KR20240036952A - 칸나비노이드를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 칸나비노이드(cannabionoid)를 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 칸나비노이드를 포함하는 조성물을 처리할 경우 현저히 우수한 알츠하이머 치료 또는 예방 효능을 나타내는 것을 확인하였는 바, 상기 조성물을 이용하여 알츠하이머 등의 퇴행성 뇌질환 치료 효과를 증진시킬 수 있다.
본 발명은 칸나비노이드를 포함하는 조성물을 처리할 경우 현저히 우수한 알츠하이머 치료 또는 예방 효능을 나타내는 것을 확인하였는 바, 상기 조성물을 이용하여 알츠하이머 등의 퇴행성 뇌질환 치료 효과를 증진시킬 수 있다.
Description
본 발명은 칸나비노이드(cannabionoid)를 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
대마(大麻, Cannabis sativa L.)는 중앙 아시아를 중심으로 12,000년 전부터 열대와 온대지방에서 널리 재배된 삼과(Cannabaceae) 대마속의 한해살이 식물로 야생삼을 포함하며, 의·약학적 성분으로 알려진 다양한 종류의 칸나비노이드 화합물을 함유하는 칸나비스 케모바스(cannabis chemovars)와 그의 변형체, 변종 var. indica 및 var. kafiristanica를 포함한 칸나비스 사티바 서브스페시스 사티바(Cannabis sativa subspecies sativa), 칸나비스 사티바 서브스페시스 인디카(Cannabis sativa subspecies indica), 칸나비스 사티바 서브스페시스 루데라리스(Cannabis sativa subspecies ruderalis) 및 유전 교배, 자기 교배 또는 그의 교잡 식물을 통칭해서 말한다.
중국을 비롯한 한국의 전통 의약서에서는 대마 종자의 껍질을 제거한 마자인(麻子仁) 또는 화마인(火麻仁)이 변비, 당뇨, 통증질환, 월경불순, 피부질환 및 이질 등에 사용되어 왔고, 삼잎인 대마초(大麻草, 마엽(麻葉))는 구충제, 모발보호, 천식, 진통작용, 마취, 이뇨제 등으로 사용한 바 있다. 또한 마근(麻根)은 난산 치료와 어혈 해소에, 마피(麻皮)는 타박상과 열림창동에, 마화(麻化)는 마비증상과 가려움증 등에 사용했으며, 마분(麻賁)은 난산, 변비, 통풍, 진관, 불면 등에 대마의 각 부위에 따라 병증에 맞게 사용한 기록들이 전해진다.
대마에는 약 400여 개의 화합물이 있으며, 그 중 대부분이 칸나비노이드(cannabinoids), 테르펜(terpenes), 및 페놀류 화합물(phenolic compounds)이고 이중 의·약학적 중요 천연 성분인 칸나비노이드류는 90여 가지로 대마에서만 발견되는 성분도 다수 있다. 대마의 칸나비노이드류 중 향정신성 성분은 △9-테트라히드로칸나비놀(△9-tetrahydrocannabinol, △9-THC)이고, 칸나비디올(cannabidiol, CBD)은 비향정신성 성분으로 아드레날린 수용체 및 칸나비노이드 수용체를 비롯한 인체 내 다양한 수용체를 통해 생리활성 효과를 나타내는 성분으로 알려져 있다.
한편, 현대인들은 사회적 환경이 급격하고 다양하게 변화함에 따라 과거에 비해 점점 더 많은 자극을 접하게 되고 이를 수용하기 위한 신속한 두뇌활동이 요구된다. 청소년, 특히 수험생들의 장기간 학습 활동 내지 기억 활동은 심신을 비롯하여 두뇌의 피로를 유발하며 두뇌의 건전한 발달에도 영향을 미칠 수 있다. 중년기 이후에는 중추신경의 기능저하로 인한 기억력감퇴 또는 건망증 등의 증상이 나타날 수 있으며, 노인층에서는 알츠하이머 또는 치매와 같은 퇴행성 뇌질환에 의해 인지능력 및 기억능력이 저하되어 그 정도가 심한 경우 사회생활 자체를 불가능하게 되고 가족이나 주변 사람들에 미치는 영향을 고려한다면 엄청난 사회적 비용이 요구될 수 있다.
현재 시판 중이거나 개발 중인 약물의 대부분은 알츠하이머 환자의 증상을 개선시켜 삶의 질을 높이는 약물로서, 아세틸콜린가수분해효소 (acetylcholinesterase) 억제제인 타크린(tacrine), 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galantamine)과, NMDA-글루타메이트 (NMDA-glutamate) 수용체 억제 기능을 가지고 있는 메만틴 (memantine)등이 있다. 그러나, 이러한 치료제들은 발병 초기에 일시적인 임상증상개선 효과에 그치는 것들이 대부분이고 부작용까지 나타나고 있어 치료에 어려움이 있다.
이러한 배경 하에, 칸나비노이드를 포함하는 조성물의 현저히 우수한 퇴행성 뇌질환 개선 효능을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
일 양상은 칸나비노이드(cannabionoid)를 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 양상은 칸나비노이드(cannabionoid)를 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서의 용어, "칸나비노이드(cannabionoid)"는 일반적으로 1,1'-다이-메틸-피란 고리(1,1'-di-menthyl-pyrange ring), 다양하게 유도체화된 방향족 고리, 및 다양하게 불포화된 사이클로헥실 고리 및 이들의 즉각적인 화학적 전구체를 포함하는 천연물의 계열(family)을 나타내는 화합물로서, 칸나비스 사티바(cannabis sativa)에서 주로 존재한다.
상기 칸나비노이드는 칸나비스 속 식물로부터 수득하는 것일 수 있으며, 구체적으로, 상기 칸나비스 속 식물은 Cannabis chemovars, Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis ruderalis 등의 Cannabis sp, 야생종자, 변형체, 변종, 교잡종, 및 칸나비노이드를 포함한 식물 등을 포함할 수 있다. 또한, 칸나비스 속 식물은 살아있는 식물체 또는 건조된 식물체일 수 있다. 또한, 칸나비스 속 식물체는 잎, 꽃봉오리, 열매, 겹털, 화포, 줄기, 또는 칸나비노이드를 함유할 수 있는 임의의 부위일 수 있다. 또한, 칸나비스 속 식물은 자웅이주 식물로서 암, 수에 따라 칸나비노이드 함량에 차이가 있을 수 있다. 칸나비스 속 식물은 암, 수, 또는 그 혼합물일 수 있다.
상기 칸나비노이드는 예를 들어, 칸나비디올 (cannabidiol, CBD), 칸나비디올산 (cannabidiolic acid, CBDA), 칸나비놀 (cannabinol, CBN), 테트라하이드로칸나비놀 (Tetrahydrocannabinol, THC), 테트라하이드로칸나비놀산 (Tetrahydrocannabinolic acid, THCA), 칸나비게롤 (cannabigerol, CBG), 칸나비게롤산 (cannabigerolic acid, CBGA), 칸나비크로멘 (cannabichromene, CBC), 칸나비크로멘 (cannabichromenic, CBCA), 칸나비사이클롤 (cannabicyclol, CBL), 칸나비바린 (cannabivarin, CBV), 칸나비디바린 (cannabidivarin, CBDV), 칸나비디바리닉 (cannabidivarinic, CBDVA), 칸나비크롬바린 (cannabichromevarin, CBCV), 칸나비게로바린 (cannabigerovarin, CBGV), 칸나비게롤 모노메틸 에테르 (cannabigerol monomethyl ether, CBGM) 및 칸나비엘소인(cannabielsoin, CBE), 칸나비시트란(cannabicitran, CBT) 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 칸나비노이드는 CBDA (Cannabidiolic acid), CBD (Cannabidiol), THCA (Tetrahydrocannabinolic acid), THC (Tetrahydrocannabinol) 및 CBN (Cannabinol)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으며, 보다 구체적으로 CBDA 및 THCA로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서의 용어, "칸나비디올 (Cannabidiol, CBD)"는 2-[(1R,6R)-6-Isopropenyl-3-methylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol의 IUPAC 명으로 표기될 수 있으며, 하기의 화학식 1로 표현될 수 있다. 또한, 상기 칸나비디올은 이의 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 및 이의 용매화물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 1]
본 명세서에서의 용어, "칸나비디올산 (Cannabidiolic acid, CBDA)"은 (1`R,2`R)-2,6-Dihydroxy-5`-methyl-4-pentyl-2`-(prop-1-en-2-yl)-1`,2`,3`,4`-tetrahydro[1,1`-biphenyl]-3-carboxylic acid의 IUPAC 명으로 표기될 수 있으며, 하기의 화학식 2로 표현될 수 있다. 또한, 상기 칸나비디올산은 이의 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 및 이의 용매화물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 2]
본 명세서에서의 용어, "테트라히드로칸나비놀 (Tetrahydrocannabinol, THC)"는 β9-테트라히드로칸나비놀(△9-tetrahydrocannabinol, △9-THC) 또는 △8-테트라히드로칸나비놀(△8-tetrahydrocannabinol, △8-THC)를 의미하는 것일 수 있다. 상기 △9-테트라히드로칸나비놀은 (6aR,10aR)-delta-9-Tetrahydrocannabinol의 IUPAC 명으로 표기될 수 있으며, 하기의 화학식 3으로 표현될 수 있다. 상기 △8-테트라히드로칸나비놀은 6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,10,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol의 IUPAC 명으로 표기될 수 있으며, 하기의 화학식 4로 표현될 수 있다. 상기 테트라히드로칸나비놀은 △9-테트라히드로칸나비놀 및 △8-테트라히드로칸나비놀 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 △9-테트라히드로칸나비놀을 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 테트라히드로칸나비놀은 이의 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 및 이의 용매화물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 3]
[화학식 4]
본 명세서에서의 용어, "테트라히드로칸나비놀산 (Tetrahydrocannabinolic acid, THCA)"는 △9-테트라히드로칸나비놀산 (△9-Tetrahydrocannabinolic acid, △9-THCA) 또는 △8-테트라히드로칸나비놀산 (△8- Tetrahydrocannabinolic acid, △8-THCA)를 의미하는 것일 수 있다. 상기 △9-테트라히드로칸나비놀산은 (6aR,10aR)-1-Hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromene-2-carboxylic acid의 IUPAC 명으로 표기될 수 있으며, 하기의 화학식 5로 표현될 수 있다. 상기 △8-테트라히드로칸나비놀산은 6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,10,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol의 IUPAC 명으로 표기될 수 있으며, 하기의 화학식 6으로 표현될 수 있다. 상기 테트라히드로칸나비놀산은 △9-테트라히드로칸나비놀산 및 △8-테트라히드로칸나비놀산 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 △9-테트라히드로칸나비놀산을 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 테트라히드로칸나비놀산은 이의 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 및 이의 용매화물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
본 명세서에서의 용어, "칸나비놀(Cannabinol, CBN)"은 6,6,9-Trimethyl-3-pentyl-benzo[c]chromen-1-ol 의 IUPAC 명으로 표기될 수 있으며, 하기의 화학식 7로 표현될 수 있다. 또한, 상기 칸나비놀은 이의 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 및 이의 용매화물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 7]
본 명세서에서의 용어 “약학적으로 허용가능한 염"은, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다. 특히 바람직한 염으로는, 화합물이 그 내에 산성관능기를 가지는 경우, 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예컨대, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등과 같은 무기염, 및 암모늄염과 같은 유기 염이 있으며, 화합물이 그 내에 염기성 관능기를 가지는 경우, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염이 있다.
상기 칸나비노이드는 CBDA (Cannabidiolic acid) 및 THCA (Tetrahydrocannabinolic acid)를 포함하는 것일 수 있으며, 상기 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 CBDA 및 THCA를 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 CBDA 및 THCA를 일정한 농도 비율로 포함하는 것일 수 있다.
상기 조성물에 포함된 CBDA 및 THCA의 농도 비율(CBDA:THCA)은 10:0 (CBDA 단독) 내지 7:3일 수 있으며, 구체적으로 10:0 내지 7:3, 10:0 내지 7.5:2.5, 10:0 내지 8:2, 10:0 내지 8.5:1.5, 10:0 내지 9:1, 10:0 내지 9.5:0.5, 9.5:0.5 내지 7:3, 9.5:0.5 내지 7.5:2.5, 9.5:0.5 내지 8:2, 9.5:0.5 내지 8.5:1.5, 9.5:0.5 내지 9:1, 9:1 내지 7:3, 9:1 내지 7.5:2.5, 9:1 내지 8:2, 9:1 내지 8.5:1.5, 8.5:1.5 내지 7:3, 8.5:1.5 내지 7.5:2.5, 8.5:1.5 내지 8:2, 8:2 내지 7:3 또는 8:2 내지 7.5:2.5의 농도 비율로 포함되는 것일 수 있다.
또한, 상기 조성물에 포함된 THCA 및 CBDA의 농도 비율(THCA:CBDA)은 10:0 (THCA 단독) 내지 7:3일 수 있으며, 구체적으로 10:0 내지 7:3, 10:0 내지 7.5:2.5, 10:0 내지 8:2, 10:0 내지 8.5:1.5, 10:0 내지 9:1, 10:0 내지 9.5:0.5, 9.5:0.5 내지 7:3, 9.5:0.5 내지 7.5:2.5, 9.5:0.5 내지 8:2, 9.5:0.5 내지 8.5:1.5, 9.5:0.5 내지 9:1, 9:1 내지 7:3, 9:1 내지 7.5:2.5, 9:1 내지 8:2, 9:1 내지 8.5:1.5, 8.5:1.5 내지 7:3, 8.5:1.5 내지 7.5:2.5, 8.5:1.5 내지 8:2, 8:2 내지 7:3 또는 8:2 내지 7.5:2.5의 농도 비율로 포함되는 것일 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "퇴행성 뇌질환"은 나이가 들어감에 따라 발생하는 퇴행성 질환 중 뇌에 발생하는 질환을 의미하며, 인지능력 또는 기억능력 저하 내지 감퇴를 증상으로 나타낼 수 있는 질환을 모두 포함하는 개념이다.
상기 퇴행성 뇌질환은 타우 단백질의 과인산화; 및/또는 아밀로이드베타의 과발현, 응집 또는 침착 등에 의하여 매개되는 퇴행성 뇌질환일 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환은 루이소체치매 (Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성 경색치매 (Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증 (frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병(Pick's disease), 피질기조퇴행 (Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy, PSP), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(alzheimer's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 건망증 및 기억력 장애로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 알츠하이머병 또는 치매일 수 있으며, 보다 구체적으로 알츠하이머병일 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "알츠하이머병(alzheimer's disease)"은 이상 단백질(아밀로이드 베타 단백질, 타우 단백질)이 뇌 속에 쌓이면서 뇌 신경세포가 서서히 죽어가는 퇴행성 신경 질환입니다. 알츠하이머병은 치매를 유발하는 가장 흔한 원인으로서, 전체 치매 환자의 50~60% 정도가 알츠하이머병에 의한 치매 증상을 보이는 것으로 알려져 있다. 알츠하이머병의 병리학적 특징 중 하나는 신경세포의 외부에 축적되는 노인성 반점(senile plaques)을 들 수 있는데 이 원인물질로는 아밀로이드 베타 (β-amyloid, Aβ)를 들 수 있다. 아밀로이드 베타(Aβ)는 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein, APP)에서 잘려져 나온 단백질 파편으로서, 아밀로이드 전구체 단백질의 비정상적인 대사로 인하여 아밀로이드 베타가 다량 생성되면 뇌세포 독성을 일으킴으로서 알츠하이머병이 발병할 수 있다.
상기 CBDA 및 THCA를 포함하는 조성물에서 상기 CBDA과 THCA는 병용 투여 되는 것일 수 있으며, 구체적으로, 상기 CBDA 및 THCA는 하나의 제형으로 동시에 투여되거나, 또는 상기 CBDA 및 THCA는 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것일 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "병용투여"는, 치료요법의 개별성분들을 동시, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여하는 방식으로 이룰 수 있다. 2 이상의 약물을 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 일정한 또는 정해지지 않은 간격으로 교대로 투여하는 등의 방법으로 병용 치료 효과를 얻는 것으로, 병용치료법은 이에 한정되지 아니하지만, 예를 들어 반응정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병용 치료법의 성분 중 하나 또는 나머지를 통상적인 용량으로 투약하여 얻을 수 있는 효능보다 치료학적으로 우수하면서 상승효과를 제공할 수 있는 것으로 정의될 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "치료"는, 본 발명의 조성물의 투여에 의해 퇴행성 뇌질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서의 용어 "예방"은, 본 발명의 조성물의 투여에 의해 퇴행성 뇌질환 또는 질환의 발병 가능성이 억제되거나 지연되는 모든 행위를 의미한다.
상기 조성물은 다음과 같은 특성으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 나타내는 것일 수 있다: (a) 타우(Tau) 단백질의 활성화 또는 인산화 억제; (b) 아밀로이드 베타(amyloid beta, Aβ)의 발현, 응집 또는 침착 억제; (c) 세포 내 칼슘 이온 이상 항상성 (Ca2+ dyshomeostasis) 억제 또는 칼슘 이온 항상성 유지; (d) 신경 또는 신경 세포의 손상 억제; (e) 뇌유래신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)의 발현 수준 또는 활성 증진/유도; 및 (f) 티로신 수용체 키나아제 B (Tyrosine receptor kinase B, TrkB)의 활성화 또는 인산화 증진/유도.
일 실시예에 따르면, Aβ1-42에 의해 손상된 신경 세포 또는 Aβ1-42 처리된 알츠하이머 동물 모델의 해마 조직에서 상기 칸나비노이드를 포함하는 조성물 처리에 의해 아밀로이드베타(Aβ) 및 인산화된 타우 단백질(p-Tau)의 발현을 억제하고, 비이상적인 칼슘 이온의 농도를 정상화되도록 감소시키고, BDNF 및 p-TrKB의 발현 수준을 증가시킴으로서, 손상되지 않은 대조군 신경 세포 또는 동물의 해마 조직과 유사한 수준으로 회복되는 것을 확인하였다.
또한, 일 실시예에 따르면, Aβ1-42 처리된 알츠하이머 동물 모델에 상기 칸나비노이드를 포함하는 조성물을 처리할 경우 모리스 수중 미로 검사, 새로운 물체 인지 시험 및 물체 위치 시험에서, 인지 및 기억 능력 평가 결과가 대조군 동물과 유사한 수준으로 회복되는 것을 확인하였다.
따라서, 상기 결과들을 토대로 칸나비노이드를 포함하는 조성물, 구체적으로 CBDA 및/또는 THCA를 포함하는 조성물은 알츠하이머병 및 치매를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방에 우수한 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다. 여기서 "약학적으로 허용되는"의 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다. 상기 약학적 조성물에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 락토스, 덱스트로스, 말토 덱스트린, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 글리세롤, 에탄올, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물을 제제화할 경우, 일반적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 또는 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 추가하여 조제될 수 있다.
상기 약학 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화활 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화될 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화될 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 상기 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 약학 조성물은 단독으로 투여하거나 공지된 퇴행성 뇌질환에 대한 치료 효과를 나타내는 것으로 알려진 성분과 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
상기 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1ng 내지 약 1,000 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 100 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량 또는 투여횟수는 어떠한 면으로든 본원의 범위를 한정하는 것은 아니다.
다른 양상은 상기 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개체에 개체에 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성 뇌질환 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 방법에도 공히 적용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 퇴행성 뇌질환이 발병되거나 발병할 위험이 있는 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 조류, 파충류, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있으며, 상기 개체는 인간을 제외하는 것일 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 이때, 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 주사제, 수액제(링겔), 캡슐제, 환제, 정제, 좌제 또는 패치의 형태로 제형화되어 투여할 수 있다. 상기 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피패치투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 제형화되지 않은 형태로도 투여할 수 있고, 위산에 의하여 상기 약학 조성물의 유효성분이 변성 또는 분해될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화된 형태 또는 경구용 패치형태로 구강내에 투여할 수도 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 칸나비노이드를 포함하는 조성물을 처리할 경우 현저히 우수한 알츠하이머 치료 또는 예방 효능을 나타내는 것을 확인하였는 바, 상기 조성물을 이용하여 알츠하이머 등의 퇴행성 뇌질환 치료 효과를 증진시킬 수 있다.
도 1은 칸나비노이드의 농도별 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 생존율을 나타낸 도면이다.
도 2는 칸나비노이드의 농도별 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 사멸 억제 효능을 나타낸 도면이다.
도 3은 칸나비노이드의 동일 농도별 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 사멸 억제 효능을 나타낸 도면이다.
도 4는 CBDA 및 THCA의 조합 비율에 따른 1차 뉴런 세포의 사멸 억제 효능을 나타낸 도면이다.
도 5는 칸나비노이드 (CBDA, THCA, THC 및 CBN) 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 APP/Aβ 단백질 발현 수준을 나타낸 도면이다.
도 6은 칸나비노이드 (CBDA, THCA, THC 및 CBN) 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 Tau/p-Tau 단백질 발현 수준 및 인산화 수준을 나타낸 도면이다.
도 7은 칸나비노이드 (CBDA, CBD 및 THCA) 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 Ca2+ 수준을 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 칸나비노이드 (CBDA, CBD 및 THCA) 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 Ca2+ 농도를 나타낸 도면이다.
도 9는 알츠하이머 동물 모델 제작 및 인지행동학 분석을 위한 실험 스케줄을 나타낸 도면이다.
도 10 및 11은 칸나비노이드 (CBDA 및 THCA) 처리군 동물 모델의 모리스 수중 미로 검사 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 칸나비노이드 (CBDA 및 THCA) 처리군 동물 모델의 새로운 물체 인지 시험 및 물체 위치 시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 칸나비노이드 (CBDA 및 THCA) 처리군 동물 모델의 해마에서의 APP/Aβ 단백질 발현 수준을 나타낸 도면이다.
도 14는 칸나비노이드 (CBDA 및 THCA) 처리군 동물 모델의 해마에서의 Tau/p-Tau 단백질 발현 수준 및 인산화 수준을 나타낸 도면이다.
도 15는 칸나비노이드 (CBDA 및 THCA) 처리군 동물 모델의 해마에서의 BDNF 및 p-trkb 단백질 발현 수준 및 인산화 수준을 나타낸 도면이다.
도 2는 칸나비노이드의 농도별 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 사멸 억제 효능을 나타낸 도면이다.
도 3은 칸나비노이드의 동일 농도별 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 사멸 억제 효능을 나타낸 도면이다.
도 4는 CBDA 및 THCA의 조합 비율에 따른 1차 뉴런 세포의 사멸 억제 효능을 나타낸 도면이다.
도 5는 칸나비노이드 (CBDA, THCA, THC 및 CBN) 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 APP/Aβ 단백질 발현 수준을 나타낸 도면이다.
도 6은 칸나비노이드 (CBDA, THCA, THC 및 CBN) 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 Tau/p-Tau 단백질 발현 수준 및 인산화 수준을 나타낸 도면이다.
도 7은 칸나비노이드 (CBDA, CBD 및 THCA) 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 Ca2+ 수준을 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 칸나비노이드 (CBDA, CBD 및 THCA) 처리에 따른 1차 뉴런 세포의 Ca2+ 농도를 나타낸 도면이다.
도 9는 알츠하이머 동물 모델 제작 및 인지행동학 분석을 위한 실험 스케줄을 나타낸 도면이다.
도 10 및 11은 칸나비노이드 (CBDA 및 THCA) 처리군 동물 모델의 모리스 수중 미로 검사 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 칸나비노이드 (CBDA 및 THCA) 처리군 동물 모델의 새로운 물체 인지 시험 및 물체 위치 시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 칸나비노이드 (CBDA 및 THCA) 처리군 동물 모델의 해마에서의 APP/Aβ 단백질 발현 수준을 나타낸 도면이다.
도 14는 칸나비노이드 (CBDA 및 THCA) 처리군 동물 모델의 해마에서의 Tau/p-Tau 단백질 발현 수준 및 인산화 수준을 나타낸 도면이다.
도 15는 칸나비노이드 (CBDA 및 THCA) 처리군 동물 모델의 해마에서의 BDNF 및 p-trkb 단백질 발현 수준 및 인산화 수준을 나타낸 도면이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 칸나비노이드(cannabinoid) 정보
하기 실시예들에서 사용할 대마 유래 화합물은 서울지방식품의약품안전청의 마약류(대마) 학술연구자 허가 (제1564호, 제1979호 및 제2083호)를 바탕으로 제조하였으며, 선별된 6종의 칸나비노이드 화합물 정보는 하기 표 1에 기재하였다.
| 화합물 | 샘플 이름 | 농도 (mM) |
부피
(μL) |
| CBDA (Cannabidiolic acid) | KSAM001 | 10 | 90 |
| CBD (Cannabidiol) | KSAM002 | 10 | 90 |
| THCA (Delta 9-Tetrahydrocannabinolic acid) | KSAM003 | 10 | 90 |
| THC (Delta 9-Tetrahydrocannabinol) | KSAM004 | 10 | 90 |
| CBN (Cannabinol) | KSAM005 | 10 | 90 |
| 합성 CBN | KSAM006 | 10 | 90 |
실시예 2: 칸나비노이드의 신경 세포 독성 평가
상기 실시예 1에서 수득한 6종의 화합물의 신경 세포에 대한 독성을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 신경 세포로서 1차 피질 뉴런 세포를 이용하였으며, 상기 1차 뉴런 세포는 15일째 배아 ICR 마우스를 해부하여 얻은 대뇌 피질 조직을 시험관내에서 배양함으로서 수득하였다. 다음으로, 상기 1차 뉴런 세포를 96-웰에 웰당 5Х105개 세포를 시딩하고, 6일동안 배양하였다. 이후 상기 실시예 1의 6종 화합물을 농도별로 24시간 동안 처리하였다. 이 후, MTS 용액을 배지에 첨가하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 독성(세포 생존률)은 마이크로플레이트 분광광도계(Bio-Tek Power Wave XS, Winooski, VT, USA)를 사용하여 측정하였으며, 흡광도는 490 nm에서 측정되었다.
그 결과, 상기 화합물마다 다른 수준의 세포 독성을 나타내는 것을 확인하였는 바, 화합물 종류에 따라 신경 세포에 대한 특성이 다르다는 것을 알 수 있다 (도 1). 또한, 이하의 실시예에서는 신경 세포에 독성을 나타내지 않는 농도의 화합물로 실험을 수행하였다.
실시예 3: 칸나비노이드의 신경 세포 사멸 억제 효능 평가
상기 실시예 1에서 수득한 6종의 화합물의 신경 세포 사멸 억제 효능을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, ICR 마우스에서 유래한 1차 뉴런 세포를 96-웰에 웰당 5Х105개 세포를 시딩하고, 6일동안 배양하였다. 이후 상기 실시예 1의 6종 화합물을 농도별로 처리하고 신경세포 사멸을 유도하도록 Aβ1-42(5 μM)를 처리하였으며, 24시간 동안 함께 처리하였다. 이 후, MTS 용액을 배지에 첨가하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 독성(세포 생존률)은 마이크로플레이트 분광광도계(Bio-Tek Power Wave XS, Winooski, VT, USA)를 사용하여 측정하였으며, 흡광도는 490 nm에서 측정되었다. 그 결과, Aβ1-42가 단독 처리된 대조군과 비교하여, CBDA, THCA, THC 또는 CBN가 처리된 뉴런 세포의 경우 세포 생존율 수준이 유의미하게 증가했음을 확인하였다 (도 2). 따라서, 상기 대마 추출물 유래 화합물 중 CBDA, THCA, THC 및 CBN가 우수한 신경 세포 보호 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다.
다음으로, CBDA, CBD, THCA 및 THC의 동일한 농도에 대한 신경 세포 사멸 억제 효능을 상기와 같은 방법으로 평가하였다. 양성 대조군으로서 알츠하이머 치료제로 알려진 메만틴(memantine)을 사용하였다. 그 결과, CBDA 및 THCA의 경우 신경 세포 사멸 억제 효능이 보다 우수한 것을 확인하였다(도 3).
다음으로, 상기에서 우수한 효능이 있는 것으로 확인된 CBDA 및 THCA의 조합 비율에 따른 신경 세포 사멸 억제 효능을 상기와 같은 방법으로 평가하였다. 그 결과, CBDA:THCA의 비율이 9:1 내지 8:2인 경우 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였다 (도 4).
실시예 4: 칸나비노이드의 아밀로이드 베타 (Aβ) 발현 수준 억제 효능 평가
상기 실시예 3에서 우수한 효과를 확인한 4종의 화합물(CBDA, THCA, THC 및 CBN)의 알츠하이머 병리 마커인 아밀로이드 베타 (Aβ) 억제 효능을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, ICR 마우스에서 유래한 1차 뉴런 세포를 6일동안 배양하고, 이후 CBDA, THCA, THC 또는 CBN 화합물을 처리하면서 Aβ1-42(5 μM)를 처리하였으며, 24시간 동안 함께 처리하였다. 다음으로 상기 세포들의 APP (Amyloid Precursor Protein), polymeric Aβ 및 oligomeric Aβ의 발현 수준을 확인하기 위해 웨스턴 블랏팅을 수행하였다.
웨스턴 블랏팅을 수행하기 위해, 방사선면역침전 분석 완충액(Cell Signaling)에서 조직을 균질화하여 조직 용해물을 수득하였다. 조직 단백질 농도는 Bio-Rad 단백질 분석법(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 사용하여 결정하였으며, 웨스턴 블롯 분석은 80-120 μg의 단백질을 이용하여 수행하였다. 다음으로, 상기 단백질을 이용하여 제조된 웨스턴 블랏팅 샘플을 12% SDS-PAGE을 이용하여 분리하고, PVDF (polyvinylidene fluoride membrane) (Merck Millipore, Burlington, MA, USA; 0.4 μm)으로 트랜스퍼시켰다. 상기 PVDF 5% 소 혈청 알부민 및 트윈-20을 포함하는 tris-완충 식염수로 블락킹하고, 1차 항체와 4 ℃조건에서 밤새 인큐베이션시켰다. 1차 항체 인큐베이션 후, HRP-접합 2차 항체(Sigma; 1:5000)로 1시간 동안 상온에서 인큐베이션 시키고, enhanced chemiluminescence detection kit (GE Healthcare, Chicago, IL, USA)를 사용하여 면역 검출을 수행했다.
그 결과, Aβ1-42가 단독 처리된 대조군과 비교하여, CBDA, THCA, THC 또는 CBN가 처리된 뉴런 세포의 경우 Aβ의 발현 수준이 유의미하게 감소되는 것을 확인하였다 (도 5). 따라서, 상기 CBDA, THCA, THC 및 CBN는 알츠하이머 병리 마커인 Aβ를 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 5: 칸나비노이드의 인산화된 타우(p-Tau) 발현 수준 및 인산화 억제 효능 평가
상기 실시예 3에서 우수한 효과를 확인한 4종의 화합물(CBDA, THCA, THC 및 CBN)의 알츠하이머 병리 마커인 인산화된 타우(p-Tau)의 발현 및 인산화 억제 효능을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, ICR 마우스에서 유래한 1차 뉴런 세포를 6일동안 배양하고, 이후 CBDA, THCA, THC 또는 CBN 화합물을 처리하면서 Aβ1-42(5 μM)를 처리하였으며, 24시간 동안 함께 처리하였다. 다음으로 상기 세포들의 타우(Tau) 및 인산화된 타우(p-Tau)의 발현 수준을 확인하기 위해 상기 실시예 4에 기재된 방법으로 웨스턴 블랏팅을 수행하였다.
그 결과, Aβ1-42가 단독 처리된 대조군과 비교하여, CBDA, THCA 또는 THC가 처리된 뉴런 세포의 경우 p-Tau의 발현 수준 및 인산화 정도가 유의미하게 감소되는 것을 확인하였으나, CBN을 처리한 세포의 경우에는 감소되지 않는 것을 확인하였다 (도 6). 따라서, 상기 CBDA, THCA 및 THC는 알츠하이머 병리 마커인 p-Tau를 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 6: 칸나비노이드의 신경 세포 내 칼슘 농도 조절 효능 평가
상기 실시예 5에서 우수한 효과를 확인한 3종의 화합물(CBDA, THCA 및 THC)의 신경 세포 내 칼슘 농도 조절 효능을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 1차 피질 뉴런 세포를 96-웰에 웰당 5Х105개 세포를 시딩하고, 6일동안 배양하였다. 이후 상기 실시예 5에서 우수한 효능을 확인한 3종의 화합물 CBDA (6.25 μM), THCA (12.5 μM) 및 THC (12.5 μM)를 처리하면서 Aβ1-42(5 μM)를 처리하였으며, 24시간 동안 함께 처리하였다. 다음으로, 형광 이미징을 이용하여 Ca2+를 검출하여 신경 세포 내 칼슘 이온의 농도를 측정하기 위해, 상기 세포들을 PBS를 사용하여 세척하고 10 μM Ca2+ indicator fluo-4 AM (Thermo)를 24시간동안 처리하였다. 염색된 부분을 PBS로 세척하고 DAPI 핵 염색제를 포함하는 Prolong Gold Antifide Reagent(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 덮고 현미경(Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)을 사용하여 관찰하였다. Fluo-4 AM 형광 신호 강도는 이미지 J 분석 프로그램(National Institute of Health, Bethesda, MA, USA)을 사용하여 측정되었다.
그 결과, Aβ1-42가 단독 처리된 대조군과 비교하여, CBDA, THCA 또는 THC가 처리된 뉴런 세포의 경우 세포 내 칼슘 이온 농도가 유의미하게 감소되는 것을 확인하였다 (도 7 및 도 8). 따라서, 상기 CBDA, THCA 및 THC는 신경 세포 내 칼슘 이온의 농도를 효과적으로 조절함으로서 칼슘 항상성 이상을 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 7: 칸나비노이드 처리에 따른 인지행동학 관련 지표 평가
대마 유래 화합물의 알츠하이머 치료 효능과 관련하여, 인지 및 기억 기능 관련 지표에 어떤 영향을 미칠지 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
7-1: 동물 모델 제작 및 실험 계획
실험에 사용되는 암컷 ICR 마우스(8주)는 코아텍(한국 평택)에서 구입하였다. 마우스는 한국과학기술연구원(KIST)의 동물 보호 시설(온도 22±2 ℃, 습도 40-60%, 12시간 명암 주기)에서 보관되었다. 마우스는 음식과 물을 자유롭게 섭취할 수 있는 환경에 보관되었다. 모든 동물 실험은 우리 기관의 동물 윤리 위원회의 프로토콜 승인에 따라 수행되었다.
다음으로, 동물 모델을 제작하기 위해, 마우스를 무작위로 선택하여 다음과 같이 4개의 그룹으로 구분하였다: PBS 처리군(PBS + PBS), Aβ1-42 처리군 (Aβ1-42 + PBS)(알츠하이머 동물 모델), CBDA 처리군 (Aβ1-42 + CBDA(6.25 μM, 3 μL)) 및 THCA 처리 군(Aβ1-42 + THCA(12.5μM, 3μL/마우스)). 상기 분리한 마우스에 아베르틴(250 mg/kg)을 복강내(i.p.) 주사하여 마취시킨 후, 마우스를 정위 기구에 고정시키고, CBDA, THCA, Aβ1-42 또는 PBS(3μl/15분/마우스)를 Hamilton 주사기를 사용하여 점차적으로 해마로 전달하였다 (bregma의 좌표: 중앙외측(ML) = 1.30mm, 전후(AP) = -2.00mm, 등배측 = - 2.20 mm).
한편, 화합물 처리 스케줄 및 실험 진행 스케줄은 도 9에 나타냈다.
7-2: 모리스 수중 미로 검사 (Morris water maze, MWM)
상기 실시예 7-1에서 제작한 실험 마우스의 인지행동학적 기능을 평가하기 위해, 모리스 수중 미로 (Morris water maze) 검사를 수행하였다.
구체적으로, 원형 탱크(직경 90cm, 높이 50cm, 수온 22 ± 2℃)를 테스트에 사용했으며, 탱크는 물로 채워진 4개의 사분면으로 구성되었다. 탈출 플랫폼(직경 6cm, 높이 29cm)은 4개 사분면 중 하나의 중앙에 있는 수면 아래 1cm에 잠겼다. 실험 마우스는 플랫폼 위치를 나타내는, 탱크 외부에 배치된 시각적 신호를 학습하고 암기하도록 4일 동안 훈련되었다. 상기 실험 마우스의 수영 경로는 비디오 레코더 및 경로 추적 소프트웨어(EthoVision; Noldus Information Technology, Wageningen, The Netherlands)가 연결된 카메라로 기록되었다. 상기 4일의 훈련 기간 동안 매일 4회의 테스트를 수행하였다. 각 시도 동안 실험 마우스는 숨겨진 플랫폼을 찾는 데 60초가 허용되었고, 플랫폼에 머무르는 데 30초가 추가로 허용되었다. 마우스가 60초 이내에 플랫폼을 찾지 못하면, 마우스를 해당 플랫폼으로 안내하여 30초 동안 그 위에 머물도록 하였다. 각 실험 마우스가 플랫폼을 찾는 데 걸린 평균 시간(평균 탈출 대기 시간)을 기록하였다. 프로브 테스트는 플랫폼 없이 동일한 방식으로 4일 후에 수행되었다. 각 실험 마우스는 60초동안 자유롭게 놔두었고 이를 기록했다. 비디오는 추적 소프트웨어(EthoVision; Noldus Information Technology, Wageningen, The Netherlands)를 사용하여 분석하여 대상 사분면 영역 및 플랫폼 영역에서 보낸 시간과 교차 횟수를 계산했다.
모리스 수중 미로 검사 결과, Aβ1-42 처리군의 마우스는 대조군 마우스와 비교하여 훈련 세션 동안 물에 잠긴 플랫폼을 찾는 법을 느리게 학습하였다. 그러나, CBDA 또는 THCA 처리군의 경우 Aβ1-42만 처리된 마우스보다 유의하게 향상된 학습능력이 향상된 것을 확인하였다 (도 10).
다음으로, 5일째에 수행된 프로브 테스트의 경우, Aβ1-42 처리군의 마우스는 대조군 마우스와 비교하여 표적 사분면 및 플랫폼 영역에서 머무는 시간이 줄어들었으나, CBDA 또는 THCA 처리군의 경우 Aβ1-42만 처리된 마우스보다 표적 사분면 및 플랫폼 영역에서 더 오랜 시간 머물렀음을 확인하였다 (도 11A 및 B). 또한, CBDA 또는 THCA 처리된 마우스는 Aβ1-42만 처리된 마우스보다 플랫폼 영역을 가로지르는 수도 증가되었음을 확인하였다 (도 11C).
상기 결과를 토대로, CBDA 및 THCA는 동물 모델에서 인지 능력을 효과적으로 향상 및 개선시킬 수 있음을 알 수 있다.
7-3: 새로운 물체 인지 시험 (Novel object recognition, NOR) 및 물체 위치 시험 (Object location test, OLT)
상기 실시예 7-1에서 제작한 실험 마우스의 인지행동학적 기능을 평가하기 위해, 새로운 물체 인지 시험 Novel object recognition, NOR) 및 물체 위치 시험 (Object location test, OLT)를 수행하였다.
먼저, 실험 마우스의 새로운 자극을 탐색하려는 자연스러운 성향을 검사하기 위해, 새로운 물체 인지 시험 (Novel object recognition, NOR)을 수행하였다. 이를 위해, 테스트 2일 전에 수행된 습관화 세션(habituation session) 동안, 마우스는 불투명한 맞춤형 플렉시글라스 상자(35cm Х 45cm Х 25cm)로 구성된 테스트 환경을 10분 동안 탐색할 수 있도록 하였다. 샘플 대상 단계(sample object phase)는 24시간 후에 수행되었다. 두 개의 동일한 흰색 원형 실린더(샘플 개체)를 테스트 환경에서 마주보는 가장자리에 배치하고 마우스에게 10분 동안 개체에 대한 액세스 권한을 부여했다. 4시간 후(새로운 개체 단계), 테스트 환경의 샘플 개체 중 하나를 비슷한 크기의 새로운 개체(색깔있는 미니어처 동물)로 교체하고 마우스를 이 새로운 배열에 5분 동안 접촉하도록 하였다. 마우스의 코가 물체로부터 <1cm 떨어지게 머문 시간을 마우스가 물체를 탐색한 시간으로 간주하였으며, 마우스가 물체 위에 서 있는 시간은 제외하였다. 식별 비율은 두 개체를 탐색하는 데 사용된 시간에 대비하여 새로운 개체를 탐색하는 데 사용된 시간으로 계산하였다.
또한, 물체 위치 시험(Object location test, OLT)의 경우, 상기의 새로운 물체 인지 시험과 동일한 방식으로 수행되었으나, 물체 위치 시험 마지막 날 두 개의 샘플 물체 중 하나가 다른 위치로 이동시켜서 검사를 수행하였다.
상기의 새로운 물체 인지 시험 및 물체 위치 시험 결과, CBDA 또는 THCA 처리군의 경우 Aβ1-42만 처리된 마우스보다 새로운 물체 또는 다른 위치로 이동한 물체를 조사하는 데 더 많은 시간을 소모하였고, 유의미하게 증가된 식별 비율을 나타내고 있음을 확인하였다 (도 12).
상기 결과를 토대로, CBDA 및 THCA는 동물 모델에서 인지 능력을 효과적으로 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.
실시예 8: 동물 수준에서 칸나비노이드의 아밀로이드 베타 (A
) 발현 수준 억제 효능 평가
상기 실시예 7에서 제작한 동물 모델에 대하여 2종의 화합물(CBDA 및 THCA)의 알츠하이머 병리 마커인 아밀로이드 베타 (Aβ) 억제 효능을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실시예 7에서 제작한 동물 모델 (PBS 처리군, Aβ1-42 처리군, CBDA 처리군 및 THCA 처리군)에서 19일째에 해마 조직을 수득하였으며, 상기 해마 조직을 대상으로 웨스턴 블랏 분석을 수행하여, APP (Amyloid Precursor Protein), polymeric Aβ 및 oligomeric Aβ의 발현 수준을 평가하였다.
그 결과, 알츠하이머 동물 모델(Aβ1-42 처리군)과 비교하여, CBDA 또는 THCA 처리군은 Aβ의 발현 수준이 유의미하게 감소되는 것을 확인하였다 (도 13). 따라서, 상기 CBDA 및 THCA 는 알츠하이머 병리 마커인 Aβ를 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 9: 동물 수준에서 칸나비노이드의 인산화된 타우(p-Tau) 발현 수준 및 인산화 억제 효능 평가
상기 실시예 7에서 제작한 동물 모델에 대하여 2종의 화합물(CBDA 및 THCA)의 알츠하이머 병리 마커인 인산화된 타우(p-Tau)의 발현 및 인산화 억제 효능을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실시예 7에서 제작한 동물 모델 (PBS 처리군, Aβ1-42 처리군, CBDA 처리군 및 THCA 처리군)에서 19일째에 해마 조직을 수득하였으며, 상기 해마 조직을 대상으로 웨스턴 블랏 분석을 수행하여, 타우(Tau) 및 인산화된 타우(p-Tau)의 발현 수준을 평가하였다.
그 결과, 알츠하이머 동물 모델(Aβ1-42 처리군)과 비교하여, CBDA 또는 THCA 처리군은 p-Tau의 발현 수준 및 인산화 정도가 유의미하게 감소되는 것을 확인하였다 (도 14). 따라서, 상기 CBDA 및 THCA는 알츠하이머 병리 마커인 p-Tau를 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 10: 동물 수준에서 칸나비노이드의 BDNF 및 p-TrKB 발현 수준 증가 효능 평가
상기 실시예 7에서 제작한 동물 모델에 대하여 2종의 화합물(CBDA 및 THCA)의 기억력 개선 마커인 BDNF (brain-derived neurotrophic factor) 및 p-TrkB (Tyrosine receptor kinase B)의 발현 증가 효능을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실시예 7에서 제작한 동물 모델 (PBS 처리군, Aβ1-42 처리군, CBDA 처리군 및 THCA 처리군)에서 19일째에 해마 조직을 수득하였으며, 상기 해마 조직을 대상으로 웨스턴 블랏 분석을 수행하여, BDNF 및 p-TrKB의 발현 수준을 평가하였다.
그 결과, 알츠하이머 동물 모델(Aβ1-42 처리군)과 비교하여, CBDA 또는 THCA 처리군은 BDNF 및 p-TrKB의 발현 수준을 유의미하게 증가시키는 것을 확인하였다 (도 15). 따라서, 상기 CBDA 및 THCA는 기억력 개선 마커인 BDNF 및 p-TrKB를 효과적으로 회복할 수 있음을 알 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (7)
- 칸나비노이드(cannabionoid)를 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 칸나비노이드는 CBDA (Cannabidiolic acid), CBD (Cannabidiol), THCA (Tetrahydrocannabinolic acid), THC (Tetrahydrocannabinol) 및 CBN (Cannabinol)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 칸나비노이드는 CBDA (Cannabidiolic acid) 및 THCA (Tetrahydrocannabinolic acid)를 포함하는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 CBDA 및 THCA를 10:0 내지 7:3의 농도 비율로 포함하는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 THCA 및 CBDA를 10:0 내지 7:3의 농도 비율로 포함하는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성 경색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병(Pick's disease), 피질기조퇴행 (Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy, PSP), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(alzheimer's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 건망증 및 기억력 장애로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 하기와 같은 특성으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 나타내는 것인, 조성물:
(a) 타우(Tau) 단백질의 활성화 또는 인산화 억제;
(b) 아밀로이드 베타(amyloid beta, Aβ)의 발현, 응집 또는 침착 억제;
(c) 세포 내 칼슘 이온 이상 항상성 (Ca2+ dyshomeostasis) 억제 또는 칼슘 이온 항상성 유지;
(d) 신경 또는 신경 세포의 손상 억제;
(e) 뇌유래신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)의 발현 수준 또는 활성 증진/유도; 및
(f) 티로신 수용체 키나아제 B (Tyrosine receptor kinase B, TrkB)의 활성화 또는 인산화 증진/유도.
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