JP2017527537A - カナムグラ抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
カナムグラ抽出物は、粉砕または切断したカナムグラ乾燥試料にメタノールを入れ、15分間超音波処理(sonication)した後、室温状態で2時間静置させる過程を1日に10回繰り返して得られた抽出液を濾過し、濃縮した後、超低温冷凍庫(deep freezer)で凍らせた試料を凍結乾燥機で乾燥する方法により得た。前記のようにして得られたカナムグラ抽出物は、動物実験と神経細胞株の実験に利用するために、それぞれ0.5%のカルボキシメチルセルロース(carboxy methylcellulose、CMC)溶液とジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide、DMSO)に溶解して使用した。
実施例1で製造されたカナムグラ抽出物が神経細胞に及ぼす効果を確認するために、様々な疾患の発症原因として知られている活性酸素種の生成及び炎症反応の誘導に及ぼす効果を評価した。
神経細胞株であるNeuro 2a細胞にカナムグラ抽出物を400μg/mlの濃度で処理し、1時間培養した後、300μMの濃度のt−ブチルヒドロペルオキシド (tert-butylhydroperoxide、t-BHP)を2時間処理して前記神経細胞株に酸化的ストレスを誘発させた。次いで、前記神経細胞株の培地を10μMの濃度の2’,7’-ジクロロジヒドロフルオレセイン ジアセタート(2’,7’-Dichlorofluorescein diacetate、DCF-DA)を含む培地に交換し、1時間さらに培養した後、蛍光顕微鏡とルミノメーターを用いて前記神経細胞株で発生する活性酸素種(reactive oxygen species、ROS)レベルを測定した(図1a及び14b)。
ミクログリア細胞(microglia cell)株の一種であるBV−2ミクログリア細胞(BV-2 microglia cell)に1μg/mlのリポポリサッカライド(lipopolysaccaride、LPS)を処理して炎症反応を誘発させ、100または500μg/mlのカナムグラ抽出物を処理した後、炎症性サイトカイン(TNF−α、IL−1β、及びIL−6)、及び炎症誘発媒介タンパク質(iNOS)の細胞内mRNAレベルと培地に分泌された前記炎症性サイトカインのタンパク質レベルをそれぞれ測定した後、比較した(図2a〜2g)。
実施例2の結果から、カナムグラ抽出物が神経細胞の異常に由来する様々な疾患の治療に効果を示すことが分析されたため、前記カナムグラ抽出物が神経細胞の異常に由来する疾患として知られている退行性脳疾患に対する治療効果を示すかどうかを確認するために、退行性脳疾患の一種であるパーキンソン病の発症が誘導された動物を対象にカナムグラ抽出物の治療効果を検証しようと試みた。
実験動物として、9週齢のC57BL/6J雄マウスを使用した。前記マウスは、温度が22〜24℃に維持された無菌(Specific pathogen free、SPF)環境の飼育施設で滅菌された飼料と水を自由に摂取させ、12時間の昼夜のサイクルを維持しながら飼育した。
6−OHDAによるドーパミン性細胞死滅が多いほど、片方の脳の病変がひどくなり、実験動物モデルで行動学的に回転数が増加することが知られている。これに対し、6−OHDA投与8日後、ドーパミン性細胞死による運動調節能力異常の重症度を評価するために、マウスに1mg/kgのアポモルヒネ(apomorphine)を腹腔に注射した後、非対称的回転行動を観察した。
カナムグラ抽出物を投与することによって、マウスにおいて6−OHDAによるドーパミン性神経細胞死滅が抑制されるか否かを確認するために、6−OHDA投与10日後に、0.5%のCMC投与群及び500mg/kgのカナムグラ抽出物の投与実験群マウス脳の線条体領域で、ドーパミン性神経細胞特異タンパク質であるTHの発現程度の差をウエスタンブロットを行って比較分析した(図4)。
カナムグラ抽出物を処理することにより、ドーパミン性神経細胞株であるSH−SY5Y神経細胞株において6−OHDAによる神経細胞死滅が抑制されるか否かを確認するために、10%ウシ胎児血清(Fetal Bovine Serum)と1%ペニシリン/ストレプトマイシン(penicillin/streptomycin)を含むDMEM/F−12培地が分注された96ウェルプレートの各ウェルにSH−SY5Y神経細胞株を1X105細胞数になるように接種し、6−OHDA 50μMと様々な濃度(0、50、100、200μg/ml)のカナムグラ抽出物で処理した後、24時間培養し、神経細胞の死滅レベルをMTT assayにより確認した(図5)。この時、MTT assayは3−(4,5−Dimethylthiazol−2−yl)−2,5 diphenyltetrazolium bromide(MTT)solutionを0.5mg/mlの濃度で使用し、37℃で4時間反応させ、MTT溶液を捨ててDMSOでホルマザンクリスタル(formazan crystal)を溶かした後、吸光度を570nmのプレートリーダー(plate reader)で測定することによって行った。この時、対照群としては、何も処理せずに培養された細胞を使用した。
実施例3−4の方法により得られた各細胞株から、細胞自滅(apoptosis)に関与するマーカータンパク質(cleaved caspase 9、cleaved caspase 3及びcleaved PARP)の発現レベルの変化を、ウエスタンブロット分析を通じて比較した(図6a〜6d)。
退行性脳疾患のカナムグラ抽出物の効能を検証するために、退行性脳疾患の一種であるアルツハイマー病の発症が誘導された動物を対象にカナムグラ抽出物の治療効果を検証しようと試みた。
マウスの脳においてアルツハイマー病に関連する遺伝子であるAPPsweとPSEN1遺伝子が過剰発現され、アルツハイマー病が発症したマウスの動物モデル(B6C3−Tg(APPswe/PSEN1dE9)85DboJ、JAX、004462)を対象に、カナムグラ抽出物の治療効果を調べた。前記マウスの動物モデルは、生後6か月から脳のβアミロイド沈着現象が目立って観察され、アルツハイマー病に特異的な認知機能障害を示す特徴があり、22〜24℃に維持された無菌(Specific pathogen free、 SPF)環境の飼育施設で滅菌された飼料と水を自由に摂取させ、12時間昼夜のサイクルを維持しながら飼育した。
アルツハイマー性認知障害に対する、カナムグラ抽出物の認知能力及び記憶力増進効果を確認するために、新規対象認識試験(novel object recognition test、 NORT)を行った。具体的には、5%のCMC及び500mg/kgのカナムグラ抽出物を、前記実施例2−4に示されるように、各テストグループに8週間投与した後、NORTを行った。初日のトレーニングデイ(training day)には、マウスを41.5cm×20cm×21.5cmの白箱に入れて10分間自由に移動するようにして適応させた。前記のように10分間適応期間を置いた後、元のケージに戻し、2日目には、同じ円筒状の木ブロック二つを箱の両側に置いた後、マウスがこれらを探索できるように10分間露出させた。それから24時間後に、初めに見て慣れた円筒状のブロック(馴染物体)と共に四角柱状の新たなブロック(新規物体)を共に箱の中に置いた後、マウスの動きを観察した。この時、ブロックに触れたり、鼻をクンクンさせたり、ブロックに向かって動きを示す時間(sniffing time)を測定した。二つのブロックに対して測定された全回数から円筒ブロック(馴染物体)に興味を示す時間と四角柱状ブロック(新規物体)に興味を示す探索時間を測定した(図7)。このとき、前記探索時間は(馴染物体に興味を示す時間)/(馴染物体に興味を示す時間+新規物体に興味を示す時間)×100と(新規物体に興味を示す時間)/(馴染物体に興味を示す時間+新規物体に興味を示す時間)×100の数式により算出した。
アルツハイマー性疾患により誘発される空間知覚能力及び記憶能力の喪失に関するカナムグラ抽出物の空間知覚能力及び記憶力増進効果を確認するために、Y−迷路テスト(Y maze test)を行った。
アルツハイマー病発症マウスの動物モデルにおいて、アルツハイマー病の特徴である脳におけるβ−アミロイド沈着症状がカナムグラ抽出物の投与により変化するか否かを確認しようと試みた。具体的には、2.5か月間、500mg/kg/dayの濃度でカナムグラ抽出物をアルツハイマー病発症マウスに投与した実験群と投与しない対照群をそれぞれ用意し、これらの対照群と実験群マウスから脳を摘出し、4%のパラホルムアルデヒド(paraformform aldehyde)で固定した後、40μmの厚さの脳切片を作製した。前記のように製作された脳切片を、βアミロイド沈着を探知することができるBam−10抗体を用いて免疫染色し、対照群マウスと実験群マウスの大脳皮質からBam−10により免疫染色された領域に対する割合を分析した(図9a〜9c)。
アルツハイマー病発症マウスの動物モデルにおいて、アルツハイマー病の特徴であるタウタンパク質が過剰リン酸化カナムグラ抽出物の投与により変化するか否かを確認しようと試みた。大まかに、実施例4−4で用意された脳切片を対象に、リン酸化されたタウタンパク質を探知することができるAT8抗体を用いて免疫蛍光染色し、対照群マウスと実験群マウスの大脳皮質を蛍光顕微鏡で撮影し、蛍光値を定量分析した(図10a〜10c)。
アルツハイマー病発症マウスの動物モデルの大脳皮質において示される炎症反応に対するカナムグラ抽出物の効果を確認しようと試みた。
実施例4−4で用意された脳切片を対象に、活性化されたミクログリア細胞と特異的に結合するIba−1(ionized calcium-binding adapter molecule 1)抗体を使用して免疫染色を行い、対照群マウスと実験群マウスの大脳皮質で活性化されたミクログリア細胞レベルを測定した後、これを比較した(図11a〜11c)。
前記実施例4−4で用意された脳切片を対象に、活性化された星状グリア細胞に特異的に結合するグリア原線維酸性タンパク質(Glial fibrillary acidic protein、GFAP)抗体を使用して免疫染色を行い、対照群マウスと実験群マウスの大脳皮質で活性化された星状グリア細胞レベルを測定した後、これを比較した(図12a〜12c)。
実施例4−4で摘出したマウスの脳から、活性化されたミクログリア細胞と星状グリア細胞により分泌されることが知られている炎症性サイトカイン(TNF−α、IL−6及びIL−1β)レベルをリアルタイムPCRにより測定し、比較した(図13a〜13c)。比較群(Non−Tg)としては、何も投与していない正常マウスから摘出された脳を使用し、対照群としては、何も投与していないアルツハイマー病発症マウスの動物モデルから摘出された脳を使用し、実験群(カナムグラ)としては、カナムグラ抽出物が投与されたアルツハイマー病発症マウスの動物モデルから摘出された脳を使用した。
退行性脳疾患に対するカナムグラ抽出物の効能を検証するために、退行性脳疾患の一種であるハンチントン病の発症が誘導された動物を対象にカナムグラ抽出物の治療効果を検証しようと試みた。
Claims (11)
- カナムグラ(Humulus japonicus)抽出物またはその分画物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記カナムグラ抽出物は、水、炭素数1〜4のアルコール及びこれらの組み合わせから構成される群から選択される溶媒によって抽出されたものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記分画物は、前記カナムグラ抽出物を溶媒分画法、限外ろ過分画法、クロマトグラフィー分画法及びこれらの組み合わせから構成される群から選択される方法によって得られたものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記退行性脳疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(Lou Gehrig’s disease)、軽度認知障害、脳卒中、ハンチントン病及びこれらの組み合わせから構成される群から選択される疾患である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、ドーパミン性神経細胞の死滅を抑制する効果を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、酸化ストレスに対する神経細胞保護効果を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、認知能力及び記憶力の改善効果を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項の薬学的組成物を薬剤学的に有効な量で退行性脳疾患が発症した個体に投与する段階を含む退行性脳疾患の治療方法。
- 前記退行性脳疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(Lou Gehrig’s disease)、軽度認知障害、脳卒中、ハンチントン病及びこれらの組み合わせから構成される群から選択される疾患である、請求項9に記載の方法。
- カナムグラ抽出物またはその分画物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防または改善用健康機能食品。
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