CN109563470B - 对退行性脑疾病具有预防或治疗效果的agathobaculum属菌株及其应用 - Google Patents

对退行性脑疾病具有预防或治疗效果的agathobaculum属菌株及其应用 Download PDF

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Abstract

提供的是对退行性脑疾病具有预防或治疗效果的Agathobaculum属菌株及其应用。因为本发明的肠道微生物Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株可具有抑制神经炎症的效果并且在患有退行性脑疾病诸如帕金森病和阿尔茨海默病的动物模型中具有改善运动调节和认知和记忆功能的效果，所以该菌株可有效地应用于用于预防或治疗包括阿尔茨海默病、帕金森病和轻度认知损伤等在内的脑疾病的食品、药物、或饲料，并且因此其在相关产业上非常有用。

Description

对退行性脑疾病具有预防或治疗效果的AGATHOBACULUM属菌株及其应用
技术领域
本发明涉及对退行性脑疾病具有预防或治疗效果的Agathobaculum属菌株及其应用。
背景技术
在现代人中，记忆随着生活的迅速变化正变得越来越重要，并且其已经变成具有很多学习任务的青少年以及老年人的主要关切问题。已知退行性脑疾病引起记忆丧失，并且据披露神经炎症是中央神经系统中退行性脑疾病诸如阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿氏病的主要病因(Jin DQ et al,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,331:1264-1269,2005；Lim CS et al,Biological and PharmaceuticalBulletin,29:1212-1216,2006)。
最近，由于老年人的增加，患有退行性脑疾病诸如痴呆的患者数量已经迅速增加。已经努力建立各种治疗策略以提高由于痴呆等而下降的认知功能和学习功能以及开发有效的治疗剂。至今已经开发出的用于改善记忆的治疗剂包括乙酰胆碱前体、受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂等。然而，还没有开发出能够治疗退行性脑疾病的根本病因的治疗剂，普遍适用的治疗剂的示例可以为辉瑞(Pfizer)的安理申(Aricept)——其为乙酰胆碱酯酶抑制剂；诺华(Novartis)的艾斯能(Exelon)；杨森(Janssen)的Reminyl；和灵北(Lundbeck)的易倍申(Ebixa)(美金刚(Memantine))，其作为NMDA受体(N-甲基-D-天冬氨酸盐受体)拮抗剂，最近已经被US FDA批准。然而，乙酰胆碱酯酶抑制剂仅仅改善下降的认知能力，并且有个限制是它们不能治疗阿尔茨海默病的根本病因。还已知乙酰胆碱酯酶抑制剂仅仅在一些患者中暂时减轻症状，难以预期根本性的治疗效果，因为疗效无法持续长时期。此外，既然退行性脑疾病由于其性质需要长期使用药物，这样的药物就具有各种副作用问题，包括肝脏毒性、呕吐和食欲不振。因此，迫切需要开发能够防止退行性脑疾病发展的新型治疗剂。为此，许多跨国药物公司在该领域的研究和开发方面进行了大量投资，并且具体地，它们集中于开发β或γ分泌酶抑制剂，所述β或γ分泌酶抑制剂能够减少由大约40个氨基酸组成的β-淀粉样蛋白的产生，这被认为是阿尔茨海默病的根本病因。在韩国，已经对阿尔茨海默病进行了一定程度的基础研究，但是据认为很少开发出痴呆治疗剂。
最近的研究已经揭示肠道微生物活跃地影响着脑功能的控制和脑疾病的发作以及人类的肠道健康和肠道疾病。然而，一直没有报道新型肠道微生物Agathobaculumbutyriciproducens SR79菌株对脑疾病的预防或治疗效果以及其对认知和记忆功能的作用。
同时，韩国专利号1476236公开了“lactic acid bacteria capable ofpreventing and/or treating senescence and dementia(具有预防和/或治疗衰老和痴呆能力的乳酸菌)”，并且韩国专利号1261131公开了“a novel tacrolimus derivative,aneuroprotective composition including the derivative,an immunosuppressivecomposition including the derivative,a method of preparing the derivative,anda strain producing the derivative(新型他克莫司衍生物、包括该衍生物的神经保护组合物、包括该衍生物的免疫抑制组合物、制备该衍生物的方法、和生产该衍生物的菌株)”，但是一直没有报道如本发明中的“an Agathobaculum sp.strain having a prophylacticor therapeutic effect on degenerative brain diseases,and use thereof(对退行性脑疾病具有预防或治疗效果的Agathobaculum属菌株及其应用)”。
发明详述
技术问题
鉴于上述需要作出了本发明，并且已经做出了许多努力以通过使用甚至在摄入时显示对人体没有毒性的物质开发了用于退行性脑疾病的新型预防或治疗剂，其中所述预防或治疗剂是一种安全药物，没有副作用并且能有效抑制和治疗在现代世界中变得越来越普遍的退行性脑疾病诸如帕金森病和阿尔茨海默病的发作和发展。因此，发现新型肠道微生物Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株可以改善患有帕金森病的动物模型中的运动障碍，可以对神经炎症具有抑制效果，并且可以具有抑制退行性脑疾病诸如阿尔茨海默病的标志物表达的效果和改善认知和记忆功能的效果，并且因此该菌株可以用于预防和治疗退行性脑疾病并且改善认知和记忆功能，由此完成本发明。
技术手段
为了解决上述问题，本发明提供对退行性脑疾病具有预防或治疗效果的Agathobaculum属菌株。
进一步地，本发明提供用于预防或治疗退行性脑疾病的药物组合物，所述组合物包括选自下列的一种或多种作为有效成分：所述菌株、衍生自所述菌株的内质网、所述菌株的培养物、所述菌株的浓缩物、所述培养物的干燥产物、和所述培养物的提取物。
进一步地，本发明提供用于预防或改善退行性脑疾病的保健功能食品组合物，所述组合物包括选自下列的一种或多种作为有效成分：所述菌株、衍生自所述菌株的内质网、所述菌株的培养物、所述菌株的浓缩物、所述培养物的干燥产物、和所述培养物的提取物。
进一步地，本发明提供用于预防或改善退行性脑疾病的饲料组合物，所述组合物包括选自下列的一种或多种作为有效成分：所述菌株、衍生自所述菌株的内质网、所述菌株的培养物、所述菌株的浓缩物、所述培养物的干燥产物、和所述培养物的提取物。
发明效果
因为本发明的肠道微生物Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株可具有抑制神经炎症的效果并且在患有退行性脑疾病诸如帕金森病和阿尔茨海默病的动物模型中具有改善运动调节和认知和记忆功能的效果，所以该菌株可有用地应用于用于预防或治疗包括阿尔茨海默病、帕金森病和轻度认知损伤等在内的脑疾病的食品、药物、或饲料，并且因此其在相关产业上非常有用。
附图说明
图1显示在本发明中所使用的移动样品收集装备，其用于从健康韩国孕妇的粪便样本中收集的临床样本的绝对厌氧地储存和运输(A：气体调节器，B：气体管线，C：铝气瓶(气体混合物：N2:H2:CO2＝86:7:7)，D：气瓶手推车，E：加压厌氧罐(Oxoid)，F：钯(催化剂))。
图2显示鉴别指数，其指示在新物体识别测试(NORT，A：新物体的识别时间，B：新物体的识别次数)中改善认知和记忆功能的效果，其中该测试是在对阿尔茨海默病小鼠(B6C3-Tg(APPswe/PSEN1dE9)85DboJ,JAX,004462)——其中与阿尔茨海默病相关的APP和PSEN1基因在脑中被过度表达——施用SR79菌株(根据本发明所述的肠道微生物)之后进行的。
图3是一张图表，其显示在新物体识别测试(NORT)中改善认知和记忆功能的效果，其中该测试是在对其中由LPS给药引起认知损伤的小鼠施用SR79菌株(根据本发明所述的肠道微生物)之后进行的。
图4是一张图表，其显示在Y-迷宫测试中改善空间感知和短期记忆的效果，其中该测试是在对其中由LPS给药引起认知损伤的小鼠施用SR79菌株(根据本发明所述的肠道微生物)之后进行的。
图5是照片(A)和图表(B)，其显示在对阿尔茨海默病小鼠(B6C3-Tg(APPswe/PSEN1dE9)85DboJ,JAX,004462)——其中与阿尔茨海默病相关的APP和PSEN1基因在脑中被过度表达——施用SR79菌株(根据本发明所述的肠道微生物)之后在脑中激活的星形胶质细胞的免疫染色的结果。
图6是一张图表，其显示通过施用肠道微生物SR79，在LPS给药的小鼠模型的大脑皮层中Iba-1(离子化钙-结合衔接分子1)的表达降低，其中Iba-1是显示介导神经炎症的小胶质细胞的活性的标志物。
图7是一张图表，其显示在仅仅施用LPS的小鼠模型的大脑皮层中观察到磷酸化p-APP(淀粉样蛋白前体蛋白)(其通常在阿尔茨海默病痴呆中表达)的表达显著增加而在施用LPS和SR79菌株两者的群组中p-APP的表达没有增加。
图8是一张图表(在脑中具有6-OHDA-诱导的多巴胺能神经元细胞死亡的帕金森病小鼠动物模型中每5分钟所测量的)，其显示通过施用肠道微生物SR79菌株，右旋安非他命诱导的旋转行为的抑制。
图9是是一张图表(在脑中具有6-OHDA-诱导的多巴胺能神经元细胞死亡的帕金森病小鼠动物模型中总计30分钟所测量的)，其显示通过施用肠道微生物SR79菌株，右旋安非他命诱导的旋转行为的抑制。
最佳实施方式
为了实现本发明的上述目标，本发明提供对退行性脑疾病具有预防或治疗效果的Agathobaculum属菌株。
在根据本发明一方面所述的菌株中，Agathobaculum属菌株可以是Agathobaculumbutyriciproducens，并且优选地Agathobaculum butyriciproducens可以是Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株，登录号为KCTC13036BP，但不限于此。
根据本发明所述的Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株是由本发明人直接从健康韩国人的肠道中分离的绝对厌氧微生物，并且其通过分子生物学、生理学/生物化学微生物鉴定方法确认该菌株是属于不同于之前报告的标准菌株的新属和种的新微生物。该微生物的名称被建议为Agathobaculum butyriciproducens SR79。本发明中鉴定的SR79菌株被国际系统与进化微生物学杂志(International Journal of Systematic andEvolutionary Microbiology)作为对于Agathobaculum butyriciproducens(这是本发明人所提议的新科学名称)的属和种的标准菌株接收。
新分离的微生物即Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株在预防或治疗退行性脑疾病中的应用还从未被公开，本发明人首次验证了该菌株具有预防或治疗退行性脑疾病(包括阿尔茨海默病、帕金森病等)的效果以及改善认知和记忆功能的效果。之前的论文(Pharmacology&Therapeutics 2016.158:52-62)报道患有痴呆诸如阿尔茨海默病、帕金森病等的患者的肠道微生物不同于健康人的那些肠道微生物。然而，本发明是第一个在世界范围内实质上验证健康人的肠道绝对厌氧微生物对痴呆诸如阿尔茨海默病、帕金森病等的预防或治疗效果的专利或论文。可以将人类共生微生物开发为用作痴呆的预防或治疗剂，这在世界上是第一次。
如本文所用，术语“退行性脑疾病”是指在由老化所引起的退行性疾病之中发生在脑中的疾病，但不限于此，优选选自下列的疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、轻度认知障碍、脑膜炎、中风、痴呆、亨廷顿氏病、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)和其组合。退行性脑疾病已知是由于伴随老化的神经退化或遗传、环境因素由蛋白凝集所引起的神经元死亡所引起，但是还没有揭示其精确原因。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用根据本发明的药物组合物遏制或推迟退行性脑疾病发生的所有行动，并且术语“治疗”是指通过施用药物组合物使患有或疑似患有退行性脑疾病的对象的症状已经有所转好或者已经被有利地改变的所有行动。
在本发明中，退行性脑疾病的预防或治疗可由这样的微生物菌株实现，所述微生物菌株具有抑制淀粉样蛋白前体蛋白的磷酸化和神经炎症的效果，并且在行为学上具有在患有退行性脑疾病诸如帕金森病和阿尔茨海默病的动物模型中改善运动调节障碍和认知和记忆功能的效果。
进一步地，本发明提供用于预防或治疗退行性脑疾病的药物组合物，所述组合物包括选自下列的一种或多种作为有效成分：所述菌株、衍生自所述菌株的内质网、所述菌株的培养物、所述培养物的浓缩物、所述培养物的干燥产物、和所述培养物的提取物。
在根据本发明的一个实施方式所述的用于预防或治疗退行性脑疾病的药物组合物中，所述组合物可具有抑制由多巴胺能神经元细胞死亡所引起的运动障碍的效果，抑制神经炎症的效果，或改善认知和记忆功能的效果，但不限于此。
如本文所用，术语“多巴胺”是在脑中传递信号的神经递质并且已知与运动和行为有关。
如本文所用，术语“多巴胺能神经元细胞死亡”是指在黑质致密部中多巴胺能神经元细胞的丧失或变性，并且已知诱发了多巴胺能神经元细胞死亡的帕金森病动物模型可以通过注射6-OHDA(6-羟基多巴胺)制备。
如本文所用，术语“神经炎症”是退行性脑疾病的主要原因。当炎性细胞在大脑中被过量激活时，促炎细胞因子的分泌增加，并且神经炎症的过量激活可引起脑细胞的丧失和退行性脑疾病诸如帕金森病和阿尔茨海默病。
如上所述，本发明中提供的SR79菌株被确认具有抑制神经炎症的效果。SR79菌株也可在患有退行性脑疾病诸如帕金森病和阿尔茨海默病的动物模型中改善运动调节和认知和记忆功能。
根据本发明的一个实施方式，确认本发明所述的微生物菌株的施用可以在具有认知损伤的小鼠和患有阿尔茨海默病痴呆的小鼠动物模型中改善对新物体的认知功能(图2和3)并且可以提高对于Y-迷宫的空间感知和短期记忆(图4)。也确认Iba1(大脑皮层中激活的小胶质细胞的标志物)的表达和GFAP(星形胶质细胞的标志物)的表达由于SR79施用而显著降低(图5和6)。此外，当在阿尔茨海默病痴呆中增加的磷酸化淀粉样蛋白前体蛋白(p-APP)的表达在对照组的大脑皮层中由于LPS施用而显著增加，发展阿尔茨海默病的风险增加时，而同时施用LPS和SR79菌株没有增加p-APP(图7)。右旋安非他命诱导的旋转行为在患有帕金森病的小鼠动物模型中进行分析，其中多巴胺能神经元细胞死亡由6-OHDA诱导，并且结果确认旋转行为通过该微生物菌株显著降低(图8和9)。
因此确认肠道微生物SR79菌株具有抑制神经炎症的效果和在患有退行性脑疾病诸如帕金森病和阿尔茨海默病的动物模型中改善运动调节和认知和记忆功能的效果。
本发明的药物组合物可进一步包括在药物组合物的制备中常用的合适载体、赋形剂和稀释剂。
根据本发明所述的药物组合物可按照常用方法分别配制为口服剂型诸如粉末、颗粒、片剂、胶囊、悬浮液、乳液、糖浆、气溶胶等；外部剂型；栓剂或无菌注射液。可以包括在根据本发明所述的药物组合物中的载体、赋形剂和稀释剂可包括各种化合物或混合物，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、褐藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油。在配制时，药物组合物可以利用常用的稀释剂或赋形剂诸如填料、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等制备。用于口服施用的固体制剂可包括例如片剂、丸剂、粉末、颗粒、胶囊等。这样的固体制剂可通过将所述菌株或衍生自所述菌株的内质网与至少一种赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等混合而制备。除了简单赋形剂之外，可以使用润滑剂诸如硬脂酸镁或滑石。用于口服施用的液体制剂可以是悬浮液、用于内部使用的溶液、乳液、糖浆等。除了常用的简单稀释剂诸如水和液体石蜡之外，制剂可包括各种赋形剂诸如湿润剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。用于肠胃外施用的制剂可包括灭菌水溶液、非水溶剂、悬浮液、乳液、冻干制剂和栓剂。非水溶剂和悬浮液可包括丙二醇、聚乙二醇、植物油诸如橄榄油、可注射酯诸如油酸乙酯等。作为栓剂的基料，可以使用维他醇(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可脂、三月桂酸甘油酯(laurin butter)、甘油明胶等。
本发明的药物组合物可以以药学有效量施用。短语“药学有效量”是指以任何药物预防或治疗可适用的合适利益/风险比预防或治疗疾病的足够量，并且有效剂量水平可由各种因素确定，包括疾病严重性、药物活性、患者年龄、体重、健康情况、性别、对药物的敏感性、本发明组合物的施用时间和途径、排泄率、治疗时期、与本发明组合物配合使用或同时使用的药物、和药物领域熟知的其它因素在内。本发明的药物组合物可以作为单独治疗剂施用或者与其他治疗剂依次或同时一次或多次施用。重要的是，考虑到上述所有因素，施用可以实现最大效果而没有副作用的最小量。
本发明的药物组合物可以以1.0×109CFU的日剂量施用给包括人在内的哺乳动物。本发明组合物的施用频率可以一天一次或者一天以分剂量几次施用，但不具体限于此。上述施用剂量不在任何方面限制本发明的范围。
在实现上述目标的又一方面，本发明提供预防或治疗退行性脑疾病的方法，所述方法包括给患有退行性脑疾病或具有患有退行性脑疾病的风险的对象施用药学有效量的药物组合物的步骤。
如上所述，选自本发明中提供的肠道微生物SR79菌株、衍生自所述菌株的内质网、所述菌株的培养物、所述培养物的浓缩物、所述培养物的干燥产物、和所述培养物的提取物中的一种或多种可用作用于预防或治疗退行性脑疾病的药物组合物的有效成分，并且因此所述组合物可用于预防或治疗退行性脑疾病。
如本文所用，术语“对象”可以毫无限制地包括患有退行性脑疾病或具有患有退行性脑疾病的风险的所有哺乳动物，包括小鼠、家畜、人等。
在本发明所述的用于治疗退行性脑疾病的方法中，药物组合物可以经由任何常见途径施用，只要能到达期望的组织。本发明的药物组合物可以但不具体限于口服或直肠内施用，以及有时可以根据期望的目的经由其它途径施用。然而，因为在口服施用时肠道SR79菌株可被胃酸变性，所以用于口服施用的组合物的有效成分应该被包衣(coated)或为保护免于在胃中降解而配置。此外，组合物可以利用能将有效成分运送到目标细胞中的某一装置施用。
进一步地，本发明提供用于预防或改善退行性脑疾病的保健功能食品组合物，所述组合物包括选自下列的一种或多种作为有效成分：所述菌株、衍生自所述菌株的内质网、所述菌株的培养物、所述培养物的浓缩物、所述培养物的干燥产物、和所述培养物的提取物。
所述菌株与上述相同，并且可以为了预防或改善退行性脑疾病的目的添加至保健功能食品。
当本发明的上述菌株或其培养物被用作保健功能食品组合物时，菌株或其培养物可以按照其原样加入或者与其它食物或食物成分一起使用，并且可以按照常规方法适当使用。有效成分的混合量可以根据预期用途(预防、保健或治疗)适当确定。
本发明的食品(或保健功能食品)可以进一步包括食品制备中通常添加的对于用于食品可接受的组分。例如，当食品被制作为饮料时，除了本发明的菌株外，它可进一步包括柠檬酸、液体果糖、糖、葡萄糖、醋酸、苹果酸和果汁中的一种或多种成分。
本发明的食品(或保健功能食品)中有效成分的量可以根据需要用于预防或改善退行性脑疾病的人的年龄、性别、体重、状况和疾病症状适当选择，并且优选地，有效成分可以以每个成人约0.01g至约10.0g的日剂量使用。通过摄入此含量的食品，可以预防或改善退行性脑疾病。
进一步地，本发明提供制备用于预防或治疗退行性脑疾病的微生物制剂的方法，所述方法包括培养所述菌株的步骤。
本发明所述的用于培养所述菌株的方法可以按照本领域常用的方法进行。
本发明所述的用于预防或治疗退行性脑疾病的微生物制剂可以利用Agathobaculum属的菌株，优选Agathobaculum butyriciproducens菌株，以及最优选地登录号KCTC13036BP的Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株作为有效成分制备。根据本发明所述的用于预防或治疗退行性脑疾病的微生物制剂可以被制备为溶液、粉末、悬浮液、分散液、乳液、油分散液、糊剂、粉尘、推进剂、或颗粒，但不限于此。
在又一方面，本发明提供用于预防或改善退行性脑疾病的饲料组合物，所述组合物包括选自下列的一种或多种作为有效成分：所述菌株、衍生自所述菌株的内质网、所述菌株的培养物、所述培养物的浓缩物、所述培养物的干燥产物、和所述培养物的提取物。
所述菌株与上述相同，并且为了预防或改善退行性脑疾病目的可被添加作为饲料组合物。饲料组合物可包括饲料添加剂。本发明的饲料添加剂对应于按照控制家畜和鱼类饲料法案(Control of Livestock and Fish Feed Act)的补充饲料。
如本文所用，术语“饲料”是指打算或适于由动物吃、摄入或消化的任何天然或人工饮食、膳食等或者这种膳食的成分。饲料的种类没有被具体限制，并且可以使用本领域通常使用的任何饲料。饲料的非限制性实例可以包括植物基饲料诸如谷物、坚果、食物副产品、海藻、纤维、药物副产品、脂肪和油、淀粉、膳食、谷物副产品等；和动物基饲料诸如蛋白质、无机物质、脂肪和油、矿物质、脂肪和油、单细胞蛋白、浮游动物、食物等。这些可单独使用或者以其两种或更多种的混合物使用。
下文将参考实施例更详细地描述本发明的构造和效果。然而，这些实施例仅用于示例性目的，并且本发明的范围不意欲受这些实施例的限制。
实施例1：韩国健康孕妇的粪便样本的收集
粪便样本是在为了接受定期检查拜访忠南国立大学医院(Chungnam NationalUniversity Hospital)的内分泌科的健康韩国人的同意下收集的。收集之后，各粪便被放在50mL无菌管中，并且立刻在没有管盖下放在加压厌氧罐(3.5L HP0011A,Oxoid,UK)中，其然后关上厌氧罐的盖。将86:7:7的氮气:氢气:二氧化碳的气体混合物注入20分钟以由不含氧气的气体混合物替换厌氧罐中的空气。厌氧罐中剩余的痕量氧通过与厌氧罐中的钯催化剂和氢反应而被还原到水中，然后去除。这种装置的配置显示在图1中，其是本发明人的实验室制造的并且被命名为用于临床样本的绝对厌氧储存和运输的移动样本收集床被(图1)。
实施例2：从韩国健康妇女的粪便样本中分离绝对厌氧微生物
通过实施例1的方法收集的样本在收集后立刻转移到韩国生命工学研究院(KoreaResearch Institute of Bioscience and Biotechnology)，并且含有该样本的厌氧罐被放在填充有气体混合物(86:7:7的氮气:氢气:二氧化碳)的绝对厌氧槽(Coy LaboratoryProduct,USA)中。用DSM 104培养基稀释的粪便样本被涂布在于绝对厌氧条件下先前制备的DSM 104琼脂板(1.5％w/v)上，然后在37℃下培养48小时以选择形成的菌落。DSM 104培养基的组成如下。
[表1]
Figure BDA0001879461640000081
氯高铁血红素溶液：将50mg氯高铁血红素溶解在1ml的1N NaOH中
维生素K1溶液：将0.1ml维生素K1溶解在20mL的95％乙醇中
[表2]
盐溶液
组成 g/L
<![CDATA[CaCl<sub>2</sub>·2H<sub>2</sub>O]]> 0.25
<![CDATA[MgSO<sub>4</sub>·7H<sub>2</sub>O]]> 0.5
<![CDATA[K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>]]> 1
<![CDATA[KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>]]> 1
<![CDATA[NaHCO<sub>3</sub>]]> 10
NaCl 2
总计160个菌落通过单菌落分离方法分离自韩国女人的粪便样本，然后通过菌落PCR进行所分离的菌落的分子生物学鉴定。所鉴定的菌株被确认有总计34种不同物种。从所分离的韩国人肠道绝对厌氧微生物的160个菌株中选择了一个具有高丁酸(butyrate)生产能力(>18mM)的菌株并且指定为SR79。
本发明中命名的SR79菌株是由本发明人直接从健康韩国人的肠道分离的绝对厌氧微生物，并且其通过分子生物学、生理学/生物化学微生物鉴定方法确认该菌株是属于不同于之前报告的标准菌株的新属和种的新微生物。该微生物的名称被建议为Agathobaculum butyriciproducens SR79。本发明中鉴定的SR79菌株被接收为Agathobaculum butyriciproducens的属和种的标准菌株，这是本发明人所提议的新科学名称。
进一步地，Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株于2016年6月7日在韩国生命工学研究院所进行保藏。
实施例3：SR79菌株对退行性脑疾病和认知和记忆功能的功效的研究
为了研究SR79菌株对退行性脑疾病和认知和记忆功能的功效，打算在帕金森病诱导的动物模型和阿尔茨海默病小鼠动物模型中检查SR79菌株的功效。
3-1：APPswe和PSEN1-过度表达的阿尔茨海默病小鼠动物模型实验组的分析
SR79菌株的治疗效果在小鼠动物模型(B6C3-Tg(APPswe/PSEN1dE9)85DboJ,JAX,004462)中进行检查，所述小鼠动物模型患有由于脑中与阿尔茨海默病相关的APPswe和PSEN1基因的过度表达而引起的阿尔茨海默病。该小鼠动物模型的特征在于来自5个月龄的脑中显著的β-淀粉样蛋白沉积，和阿尔茨海默病特异性的认知损伤。在保持在22℃至24℃的无特异病原(SPF)设施中使小鼠动物模型自由获取无菌饲料和水，在12小时昼/夜循环下进行饲养。实验动物组被分成APP/PSEN1无过度表达的正常小鼠组(非Tg)和具有APP/PSEN1过度表达的阿尔茨海默病小鼠组，各组被分成每日用25％甘油/PBS治疗的对照组和每日用2.0×108CFU的新微生物SR79菌株治疗的实验组。在具有APP/PSEN1过度表达的阿尔茨海默病小鼠组中对照组和实验组的数量是每组12只小鼠。在这点上，小鼠组的施用在5个月龄时开始，并且在施用赋形剂或SR79菌株9周后，进行新物体识别测试(NORT)。在施用13周之后，小鼠的脑被移除并且在脑中针对星形胶质细胞活性进行免疫染色。
3-2：LPS(脂多糖)-诱导的阿尔茨海默病实验组的制备
8周大雄性C57BL/6J小鼠被分成每日口服施用25％甘油/PBS的对照组和每日口服施用2.0×108CFU的新肠道微生物SR79菌株(在DSM 104固体培养基上培养的)的实验组，持续一周，然后施用SR79菌株的组和对照组每天腹腔内施用250μg/kg的LPS(脂多糖)一周以诱导认知损伤和阿尔茨海默病痴呆小鼠模型。在这点上，作为对照组的施用25％甘油/PBS的组被进一步分成施用LPS组和未施用LPS组，并且被用在实验中。各族分配8只小鼠。在保持在22℃至24℃的无特异病原(SPF)设施中使小鼠自由获取无菌饲料和水，在12小时昼/夜循环下进行饲养。
3-3：认知和记忆功能的分析
3-3-1：新物体识别测试(NORT)
为了验证本发明中分离的SR79菌株对阿尔茨海默病认知损伤的认知和记忆提高效果，进行新物体识别测试(NORT)。具体地，实施例3-1的APP/PSEN1-过度表达小鼠模型被施用对照组或SR79菌株9周，并且进行NORT 2天。如3-2中所示，LPS诱导的认知损伤的小鼠模型被施用LPS 1周，并且从次日，进行NORT 2天。在第一天的训练中，小鼠被放在41.5cm×20cm×21.5cm的白箱里并且让其自由探查10分钟。在适应环境10分钟之后，小鼠返回其笼子。在第2天，两只相同的圆柱形木块被放在箱子里的两个相对位置，然后让小鼠探查木块10分钟。在24小时后，原来的圆柱形木块(熟悉的物体)和新的矩形木块(新物体)被放在箱子里，并且观察小鼠的行为。此时，测量小鼠在触摸、嗅闻或移向木块的嗅探时间(sniffingtime)。从针对两个木块的测量的总次数，测量探查圆柱形木块(熟悉物体)上所花费的时间和探查矩形木块上所花费的时间或次数(图2和3)。
结果确认与正常小鼠相比，APP/PSEN1过表达的阿尔茨海默病小鼠显示出在新物体的探查时间(图2A)和探查次数(图2B)上显著的降低，并且施用SR79菌株9周显著增加新物体的探查时间和探查次数(Students t检验,**p<0.01)(图2)。
未施用LPS组对新物体矩形木块和熟悉物体圆柱形木块识别都很好，而施用LPS一周的小鼠组中的非SR79菌株治疗组显示由于认知损伤探查新物体上所花费的时间显著降低，没有区分熟悉物体和新物体(Students t检验,**p<0.01)(图3)。相反，与仅施用LPS而无SR79菌株的对照组相比，施用LPS和SR79菌株两者的实验组对新物体显示出很大兴趣并且清楚地辨别出熟悉物体和新物体(Students t检验,**p<0.01)(图3)。探查时间根据(探查新物体所花费的时间–探查熟悉物体所花费的时间)/(探查新物体所花费的时间+探查熟悉物体所花费的时间+探查新物体所花费的时间)计算。上述结果表明SR79菌株对阿尔茨海默病具有治疗效果，相比仅用LPS治疗的组，用LPS和SR79菌株两者治疗的组显示出在新物体识别时间上的增加，表明SR79菌株具有改善认知和记忆功能的效果。
3-3-2.Y-迷宫测试
为了检查本发明分离的SR79菌株对由阿尔茨海默病引起的空间感知和记忆的丧失的空间感知和记忆提高效果，进行Y-迷宫测试。具体地，Y-迷宫测试是检验实验动物的空间感知和短期记忆恢复的测试，Y-迷宫装置由利用透明丙烯酸片(宽度10cm，长度40cm，高度25cm)制造的封闭Y形迷宫，其中臂间隔120度角。测试进行10分钟，并且臂定义为A、B、和C区。实验动物被放置在一个区中并且开始测试以让动物自由探查迷宫。在这点上，测量进入每个区的频率和次序以评价自发变换(spontaneous alternation)(％)。在连续选择上进入所有三个不同区被记为1点(实际变换(actual alternation)，ABC、BCA、CAB等的次序)，并且如果没有连续进入，该分数就不被承认。自由变换(％)根据变换的总数/(进入总数-2)×100。
Y-迷宫测试的结果显示，相比于仅施用LPS的小鼠，施用LPS和SR79菌株两者的实验组的小鼠显示出自发变换上统计学上显著的增加(Student’s t检验,*p<0.05)(图4)。这些结果确认SR79菌株具有改善由阿尔茨海默病引起的空间感知和短期记忆下降的效果，指示记忆改善的效果。
3-4.神经炎症标志物的分析
为了检查SR79对过度表达APP/PSEN1的阿尔茨海默病小鼠中的神经炎症的效果，利用星形胶质细胞特异性GFAP(胶质细胞原纤维酸性蛋白)抗体进行大脑皮层的免疫染色，并且测量并比较对照和实验组小鼠的大脑皮层中激活的星形胶质细胞的水平(图5)。图5A是一张照片，其显示通过施用SR79菌株在阿尔茨海默病小鼠动物模型的脑中激活的免疫染色星形胶质细胞的结果，并且图5B是一张图表，其显示比较施用赋形剂(对照组)和SR79菌株(SR)的阿尔茨海默病小鼠动物模型的脑中激活的星形胶质细胞的免疫染色水平的结果。如图5所示，大脑皮层中激活的星形胶质细胞的水平通过施用SR79菌株显著降低(Student’s t检验,*p<0.05)。
进一步地，为了检查SR79对LPS处理的小鼠模型中神经炎症的抑制效果，利用Iba-1(离子化钙-结合衔接分子1)抗体(在施用LPS的小鼠模型的大脑皮层中介导神经炎症的小胶质细胞活性的标志物)进行蛋白免疫印迹(图6)。
实验结果表明Iba-1(其是大脑皮层中激活的小胶质细胞的标志物)的表达通过LPS施用而增加，并且施用LPS和SR79菌株的组显示Iba-1表达显著降低(Student’s t检验,*p<0.05)(图6)。基于该结果，SR79菌株对神经炎症的抑制效果在个体水平上也被确认。
3-5.APP(淀粉样蛋白前体蛋白)磷酸化的分析
为了检查SR79对阿尔茨海默病风险因子的抑制效果，将施用LPS的小鼠模型的大脑皮层的蛋白分离，并且将APP(淀粉样蛋白前体蛋白)的磷酸化利用pAPP抗体通过蛋白免疫印迹进行分析。
实验结果显示大脑皮层中pAPP表达通过LPS施用显著增加。相反，p-APP在施用LPS和SR79菌株的组中没有增加(Student’s t检验，NS；不显著)，表明阿尔茨海默病风险低(图7)。基于该结果，确认SR79菌株具有预防阿尔茨海默病的效果。
3-6.6-OHDA(6-羟基多巴胺)诱导的帕金森病实验组的制备
9周大雄性C57BL/6J小鼠被用作实验动物。在保持在22℃至24℃的无特异病原(SPF)设施中使小鼠自由获取无菌饲料和水，在12小时昼/夜循环下进行饲养。在实验动物组，对照组每日口服施用25％甘油/PBS并且实验组每日口服施用2.0×108CFU的新肠道微生物SR79菌株，持续一周，然后将6-OHDA(6-羟基多巴胺)注射到小鼠的脑中以诱导多巴胺能神经元细胞死亡。分配到对照组和实验组的小鼠的数量分别为5只和6只小鼠。各只小鼠用氯胺酮(ketamine)和甲苯噻嗪(rompun)的混合物麻醉进行实验。6-OHDA被直接注射到脑中以在脑的黑质体中产生70％至80％的多巴胺能细胞丧失，其相当于早期帕金森病的发展。为了防止去甲肾上腺素能神经元的破坏，在6-OHDA注射前30分钟，腹腔内施用25mg/kg的地昔帕明(desipramine)，并且总计6μg的6-OHDA被注射到左纹状体(显微注射的坐标：前-后(anterior-posterior)＝+1.3、中-侧(medio-lateral)＝-1.8、背-腹侧(dorso-ventral)＝-3.6)。如上所述，在6-OHDA直接注射到脑中后，手术部位被缝合和消毒，然后在37℃的取暖器(warmer)上维持小鼠的体温。
帕金森病通过上述手术治疗被诱导，然后在行为测试(诸如d-安非他命诱导的旋转测试)之前，对照组和实验组分别每日施用25％甘油/PBS和2.0x 108CFU的SR79菌株。
3-7.帕金森病诱导的动物模型的行为测试
已知随着由于6-OHDA的多巴胺能细胞死亡增加，脑一侧的损伤变得严重，并且因此实验动物中行为上旋转次数增加。为了评价通过多巴胺能细胞死亡的运动异常的严重性，在6-OHDA注射6天后，小鼠腹腔内施用5mg/kg的右旋安非他命(d-安非他命)注射液，并且观察到非对称性旋转行为。具体地，在施用右旋安非他命之后，小鼠被放在直径20cm的圆筒中，并且测量30分钟期间的逆时针旋转的次数以评价旋转行为。实验结果显示，相比于摄入25％甘油/PBS的对照组，摄入SR79菌株的实验组中观察到旋转行为统计学上显著的减少(图8和9)。这些结果表明SR79菌株具有预防和治疗帕金森病中运动障碍的效果。
保藏编号
保藏机构：韩国生命工学研究院
保藏编号：KCTC13036BP
保藏日期：20160607

Claims (7)

1.Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株，其登录号为KCTC13036BP，所述菌株对退行性脑疾病具有预防或治疗效果。
2.用于治疗退行性脑疾病的药物组合物，所述组合物包括根据权利要求1所述菌株、包含所述菌株的培养物、或包含所述菌株的培养物的干燥产物，作为活性成分。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述退行性脑疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、轻度认知障碍、脑膜炎、中风、痴呆、亨廷顿氏病、或克雅二氏病。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物对由多巴胺能神经元细胞死亡引起的运动障碍具有抑制效果。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物对神经炎症具有抑制效果。
6.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物具有提高认知和记忆功能的效果。
7.用于改善退行性脑疾病的饲料组合物，所述组合物包括根据权利要求1所述菌株、包含所述菌株的培养物、或包含所述菌株的培养物的干燥产物，作为活性成分。
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