WO2010021247A1 - セロトニントランスポーター阻害活性を有する医薬品又は飲食品 - Google Patents
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Abstract
Description
1.臨床上有効量の(1S,3S)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸を含有する、セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態を治療又は予防するための医薬品又は飲食品。
2.(1S,3S)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸生産能を有する微生物又はその加工品を含有する、セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態を治療又は予防するための医薬品又は飲食品。
3.(1S,3S)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸生産能を有する微生物の培養上清又はその加工品を含有する、セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態を治療又は予防するための医薬品又は飲食品。
4.医薬又は食品として許容される添加剤をさらに含む、上記1~4のいずれかに記載の医薬品又は飲食品。
5.前記微生物が乳酸菌である、上記2又は3に記載の医薬品又は飲食品。
6.前記乳酸菌が、ストレプトコッカス属(Storeptococcus)、ラクトバチルス属(Lactobacillus)、ロイコノストック属(Leuconostoc)、ペディオコッカス属(Pediococcus)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、テトラジェノコッカス属(Tetragenococcus)、ウェイセラ属(Weissella)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、メリスコッカス属(Melisscoccus)、ラクトコッカス属(Lactococcus)、カルノバクテリウム属(Carnobacterium)、バゴコッカス属(Vagococcus)、アトポビウム属(Atopobium)、ラクトスフェアエラ属(Lactosphaera)、オエノコッカス属(Oenococcus)、アビトロフィア属(Abiotrophia)、パララクトバシルス属(Paralactobacillus)、グラヌリカテラ属(Granulicatella)、アトポバクター属(Atopobactor)、アルカリバクテリウム属(Alkalibacterium)、又はオルセネラ属(Olsenella)に属する、上記5に記載の医薬品又は飲食品。
7.前記微生物が、ラクトバチルス・プランタラム又はラクトバチルス・ブレビスに属する、上記2又は3に記載の医薬品又は飲食品。
8.セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態が、うつ病である、上記1~7のいずれかに記載の医薬品又は飲食品。
9.セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態が、うつ病の合併症である、上記1~7のいずれかに記載の医薬品又は飲食品。
10.セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態が、学習意欲の減退である、上記1~7のいずれかに記載の医薬品又は飲食品。
11.(1S,3S)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸生産能を有する微生物を培地で培養する工程を含む、上記1~10のいずれかに記載の医薬品又は飲食品の製造方法。
12.(1S,3S)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸からなるセロトニン再取り込み阻害剤。
(1)乳酸菌の培養
市販のMRS培地(Difco製)55gを水1Lに溶解し、1規定の塩酸、または1規定の水酸化ナトリウム溶液でpHをpH6.5に調製してオートクレーブ殺菌を行った。ここに、乳酸菌(Lactobacillus plantarum SAM2446株(FERM ABP-10438))を接種し、培養温度37℃にて1日間、静置培養を行った。得られた培養物を、8000rpmで5分間遠心分離し、得られた遠心上清を0.45μmの孔径を有するフィルターで濾過して培養上清1Lを得た。
得られた培養上清235mLを、限外ろ過膜(分子量10000カット、アミコン-YM10、ミリポア製)に通過させ、通過した画分を限外ろ過画分(165mL)とした。
限外ろ過画分中に(1S,3S)-MTCAが含まれることを、分析用カラムDevelosil C-30-UG-5(150mm x 4.6mm)(野村化学製)を用いて、以下の測定条件で確認した。移動相として、次の2種類の溶液を用いた:0.1%ギ酸を含む蒸留水(Buf.A)、0.1%ギ酸を含む80%アセトニトリル/20%蒸留水(Buf.B)。移動相の流速を1mL/分とし、以下のグラジエント条件を用いて溶出させた:10% Buf.B/90% Buf.Aをイソクラティックで8.3分、10% Buf.B/90% Buf.Aから16% Buf.B/84% Buf.Aへとリニアグラジエントで19.92分、16% Buf.B/84% Buf.Aから100% Buf.Bへとリニアグラジエントで1.66分、100% Buf.Bをイソクラティックで4.98分。限外ろ過画分は、Buf.Aを用いて2倍希釈したものを200μL注入した。検出は215nmとした。保持時間17分付近に(1S,3S)-MTCAに相当するピークが検出された。
予め2.5LのBuf.Aにて平衡化した三菱化学社製カラムCHP20P(500mL)に、(2)で得られた限外ろ過画分165mLを負荷し、次いで750mLのBuf.A、500mLの10% Buf.B/90% Buf.A、及び500mLの20% Buf.B/80% Buf.Aを順次用いて、流速300mL/時にて溶出させた。20% Buf.B/80% Buf.Aでの溶出の際に、50mLずつ分取した。得られたフラクションを(3)の方法に従って分析したところ、5~7番目のフラクションに(1S,3S)-MTCAのピークが検出されたことから、5~7番目のフラクションを(1S,3S)-MTCAを含む画分として回収し、CHP20P画分とした。得られたCHP20P画分の用量は150mLであり、凍結乾燥後の重量は133mgであった。
分析試料として、(4)で得られたCHP20P画分の凍結乾燥物10mgをBuf.Aに溶解したもの2000μLを用いた。分析用カラムはDevelosil C-30-UG-5(200mm x 20mm)(野村化学製)を用いた。流速は2.5mL/分とし、以下のグラジエント条件を用いて溶出を行った:5% Buf.B/95% Buf.Aをイソクラティックに42.48分、5% Buf.B/95% Buf.Aから30% Buf.B/70% Buf.Aへとリニアグラジエントに127.44分、100% Buf.Bをイソクラティックに42.48分。検出は215nmとした。保持時間84~90分付近に検出されるピークをDevelosil C-30画分とした。この操作を10回繰り返し、合計100mgのCHP20P画分から3.4mgのDevelosil C-30画分を得た。得られたDevelosil C-30画分を(3)に従って分析したところ、(1S,3S)-MTCAに相当するピークが確認された。次いで、このDevelosil C-30画分を構造解析用試料としてNMR及びMS解析に付したところ、(1S,3S)-MTCAが含まれることが確認された。Develosil C-30画分のMS解析結果を図1に示す。
市販の(1S,3S)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1-メチル-1H-ピリド[3,4-b]-インドール-3-カルボン酸試薬(和光純薬製)を被検物質((1S,3S)-MTCA)として用い、(1S,3S)-MTCAのセロトニントランスポーター阻害効果を、Masahiko T, et al : Europian Journal of Pharmacology 368 277-283,1999に記載の方法を用いて調べた。
(1)細胞ホモジェネートの調製
ヒトのセロトニントランスポーターのcDNAを組み込んだ分泌ベクターpRc/CMVをCHO細胞にリン酸カルシウム法によりトランスフェクトさせた。次いでこのCHO細胞を、150mmのペトリ皿中の17.5mlダルベッコ変法イーグル培地(Dulbecco's Modified Eagles's Medium、Mediatech製)(0.1mM MEM用非必須アミノ酸溶液(Non-Essential Amino Acid Solution For MEM、Mediatech製)、5%(V/V)ウシ胎児血清(Fetal Clone Bovine serum product、Hyclone Laboratories製)、及び1U/μL ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Mediatech製)を含む)にて培養した。尚、培養は10%CO2及び90%airの環境下で、温度37℃、及び湿度100%にて行った。
次いで、細胞ホモジェネート調製のため、培地を吸引除去した。細胞を4mLの改変Puck’s D1液 (溶液1)で洗浄した後、溶液1及び100mM EGTA(エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)N,N,N’,N’-テトラ酢酸)10mLを加えて37℃で5分間インキュベートした。その後、ラバースパチュラーを用いて細胞を剥離・回収して遠心管に移し、4℃で5分間、110 x gで遠心した。得られたペレットを50mM Tris-HCl(pH7.4)、120mM NaCl、5mM KCl、及び0.1%BSAを含む溶液(溶液2)に懸濁させ、ポリトロン(Brinkmann Instruments製)でsetting6で10秒ホモジェナイズした。得られたホモジェネートを4℃で10分間、35600 x gで遠心した。得られたペレットを等容の溶液2に懸濁させ再度4℃で10分間、35600 x gで遠心した。遠心上清を除去し、得られたペレットを溶液2に懸濁させ、細胞ホモジェネートとし、アッセイまで-80℃で保存した。得られた細胞ホモジェネートのタンパク質濃度を、ウシ血清アルブミン(BSA)を標準としてLowry法で測定した。
(2)アッセイ
次いで、96穴マイクロプレートに、生理食塩水に溶解した(1S,3S)-MTCA 溶液(100μg/mL)25μLと、2nMの[3H]イミプラミンを含有した溶液2(225μL)とを添加し、ここに、(1)で得られた細胞ホモジェネート(タンパク質量15μg)を加えて、22℃で60分間インキュベートした。なお、このアッセイに用いたイミプラミンとは、セロトニントランスポーターに結合することにより、セロトニントランスポーターによるセロトニンの再取り込みを阻害する作用が知られる、三環系抗うつ薬の一種である。コントロールとして、(1S,3S)-MTCAを含まないものについても同様にインキュベートした。細胞ホモジェネートへの[3H]イミプラミンの非特異的結合は、10μMイミプラミンを用いて調べた。
被験体
実験経験のない雄性C57BL/6Nマウス90匹を被験体とした。被験体は、実験開始時に平均約12週齢で、平均体重は24.9g(SD=3.30)であった。被験体は、室温23℃、湿度50~60%の動物飼育室内においてアクリル製ケージで飼育した。動物飼育室内は、明期と暗期が12時間サイクル(明期: 午前8時~午後8時)で交替するように設定した。本実験は、毎日明期の同じ時間帯に実施した。餌として乾燥固形飼料(日本農産工業株式会社製ラボMR)を与えた。食餌・給水制限は行わなかった。
内径95cm、深さ35cmの円形プールを用いた。プールは、高さ120cm、幅150cmの白色の衝立で四方を囲まれていた。逃避台は、直径11.5cm、厚さ0.5cmの円盤に台座を取り付けたもので、高さは21cmであった。逃避台は、後述するPhase 2においてのみプール内に設置した。設置位置は、円形の水面を均等に4分割した扇形の象限(Quadrant 1~4)内いずれかの中央部とし、被験体毎に定めた。水位は逃避台の表面上約0.5cmとなる点とした。逃避台の縁とプールの内壁との最短距離は20cmとした。水は酸化チタンで白濁させ、水温を24±1℃に維持した。被験体が逃避台位置を記憶するための装置外手掛かりとして利用し得る刺激を、プールの周囲から極力取り去った。実験時には、実験装置の設置区画外から蛍光灯により照明し、水面上の照度は約240luxであった。
Phase 1:オープンスペース水泳処置期(Day 1~5)
noOS-Vehicle群を除く2群の被験体全てに対し、1日5分間のオープンスペース水泳処置(OS)を5日間連続で与えた。被験体を、プールの壁際から投入し、自由に遊泳させた。遊泳の様子は、プールの水面上約2mの位置に設置したビデオカメラによって撮影し、行動追跡・解析用ビデオトラッキングシステムを用いて、プールの水面上に仮定した4分象限(Quadrant 1~4)それぞれへの滞在時間と遊泳距離について解析した。
OS-(1S,3S)-MTCA投与群の被験体には、体重1kgあたり20mgの(1S,3S)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1-メチル-1H-ピリド[3,4-b]-インドール-3-カルボン酸(和光純薬製)((1S,3S)-MTCA)を、10mLの水溶液として、先端にシリコンボール(直径2mm)が取り付けられたテフロン(登録商標)製フィーディングチューブ(太さ1.2mm、長さ38mm)を用いて、水迷路学習訓練を行う60分前に毎日経口投与した。(1S,3S)-MTCAの水溶液を作成する際には蒸留水を用いた。noOS-Vehicle群及びOS-Vehicle群の被験体には、同様の方法で蒸留水を投与した。各試行では、被験体を、プールの仮想の4分象限(Quadrant 1~4)のいずれかの壁際から、ランダムな順序で、頭を壁面に向けてプールへ投入し、逃避台に両前肢が接触するまでの時間を逃避台への到達時間(逃避潜時ともいう)として計測した。被験体が逃避台に載ると、10秒間そこに留めて、再度同様の方法でプールへ投入した。この試行は1日に5回繰り返した。プールへ投入後60秒以内に被験体が逃避台に到達しない場合は、実験者が被験体を逃避台の上へ誘導し、そこに10秒間留めて、再度試行を繰り返した。この場合、逃避潜時は60秒として記録し、失敗試行と定義した。試行間間隔は30秒とした。水迷路学習訓練は10日間連続で行った。
noOS-Vehicle群(正常マウス群)、OS-(1S,3S)-MTCA投与群、及びOS-Vehicle群(うつマウス群)における1日目の平均逃避潜時(秒、5回の試行の平均値)を図2に示す。OS-Vehicle群(うつマウス群)では平均逃避潜時が52.6秒であったのに対し、OS-(1S,3S)-MTCA投与群では42.7秒であった。なお、noOS-Vehicle群(正常マウス群)では44.1秒であった(図2)。この結果は、OS-(1S,3S)-MTCA投与群では、投与1日目から、OS-Vehicle群(うつマウス群)に比べ逃避台への到達時間が短縮することを示している。これにより、(1S,3S)-MTCAの単回投与における抗うつ作用ならびに学習意欲改善作用が確認された。
(1S,3S)-MTCA20gを、乳糖278.7gおよびステアリン酸マグネシウム1.3gとともに混合し、単発式打錠機にて打錠することにより、直径10mm、重量300mgの錠剤を製造した。
(1S,3S)-MTCA 20gを、乳糖278.7gおよびステアリン酸マグネシウム1.3gを加え、圧縮、粉砕、整粒し、篩別して20~50メッシュの顆粒剤を得た。
製造例3:(1S,3S)-MTCAを含有する飲食物
以下の表3~表8に記載の配合に従って、(1S,3S)-MTCAを含有する各種食品を常法により製造した。
Claims (12)
- 臨床上有効量の(1S,3S)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸を含有する、セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態を治療又は予防するための医薬品又は飲食品。
- (1S,3S)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸生産能を有する微生物又はその加工品を含有する、セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態を治療又は予防するための医薬品又は飲食品。
- (1S,3S)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸生産能を有する微生物の培養上清又はその加工品を含有する、セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態を治療又は予防するための医薬品又は飲食品。
- 医薬品又は食品として許容される添加剤をさらに含む、請求項1~3のいずれかに記載の医薬品又は飲食品。
- 前記微生物が乳酸菌である、請求項2又は3に記載の医薬品又は飲食品。
- 前記乳酸菌が、ストレプトコッカス属(Storeptococcus)、ラクトバチルス属(Lactobacillus)、ロイコノストック属(Leuconostoc)、ペディオコッカス属(Pediococcus)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、テトラジェノコッカス属(Tetragenococcus)、ウェイセラ属(Weissella)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、メリスコッカス属(Melisscoccus)、ラクトコッカス属(Lactococcus)、カルノバクテリウム属(Carnobacterium)、バゴコッカス属(Vagococcus)、アトポビウム属(Atopobium)、ラクトスフェアエラ属(Lactosphaera)、オエノコッカス属(Oenococcus)、アビトロフィア属(Abiotrophia)、パララクトバシルス属(Paralactobacillus)、グラヌリカテラ属(Granulicatella)、アトポバクター属(Atopobactor)、アルカリバクテリウム属(Alkalibacterium)、又はオルセネラ属(Olsenella)に属する、請求項5に記載の医薬品又は飲食品。
- 前記微生物が、ラクトバチルス・プランタラム又はラクトバチルス・ブレビスに属する、請求項2又は3に記載の医薬品又は飲食品。
- セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態が、うつ病である、請求項1~3のいずれかに記載の医薬品又は飲食品。
- セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態が、うつ病の合併症である、請求項1~3のいずれかに記載の医薬品又は飲食品。
- セロトニン再取り込みを阻害することにより改善する疾患又は状態が、学習意欲の減退である、請求項1~3のいずれかに記載の医薬品又は飲食品。
- (1S,3S)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸生産能を有する微生物を培地で培養する工程を含む、請求項1~3のいずれかに記載の医薬品又は飲食品の製造方法。
- (1S,3S)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸からなるセロトニン再取り込み阻害剤。
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