施方式的流程圖。
藉由以下具體實施例來說明本發明的實施方式。
實施例
甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽粗材料的合成
藉由美國專利第5,288,710號所述的方法製備甲胺基阿維菌素-苯甲酸
鹽，純度為約70%。
實施例1：甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽粗材料的純化
1.1步驟(a)
將420g(純度=69.1%)的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽粗材料和739g乙酸丁酯加入燒瓶中。將所述燒瓶在攪拌下(20轉/分鐘)緩慢加熱至52℃。隨後將其在4小時內緩慢地從52℃冷卻至38℃，並在該溫度下再保持1小時。在1小時中緩慢加入345g己烷。隨後將所述燒杯在4小時內冷卻至20℃並在該溫度下保持10小時。將內容物過濾並乾燥。得到231.6g甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽。藉由蒸餾以約80重量%的回收率回收溶劑，但不回收額外的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽。回收的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的純度為90%，得到的產率為72%。
1.2步驟(b)
將從步驟(a)中得到的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體和400ml丙酮加入到1000ml的燒瓶中。將所述燒瓶在攪拌下(200轉/分鐘)加熱至50℃。隨後將其在6小時內緩慢地從50℃冷卻至20℃，並在該溫度下再保持10小時。將內容物過濾並乾燥。得到194.1g甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體。甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的純度為96.7%，產率為89.6%。從剩餘溶劑中回收28.9g甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體，純度為63.56%。藉由蒸餾以約80重量%的量回收所述溶劑。
1.3步驟(c)：
將從步驟(b)中得到的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽和320ml乙酸乙酯加入到燒瓶中。將所述燒瓶緩慢加熱至50℃。在1小時內緩慢加入160g己烷並在該溫度下再保持0.5小時。將所述燒瓶在5小時內緩慢地從50℃冷卻至20℃，並在該溫度下保持10小時。得到175.9g甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體。甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的純度為99.4%，產率為93.1%。此外，從所述溶劑中回收14.1g甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽，純度為85.25%。
藉由蒸餾以約80重量%的量回收所述溶劑。
實施例2-乳油(EC)製劑的製備
將下表1中列出的液體組分以任意次序在室溫下攪拌混合，直至得到均勻液體。將固體組分溶解於得到的混合物中。所述甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽是從實施例1中得到的。
實施例3-懸浮劑(SC)製劑的製備
將下表2中列出的液體組分以任意次序在室溫下攪拌混合，直至得到均勻液體。將固體組分溶解於得到的混合物中。所述甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽是從實施例1中得到的。
實施例4-可溶粒劑(SG)製劑的製備
將下表3中列出的液體組分以任意次序在室溫下攪拌混合，直至得到均勻液體。將固體組分溶解於得到的混合物中。所述甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽是從實施例1中得到的。
1,12,20‧‧‧甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽
2,14‧‧‧極性溶劑
3,15‧‧‧非極性溶劑
4‧‧‧第一重結晶相
5‧‧‧甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第一部分
6,18,21‧‧‧溶劑
7‧‧‧第二重結晶相
8,10,13‧‧‧極性非質子溶劑
9‧‧‧甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第二部分
10‧‧‧極性非質子溶劑
11,19‧‧‧溶劑分離相
16‧‧‧第三重結晶相
17‧‧‧甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的第三純化部分
Claims (4)
- 一種純化甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的方法，所述方法包含：步驟(a)第一重結晶相，其包含：(i)將甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽溶解在一種或多種極性溶劑和一種或多種非極性溶劑的混合物中；(ii)將純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第一部分從所述溶劑混合物中分離；(iii)回收至少一些所述溶劑；以及(iv)回收純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第一部分；步驟(b)第二重結晶相，其包含：(i)將從步驟(a)中得到的至少一些純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第一部分溶解在至少一種極性非質子溶劑中；(ii)將純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第二部分從極性非質子溶劑中分離；(iii)回收至少一些極性非質子溶劑；以及(iv)從所述溶劑中分離並收集第一量的被夾帶的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體；步驟(c)第三重結晶相，其包含：(i)將至少一些從步驟(b)中收集的純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第二部分溶解在一種或多種極性溶劑和一種或多種非極性溶劑的混合物中；(ii)將純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第三部分從所述溶劑混合物中分離；(iii)回收純化的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的第三部分；(iv)回收至少一些所述溶劑；以及 (v)從所述溶劑中分離並收集第二量的被夾帶的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體；其中步驟(a)中的所述極性溶劑係乙酸丁酯；其中步驟(a)中所述非極性溶劑係己烷；其中步驟(b)中所述極性非質子溶劑係丙酮；其中步驟(c)中所述極性溶劑是乙酸乙酯；其中步驟(c)中所述非極性溶劑是己烷；且其中，從步驟(c)中得到的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體的純度為99%或更高。
- 如請求項1所述的方法，其中步驟(a)或步驟(c)中極性溶劑與非極性溶劑的比例獨立地在3：1-1：1之範圍中。
- 如請求項1中所述的純化甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽的方法，其中步驟(a)包含在乙酸丁酯和己烷的混合物中結晶甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽；分離甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體；藉由蒸餾回收所述溶劑；從溶劑中回收粗製甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽；步驟(b)包含在丙酮中將從步驟(a)中得到的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體重結晶；分離所述晶體；藉由蒸餾回收所述溶劑；隨後從所述溶劑中收集粗製甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽；步驟(c)包含在乙酸乙酯和己烷的混合物中重結晶從步驟(b)中收集的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體；分離所述晶體；藉由蒸餾回收所述溶劑；並收集粗製甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽；其中從步驟(c)中得到的晶體的純度為99%。
- 如請求項1所述的方法，其進一步包括再回收第一量和第二量的被夾帶的甲胺基阿維菌素-苯甲酸鹽晶體作為用於第一結晶相的原料。
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